Dermatosis y hepatitis

REVISIÓN
Dermatosis y hepatitis
J. MARTÍNEZ ESCRIBANO
Sección de Dermatología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Las enfermedades hepáticas y, dentro de ellas, las
hepatitis, sobre todo las de origen viral, se han relacionado
con diversas enfermedades que afectan a la piel
y/o las mucosas (1). No obstante, en ocasiones las hepatopatías
se asocian con signos o síntomas dermatológicos,
más que con enfermedades propiamente dichas.
Entre las manifestaciones cutáneas más conocidas
de la enfermedad hepática crónica, se encuentran la
ictericia, el eritema palmar y las arañas vasculares (2).
Junto a dichas alteraciones, pueden aparecer otras lesiones
cutáneas en las cuales la hepatopatía posee un
papel etiopatogénico más o menos directo. Así, las hepatitis
se han relacionado con enfermedades como el
liquen plano (LP) (3), la porfiria cutánea tarda (PCT)
(4), la vasculitis (5) o el síndrome de Gianotti-Crosti
(6).
Hasta finales de la década de los 80, se concedía
especial importancia a las manifestaciones dermatológicas
derivadas de la infección por el virus de la hepatitis
B (VHB) (7). Posteriormente, se ha ido concediendo
cada vez más importancia a las
manifestaciones cutáneas derivadas de la infección por
otros virus hepatotropos, como el virus de la hepatitis
C (VHC), especialmente en países de la cuenca mediterránea,
como España, Francia o Italia. En países anglosajones,
quizás por la menor prevalencia de la infección
por el VHC, también son menos frecuentes
algunas asociaciones que llegan a ser muy llamativas
en nuestro país, como ocurre con la PCT, o incluso el
liquen plano (8). Con los datos actuales, en países como
España, se puede decir que el VHC se asocia con
diversos trastornos dermatológicos que, en caso de
observarse, obligan a investigar la presencia de infección
por dicho virus, pues la terapia antivírica puede
resultar beneficiosa (9).
■ Manifestaciones cutáneas generales
asociadas a hepatopatía crónica
Ictericia
La ictericia se detecta primero en las escleróticas y
posteriormente se puede manifestar en la piel de modo
más generalizado. En algunas ocasiones hay que distinguirla
de la carotinemia, de la licopenemia (tinción anaranjada
de palmas y plantas por beber grandes cantidades
de zumo de tomate) o de la ingestión de fármacos
como mepacrina o busulfán (2).
Eritema palmar
El eritema palmar de los pacientes hepatópatas
suele comenzar en la eminencia hipotenar y presentar
un patrón moteado; si la enfermedad hepática progresa,
se extiende a los pulpejos de los dedos y se hace
más confluente. Puede tener un aspecto pulsátil y palidecer
a la vitropresión. En ocasiones, también se puede
observar eritema en las plantas de los pies (10).
Arañas vasculares
El término "piel en billete de banco" se ha empleado
para describir los capilares filiformes que pueden
observarse en asociación con las arañas vasculares en
la parte alta del tórax y la espalda de enfermos que padecen
una hepatopatía crónica. Los pacientes que presentan
múltiples arañas vasculares, las cuales pueden
llegar a ser desfigurantes, pueden tratarse de modo eficaz
con el láser pulsado de colorante (11).
Leuconiquia
La coloración blanca de las uñas puede aparecer
hasta en un 80% de los pacientes con enfermedad hepática
crónica, aunque también puede ocurrir en enfermos
con insuficiencia cardíaca congestiva y en diabéticos
(12). Este hallazgo puede ir precedido de la
formación de múltiples bandas blancas transversales
en las uñas.
Prurito
El prurito es uno de los síntomas más frecuentes y
angustiosos que pueden acompañar a la enfermedad
hepática. Se trata de un fenómeno subjetivo, que pue-
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Dermatosis y hepatitis
de variar mucho de un paciente a otro, y a veces es
tan intenso que puede perturbar el sueño e incluso originar
ideas suicidas. De hecho, el prurito intratable se
ha considerado una indicación para realizar trasplante
hepático (13). Las alteraciones cutáneas que se observan
en individuos con prurito colestásico suelen ser
secundarias al rascado, e incluyen excoriaciones, liquenificación,
prúrigo nodular e infecciones favorecidas
por la pérdida de la función barrera de la piel.
