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ES 2 233 971 T3
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de producción de una preparación granular.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso para producir un preparado granulado que no se apelmaza ni siquiera
en condiciones de calor y humedad y en el que se puede enmascarar el desagradable sabor a medicina.
Antecedentes de la invención
Entre las diversas formas de dosis conocidas, como las tabletas y las cápsulas, los preparados granulados como
son los granulados y los polvos tienen un importante papel que desempeñar. Es decir, un preparado granulado implica
la gran ventaja de que las dosis se pueden variar con libertad, es fácil de administrar a los niños y las personas de
edad, y se puede mejorar su tolerancia. En vista de que cada vez son más los pacientes de edad en los últimos años, la
demanda de preparados granulados ha aumentado.
Por otra parte, hasta los preparados granulados resultan difíciles de tomar cuando contienen una medicina que
posee un sabor desagradable. Se han propuesto diversas técnicas farmacéuticas para resolver este problema. La técnica
utilizada con mayor frecuencia consiste en recubrir la superficie de las partículas con un agente de recubrimiento que
no se disuelve en la boca, como por ejemplo cera o polímeros insolubles en agua. El agente de recubrimiento de este
tipo ha sido aplicado por recubrimiento por rociado en forma de una solución en un disolvente orgánico. Sin embargo,
el uso de un disolvente orgánico implica muchos problemas, como son una influencia negativa sobre la salud de los
trabajadores, la contaminación del entorno y los restos de disolvente que quedan en el preparado. Según esto, se ha
desarrollado y utilizado extensivamente un método en el que se emplea una composición de recubrimiento acuosa
preparada por dispersión de un agente de recubrimiento en agua junto con un plastificante. Sin embargo, este método
sigue sin ser adecuado para sustancias que son inestables frente al agua. Asimismo, cuando se aplica el método a
una medicina fácilmente soluble en agua, se disuelve fácilmente la medicina en la composición de recubrimiento.
Como resultado, las partículas tienden a adherirse entre sí durante el recubrimiento formando aglomerados, o no es
posible que se forme una capa de recubrimiento suficientemente. Por otra parte, cuando se aplica la composición de
recubrimiento por recubrimiento por pulverizado, existen muchas condiciones de fabricación variables, tales como la
velocidad de recubrimiento, la temperatura y similares. Por consiguiente, se requiere un control del proceso altamente
preciso con el fin de obtener un preparado con una calidad constante.
Aparte de la técnica de recubrimiento que se ha mencionado, se ha propuesto un método de recubrimiento por
fundido con el fin de enmascarar el amargor, en el que se granula por fundido una medicina en polvo fino junto
con monoestearato de glicerol, que es una sustancia oleosa, con o sin un diluyente en polvo fino, y se preparan las
partículas resultantes por recubrimiento por fundido con un agente de recubrimiento que consiste únicamente en talco.
El resultado ha sido sin embargo que las partículas preparadas a través de este método tienden a apelmazarse con el
tiempo cuando se exponen a condiciones de calor y humedad.
Se sabe que, en general, las partículas que contienen una sustancia oleosa se apelmazan cuando se almacenan a una
temperatura igual o por debajo de la del punto de fusión de la sustancia oleosa (véase Wakiyama Naoki, Pharm. Tech.
Japan, vol. 10, p. 819 (1994)). Se describe en dicho documento que factores como el tamaño de partícula y el contenido
en sustancia oleosa influyen en el apelmazamiento de las partículas. Como método para prevenir la aglomeración o
apelmazamiento de preparados granulados, se ha propuesto la adición de una pequeña cantidad de un aditivo en polvo
fino (véase P. York, J. Pharm. Sci., vol. 64, pp. 1216-1221 (1975)), S. Dawoodbhai y C.T. Rhodes, Drug Dev. Ind.
Pharm. vol. 16, pp. 2409-2429 (1990) y G. Gold, y cols., J. Pharm. Sci. vol. 57, pp. 667-671 (1968)). Se ha descrito,
sin embargo, que la adición de una pequeña cantidad de aditivo en polvo fino a un sistema de partículas que contiene
sustancia oleosa induce al peculiar fenómeno de reducir la fluidez de las partículas, y posteriormente al aumento de el
apelmazamiento (Wakiyama Naoki, ibid).
En WO 94/12157 se describe un proceso para la preparación de un sistema de administración farmacéutica sustancialmente
insípido que consiste en el mezclado y fundido de un material de núcleo de cera y un material de polímero
hidrófobo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 200ºC para formar una matriz, el mezclado
de la matriz para formar una mezcla homogénea de componentes, la adición del material activo a la matriz,
manteniéndose la temperatura de la matriz por debajo de la temperatura de descomposición del material activo, la
dispersión uniforme del material activo dentro de la matriz para obtener una dispersión suave, la solidificación de la
masa y la formación de partículas del sistema de administración farmacéutica sustancialmente insípida.
En EP 263.083 A se describen composiciones farmacéuticas con liberación controlada del compuesto terapéuticamente
activo contenido en ellas que se preparan por recubrimiento de microgránulos del compuesto terapéuticamente
activo con un material inerte, con una primera capa, y después con una segunda capa que consiste en una sustancia
lipófila en solitario o mezclada con un componente de endurecimiento.
En US. 5.169.645 A se describen gránulos que contienen cera que tienen mejores propiedades de flujo que se
obtienen mezclando una o más ceras farmacéuticamente aceptables en el fundido con uno o más aditivos para mejorar
el flujo, enfriando y granulando de la mezcla. Los gránulos que contienen cera se pueden comprimir en matrices que
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