minimodulo sistema nervioso: accidente cerebrovascular - FMV

Carril C – Módulo deIntegración - 1MINIMODULO SISTEMA NERVIOSO: ACCIDENTE CEREBROVASCULARPropósito:Capacitar a los alumnos para aplicar conocimientos de fisiología (del sistema nervioso y de fisiologíageneral y celular), y de biofísica (bioelectricidad, diagnóstico por imágenes), al estudio de lafisiopatología y diagnóstico de afecciones comunes del sistema nervioso.OBLIGATORIO ANTES DE IR A LA CLASE: Leer no solo la guía de TP correspondiente a la clase sino además el material anexo de lecturaPRIMERA CLASE:Introducción. Presentación del caso clínico.Bases celulares subyacentes a los cambios clínicos que ocurren en el ACV1. Potencial de Acción: Comprender los cambios bioeléctricos que ocurren en las neuronas en una zonade hipoxia cerebral, incluyendo las alteraciones del potencial del reposo, de la excitabilidad, y de lavelocidad de conducción axonal.2. Neurotransmisión: Explicar las consecuencias de los cambios de composición del LEC y de lasalteraciones bioeléctricas de las neuronas sobre la concentración intraneuronal de calcio y laliberación de neurotransmisores. Reconocer los potenciales efectos tóxicos de los neurotransmisores(en especial, glutamato) cuando son liberados de manera masiva.3. Funciones de la glía: Comprender cómo contribuye la glía al metabolismo energético neuronal, lahomeostasis del K +extracelular y la neurotransmisión. Reconocer moléculas producidas por la glíaque puedan tener un rol en la inflamación o la reparación del sistema nerviosoMecanismos de muerte celular y métodos de diagnóstico4. Muerte celular: Distinguir los procesos que pueden producir muerte neuronal en una zona dehipoxia cerebral. Reconocer los mecanismos endógenos que se activan en un foco de lesión cerebral,que pueden proteger neuronas parcialmente dañadas en la periferia del foco (zona de penumbra).Diseñar medidas terapéuticas destinadas a reducir el daño causado por la hipoxia (neuroprotección).5. Diagnóstico por imágenes: Describir los fundamentos físicos de las técnicas de diagnóstico porimágenes más utilizadas en el estudio del sistema nervioso central, incluyendo aquellas de utilidadpara realizar estudios funcionales.SEGUNDA CLASEFisiología y biofísica de los compartimientos líquidos endocraneanos1. Barrera hematoencefálica: Comprender las consecuencias funcionales y la importancia médica de lasalteraciones de la barrera hematoencefálica.2. Circulación cerebral y líquido cefalorraquídeo: Comprender los mecanismos principales de regulacióndel flujo sanguíneo cerebral y la circulación de líquido cefalorraquídeo. Describir los factores quegarantizan / condicionan el acceso de las neuronas centrales a los sustratos que necesitan parasatisfacer sus necesidades metabólicas. Comprender las consecuencias funcionales y la importanciamédica de la disminución local o general del flujo sanguíneo cerebral3. Presión endocraneana: Comprender los fenómenos determinantes de la presión endocraneana.Comprender las consecuencias funcionales y la importancia médica de la hipertensión endocraneana.Plasticidad de circuitos neuronales en la recuperacion del ACV4. Conocer los mecanismos naturales que pueden promover la recuperación funcional espontánea en unpaciente que sufrió una lesión focal cerebral (ej: regulación de la actividad sináptica, sproutingaxonal, recomposición de mapas topográficos corticales, incorporación de nuevas neuronas encircuitos?)5. Discutir estrategias terapéuticas destinadas a recomponer la estructura y función de circuitosneuronales centrales dañados6. Aplicar conocimientos adquiridos sobre actividad refleja, regulación del tono muscular y postura, ymovimientos voluntarios, en el análisis de la fisiopatología de un “sindrome piramidal” yconocimientos adquiridos sobre el sustrato neural del lenguaje en la comprensión de desórdenes dellenguaje que siguen a lesiones cerebrales.

Carril C – Módulo deIntegración - 2ACV CLASE 1:Presentación del caso clínicoUna persona de 65 años, con antecedentes de fibrilación auricular y HTA consulta por disminución de lafuerza en brazo derecho e imposibilidad para caminar por caerse hacia la derecha. Al examen físico secomprueba hemiparesia derecha con hipotonía e hiporreflexia, pulso irregular y rápido, y presiónarterial de (PA) 180-110 mmHg. Al interrogatorio el paciente refiere que en los últimos meses ya habíatenido en forma transitoria (por algunas horas) algunos déficits neurológicos, como ser amaurosis fugazderecha, paresia braquial izquierda y parestesias en el hemicuerpo derecho. Se realiza una tomografíacomputada (TC) de cerebro que no evidencia lesión salvo un leve edema prerolándico izquierdo. Comolos síntomas comenzaron hace aproximadamente 1 hora se decide administrar activador tisular delplasminógeno (TPA) endovenoso.FINAL FELIZA los 30 min de iniciada la infusión de TPA se observa franca mejoría de la paresia. A las 2 horas deiniciado el tratamiento sólo puede evidenciarse dificultad para realizar movimientos finos con la manoderecha. Queda en tratamiento con aspirina, acenocumarol, antihipertensivos y antiarrítmicos. Iniciarehabilitación motora intensiva, con lo cual a los 6 meses del episodio no se observa casi déficit motor.FINAL TRISTEA los 30 min de iniciada la infusión de TPA se observa agravación de la hemiparesia y luego progresivodeterioro del nivel de conciencia hasta llegar al coma. La respuesta al dolor que inicialmente es delocalización, luego es de flexión (ambas sólo con el brazo izquierdo) y finalmente de extensión de los 4miembros. El examen del fondo de ojo revela edema de papila. Se practica una TC que revela unhematoma hemisférico izquierdo con gran edema perilesional y desviación contralateral de la líneamedia. Aparece midriasis no reactiva izquierda, desviación conjugada de la mirada a la izquierda yparálisis de la mirada del ojo izquierdo hacia la derecha. Respiración de Cheynes Stokes.El paciente es colocado en asistencia respiratoria mecánica (ARM) y se colocan catéteres para monitoreode la PIC y la saturación en el golfo de la vena yugular izquierda. Se inicia tratamiento para el edemacerebral y alimentación enteral.Debido a que el tratamiento médico no consigue controlar la PIC se decide drenar el hematoma a travésde un trócar. El procedimiento es exitoso. Eventualmente el paciente sale del coma con un síndromepiramidal derecho y afasia mixta.Se inicia rehabilitación motora y fonoaudiológica. Con el correr de los meses se observa mejoría de laparesia especialmente en miembro inferior y sector proximal del miembro superior y algo de mejoríatambién de su afasia. Si bien es difícil los trastornos del lenguaje dificultan la evaluación, impresionatambién tener hemianopsia derecha y trastornos de la sensibilidad en el hemicuerpo derecho.Queda con tratamiento con aspirina, warfarina, antihipertensivos y antiarrítmicos.

