ROTAVIRUS

ROTAVIRUS
Epidemiología y Prevención
Dr. Xavier SáezS
ez-Llorens
Profesor de Pediatría, Universidad de Panamá
Jefe de Infectología, Hospital del Niño
xsaezll@cwpanama.net

Causas de Muertes en Niños
Muertes asociadas
con malnutrición
54%
Diarrea:
1,000 millones de episodios/año
3-55 episodios niño/año
0.5 millones de muertes/año
Principales causas de muerte en niños

Distribución de patógenos causantes
de gastroenteritis infantil
Países Desarrollados
Países en Desarrollo
Parásitos
Desconocido
Desconocido
Rotavirus
Otras
bacterias
Rotavirus
Escherichia
coli
Bacteria
Astrovirus
Adenovirus
Calicivirus
Astrovirus
Calicivirus
Adenovirus
Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. In: Fields Virology 3rd ed. Philadelphia, PA:
Lippincott-Raven; 1996:1659.

Carga Global Estimada de
Enfermedad por Rotavirus
Riesgo
Evento
1 : 293
440,000 muertes
1 : 5
1 : 65
2 millones de
hospitalizaciones
25 millones de visitas
de pacientes externos
1 : 1
111 millones de
episodios en casa
Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572

Riesgo de enfermedad por RV
en niños

Probabilidad de Infección por Rotavirus
en los Primeros 24 Meses de Vida
Probabilidad
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
1a infección
2a infección
3a infección
4a infección
5a infección
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Edad (meses)
Velázquez et al. N Engl J Med. . 1996;335:1022-1028
1028

a
Protección Conferida por la Infección Natural
con RV en Niños, México
Tipo de
Evento
GE Moderada-
grave
% Protección n de acuerdo al número n
de
.
infecciones previas 1 2 3
87 100* 100
Diarrea leve 77 83** 92
Infección
38 60** 66
*Independiente del serotipo
**No
hay protección completa contra re-infección o enfermedad leve
Velázquez y cols. N. Engl.J. Med. 1996;335:1026

Chile
Costa Rica
Brazil
PANAMA
Argentina
Nicaragua
Mexico
Honduras
Dominican
Venezuela
Promedio
50
40
30
20
10
0
Distribución acumulada por edad de
los niños con RV+ según país (%)
18%
Niños positivos por rotavirus a la edad de 6 meses
Porcentaje

Distribución acumulada por edad de
los niños con RV+ según país (%)
100
80
Niños positivos por rotavirus a la edad de 12 meses
60
54%
40
20
0
Chile
Costa Rica
PANAMA
Brazil
Nicaragua
Argentina
Mexico
Honduras
Dominican
Venezuela
Promedio

Rotavirus
Familia
Reoviridae
VP4
Grupo
Sub-grupo
A
B
C, D, E, F, G
I
II
VP6
Serotipo
VP7
VP4
VP7
G
(1-14 14 )
P
(1-8)
VP6
G1P[8]
G2P[4]
G3P[8]
G4P[8]
G9P[8]

Serotipos G Circulando en Latinoamérica
(1240 cepas tipificadas en 2002)
País G1 G2 G3 G4 G9 NT
Global 51% 1% 10% 18% 3% 17%
Argentina 96% 0% 0% 0% 0% 4%
Brasil 57% 1% 0% 2% 8% 31%
Chile 21% 1% 0% 66% 0% 12%
Colombia 88% 0% 0% 0% 0% 13%
Costa Rica 30% 0% 68% 2% 0% 0%
Dominicana 46% 2% 21% 0% 0% 31%
Honduras 100% 0% 0% 0% 0% 0%
México 48% 3% 5% 11% 9% 23%
Nicaragua 28% 3% 33% 20% 0% 16%
Panamá 89% 4% 7% 0% 0% 0%
Venezuela 42% 0% 13% 19% 0% 26%

