Oxido Nítrico Inhalado

Tratamiento con Óxido NítricoInhaladoHospital de Pediatría J.P.GarrahanUnidad de Terapoa Intensiva NeonatalDra María Teresa Mazzucchelli

Fisiología de la vía L-Arginina -ON

Oxido Nítrico InhaladoVasodilatador pulmonar ideal•Provoca vasodilatación pulmonar selectivade forma potente y sostenida•Mejora la oxigenación en recién nacidos detérmino con hipertensión pulmonar y fallarespiratoria hipoxémica•Reduce la necesidad de ECMO

OXIDO NÍTRICO INHALADOEFECTO MACROSELECTIVO Dilata la vasculatura pulmonar sin afectar lasistémica Mejoría concomitante de la función ventricularderecha

OXIDO NÍTRICO INHALADOEFECTO MICROSELECTIVOMEJORA LA RELACIÓN V/QRedirecciona el flujo desde regionespobrementeaireadas hacia zonas mejor ventiladas

Oxido NítricoInhalado•En RNT o casi T•En RNPT•En HDC•En CC

Nitric oxide for respiratory failure in infants born at ornear termFiner NN, Barrington KJ Cochrane 2006ObjetivosDeterminar si el ON enRNT o CT hipóxicos mortalidad,Ingr. a ECMO o desarrollo neuromotor alargo plazo.RCT: 14Resultados Muerte/ECMO, ECMO, ↑ PaO2 50% de pac., IO 15.1 dentro de los 30 a 60’,↑ PaO2 en 53 mmHg,↔ Hipoacusia y desarrollopsicomotorNO mejora la HDCConclusión:Indicada la utilización deON a 20 ppm en RNT o CT conIR Hipoxémica

A Corto Plazo Vasodilatación pulmonar Mejoría de la relación V/QBeneficios Potencialesdel ONi en el Pulmóndel RN Prematuro Reducción de la acumulación y activación de neutrófilosA Largo Plazo Reducción del stress oxidativo Mejoría de la función del surfactante Mejoría en la alveolización Reducción del remodelaje vascular y mejoría en elcrecimiento vascular

Óxido Nítrico InhaladoRecién Nacidos PrematurosEstudios Randomizados y CegadosPacietesEnrroladosEdadGestac.Peso deNacimientoEdad alingresoDosisInicialDuraciónDel Trat.Kinsella8027.01.01929h5ppm7dShriber20727.298313h10ppm7dVan Meurs42026.083826h5-10ppm76hBallard58226.076316h20ppm24dKinsella79325.679230h5ppm14d

Óxido Nítrico InhaladoRecién Nacidos PrematurosEfecto del Oxido Nítrico inhalado en la Incidencia deMuerte o Sobrevida con Displasia BroncopulmonarPacientesONiPlaceboRRenrolados(IC 95%)Kinsella8077%91%0.85 (0.7 a 1.03)Schriber20748.6%63.7%0.77 (0.6 a 0.98)Van Meurs42080%82%0.97 (0.86 a 1.06)Ballard58256.1%63.2%0.89 (0.78 a 0.99)Kinsella79371.6%75.3%0.95 (o.87 a 1.03)

Óxido Nítrico InhaladoRecién Nacidos PrematurosEfecto del ONi en la Injuria Cerebral SeveraPacientesONiPlaceboRREnroladosIC (95%)Schriber20712.4%23.5%0.53 (0.28 a 0.98)*(1)VanMeurs(1)42039%32%1.25 (0.95 a 1.66)Kinsella79317.5%23.9%0.73 (0.55 a 0.98)*(2)*P < 0.05(1) Definida como HIC grado ¾ o leucomalacia periventricular(2) Definida como HIC grado ¾, leucomalacia periventricular o ventriculomegalia

Óxido Nítrico InhaladoRecién Nacidos PrematurosPromisorioEl uso temprano en forma rutinaria en RNPT ventilados nogravemente enfermos pero en riesgo de lesiones cerebralesseveras o DBPAunque debido a la falta de estudios de seguimientoNO PUEDE RECOMENDARSE LA UTILIZACIÓN RUTINARIA DE ONFUTUROEstudio EUNO en EuropaEnrolamiento proyectado de 800 pacientesFin :Determinar si existen beneficios específicos en cuanto apoblaciones determinadas, dosis, momento de inicio yduración del tratamiento