Carril C – Módulo deIntegración - 3Bases celulares subyacentes a los cambios clínicos que ocurren en el ACVLos signos clínicos del paciente con accidente cerebro-vascular pueden deberse a:• muerte celular por necrosis en el foco de máxima isquemia• alteraciones funcionales de neuronas en la región periférica (área de penumbra), debido acambios secundarios al déficit de oxígeno• muerte celular por apoptosis o necrosis en el área de penumbra• alteraciones de la dinámica de los compartimientos líquidos intracraneanos que determinandaño en zonas alejadas del foco de isquemiaActualmente es difícil imaginar terapéuticas destinadas a evitar la necrosis de las neuronas máscomprometidas. Sin embargo, el pronóstico del paciente depende de manera importante de las medidasterapéuticas iniciales, que pueden limitar el daño en la zona de penumbra y controlar la dinámica de loscompartimientos intracraneanos. La rehabilitación posterior del paciente incidirá también sobre losdéficit neurológicos que quedarán como secuela. Intentaremos analizar algunos de los procesosfisiológicos que es necesario conocer para evaluar correctamente las consecuencias.1. Los signos clínicos iniciales del paciente, que parecen haber revertido espontáneamente antes deque se instale un cuadro estable, podrían ser de origen funcional, esto es, no resultar en un dañoneuronal permanente.a) Una privación prolongada de nutrientes llevará a la muerte neuronal. Examine los siguientesgráficos: En A se observa el efecto de la privación de glucosa y O2sobre una neurona cortical invitro. La concentración intracelular de Na +se eleva y el potencial de membrana se despolariza.En B y C se observan los cambios de potencial y concentración de Na + iniciales y a los 3, 5 y 7min de iniciado el proceso de hipoxia/privación de glucosaFigura 1: Efecto de la deprivación transiente de O 2/glucosa sobre el potencial de membrana y [Na + ] iintracelular en células piramidales de la corteza cerebral cargadas con el indicador de NA + SBFI. (A) Ladeprivación de O 2/glucosa (12 min, barra) produce una elevación en la concentración de Na + y unahiperpolarización inicial seguida por una depolarización (VM de reposo era –80 mV). (B,C) Cambio delpotencial de reposo (∆Vm) y [Na + ] ia los 3’, 5’y 7 ‘luego de la deprivación de O 2/glucosa. La línea punteadaindica valores de reposo. Cada punto representa el promedio de al menos 16 observaciones independientes.b) Estos gráficos muestran el efecto de la hipoxia sobre la concentración intraneuronal de Ca 2+(∆F/F) y el potencial de membrana de neuronas in vitro. A la izquierda se examina el efecto deuna hipoxia breve, y a la derecha el de una hipoxia más prolongada.

Carril C – Módulo deIntegración - 4c) En esta figura se aprecia el efecto de la hipoxia sobre el pH intracelular de neuronas in vitro.¿Qué pasará con el flujo de iones y agua a través de la membrana de las neuronas en la zona privada desustratos energéticos? ¿Qué pasará con el potencial de membrana? ¿Qué mecanismos supone que estáninvolucrados, en términos fisiológicos, en la generación de estos cambios? ¿De qué manera afectará estola generación y conducción de señales bioeléctricas?2. ¿Cómo explica la alteración del pH intracelular que sigue a la privación de O2?¿Qué supone que ocurre con la concentración extracelular de K +en una zona privada de oxígeno?¿Por qué? ¿Qué efecto tienen los cambios de concentración de K + sobre el potencial de membrana enreposo de las neuronas? ¿De qué manera afectará esto la generación y conducción de señalesbioeléctricas? ¿Cómo puede contribuir la glia a atenuar estas alteraciones?

Carril C – Módulo deIntegración - 53. En el siguiente esquema de una sinapsis en la región de hipoxia, identifique los elementos de lalista, explique el estado funcional en que se encuentran, y discuta las consecuencias funcionalesresultantes.isquemia°°°°° ° °°°° ° °°°°° ° ° °°°° °° °°° ° ° °° ° °°° ° °°° ° °déficit energético° °° ° ° ° °° ° ° °° ° ° °° ° ° °° ° °°° ° °°° ° °° °°° ° °°°° °°° ° °°°°° ° °°° ° °°°°°° ° °° ° °° ° ° °° ° °°° ° °°° °° ° °°° ° °°°° °°°°° ° ° °° ° ° °° ° °°° °° ° déficit energéticoQué es? Función normal Alteración funcional Consecuencia funcional