La patogenia del prurito en la colestasis se desconoce
todavía, por lo que el tratamiento ha sido, sobre
todo, empírico (14). El fármaco más usado contra dicho
prurito es una resina de intercambio aniónico, la
colestiramina; como alternativa se ha empleado el
colestipol. Estas resinas actúan por unión con los ácidos
biliares en el intestino, lo que origina una mayor
excreción de éstos. Además, la colestiramina podría
favorecer la excreción fecal de una sustancia desconocida,
causante de prurito, secretada por la bilis
(15). Muchos pacientes responden inicialmente al tratamiento
con colestiramina, pero a menudo los efectos
beneficiosos son transitorios. Los antihistamínicos
se utilizan ocasionalmente y, aunque no existe evidencia
de que la histamina actúe como mediador en
esta forma de prurito, pueden servir de ayuda, quizás
más por su efecto sedante (16). La rifampicina, antibiótico
inductor enzimático hepático, se ha utilizado
con buenos resultados en el tratamiento del prurito
colestásico (17). Aunque se desconoce el mecanismo
en virtud del cual se alivia el prurito con la rifampicina,
es interesante destacar que dicho fármaco aumenta
la concentración sérica de ácidos biliares (18).
Otros tratamientos antipruriginosos, utilizados con
éxito variable en estudios no controlados, son el metronidazol,
la fototerapia, la carbamacepina, la lignocaína
y los andrógenos (14). Según datos relativamente
recientes, el prurito de la colestasis podría no
asociarse con un aumento en la concentración sérica
de ácidos biliares, sino que sería debido más bien a
un efecto a nivel central, similar al de los opiáceos
(14). En este sentido, los estudios con antagonistas de
los opiáceos, como naloxona (19) y nalmefeno (20),
en el tratamiento del prurito inducido por la colestasis,
han mostrado resultados prometedores. La naloxona
sólo se halla disponible por vía parenteral, por
lo que no es adecuada para tratamientos prolongados.
En cambio, el nalmefeno y la naltrexona se administran
por vía oral y pueden ser una opción terapéutica
útil una vez que hayan sido valorados
adecuadamente.
■ Vasculitis
La causa de las vasculitis que afectan a los vasos
de pequeño calibre se detecta sólo en el 40-60% de
los pacientes. En un pequeño porcentaje de estos enfermos,
la etiopatogenia de la vasculitis está en relación
con una hepatitis concomitante (21).
Síndrome a tipo enfermedad del suero
La hepatitis B puede causar un síndrome a tipo enfermedad
del suero en un 20-30% de los casos, que
suele aparecer de 1 a 6 semanas antes del comienzo
clínico de la hepatitis. Las manifestaciones sistémicas
del síndrome a tipo enfermedad del suero consisten en
fiebre, artralgias o artritis y cefaleas. Las manifestaciones
cutáneas más frecuentes de dicho síndrome son la
urticaria y el angioedema, aunque también pueden
observarse petequias, púrpura palpable y lesiones semejantes
al eritema polimorfo (22). En raras ocasiones,
la infección aguda por VHB también puede dar lugar a
erupciones maculopapulosas y liquenoides, y eritema
nudoso (23).
Se cree que la mayoría de las alteraciones dermatológicas
asociadas a la infección por el VHB se relacionan
con la formación de inmunocomplejos (24).
Crioglobulinemia
Las crioglobulinas son un grupo de proteínas, de la
familia de las inmunoglobulinas, que tienen la propiedad
inusual de precipitar de modo reversible cuando
el suero del paciente es enfriado por debajo de 37º C.