Distribución de Rotavirus Tipos G
según región (N=2950; 1989-2004)
Sur América
Asia
Europa
G1: 57%
G1: 60%
G1: 70%
G1: 57%
G2: 18%
G3: 4%
G4: 9%
G5: 2%
G9: 9%
G1: 60%
G2: 17%
G3: 6%
G4: 14%
G9: 2%
G10: 0.3%
G12: 0.2%
G1: 70%
G2: 11%
G3: 3%
G4: 15%
G6: 0.1%
G9: 1%
Rev Med Virol 2005; 15:29

Bases para desarrollo de vacunas
contra Rotavirus
Las infecciones repetidas inmunizan de manera
natural a los niños contra RV 1,2
Los lactantes se tornan inmunes después s de 1-31
infecciones en los primeros 2 añosa
2 infecciones por RV (incluso sub-cl
clínicas)
confieren cerca de 100% de protección contra GE
moderada/ severa 3,4 , sin importar el serotipo
No protegen por completo contra re-infecci
infección n o
enfermedad leve 5
1 Ward RL, Bernstein DL, 1994. J Infect Dis 169:900-4; 2 Bernstein et al, 1991. J Infect Dis
164:277-83
3 Velaquez FR et al, 1996. New Eng J Med 335:1022-8; 4 Velaquez FR et al, 2000. J Infect Dis
182:1602-9b, 5Offit, Novartis Found Symp 2001 238 106–113

Estrategias vacunales contra
Rotavirus
• Vacunas de virus animales
• Virus reapareados genéticamente
animal-humano
• Rhesus-humano
humano (Wyeth, Rotashield ® )
• Bovino-humano
(MSD, Rotateq ® )
Multivalentes
• Virus de orígen
animal monovalente atenuado
• Bovino, ovino
• Vacunas de virus humano
• Rotavirus de orígen
humano monovalente atenuado
• Cepa 89-12
RIX4414 (GSK Rotarix ® )
• Cepa neonatal “con
atenuación natural”?

RIX4414 (Rotarix)
Is Highly Efficacious
During the Second Year of Life
(submitted to publication)
F.R. VELÁZQUEZ, H. ABATE, A. BOUCKENOOGHE,
S.A. COSTA CLEMENS, F. ESPINOZA, P. GILLARD,
B. DE VOS, A.C. LINHARES, P. LÓPEZ, M. RIVERA,
L. RIVERA, P. RUBIO, G. RUIZ-PALACIOS,
X. SÁEZ-LLORENS, B. SALINAS, R. VERGARA, R.CLEMENS

Estudio de Fase III Rota 023
Seguridad y Eficacia
2,060
4,057
4,061
3910
12,044
13,245
4,195
4,056 4,250
3,218
3,458
4,671
Total: 63,225
59,308 (93.8%)

Eficacia (Rotarix)) contra GE
RV severa durante 2 años
GE RV severa
Eficacia
Grupo
N
n
%
95% CI
%
95% CI
Año 1
RIX4414
7205
10
0.1
0.1 - 0.3
83.1
66.6 - 92.3
Placebo
7081
58
0.8
0.6 - 1.1
Año 2
RIX4414
7175
22
0.3
0.2 - 0.5
79.0
66.4 - 87.4
Placebo
7062
103
1.5
1.2 - 1.8
Global
RIX4414
7205
32
0.4
0.3 - 0.6
80.5
71.3 - 87.1
Placebo
7081
161
2.3
1.9 - 2.6

Eficacia de Rotarix contra GE RV
según tipo G de RV circulante
GE RV severa
Eficacia
Grupo
N
n
%
95% CI
%
95% CI
Valor P
Período combinado de 2 años
G1
RIX4414
7205
10
0.1
0.1, 0.3
82.1
64.6, 91.9

Estudio 036, Fase III en Europa
Eficacia contra GE RV (Rotarix(
Rotarix)
(desde
2 sem post-dosis
2 a final de primer año)
100
100
90
90
Eficacia (%)
80
70
60
50
40
30
87% 96% 100% 92%
80
70
60
50
40
30
20
20
10
10
0
RV GE RV GE severa RV GE
hospitalización
RV GE atención
médica
0
1 Vesikari T, et al. Proc 24th Ann Meeting Eur Soc Paediatr Infect Dis (ESPID), Basel, Switzerland, May 3-5, 2006