Carril C – Módulo deIntegración - 6Discuta en particular los elementos constituyentes de una sinapsis central glutamatérgica. ¿Cómo seráafectada la liberación de glutamato y la recaptación presináptica de glutamato en la situación de hipoxiaque sufre el tejido del paciente? ¿Qué tipos de receptores para glutamato conoce? ¿Qué efectos tienensobre la célula postsináptica? ¿Cómo contribuirá la activación excesiva de estos receptores en el dañocelular que ocurre en la zona de hipoxia?4. Los infartos cerebrales focales se producen por la oclusión de una arteria por un trombo formadolocalmente por lesión endotelial o bien por trombos formados en otra parte del sistema vascularque viajan por la sangre hasta quedar “encajados” en una arteria (embolia arterial). En este caso,¿hay alguna evidencia que nos ayude a saber si el trombo se formo “in situ” o fue un émbolo ?Si Ud. está cursando o por cursar fisiología de la sangre, ¿qué procesos de la hemostasia podríaUsted modificar, ya sea estimulando como inhibiendo, para provocar la lisis de un coágulo? ¿Y paraevitar que se forme?5. El gráfico muestra el curso temporal de los diversos fenómenos que pueden producir daño celularen la zona de isquemia. Según la información de la figura, en qué momento resultaría útil aplicarmedidas terapéuticas orientadas a disminuir la excitotoxicidad?Mecanismos de muerte celular6. En años recientes se ha descubierto que en el cerebro adulto de mamíferos puede activarseanormalmente el fenómeno de muerte celular programada (apoptosis). Los siguientes esquemasrevelan algunas características del fenómeno de apoptosis, que es importante que usted conozca.Examínelos y conteste el cuestionario que encontrará a continuación.

Carril C – Módulo deIntegración - 7¿Existen proteínas específicamente involucradas en el fenómeno de apoptosis?Una vez que se activa el programa de muerte celular, ¿puede ser detenido?¿Cuales son las vías de activación del programa de muerte celular?Para completar sus conocimientos sobre apoptosis, le proponemos que investigue en libros debiología celular, embriología y patología, y describa aquí que son las "caspasas"7. El siguiente esquema muestra cómo la excitoxicidad (por ej., exceso de glutamato) se puede dispararla muerte celular programada. Analice todas las señales extrínsecas e intrínsecas que estáninvolucradas. Para saber el destino final de la neurona discuta el balance entre factores que podríanpermitir la supervivencia de la misma con respecto a los potenciales generadores de apoptosis.(adaptado de Mattson y Magnus, Nature Reviews in Neuroscience 2006)8. Discuta con su grupo los siguientes temas:a) El desarrollo de terapéuticas orientadas a detener el proceso de apoptosis tiene interésmédico. Imagine los sitios de acción de futuras drogas desarrolladas con este propósito.b) Si Usted dispusiera de drogas capaces de detener el fenómeno de apoptosis, con cuantotiempo contaría para utilizarlas desde que se inicia la isquemia?c) La apoptosis, es un fenómeno fisiológico en algunas circunstancias. Cuáles?

Carril C – Módulo deIntegración - 8Métodos de diagnóstico9. La tomografía Computada y la Resonancia Magnética Nuclear se utilizan rutinariamente en laevaluación de pacientes que sufren un accidente cerebro vascular. Conteste las siguientespreguntas:a) ¿Cuáles son las bases biofísicas de la TC y la RMN?b) ¿Cuáles son las ventajas e inconvenientes generales de la aplicación de estas técnicas?c) ¿Qué otros métodos diagnósticos conoce?10. Estudie la siguiente escala de Hounsfield. Asigne en la misma dónde ubicaría los valores numéricosque le asignaría a un edema y a una isquemia de acuerdo al caso clínico informado.a) Cómo ve una imagen hipodensa, isodensa e hiperdensa en una TC y con qué estructuras lasrelacionab) Cómo ve una imagen hipointensa e hiperintensa ponderadas en T1 y T2 en la RMN y con quéestructuras las relaciona11. Identifique si las siguientes figuras corresponden a una TC o una RMN y en cada caso el tipo deimagen que observa.

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Carril C – Módulo deIntegración - 10Anexo Clase 1APOPTOSIS: Muerte Celular ProgramadaIntroducciónEl nombre de apoptosis fue propuesto por Kerr y Searle (1972), utilizando un concepto griego de Apo (apo),desde, y Ptosis (ptosis), caída o prolapso de un órgano o parte de él.La apoptosis o muerte celular programada(MCP), está referida a una forma específica de muerte celular, proceso que ocurre en los tejidos en condicionesfisiológicas normales. Es un fenómeno fundamental en el desarrollo embrionario (Bellairs, 1961; Saunders yFallon, 1966; Oppenheim y cols., 1996), metamorfosis (Goldsmith, 1966; Kerr y cols., 1972), atrofia tisular yregresión tumoral (Kerr y Searle, 1973; Wyllie y cols., 1973; Ucker, 1991) tanto en animales vertebrados comoinvertebrados. Glücksmann (1951), fue el primero en observar la muerte de células durante el desarrollo. Saunders(1966), propuso que la muerte celular programada era un evento morfogénico normal en el desarrollo de losorganismos multicelulares.Desde 1972, se han publicado diferentes observaciones referidas a la muerte celular programada (Kerr y Searle,1972; Wyllie y Currie, 1980) describiendo las características morfológicas de células desintegradas en variadostipos de tejidos. Ellos desarrollaron el concepto de apoptosis para describir la ocurrencia natural de muerte celular,el cual juega un rol complementario pero opuesto a la necrósis en la regulación de las poblaciones en célulasanimales. Pero, también sostienen que la muerte celular puede ocurrir debido a un ambiente con perturbacionesrigurosas y no de procesos intrínsicos de la célula la cual es considerado distintamente al concepto de apoptosis,refiriéndose a la muerte accidental o patológica llamada necrosis (Van Furth, et aL 1988).NECROSISAPOPTOSISCARACTERISTICAS MORFOLOGICASPérdida Integridad de MembranaDisgregación de la CromatinaEdema Celular y LisisDesintegración de OrganelosFormaciones AmpularesCompactación de la cromatinaCondensación CelularFormación Cuerpos ApópticosCARACTERISTICAS BIOQUIMICASAlteración Homeostasis CelularNo Dependiente de la EnergíaDigestión DNA azarProceso Altamente ReguladoDependiente de la EnergíaFragmenteción DNA (180-200pb)De este modo, el mantenimiento de los tipos celulares y el número de células en eucariontes multicelularesrepresenta un balance entre los fenómenos de proliferación celular y de muerte celular programada,representando un mecanismo eficiente de eliminación de células gastadas e inútiles. Si bien conocemos laocurrencia y expresión de los procesos de muerte celular programada, los mecanismos moleculares a través delos cuales se produce son aún poco conocidos. La muerte celular estaría dada por la activación de un programagenético letal (Eastman, 1993), programa que sugiere la existencia de señales de sobrevivencia específicas y queselecciona aquellas células que se necesitan dentro de un organismo. Es posible que el problema de lasobrevivencia celular y la muerte sean aspectos controlados por iguales mecanismos.La activación de un programa de muerte celular constituye un mecanismo eficiente para eliminar célulasindeseadas. Además es muy importante ya que no sólo ocurre durante el desarrollo embrionario o como un eventorelacionado con la homeostasis de los tejidos, sino que también puede ocurrir bajo condiciones anormales y puedeser la causa de muchas enfermedades.