Oxido Nítrico InhaladoCardiopatías CongénitasEn el preoperatorio :En la D- TGV SVI con HP e hipoxemia grave a pesar de ductuspermeable y comunicación interauricular post-Rashkind amplios.El ONi puede aumentar la mezcla intracardíaca mejorando lasituación clínica del paciente en el preoperatorioEn el postoperatorioCrisis de hiperreactividad pulmonar severa.El ONi remplazaría la producción endógena de ON,temporariamente alterada por efecto del by pass cardiopulmonarsobre el endotelio pulmonar.Su utilización en forma profiláctica en el postoperatorio decirugías abiertas no cuenta aún con suficiente evidenciacientífica como para ser recomendado.

Oxido Nítrico InhaladoHernia Diafragmática CongénitaLa HDC se caracteriza por presentar hipoplasia pulmonar e HP severacon anormalidades vasculares pulmonares tanto funcionales comoestructurales.A pesar de reportes exitosos tempranos de la utilización del ONi en laHDCEstudios posteriores mostraron altas tasas de fracasoEn el período perioperatorio temprano el ONi solo estaría indicada a modo deestabilización previa a ECMO( Karamanoukian et al ,1994. Storme et al, 1994 y NINOS- 97)En HP tardía el ONi reduciría la duración VM al tratar efectivamente la HPAdministración por cánulas nasales10 ppm en la cánula nasal obtiene 5.4 ppm en nasofaringe( Kinsella y col )

Oxido Nítrico InhaladoModos de AdministraciónDosis Inicial 20 ppmDosis mayores no son mas efectivas y riesgo de methbPediatrics 2000;106:344-5 (Rec AAP)Dosis menores podrian ser efectivas, por ahora controvertidoPacientes respondedores :Mejoria de la oxigenación de un 20% sobre los valores basalesentre los 30 a 60 min. de iniciadoSi a las 2 hs no responde puede duplicarse la dosis y esperarotras dos hsSi luego de 4 hs no responde suspender( riesgo de regulación negativa de oxido nítrico sintetasa)

Oxido Nítrico InhaladoMantenimiento, Descenso y RetiroSegun estudios de Clark y Davidson Pacientes respondedoresDesteteComenzar el destete con FIO2 = o < a 0.5 y PaO2 > a 60 mmHgsin evidencias clínicas de rebote de la HP o un aumento en losrequerimientos de oxigeno superior al 15% luego de retirado elONi.Comenzar a las 4 hs descendiendo hasta el 50 % cada horahasta una dosis de mantenimiento de 5 ppm.Retiro del tratamiento :Se va disminuyendo en alícuotas de 1ppm.Puede considerarse la utilización de una dosis única deSildenafil 1h antes del retiro del ONi para prevenir rebote.Predictor de éxito IO del 10%

Falta de RespuestaTratamientos combinados•Surfactante•HFVMejora reclutamiento alveolar ECMO y MortalidadRand. Multic.20 pac.Kinsella. J Pediatr1997;131:55-62

Óxido Nítrico InhaladoToxicidadONi + Hb Nitrosilhemoglobina MetahemoglobinaLa enzima metahemoglobinreductasa metHb a Hben los glóbulos rojos.Niveles de metHb > de 5% Hipoxia Tisular.Mantener niveles < 2 mg %Se recomienda monitoreo una vez por día.Formación de NO2 ON FiO2 Tiempo de contactoDaño pulmonar 0.5 ppm de NO2Efectos agudos letales a partir de 100 ppm↓ defensas antioxidantes y ↑ permeabilidad alveolarcon 2 -3 ppm durante 5 hs.

Tratamiento con ONiTrasladoMantener ONi durante el traslado aun en los no respondedoresEL 30% de los pacientes no responden al ONi (candidatos a ECMO)La suspensión brusca del ONi hipoxemia de rebotePersonal entrenado en el correcto uso del ONiManejo adecuado a la gravedad del paciente durante el transporte.El sistema de entrega de ONi = requisitos de seguridad y calidad que lossistemas de UCINSeguridad durante el transporte :En diferentes tipos de transportes ON y NO2 en la cabina de los vehículosson despreciables.Actualmente hay varios sistemas portátiles de administración de ONidisponibles en el mercado. Kinsella y col 2002