Inicialmente, las crioglobulinas fueron descritas asociadas
al mieloma múltiple y a la macroglobulinemia, pero
después se vio que también aparecían en el contexto
de otras enfermedades, entre las que se incluyen las
hepatopatías tanto agudas como crónicas (25). En este
sentido, existen datos que demuestran la asociación de
crioglobulinemia con hepatitis C (5), hepatitis B (26),
hepatitis A (27), cirrosis biliar primaria (28) y cirrosis
de Laënnec (25).
Se han descrito distintos tipos de crioglobulinemia,
según la proteína precipitable fuera una sola inmunoglobulina
monoclonal (crioglobulinemia simple o de
tipo I); dos o más crioglobulinas, de las cuales una es
monoclonal (tipo II); o una o más inmunoglobulinas
policlonales (tipo III). Las crioglobulinas con frecuencia
aparecen de modo fisiológico formando parte de
mecanismos de aclaramiento de complejos antígenoanticuerpo.
Sólo cuando dichas crioglobulinas aparecen
a títulos elevados y durante períodos prolongados
de tiempo, pueden desempeñar un papel importante
en la inducción de lesiones sistémicas. Cualquiera que
sea su origen, las crioglobulinas pueden agregarse y
precipitar dentro de la luz de los vasos, ocasionando
un daño de las células endoteliales, alterando la permeabilidad
vascular y favoreciendo la aparición de
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trombos. Además, las crioglobulinas pueden provocar
el depósito subendotelial de inmunocomplejos que a
su vez son capaces de ocasionar un daño vascular adicional
(29).
Se han descrito manifestaciones cutáneas en un
67-100% de pacientes con crioglobulinemia, lo cual
supone un frecuente motivo de consulta (30). Los rasgos
clínicos e histopatológicos de estas lesiones cutáneas
pueden permitir el diagnóstico precoz de la enfermedad,
antes de que pueda ocasionar
complicaciones sistémicas, como cirrosis hepática. Las
manifestaciones cutáneas de la crioglobulinemia mixta
son diversas: púrpura, úlceras, urticaria, fenómeno de
Raynaud, síndrome de Sjögren. Se ha demostrado una
correlación entre la presencia de púrpura palpable, lesión
cutánea más frecuente, y los niveles de crioglobulinas
(31). Otras posibles alteraciones asociadas con
la crioglobulinemia son: fenómeno de Raynaud, eritrocianosis,
artritis o artralgias y nefropatía.
Como ya se ha señalado, el VHB se ha asociado
con crioglobulinemia, normalmente de tipo mixto
(IgG-IgM). En estos casos, los crioprecipitados pueden
contener el HbsAg y/o anticuerpos anti-HBs (7, 26,
32). Además se han publicado numerosos estudios sobre
la asociación de la crioglobulinemia mixta esencial
(tipos II o III) con el VHC; en cambio, no se ha
observado asociación de este virus con la crioglobulinemia
de tipo I (33). El ARN del VHC se ha detectado
en más del 90% de los sueros o crioprecipitados de
pacientes con crioglobulinemia mixta esencial, por lo
que actualmente se considera que el VHC es el principal
agente causal de este trastorno (34).
La demostración de infección por VHC en muchos
pacientes con crioglobulinemia mixta justifica el empleo
terapéutico de fármacos antivirales. Se ha descrito
que el tratamiento con interferón alfa puede producir
una mejoría de la vasculitis asociada a la crioglobulinemia,
con reducción de los niveles de crioglobulinas
y mejoría tanto de las lesiones cutáneas como de la
función hepática (35,36). Parece ser que la eficacia terapéutica
del interferón alfa en la crioglobulinemia
mixta asociada con el VHC y está relacionada con su
efecto antivírico (37).
Poliarteritis nudosa
La poliarteritis nudosa (PAN) es una vasculitis necrotizante
multisistémica que afecta a los vasos de mediano
y pequeño calibre, provocando lesiones cutáneas
en el 20-50% de los pacientes; la más frecuente es la
púrpura palpable (38). Otras posibles manifestaciones
cutáneas de la PAN son úlceras en sacabocado, nódulos
ulcerados, necrosis y gangrena digitales, y livedo
reticularis.