Carril C – Módulo deIntegración - 11Células que mueren por ApoptosisCélulas sin funciónCélulas formadas en excesoCélulas defectuosasCélulas con defectos deletéreosCélulas que han completado su ciclo de vidaApoptosis y DesarrolloEn estudios de desarrollo embrionario, una de las grandes sorpresas fue el descubrimiento de que la ejecución deun programa de desarrollo en un organismo involucra la producción de células que luego se vuelven inútiles y quemueren. Así, en primates se ha observado la sobreproducción de neuronas durante el desarrollo embrionario lascuales deben ser eliminadas, cerca de un 38 % de estas células, en los núcleos geniculados mueren por apoptosis(Williams y Rakie, 1996). En el desarrollo del pollo se observa la muerte de células en los esbozos de miembros,en células de Schwann que luego induce la degeneración axonal en el sistema nervioso (Chu-Wang y Oppenheim,1978).Apoptosis y mantenimiento tisularEl grupo de Tadakuma en Tokio demostró, en 1990, que las células en apoptosis segregan productos deactivación del sistema inmunitario, en particular la Interleukina 2 (IL-2), que favorece la evacuación de los restoscelulares. Anteriormente los trabajos de Cohen y colaboradores en Estados Unidos, en 1986, demostraron que loslinfocitos T cultivados in vitro en ausencia del factor de crecimiento Interleukina 2 (IL-2) inducía la apoptosis endichas células.Todavía no se conoce la señal que interviene en la producción de la apoptosis, ni como se transmite a las célulasque tiene que morir. La MCP puede ser iniciada por la interacción de las superficie de las células que tienen quemorir con moléculas, dos moléculas en la superficie de los animales vertebrados muestran una relación con lainducciónde la apoptosis en las células estas son Fas/APOI y el Factor Receptor para Necrosis Tumoral (TNFR)(Tartaglia y cols, 1993). La unión a la superficie de estos receptores inicia la cascada de eventos intracelulares queculminan en la inducción de la apoptosis en la célula blanco. En el caso de la producción de los linfocitos T se cree

Carril C – Módulo deIntegración - 12que las células que se “suicidan” son prelinfocitos llamados autorreactivos. Estos prelinfocitos tienen que sereliminados ya que pueden producir reacciones autoinmunes. Al parecer la apoptosis se desencadena a partir deuna señal de activación celular incompleta que implica un flujo de calcio hacia el interior de la célula, la señalcompleta provoca la proliferación de linfocitos no autorreactivos. De este modo, la apoptosis se nos presenta comoun mecanismo regulador de la fisiología de los linfocitos T al mismo nivel que la proliferación y la diferenciacióncelular.La muerte de estas células no se debe a la necrosis, proceso de muerte patológica que provoca una reaccióninflamatorio. La muerte celular programada ocurre en una célula individual y es un proceso asincrónico en dondealgunos pasos son aún desconocidos, Una célula cuyo sistema de apoptosis ha sido activado experimenta,cambios en sus características tanto morfológicas como bioquímicas (Cohen, 1992).Morfologia de la ApoptosisLos cambios morfológícos que ocurren en las células son: agregación de la cromatina formando núcleospicnóticos, observables al microscopio óptico, condensación tanto nuclear y citoplasmática y partición delcitoplasma en pequeñas vesículas llamadas cuerpos apoptóticos que contienen ribosomas, mitocondriasmorfológicarnente intactas y material nuclear. Ultrastructuralmente se pierden las uniones estrechas y otrasdiferenciaciones de la membrana celular. In vivo, estos cuerpos apoptóticos son rápidamente reconocidos yfagocítados por macrófagos o células epiteliales adyacente (Savill y cols., 1993). In vitro los cuerpos apoptóticosquedan como restos de células fragmentadas que luego se hinchan y finalmente se rompen. Esta fase terminal enlas células In vitro es llamada “necrosis secundaria” (Wyllie, 1981).ESTADOS MORFOLOGICOS DURANTE LA APOPTOSISBioquímica y Bases Genéticas de la Apoptosis.Los cambios bioquímicos que se producen al activarse la señal de la apoptosis, está referida a la degradación delDNA nuclear, siendo un evento irreversible. En primer lugar ocurre un cambio en la permeabilidad de la membranaplasmática (pre-lisis del DNA) con una importante afluencia de iones de Ca2+ y Mg2+ , donde se activan osintetizan unas enzimas específicas llamadas endonucleas que cortan el DNA en fragmentos regulares, en unperiodo entre algunos minutos y algunas horas. Sólo las partes del ADN protegido por las proteínas delnucleosoma quedan intactas generando mono- y oligonucleosoma. Los fragmentos del DNA pueden serobservados bajo electroforésis formando un diseño consistente en multímeros de aproximadamente 180 a 200 bp(llamados “ADN ladder” (Wyllie y cols., 1980).