Rotarix: Respuesta Inmune
IgA anti-RV
(>20U/mL)
AFRICA
**
Rota-013
6 -
Rota-014
7
LATINA
Fase II:
Rota-006
2
Fase III:
Rota-023
4
EUROPA
Fase II:
Rota-004
1
Fase III:
Rota-036
5
ASIA
PACIFICO
Fase II: Rota-007
3
Fase III: Rota-
028-029
029-030030 4
Fase II
1 mes
post-d d 2
Fase III
1 mes
post-d d 2
44*-60
%
(36-53) (43-76)
(53-69) (58-75)
77%*
(10-100)
100)
80%
(74-85)
61-
67%*
85*-
95%
Pendiente 95
(79-89)
(90-98)
98)
76-91%
(68-83) 83) (85-95)
95-100%
(84-99)
(82-100)
1
Vesikari et al., PIDJ 2004 23/9:37-43 2 Salinas B et al. PIDJ, 2005 24/9:807-815 3 Phua KB et al .JID, 2005;
192 (suppl 1):S6-S16 4 Quak SH, poster ICAAC 2005 – Dec 16-19 2005, Washington, DC, USA 5 GSK inhouse
data 6 Steele D, poster, ICP Cancun, 1-Aug 2004, 7 Steele D, poster, WSPID, 2005, Warsaw, Poland
*2-meses post-dosis 2

Rotarix: Eficacia
Eficacia
Vacuna
EUROPA
Rota-036
1
fase III
(dosis
10
DICT 50 )
10 6.5
LATINA
Rota-006
2
fase II
(dosis
10 5.8 ufp)
ASIA
Rota-007
3
phase II
(dosis
10 4.7 , 10
10 6.1 uff)
10 5.2 ,
6.1 uff
LATINA
Rota-023
4
fase III
(dosis
10 6.5 DICT 50
50
)
GE Severa
RV
95.8%
(89.6-98.7)
98.7)
86%
(63-96)
-
85%
(72-92)
Hospital GE
RV
100%
(82-100)
79%
(48-92)
-
85%
(70-93)
GE RV
70%
(46-84)
82%
(p=0.046)
-
Cualquier
Hospitalizaciòn
75%
42%
(29-53)
1
Vesikari et al. Cebu, Philippines, March 2006 2
Salinas B et al. PIDJ, 2005 24/9:807-815
3 Phua K et al. JID, 2005;192(suppl 1): S6-S16 4 Velasquez R et al. ESPID 2005

Rotarix: : Seguridad
IV Totales Vacunados vs Placebo
Casos de IV
Vigilancia de IV hasta los 6 meses de edad
Grupo Placebo
Grupo Vacunado
31,552
31,673
0 – 31 días 7 6
Riesgo Relativo = 0.85 (IC95%: 0.30;2.42)
0 – 100 días 16 9
Riesgo Relativo = 0.56 (IC95%: 0.25; 1.24)
O´Ryan et al. ICAAC, Washington 2004

NEJM 2006; 354:23-33
Safety and Efficacy of a Pentavalent
Human–Bovine (WC3) Reassortant
Rotavirus Vaccine
Timo Vesikari, M.D., David O. Matson, M.D., Ph.D., Penelope
Dennehy, M.D., Pierre Van Damme, M.D., Ph.D., Mathuram
Santosham, M.D., M.P.H., Zoe Rodriguez, M.D., Michael J. Dallas,
Ph.D., Joseph F. Heyse, Ph.D., Michelle G. Goveia, M.D., M.P.H.,
Steven B. Black, M.D., Henry R. Shinefield, M.D., Celia D.C.
Christie, M.D., M.P.H., Samuli Ylitalo, M.D., Robbin F. Itzler, Ph.D.,
Michele L. Coia, B.A., Matthew T. Onorato, B.S., Ben A. Adeyi,
M.P.H., Gary S. Marshall, M.D., Leif Gothefors, M.D., Dirk
Campens, M.D., Aino Karvonen, M.D., James P. Watt, M.D.,
M.P.H., Katherine L. O'Brien, M.D., M.P.H., Mark J. DiNubile, M.D.,
H Fred Clark, D.V.M., Ph.D., John W. Boslego, M.D., Paul A. Offit,
M.D., Penny M. Heaton, M.D., for the Rotavirus Efficacy and Safety
Trial (REST) Study Team

