procedimiento de produccion de una preparacion granular.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2 233 971 T3 Entre los compuestos oleo-absorbentes e hidrófobos se incluyen derivados de celulosa, tales como etil celulosa. Normalmente se utilizan los que tienen un tamaño de partícula no superior a 10 µm. El compuesto polimérico absorbente de aceite hidrófobo se utiliza en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,0001 y 0,5 partes en peso, preferiblemente 0,001 y 0,1 partes en peso, por parte en peso del preparado granulado resultante. El diluyente que se puede utilizar en el recubrimiento fundido tiene normalmente un tamaño de partícula no superior a 50 µm y se utiliza en una cantidad adecuada, normalmente aproximadamente 0,1 a 0,5 partes en peso por cada parte en peso del preparado granulado resultante. El término “recubrimiento por fundido” tal como se utiliza en la invención se refiere a una técnica que consiste en el mezclado de las partículas preparadas por granulado por fundido con un agente de recubrimiento en polvo fino y el calentamiento del polvo mixto en un sistema de lecho fluidizado a la temperatura del punto de fundido o superior de la sustancia oleosa de bajo punto de fusión, haciendo así que se funda la sustancia oleosa de bajo punto de fundido y supure hasta la superficie de las partículas, y se adhiera el agente de recubrimiento alrededor de las partículas aprovechando la pegajosidad de la sustancia oleosa fundida (véase Ryushi Sekkei para Seizai Gijutsu, pp. 132-134, Yakugyo Jihosha (30 de octubre de 1994). El recubrimiento por fundido en la invención se puede llevar a cabo mezclando las partículas preparadas por granulado por fundido tal como se ha descrito anteriormente con un compuesto polimérico absorbente de aceite e hidrófobo en polvo fino y, si se desea, un diluyente en polvo fino, calentando el polvo mixto a la temperatura del punto de fusión o superior de la sustancia oleosa de bajo punto de fusión al mismo tiempo que se fluidiza, se agita en tambor o se agita para adherir así el compuesto polimérico alrededor de las partículas para formar una capa de recubrimiento que comprende la sustancia oleosa de bajo punto de fusión, el compuesto polimérico y, si se utiliza, el diluyente. Se pueden esperar efectos de recubrimiento por fundido suficientes utilizando las condiciones de calentamiento y el período de granulado similares a los empleados en el granulado por fundido. El enfriado después del recubrimiento por fundido proporciona un preparado granulado como producto objetivo. Los materiales en polvo utilizados en la invención, esdecir, la sustancia oleosa con bajo punto de fusión en polvo, la medicina en polvo, el diluyente en polvo y el compuesto polimérico en polvo se preparan por triturado de la materia prima con un pulverizador como los empleados generalmente, como por ejemplo un molino de bolas o un molino a propulsión, y tamizando el polvo para obtener partículas del tamaño deseado, si es necesario. El tamaño de partícula del preparado granulado preparado se puede hacer más uniforme pasándolo a través de un tamiz de la malla deseada. El mezclado del preparado granulado resultante con un agente deslizante y/o un agente de recubrimiento adecuado puede proporcionar un preparado granulado que tenga un mayor efecto en la prevención del apelmazamiento. Entre los agentes deslizantes que se pueden emplear se incluyen talco, anhídrido de ácido silícico, aluminio metasilicato de magnesio, una mezcla de ellos y similares. Entre los agentes de recubrimiento que se pueden emplear se incluyen óxido de titanio, óxido de magnesio, una mezcla de ellos y similares. El agente deslizante y/o agente de recubrimiento se utiliza normalmente en una cantidad comprendida entre 1 y 5% en peso en función del peso total del preparado granulado así preparado. El tamaño de partícula del agente deslizante o el agente de recubrimiento es con arreglo a la norma de agentes deslizantes o agentes de recubrimiento comerciales, y dicho tamaño está comprendido normalmente