Carril C – Módulo deIntegración - 13La identificación de los genes necesarios para producir la apoptosis, no es fácil, ya que las células que lasexpresan están destinadas a morir rápidamente. Algunos genes relacionados con la muerte celular programada sehan identificado por su relación con el cáncer, es decir, con un proceso de proliferación celular. Así el gen de laenzima convertasa interleukina-1 B (ICE) (Miura y cols., 1993) que incremento los niveles de expresión de laenzima ICE causa por inducción, la muerte celular en las células que expresan el gen y que tienen la proteínaactiva cisteína proteasa. El protooncogén Bcl-2, fue identificado en células malignas B y es capaz de inhibir laapoptosis, es decir ayuda a la célula a su supervivencia (Raff, 1992; Fairbairn y cols., 1993; Vaux, 1993; Reed,1994). Sin embargo, bcl-2 no inhibe todos los tipos de muerte celular programada, su actividad es más complejaya que sean identificado genes que están relacionados, bax y bcl-x (Boise y cols., 1993). El gen bax tienden apromover la muerte celular si forma heterodímeros con bcl-2, pero si forma homodímeros estos promueven lainhibición de la apoptosis. Así las concentraciones relativas de homodímeros de cada molécula determina que lacélula muera o sobreviva. Si los niveles de bcl-2 exceden a los de bax la muerte celular programada es inhibida.Es decir, la proliferación celular está relacionada con la MCP, pero la supresión de la proliferación celular no essignoesencial para entrar a la vía de la apoptosis. La expresión de los protooncogénes c-myc y p53, conocidos porestar relacionados con la proliferación celular, tienen un rol de inducción de la muerte celular programada (Lotem ySachs, 1993; Williams y Smith, 1993; White, 1993). La expresión gen c-myc es inhibida en situaciones decrecimiento celular y no así cuando existe ausencia de nutrientes induciendo apoptosis en las células. Laexpresión del gen c-myc no es necesaria en todas las células para entrar a la vía de MCP y la capacidad de

Carril C – Módulo deIntegración - 14inducir apoptosis es inhibida por la actividad del gen bcl-2 (Bissonnette y cols., 1992; Fanidi y cols., 1992). El genp-53, supresor de los tumores, también muestra la capacidad de producir apoptosis especialmente cuando el ADNes dañado por agentes externos (Clarke y cols., 1993; Lowe y cols., 1993).El control molecular de la MCP durante el desarrrollo ha sido definido claramente en los estudios enCaenorhabditis elegans y donde estan las evidencias más directas de que la apoptosis es causada por laactivación de programas genéticos letales.Mitocondrias y ApoptosisEstudios de evolución celular permiten sugerir que el metabolismo aeróbico asociado al origen endosimbiótico delas mitocondrias, constituyen un paso importante en la evolución de mecanismos de muerte celular, principalmentedel tipo apoptosis como se observa en metazoos. Eventos claves de la apoptosis están relacionados con lasmitocondrias. La liberación de activadores de caspasas, cambios en el transporte de electrones, perdida depotenciales mitocondriales transmembrana, alteraciones en actividades de oxido-reducción celular y laparticipación de antiapoptóticos como Bcl-2, son algunas de las diferentes señales que convergen en lamitocondria para inhibir o gatillar el proceso de MCP. Si, las mitocondrias pueden juegar un rol clave en laregulación de la vida y muerte celular, ¿cómo este organelo se relaciona con la apoptosis?. A lo menos tresmecanismos han sido sugeridos:1.- Alteración del transporte de electrones, fosforilación oxidativa y producción de ATP.Una alteración en el transporte de electrones se relaciona con una disminución en la producción de ATP.Distintos procesos son capaces de alterar el transporte de electrones, probablemente a nivel de citocromobc1/citocromo c.2.- Liberación de proteínas que activan caspasas.Se ha observado que la inhibición de Bcl-2 sobre la condensación y fragmentación del DNA nuclear esdependiente de la presencia de mitocondrias. La presencia de Bcl-2 a nivel de mitocondria es capaz de inhibirla salida de citocromo c desde la mitocondria. La liberación de citocromo c permite la activación de proteasas(Caspasas) que clivan sitios Asp-x de proteínas. Las caspasas constituyen una familia de proteasas citosólicasestructuralmente relacionadas con productos génicos de ced3 y de la enzima convertidor de la Interleukina 1(ICE).3.- Alteración de potenciales de oxido-reducción.La mitocondria es la principal fuente de producción de radicales superoxido a nivel celular. Durante eltransporte de electrones hasta el oxígeno molecular, a lo menos 1-5% de los electrones participan el laformación de O2=. Así, una alteración en el transporte de electrones aumenta la producción de radicales.Durante la apoptosis se observa un incremento de superóxidos y peroxidaciones.La decisión vida o muerte, apoptosis o necrosis, parece estar relacionada con el estado de la membranamitocondrial. De esta forma la mitocondrias son organelos fundamentales en la activación de los procesos demuerte celular.Caracterización del Programa Genético de Muerte Celular Programada en CaenorhabditiselegansCaenorhabditis elegans, es un nemátodo hermafrodita de no más de 1 mm de largo y el linaje de cada célula hasido reconstruido. Su simplicidad anatómica se relaciona con un genoma de 3000 genes (unas 20 veces mayorque el E. Coli). Durante el desarrollo Caenorhabditis elegans se originan unas 1090 células somáticas, de lascuales 131 mueren por apoptosis, fenómeno que puede ser evidenciado tanto en microscopia óptica y electrónica,(Ellis y Horvitz, 1986; Driscoll, 1992; Williams y Smith, 1993-,Hengartener y Horvtz, 1994) En C. Elegans laactividad de dos genes ced-3 y ced-4 producen en las células la muerte celular programada (genes homólogos algen de la enzima de la Interleukina-1). El DNA de estos dos genes han sido secuenciados; ced-3 y ced-4 codificauna proteína con dos dominios para unir Ca 2+. Mutaciones que inactivan estos genes han demostrado que lamayor parte de las células programadas para morir durante el desarrollo de C. Elegans pueden sobrevivir,(Driscoll, 1992). También existe el gen ced-9 que inhibe la expresión de los genes ced-3 y ced-4 (Hengartner ycols., 1992). De esta forma la expresión del gen ced- 9 actúa produciendo la protección de las células a morir porapoptosis (homologa a la función del gen Bcl-2 en humano). La determinación de que la célula muera o que seactiven las vías de MCP esta controlada por dos genes, ces-1 y ces-2 que muestran efectos opuestos para que lacélula entre en las vías de MCP (Ellis el al., 1991). La expresión de ces-2, específica a la célula a entrar en la víade MCP y ces-1 tiene una actividad opuesta a ces-2 con lo cual previene la entrada de las células a una MCP.