Escalas de eficacia
Vesikari vs Clark
Clínica (puntuación)
# episodios/día y duración
de diarrea (1-3)
# episodios/día y duración
de vómitos (1-3)
Deshidratación (0-3)
Clark (1988)
MERCK
SI
SI
NO
Vesikari (1990)
GSK
SI
SI
SI
Grado de fiebre (0-3)
Duración de fiebre (1-3)
Tratamiento (1-3)
SI
SI
NO
SI
NO
SI
Sx. . Generales (1-3)
Duración (1-3)
Puntuación: GE severa
% max. . puntuación: severa
SI
SI
>17
>71%
NO
NO
>1111
>55% 55%
1 Ruiz-Palacios G, et al. NEJM 2006;354:11-22.
2 Vesikari T, et al. NEJM 2006;354:23-33.
3Vesikari T et al ACPID poster March 7-10, 2006

Rotarix vs Vacuna Merck
Eficacia 1,2,3
Característica
Eficacia vs GE Severa RV
Latino América
Eficacia vs GE Severa RV
Países desarrollados
Eficacia vs Hospitalización RV
Latino América
Eficacia vs Hospitalización RV
Países desarrollados
Eficacia vs GE RV cualquier severidad en
Latino América
Eficacia vs GE RV cualquier severidad, países
desarrollados
Rotarix
(2 dosis)
85% (escala Vesikari)
17,867 niños (11 países)
95.8% (escala Vesikari)
3,874 niños
Rep. Checa, Finlandia,
Alemania, España , Francia
85%
100%
Rep. Checa, Finlandia,
Alemania, España , Francia
70%
87.1%
Rep. Checa, Finlandia,
Alemania, España , Francia
Vacuna Merck
(3 dosis)
?
98% (escala Clark)
4,512 niños
EU, Finlandia
?
96%
EU, Finlandia
?
74%
EU, Finlandia
1 Ruiz-Palacios G, et al. NEJM 2006;354:11-22.
2 Vesikari T, et al. NEJM 2006;354:23-33.
3 Vesikari T et al ACPID poster March 7-10, 2006

Rotarix® vs Vacuna Merck
Eficacia y Seguridad 1,2,3
Característica
Eficacia vs hospitalización x diarrea
cualquier etiología
Latino América
Eficacia vs hospitalización x diarrea
cualquier etiología
Países desarrollados
Eliminación cepa vacunal heces
Riesgo Relativo IV
Co-administración otras vacunas
Precalificación OMS
Registro Internacional
1 Ruiz-Palacios G, et al. NEJM 2006;354:11-22.
2 Vesikari T, et al. NEJM 2006;354:23-33.
3Vesikari T et al ACPID poster March 7-10, 2006
Rotarix
(2 dosis)
42%
74.7%
Rep. Checa, Finlandia,
Alemania, España ,
Francia
50% Ag ELISA
0.56
(95% CI 0.25-1.24)
OPV, DTPa-IPV/
IPV/Hib,
DTPw-HBV/
HBV/HibHib
Solicitada, Enero 06
EMEA Feb 06,
39 paìses
(16 LA)
Vacuna Merck
(3 dosis)
?
63%
EU y Finlandia
12% infectividad
1.6
(95% CI 0.4-6.4)
No datos: : OPV, DTPw-
HBV/Hib
Hib
?
FDA Feb 06

Si vacunáramos a todos los niños contra rotavirus:
Salvaríamos la vida de 1,400 niños/día en el mundo (60/día en AL)
Ahorraríamos a nuestros países preciosos recursos humanos y económicos
¿Qué esperamos?