entre 0,001 y 75 µm en la forma de tamaño de partícula. Mejor modo de realización de la invención La presente invención quedará ilustrada a continuación con mayor detalle en relación con los ejemplos de referencia y ejemplos. Ejemplo de referencia 1 Se introdujeron en un granulador de lecho fluidizado (Gllat WSG-5) 1,2 kg de Nefiracetam (tamaño de partícula medio: 50 µm o menos), 1,08 kg de talco (tamaño de partícula: 100 µm o menos), 0,534 kg de lactosa (tamaño de partícula: 250 µm o menos), 0,27 kg de almidón de maíz (tamaño de partícula: 125 µm o menos) y 0,846 kg de monoestearato de glicerol (tamaño de partícula medio: 100 a 200 µm) y se fluidizó el polvo mixto con calentamiento a una temperatura de entrada de aire de 90ºC para el granulado. Después del enfriado, se pasaron las partículas a través de un tamiz que tenía un tamaño de apertura de 500 µm para obtener partículas (gránulos finos). Se pusieron las partículas resultantes, que pesaban 3,275 kg, en un granulador de lecho fluidizado junto con 1,650 kg de talco (tamaño de partícula: 100 µm o menos) y se fluidizaron al mismo tiempo que se calentaba a una temperatura del aire de entrada de 90ºC durante aproximadamente 20 minutos hasta que el talco en polvo se adhirió a las partículas. Se desplazó el aire caliente con aire a temperatura ambiente poniendo en marcha un regulador de tiro para enfriar las partículas recubiertas a 40ºC para obtener un preparado granulado (gránulos finos). 4
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejemplo 1 ES 2 233 971 T3 Se sometieron a recubrimiento por fundido las partículas obtenidas por granulado por fundido antes del recubrimiento por fundido en el ejemplo de referencia 1 siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 1, con la excepción de que se sustituyó parte del talco en polvo por etil celulosa (tamaño de partícula medio: 10 µm o menos) en una cantidad de 2 a 50% en peso en función del total de agente de recubrimiento para obtener un preparado granulado (granulado fino). Se evaluó cada uno de los preparados granulados obtenidos en el ejemplo de referencia 1 y el ejemplo 1 en lo que se refiere al apelmazamiento, enmascaramiento del sabor, y resolución (T75%) de acuerdo con los siguientes métodos de ensayo. Se observó el apelmazamiento a simple vista (tabla 1). En la tabla 1, “+” es apelmazamiento “±” es apelmazamiento parcial y “-” es “sin apelmazamiento”. Efecto de etil celulosa en la prevención de apelmazamiento de gránulos finos de Nefiracetam (1 mes) Se puede deducir de la tabla 1 que la etil celulosa presenta un efecto preventivo del apelmazamiento independientemente de su contenido en el agente de recubrimiento. Se mantuvo una preparación de muestra que pesaba 0,75 g en un mes y se midió el tiempo que tardaba en sentirse amargo para obtener una media (n=6) (en la tabla, las cifras entre paréntesis son el mínimo y el máximo en cada vuelta). Se llevó a cabo un ensayo de resolución con arreglo a la farmacopea japonesa, Métodos de Ensayo Generales, Método de Ensayo de Resolución (2). Se empleó agua como fluido de ensayo Se tomó una parte alícuota del fluido de ensayo al cabo de 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40 y 60 minutos desde el comienzo del ensayo y se midió la absorbancia para obtener el índice de resolución de Nefiracetam. Se calculó el tiempo necesario para que el índice de resolución alcanzara un 75% (T75%) (tabla 2). TABLA 2 Período de enmascaramiento y período de resolución (T75%) de gránulos finos de nefiracetam Tal como se muestra en la tabla 2, el período de enmascaramiento aumenta gradualmente al aumentar el contenido de etil celulosa. En cuanto al período de resolución (T75%), el cambio es muy pequeño cuando aumenta el contenido en etil celulosa a un 10%, en cambio, presenta una tendencia al aumento cuando el contenido en etil celulosa aumenta por encima de 10%. 5
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procedimiento de produccion de una preparacion granular.

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