Carril C – Módulo deIntegración - 15En total se han encontrado cerca de siete genes que eventualmente dirigen la MCP en Caenorhabditis elegans.Estos siete genes están segregados en dos grupos con funciones que se sobreponen. Un grupo que consiste enlos genes ced-2, ced-5 y ced-10 y otro grupo con los genes ced-1, ced-6, ced- 7 y ced-8 (Ellis y cols., 1991).Además de un gen asociado con la degradación del ADN, el cual sintetiza la enzima nucleasa llamado Nuc-I(Helvelone y Hartman, 1988).Apoptosis y Patologías AsociadasEs posible que muchas patologías humanas caracterizadas por muerte celular (enfermedadesneurodegenerativas, infartos e injurias cerebrales traumáticas), pueden estar causadas por procesos que inactivangenes como ced-9. Zychlinsky y colaboradores demostraron, en 1992, que el mecanismo empleado por S. Flexneri(causante de la disenteria celular) para matar a los macrófagos es la apoptosis y descubrieron que el gen ipa B dela bacteria producía una molécula que pone en marcha el mecanismo que conduce a la muerte celular. De estemodo, existen algunas bacterias que pueden provocar la apoptosis en células humanas, por ejemplo: la Bordetellapertusis, agente de la tos ferina, destruye los macrofagos produciendo una enzima la adelinato-ciclasa queestimula la formación de adenosin ciclasa 3’:5’-monofosfatasa (AMP cíclico) a partir de ATP, desencadenando laapoptosis el rol del AMP cíclico es aún desconocido pero se piensa que actuaría como un segundo mensajero enla producción de enzima nucleasa (Cho-Chung, 1979). Ciertos patógenos bacterianos causan lesiones mediante lasecreción de toxinas que actúan a distancias, estas toxinas tienen una doble actividad: es un inhibidor de labiosíntesis de las proteínas y es también una enzima nucleasa capaz de fragmentar los ácidos nucleicos (Lessnicky cols., 1992).La inducción de la apoptosis mediante moléculas de activación se nos muestra como un importante medio quepermite a algunas bacterias ser patógenas. Es también interesante señalar que la apoptosis parece intervenir enotras situaciones patológicas, Dreyer y Lipton, en 1990, descubrieron que las proteínas virales gp 120 se unían ala superficie de la membrana plasmática de las neuronas, induciendo su muerte después de la entrada de Ca2+.De esta manera se podría explicar también la muerte masiva de las linfocitos T4 en la infección del HIV, este virusdesprende con facilidad la proteína gp 120 que se uniría al receptor CD4 y podría perturbar el trayecto de lasseñales moleculares de activación de los linfocitos T, por lo tanto, la apoptosis pasa a ocupar un lugar entre losmecanismos susceptibles de explicar el desarrollo del SIDA (Terai y cols., 1991).El reconocimiento de que la muerte celular fisiológica no se debe sólo a causas intrínsecas de las células ayudaráha comprender los mecanismos básicos de la apoptosis. De este modo, es necesario la definición de las basesmoleculares y celulares de la apoptosis que aportará una nueva luz a la biología de los procesos de “suicidiocelular” y también al desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de diferentes enfermedades tales comocáncer, enfermedades neurodegenerativas, SIDA, y enfermedades autoinmunes entre otras, con el cual se puedallegar a nuevos enfoques en el tratamientos de estas enfermedades.Lorena VillarroelEduardo CouveValparaíso 1999

ACV CLASE 2:Fisiología y biofísica de los compartimientos líquidos endocraneanosCarril C – Módulo deIntegración - 161. Elabore un esquema incluyendo los diversos compartimientos líquidos intracraneanos (LIC, LEC,LCR, sangre), e indique con flechas los posibles mecanismos de intercambio de fluido entre loscompartimientos intracraneanos.2. Analice la curva que relaciona volumen intracraneano y PIC. Usted ya estudio otras curvas comoesta en otros sistemas fisiológicos. Cuáles? Qué significa esta curva? Justifique el cambio dependiente de la curva a medida que aumenta el volumen intracraneano.PICcabvolumen3. Escriba aquí la doctrina de Monro-Kellie:Qué le parece que ocurrirá con la distribución de fluido en los diversos compartimientos si elvolumen de uno de ellos aumenta? Cuáles son los mecanismos fisiológicos que pueden compensarel incremento de volumen de uno de los compartimientos? En el paciente, existen motivos quepuedan haber producido un incremento de volumen en algún compartimiento intracraneano?4. Escriba una ecuación que relacione flujo sanguíneo cerebral (FSC) y resistencia vascular cerebral(RVC) con el gradiente de presión que moviliza la columna de sangre a través del cráneo. De qué