Eficacia de Rotarix contra GE
RV severa y hospitalización
100
80
VE (%)
60
40
20
Severe RVGE
Hospitalization for
severe RVGE
Hospitalization
due to GE
0
Year 1 Year 2 2-years

Meta-análisis análisis de eficacia (Rotarix(
Rotarix)
contra GE causada por cepa RV G2P[4]
GE severa x G2
Eficacia
Grupo
N
n
%
%
95% CI
Studio 1
RIX4414
5783
4
0.07
81.0
31.6, 95.8
Placebo
2438
9
0.36
Studio 2
RIX4414
14792
9
0.06
71.4
20.1, 91.1
Placebo
11296
15
0.13
De Vos B et al, Poster G 618 ICAAC San Francisco Sep 06

Distribution of Severe RVGE
Episodes
175
Number of episodes
150
125
100
75
50
25
RIX4414
Placebo
0
Year 1 Year 2 2-years

Vaccine Efficacy against
Severe RVGE (2 years efficacy cohort)
100
80
VE (%)
60
40
20
0
≥11 ≥12 ≥13 ≥14 ≥15 ≥16 ≥17 ≥18 ≥19 ≥20
Vesikari scale

Carga de Enfermedad
Difiere Entre Regiones
UE USA CEE Latino Asia Africa
Amèrica
Muerte 70 100 3,000 13,000 180,000 250,000
Hospitalizaciòn 90,000 80,000 60,000 215,000 400,000 1 Mi
Ambulatorio 700,000 650,000 600,000 2 Mi 5 Mi 15 Mi
En domicilio 2.8 Mi 3 Mi 2.5 Mi 10 Mi 23 Mi 65 Mi

Incidencia de IV en niños

Dosis 1
20
15
Ocurrencia de IV Definitiva
comparada a RotaShield
RotaShieldTM
RIX4414/placebo
Casos IS
10
5
V
P
P
V
P
V
P
P
P
P
Dosis 2
0
20
15
0 10 20 30 40 50 60 70
75 83
Casos IS
10
5
VV
P
P
V
V
P
V
P
P
P P P
P
V
0
V = Vacuna
P = Placebo
0 10 20 30 40 50 60 70
107 145
1 Murphy TV et al, N Engl J Med, 2001.
Vesikari T, et al. ESPID 2005.

Eficacia de Acuerdo a Severidad
Eficacia desde la Dosis 2 + 2 semanas
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
84.8
85.8
84.9
86
87.3
>=11 >=12 >=13 >=14 >=15 >=16 >=17 >=18 >=19 >=20
89.8
90.2
Escala de Vesikari
96.7
100
100%
100
Velazquez, FR et al. ESPID, 2005

Rotarix: : Protecciòn Homotìpica
y Heterotìpica
Estudios Latino Amèrica
Fase II
GE RV Severa
Todos los tipos
86%
Fase III
GE RV Severa
Todos los tipos
85%
G1*
88%
G9*
77%
No G1,
No G9
88%
G1*
92%
G9*
91%
G3*
88%
G2**
67%
*Significancia estadìstica
**Meta anàlisis: Rota 004, 006, 023
G4: datos no disponibles

¿Resulta
una buena inversión la
vacunación contra Rotavirus en
Panamá?
Costo-Efectividad de Rotarix*
Costo / DALY $1,758
Costo / muerte evitada $59,992
– $ 1,758/ DALY (Discapacidad(
ajustada a años de vida) es para Banco Mundial
una intervención altamente costo-efectiva
($/DALY ≤ PIB per capita del país;
$1,758 vs $4,250)
– $ 1,758/ DALY es para OMS una intervención altamente costo-efectiva
($/DALY ≤ 3 x PIB per capita del país)
– Cobertura expandida de SRO tiene costo-efectividad
de > $1,200/DALY en
América Latina (OMS, 2004)
– $ 59,992 para evitar una muerte por RV es cifra muy baja (US: $8,200,000 por
muerte evitada)

Distribución Global Acumulada
por Edad ene
Niños RV+ (%)
100
80
Porcentaje
60
40
20
0
0 6 12 18 24 30
Edad en meses
6 meses 18%
12 meses 54% 24 meses 90%