La hepatitis B es quizás la causa más relevante de
PAN (39). Se ha descrito que un 10-50% de los individuos
que desarrollan PAN son portadores del HBsAg
(40), aunque es posible que se haya sobreestimado dicha
asociación. En series recientes se ha observado
que la prevalencia de infección por VHC puede llegar
a ser de hasta un 20% de los pacientes con PAN, lo
cual induce a pensar que dicho virus también puede
desempeñar un papel etiopatogénico en el desarrollo
de la PAN (41,42).
Otras formas de vasculitis
Aunque la vasculitis nodular se describió inicialmente
en pacientes con tuberculosis (eritema indurado
de Bazin), también puede estar provocada por infecciones
y enfermedades asociadas con inmunocomplejos,
entre ellas las hepatitis (43).
Se han descrito casos de urticaria vasculitis en pacientes
con infección por VHC, con buena respuesta a
tratamiento con interferón alfa (44). En ocasiones, las
lesiones de urticaria vasculitis ocurren en el contexto
de una crioglobulinemia (45).
■ Porfiria cutánea tarda
La porfiria cutánea tarda (PCT) se produce por una
disminución de actividad de la enzima uroporfirinógeno
descarboxilasa, la cual participa en la vía biosintética
del grupo hemo. Puede ser hereditaria o adquirida.
El tipo esporádico o adquirido supone la mayoría
de los casos de PCT, con una disminución aproximada
del 50% en la actividad de la uroporfirinógeno decarboxilasa
hepática. En los individuos susceptibles a desarrollar
dicha enfermedad es necesario que intervengan
factores adicionales, principalmente trastornos
hepáticos, para poder precipitar la aparición de la
PCT.
La prevalencia de la infección por VHC es bastante
más elevada en individuos con PCT esporádica que en
la población normal, especialmente en España y otros
países de la Europa meridional, donde hasta un 76-
95% de individuos con PCT han presentado infección
por VHC (4, 46, 47). Esta incidencia tan alta de la infección
por VHC en sujetos con PCT no se ha descrito
en países como Estados Unidos (48) o en el norte de
Europa, donde las cifras son más modestas, aunque
significativas: un 10% en Irlanda (49) y un 18% en
Holanda (50).
En cuanto a la etiopatogenia, parece probable que
la enfermedad hepática relacionada con el VHC pueda
desencadenar PCT en los pacientes genéticamente
predispuestos. Cualquiera que sea la verdadera naturaleza
de la relación entre la PCT y el VHC, en los pacientes
con PCT esporádica se debería investigar la co-
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Dermatosis y hepatitis
existencia de una infección por VHC. Aunque se ha
sugerido la posible influencia de la infección por VIH
en el desencadenamiento de la PCT (51), es posible
que en muchos casos coexistan la infección por VIH y
VHC, siendo este último el verdadero agente responsable
de la enfermedad.
■ Liquen plano
En los últimos años, se han publicado numerosos
artículos apoyando la relación entre el liquen plano
(LP) y la infección por VHB y VHC, sobre todo en
pacientes con hepatopatía crónica (7,9). En concreto,
la importancia de la asociación entre LP y VHB
fue documentada por el Grupo Italiano para Estudios
Epidemiológicos en Dermatología, el cual, en
un trabajo que incluía a 577 pacientes con LP y
1.008 controles, demostró que los pacientes con positividad
para HBsAg tenían al menos el doble de
riesgo de desarrollar LP, comparados con los pacientes
que no poseían el HBs Ag (52). Una evidencia
adicional a favor de dicha asociación son los casos
anecdóticos que se han publicado sobre pacientes
en los que ha aparecido LP tras la vacunación contra
el VHB (53). En todos los pacientes, la erupción
de LP ha ocurrido unos 30 días después de la segunda
inyección de la vacuna, por lo que la posibilidad
de que se trate de una simple coincidencia parece
poco probable.