Carril C – Módulo deIntegración - 17manera influye la PIC sobre el FSC? En qué otros sistemas fisiológicos observó Ud. un efecto similaral de la PIC sobre el flujo sanguíneo (esto es, una presión actuando sobre la pared de los vasos)?Qué presiones determinan entonces el FSC?5. En esta curva se expresa la relación normal entre FSC y presión arterial media (PAM). Qué significala meseta de la curva? Cómo la explica? En qué otros sistemas fisiológicos se observa la mismarelación entre flujo y PAM? En el paciente, qué metabolitos se producirán en la zona de hipoxia quepuedan afectar la resistencia vascular? Cómo modificará esto la relación entre flujo y presión deperfusión? Si el músculo liso vascularFSCse encuentra en hipoxia, cómoreaccionará ante dichos metabolitos?Considere la situación del paciente.c Qué mecanismos de compensaciónpueden estar actuando para mantenerel FSC a pesar del aumento de la PIC?bQué es el reflejo de Cushing?aPAM6. Como el paciente se encuentra hipertenso, el jefe de guardia le indica a Ud. que le administrenitroprusiato de sodio en goteo endovenoso (droga vasodilatadora arterial que provoca disminuciónde la presión arterial). A los pocos minutos de iniciado el goteo la presión arterial del pacientedescendió a 120/80 mmHg, pero los déficits neurológicos empeoraron. Ud. suprime el tratamientoinmediatamente.7. Vista la gravísima situación clínica del paciente, se procede a la intubación y se realiza asistenciarespiratoria mecánica (ARM). Además, para controlar la evolución de su ACV y el edema cerebral sele coloca un catéter intracraneano para medir la PIC y una fibra óptica para monitorear la saturaciónde la hemoglobina en el golfo de la vena yugular del lado afectado. Del catéter yugular se extraenmuestras de sangre para medir la concentración de ácido láctico. Ud. observa que al aumentar lafrecuencia respiratoria del respirador y/o el volumen corriente (o sea, aumentar la ventilaciónpulmonar) la PIC disminuye de manera importante, y la saturación de la hemoglobina en el golfo dela yugular disminuye desde su valor normal (~70%) a un 60%. Además, aumenta la concentración deácido láctico en la yugular. La saturación en sangre arterial se mantiene constante en 98%.¿Qué efecto tendrá la hiperventilación sobre la PCO2y el pH arterial? ¿De qué manera cree que impactaráeste cambio sobre la RVC? Comprende ahora porqué se redujo la PIC? Pero entonces, ¿qué pasará con elFSC?

Carril C – Módulo deIntegración - 18Escriba aquí la ecuación con la que se calcula la oferta de O2a un tejido. ¿Qué pasará con la oferta de O2al cerebro durante la hiperventilación?La hemoglobinemia del paciente es 16 g/100 ml. Calcule el contenido de oxígeno arterial y en la venayugular, antes y después de comenzar la hiperventilación. ¿Qué efecto tuvo la hiperventilación sobre ladiferencia arteriovenosa cerebral de O2? ¿Cómo relaciona este fenómeno con el aumento de ácidoláctico en la yugular?Esto le trae un mal recuerdo. Hace unos meses Ud. trató la hipertensión endocraneana de otro pacientecon hiperventilación, y si bien al principio la respuesta pareció buena (disminución de la PIC conaumento de la diferencia de arteriovenosa cerebral de O2), media hora más tarde la saturación en layugular era del 95% y la concentración de ácido láctico muy alta. El paciente murió. ¿Qué significan estoshallazgos? Ud. decide reducir un poco la ventilación pulmonar de su paciente, e intentar otrotratamiento. Inicia la infusión endovenosa de una solución hiperosmolar de manitol. A la hora deiniciada la infusión nota aumento de la presión arterial con disminución de la PIC, saturación normal enel golfo de la yugular, aumento de la diuresis. Explique la fisiología de estos hechos y si todos sonbeneficiosos para el paciente.Si todos los medios utilizados para evitar que la PIC se eleve excesivamente fracasan, ocurre unfenómeno llamado "enclavamiento". Elementos supratentoriales, en particular la porción medial dellóbulo temporal, tenderán a "escapar" a través del agujero de la tienda del cerebelo hacia la fosaposterior (hernia del hipocampo).Esquematice el arco del reflejo fotomotor. ¿A qué atribuye la midriasis y parálisis de una pupila en elpaciente?¿Cómo explica la hipertonía extensora del paciente? En un esquema incluya las principales estructurassupraespinales reguladoras del tono muscular. Indique sobre que tipo de motoneuronas terminan lasdistintas vías descendentes. Ubique en el esquema el nivel de lesión y justifique la respuesta deextensión de los cuatro miembros.La sección del tronco encefálico a nivel mesencefálico “intercolicular” produce un cuadro de rigidez pordescerebración en gatos y monos que semeja mucho la respuesta de extensión de los cuatro miembrosque sufre el paciente. Si en un animal descerebrado se seccionan las raíces dorsales, la rigidez cede.¿Cómo explica el fenómeno?

Carril C – Módulo deIntegración - 19Plasticidad de circuitos neuronales en la recuperación del ACVEn relación con el artículo de Nudo y col. (1996), conteste las siguientes preguntas:1. ¿Qué es un "grupo control" en un experimento? Cuál era el grupo control en los experimentos deNudo y col.? Pudo elegirse un control más apropiado que el utilizado?2. Para cada uno de los siguientes enunciados, indique si son verdaderas o falsas conclusiones quepueden extraerse del trabajo de Nudo y col.a) la rehabilitación por entrenamiento post-infarto produce una recuperación funcional motriz quese debe a la reducción del tamaño del infartob) el infarto de la corteza motora produce déficit motor por dos mecanismos: i) la destruccióndirecta de una zona de la corteza; ii) la pérdida de función de zonas intactas adyacentes debida a"falta de uso"c) la rehabilitación por entrenamiento post-infarto produce recuperación funcional motriz debido aque promueve la reorganización de mapas corticales fuera de la zona del infarto3. Enumere cinco situaciones fisiológicas o patológicas en las que esperaría que ocurra unareorganización funcional de mapas corticales sensoriales o motores.Compare el paciente que sufrió una evolución favorable después del ACV con los monos de Nudo y col.Considerando los hallazgos experimentales, indique qué supone que ocurrió el mapa motor en lacorteza motora primaria del paciente a partir del momento del infarto.