EVALUACIÓN ECONÓMICA DEL TRATAMIENTO CONÓXIDO NÍTRICO INHALADO (ONi) EN EL MANEJO DE LAINSUFICIENCIA RESPIRATORIA HIPOXÉMICA (IRH) ENRECIÉN NACIDOS.Mazzucchelli MT, Bellani P, Couceiro C.“Hospital de Pediatría Prof.Dr.J.P.Garrahan”,Área de Terapia Intensiva Neonatal

Material y Métodos I• Estudio de costo-efectividad (CE) y costo-utilidad (CU) desde la perspectiva deuna Institución del Sector Público• Horizonte temporal: desde el ingreso a UCIN hasta el egreso por alta o fallecimiento(CE) y hasta el año de vida (CU) .• Población:• Criterios de Inclusión: RN con insuficiencia respiratoria grave asociada a HP primariao secundaria refractaria al tratamiento convencional e índice de Oxigenación mayor a20 durante 2 hs o más.• Criterios de Exclusión: Cardiopatías estructurales Hernia diafragmática congénita yotras malformaciones incompatibles con la vida.• El análisis de la eficacia y los costos de las estrategias terapéuticas se modeló através de un árbol de decisión.• Se tomo muerte como punto final principal, evaluando para el estudio de CE lasmuertes evitadas en los nodos terminales.La mortalidad basal (con tratamiento convencional (46%) se obtuvo de una cohorteretrospectiva de RN con IRH refractaria al tratamiento, internados en la UCIN delHospital JP Garrahan (en el periodo en que el ONi no estaba disponible)La mortalidad con el tratamiento con ONi se estimó en 26%, según la diferencia deriesgo de muerte o ingreso a ECMO reportada por Finer* (1) en la literatura.(RRA con ONi = 0.20 IC 95% 0.27 – 0.13)

Material y Métodos IIEn el análisis de costo utilidad se evaluó 1 año de vida ajustado porcalidad (1 QALY).• En base a la cohorte retrospectiva el 53 % de los sobrevivientes al añde seguimiento presentaron secuelas respiratorias (oxigenoterapiadomiciliaria), neurológicas y/o gastrointestinales que requirieron algún tipde apoyo médico domiciliario al año de vida• Utilidades asignadas :Sobrevida sin secuelas: 1 QALY ,Sobrevida con secuelas: 0.87 QALYMuerte : 0 QALYutilidades validadas por neonatólogos del CHOP* (2)..• Riesgo de secuelas en los sobrevivientes tratados con ONi : 30% (1

Material y Métodos IIIFuentes de datos de las medidas de costos:-Costos directos y variables de internación en UCIN según Departamento de Costos delHospital Garrahan : USD 363,21 / día.- Se asumió que el ONi no impacta sobre la duración de la internación, (sobrevida)-Según la perspectiva del Hospital asumimos que las diferencias surgidas de los costosde internación entre las dos estrategias, no influirán en la estimación global delgasto institucionalLos costos del ONi : AGA Argentina.Los costos están basados en horas de utilización: 56.5 dólares por hora de uso.Costo de uso del ONi : se estimó según respuesta al tratamiento, evaluando lashoras de uso en pacientes respondedores y no respondedores.Los costos indirectos no fueron considerados debido a que no se tuvo en cuenta laperspectiva socialAnálisis de sensibilidad en base a– Eficacia como mortalidad : Intervalos de confianza del metaanálisis tomandodiferencia de riesgo entre 0.13 y 0.27– Costos del ONi. Costo horario menor 45.2 dólares– Duración del tratamiento según rango de hs de uso en respondedores(3 a 8 días = 72 – 192 hs de uso)

ResultadosEl costo de evitar una muerte es de 24225 U$SAnálisis de Sensibilidad• Eficacia como mortalidad = entre 37269 U$S y 17944 U$S• Costos del ONi = 3865 U$S• Duración del tratamiento = entre 2950 U$S y 7695 U$SEl costo por QALY es de 23071 U$S.El impacto presupuestario Institucional anual en base al estimado de10 casos/año sería de 48.450 U$S.El NNT para reducir una muerte es de 5 pacientes.ConclusionesLos estudios de evaluaciones económicas constituyen una herramientade utilidad en la asignación de recursos y ayudan a la toma dedecisiones informadas

GRACIAS!!