Algunos autores han realizado enzimoinmunoanálisis
sobre lesiones cutáneas de liquen plano, con
anticuerpos monoclonales contra el HBsAg, sin obtener
positividad para dicho antígeno. No obstante,
no se puede descartar la posibilidad de una reactividad
cruzada entre el HBsAg y un epítopo similar
expresado por los queratinocitos (53).
La infección por el VHC ha sido investigada
más recientemente. Una gran parte de las publicaciones
que relacionan LP y VHC, proceden de países
del área mediterránea. En una serie de 79 pacientes
con LP, 21 (26%) presentaron anticuerpos
anti-VHC (54). En otra serie, se encontraron anticuerpos
anti-VHC en el 23% de 56 pacientes con
LP (55). No obstante, cuando se comparan diferentes
estudios, se puede comprobar que existen grandes
variaciones en cuanto a la prevalencia del VHC
en los pacientes con LP, la cual oscila entre el 0,1%
y el 38% (9, 56). Se desconoce si estas cifras pueden
reflejar la prevalencia global de la infección
por VHC en la población general. En cualquier caso,
parece que la infección por VHC tiene una asociación
más clara con el LP que la infección por
VHB (57).
Queda todavía por demostrar la verdadera implicación
del VHC en la etiopatogenia del LP. Boyd y
cols. intentaron demostrar mediante tinción con inmunoperoxidasa
la presencia de VHC en 27 biopsias
de lesiones de LP, dos de ellas en pacientes infectados
por dicho virus, obteniendo resultados
negativos (58). Dichos autores concluyeron que las
lesiones cutáneas de LP son probablemente reactivas
a la infección subyacente y no una manifestación
cutánea directa de la infección por VHC. En cualquier
caso, en pacientes con LP, sobre todo cuando
existen lesiones intensas y erosivas en mucosa oral,
es recomendable descartar una infección subyacente
por VHC.
Por motivos desconocidos, el efecto del tratamiento
con interferón alfa en pacientes con LP y hepatitis
C crónica muestra grandes diferencias de un
enfermo a otro (9), pues puede desde no modificar
la enfermedad hasta mejorarla, desencadenarla o
empeorarla. Por tanto, en pacientes con hepatitis C
crónica que son candidatos al tratamiento con interferón
alfa, debería investigarse si existen antecedentes
de LP. Aunque el LP no es una contraindicación
absoluta para la administración de interferón
alfa, debería considerarse como un posible efecto
secundario de este fármaco, por lo que los pacientes
deberían ser adecuadamente informados al respecto.
■ Alteraciones de las glándulas salivales
Aunque sin tantas evidencias como en el caso
del LP, se ha planteado la posibilidad de que exista
relación entre el VHC y el síndrome de Sjögren (SS).
La posible relación entre la infección por el VHC y
el SS se sospechó por una serie de 28 pacientes con
hepatitis C crónica, de los cuales un 57% tenían alteraciones
de las glándulas salivales caracterizadas
por una sialoadenitis linfocítica similar a la del SS,
frente a sólo el 5% de 20 controles VHC-negativos
(59). No obstante, diversos trabajos han mostrado
que la prevalencia de marcadores del VHC en pacientes
con SS no parece diferir significativamente de
la observada en la población general (60,61). En una
serie de pacientes con hepatitis C crónica en los que
se realizaron biopsias de glándulas salivales, se observó
una prevalencia de capilaritis linfocítica del
49%, caracterizada por una infiltración linfocitaria
perivascular unifocal o multifocal. Aunque algunos
de estos pacientes presentaban lesiones de sialoadenitis
linfocítica que recordaban las alteraciones observadas
en el SS, en ningún caso se demostró afectación
de los túbulos glandulares. En los pacientes
del grupo control no se observaron ninguna de estas
anomalías (62). En posible relación con lo ya comentado,
conviene señalar que la detección ocasional
de ARN del VHC en la saliva plantea la posibilidad
de la transmisión viral a través de este fluido
orgánico, aunque esto nunca ha sido demostrado (9).
391

Vol. 4, Núm. 6. Septiembre 2001
■ Síndrome de Gianotti-Crosti
En 1970 se confirmó, simultáneamente por Gianotti
(63) y por otros autores (64), la relación
existente entre el HBsAg y el síndrome descrito por
el primero en 1955 (65). Dicho síndrome se caracteriza
por adenopatías generalizadas y una erupción
papular simétrica localizada preferentemente en la
cara, nalgas y extremidades de niños. Con frecuencia,
acompañando al exantema, pueden existir síntomas
constitucionales leves, como fiebre y astenia.
Aunque clásicamente se ha asociado el síndrome
de Gianotti-Crosti con la infección por VHB (6),
con el paso de los años se han ido comunicando
asociaciones con otros agentes etiológicos (66,67),
como el virus de la hepatitis A (VHA), VHC, virus
de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), Coxsackievirus,
etc. Gianotti enfatizó la importancia de
distinguir entre la clásica erupción asociada con el
VHB y las lesiones de similares características pero
distinta etiología. De hecho, dicho autor propuso el
término de síndrome papulovesicular acrolocalizado
para estas últimas, reservando el nombre de síndrome
de Gianotti-Crosti exclusivamente para los
casos asociados a infección por VHB. En un estudio
retrospectivo de 308 casos, Caputo y cols. señalaron
que no existía distinción clínica entre la acrodermatitis
papulosa infantil provocada por el VHB y
la de otras causas, y consideraron que las posibles
diferencias en cuanto a la presentación clínica se
debían a las características individuales de cada paciente
(68). En este estudio se demostró una relación
del síndrome de Gianotti-Crosti con el VHB
sólo en el 22,4% de los enfermos, mientras que un
77,6% se asociaban con otros virus, fundamentalmente
CMV y VEB. Por ello, según Caputo y
cols., el término de síndrome de Gianotti-Crosti
puede ser utilizado para definir todas las dermatosis
eruptivas acrolocalizadas caracterizadas clínicamente
por lesiones papulosas o papulovesiculosas,
independientemente del agente vírico causal, que
suelen seguir un curso benigno y autolimitado en
pocas semanas (68). El examen histopatológico de
las lesiones cutáneas suele mostrar un infiltrado inflamatorio
linfohistiocitario perivascular en dermis
superficial, sin evidencia de vasculitis.
■ Otras dermatosis asociadas a hepatitis
Existen diversas lesiones cutáneas cuyo estudio
histopatológico demuestra inflamación de los vasos
dérmicos, pero sin llegar a presentar rasgos de vasculitis
en el sentido estricto de la palabra (43). Muchas
de estas dermatosis, que en ocasiones se podrían
confundir con procesos vasculíticos, se han
descrito en asociación con hepatitis. Entre ellas podemos
incluir, por una parte, a las vasculopatías inflamatorias
neutrofílicas, como el síndrome de Sweet,
la enfermedad de Behçet, el eritema nodoso (69)
o el pioderma gangrenoso. Por otra parte, se encuentran
las vasculopatías linfocíticas, como el eritema
multiforme (70) o algunos eritemas anulares.
Se ha documentado la asociación entre urticaria
y seroconversión frente al VHC (71), de modo análogo
a lo ya descrito para la hepatitis B aguda. Sin
embargo, un estudio prospectivo y controlado realizado
en Francia con 110 pacientes con urticaria
crónica, no llegó a demostrar ninguna asociación
entre dicha patología y la infección por VHC o por
virus de la hepatitis G (VHG) (72).
Como precaución general antes de buscar supuestas
relaciones entre diferentes patologías y el
VHC, es conveniente tener en cuenta que la infección
por dicho virus es relativamente frecuente, sobre
todo en nuestro área, de modo que es de esperar
que al menos uno de cada 100 pacientes esté
infectado por VHC (9). En general, se debe buscar
una posible infección por VHC en pacientes que
desarrollan lesiones de vasculitis leucocitoclástica o
PCT y, probablemente, en el caso del liquen plano
erosivo oral.
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Correspondencia:
Jorge Martínez Escribano
Sección de Dermatología
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Ctra. Madrid-Cartagena s/n
30120 El Palmar
Murcia
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