Carril C – Módulo deIntegración - 20Anexo Clase 2PRESION INTRACRANEANACapitulo 20 KR Lee and JT HoffEl conocimiento sobre la presión intracraneana (PIC) se ha incrementado en los últimos 100 años debido a lacontribución de numerosos investigadores. En 1822 en una reunión de la Sociedad Médico-Quirúrgica deEdimburgo, George Kellie leyó un informe titulado: “Un relato sobre los hallazgos encontrados en la disección dedos de los tres individuos que aparentemente fallecieron en la tormenta del día 3, y cuyos cuerpos fueron halladosen la Vecindad de Leith, en la mañana del 4 de noviembre de 1821, con algunas reflexiones sobre la patologíacerebral.”Kellie presentó los descubrimientos de las autopsias de dos muertos por exposición al frío y discutió los resultadosde experimentos en animales. Sus observaciones aparentemente confirmaban las observaciones de su maestro,Alexander Monro, que la estructura rígida del cráneo protege al cerebro, previniendo cambios en el volumen desangre.La circulación dentro del cráneo es en verdad de una descripción muy peculiar. El cerebro poco compresible estácontenido dentro de un estuche inflexible de hueso, al que llena completamente, y por el cual es protegido delpeso y la presión atmosférica –una fuerza que está constantemente actuando en otras partes del sistema– unafuerza entonces, que debe estar constantemente operando para mantener la plenitud del sistema vascular en elinterior de la cabeza.Si estas premisas son ciertas, no parece concebible cómo alguna parte del fluido circulante puede ser retirado delcráneo sin ser su lugar ocupado simultáneamente por un volumen equivalente.Una de las más viejas recopilaciones de fisiología, trata de la doctrina divulgada por Monro – doctrina que solíailustrar mostrando una esfera de vidrio hueca llena con agua, y para hacer notar a sus alumnos que ni una gota sederramaba cuando la colocaba con la abertura hacia abajo-. Las conjeturas sobre este tema figuran en su trabajosobre el cerebro y el sistema nervioso. Monro había ya observado que: “la sustancia del cerebro como la de otrossólidos del cuerpo es casi incompresible, y la cantidad de sangre dentro del cráneo debe ser la misma, o casi lamisma siempre, tanto en la salud como en la enfermedad, o después de la muerte, exceptuando aquellos casosen los cuales el agua y otras sustancias difunden o son secretadas desde los vasos sanguíneos. En estos casosuna cantidad de sangre igual en volumen a la sustancia difundida debe ser desplazada del cráneo”.Estas observaciones y conclusiones serían más tarde conocidas como la Doctrina de Monro-Kellie. Amboscomprendieron que la cubierta rígida que rodea al cerebro crea un espacio único y protegido, a diferencia de otrascavidades ocupadas por otros órganos del cuerpo. Tanto la depleción de sangre intracraneal como la congestiónse consideraban condiciones patológicas que llevaban a la apoplejía.Monro y Kellie creían que el cráneo previene ataques cerebrales, manteniendo un volumen de sangre estable enel encéfalo. Hoy, las implicancias de un cráneo semirígido, especialmente con respecto a la presión intracraneal,son apreciadas aun más.La presión intracraneal es la presión dentro de la bóveda craneana, vinculada a la presión atmosférica, estapresión refleja una fuerza dinámica que fluctúa rítmicamente con los ciclos respiratorio y cardíaco, y cambia enrespuesta a procesos fisiológicos específicos. Clínicamente puede ser medida en el espacio intraventricular,intraparenquimatoso, subdural o epidural. La medición continua de la presión dentro de un compartimientointracraneal refleja cambios tanto fisiológicos como patológicos dentro de la bóveda craneal, momento a momento,constituyendo una herramienta valorable para el manejo de pacientes con desórdenes intracraneanos.Para entender los factores que afectan la presión intracraneana, tanto el componente craneal y como el espinaldeben ser considerados. La presión dentro del cráneo depende del estado de diversas variables, incluyendo laorientación del eje espinal en relación con la gravedad, el volumen del contenido craneoespinal, la elasticidad delsistema y la contribución de la presión atmosférica.Sumada a la presión atmosférica, la presión intracraneana se compone de una presión hidrostática resultante dela gravedad y una presión de llenado determinada por la elasticidad y el volumen del sistema.Niveles patológicos de presión intracraneana se deben usualmente a aumentos en el volumen y la elasticidad delcontenido craneoespinal.El mecanismo principal por el cual la presión elevada daña el cerebro es a través de sus efectos sobre el flujosanguíneo cerebral. Un segundo mecanismo de injuria es a través de los desplazamientos cerebrales que causandistorsión y herniación del tejido nervioso. Una lesión focal que se comporta como una masa ocupante, creagradientes de presión en el tejido circundante, que provoca movimientos del cerebro dentro y entre

Carril C – Módulo deIntegración - 21compartimientos anatómicos. Aun en ausencia de hipertensión endocraneana difusa, el aumento de la presióncercana a la masa ocupante, así como la compresión de estructuras adyacentes como el tronco del encéfalopueden resultar en isquemia local.El cerebro utiliza varias respuestas homeostáticas para preservar un adecuado flujo sanguíneo en presencia de unvolumen intracraneal adicional. Inicialmente la presión dentro del cráneo aumenta levemente cuando lasrespuestas homeostáticas son empleadas. Este mecanismo de “amortiguamiento de volumen” ayuda a mantenerun adecuado flujo cerebral. En presencia de presión intracraneal elevada, puede producirse vasodilatación comoparte de un proceso denominado autorregulación.El fenómeno de Cushing aparece si la presión aumenta más allá de la capacidad del lecho vascular de compensara través de la vasodilatación. La presión arterial sistémica aumenta en respuesta a la presión intracranealaumentada en un esfuerzo por mantener un adecuado flujo cerebral.Varias herramientas terapéuticas están a nuestro alcance para mantener una presión intracraneana normal con unadecuado aporte de oxígeno al cerebro. Estas medidas médicas y quirúrgicas ayudan, al lado de los mecanismoshomeostáticos a prevenir injuria secundaria al cerebro.PRINCIPIOS DE LA PICAnatomía craneoespinalEl cráneo se compone de múltiples huesos articulados en la base por suturas cartilaginosas, y unidos para formarla estructura craneana por medio de suturas óseas fusionadas y no fusionadas. El espacio craneal y el espinal secomunican a través del foramen mágnum. La cavidad craneana está dividida en un compartimiento supratentorialy en un compartimiento infratentorial por el tentorium cerebelli. Estos dos compartimientos se comunican a travésde una abertura en el tentorio denominada incisura tentorial.El espacio supratentorial contiene a la fosa anterior y a la fosa media, el compartimiento infratentorial también esllamado fosa posterior. Una estructura sagital, el falx cerebri divide el compartimiento supratentorial en dosmitades. Fuertemente adherida al cráneo la duramadre rodea al cerebro. El cráneo semirígido se expandelevemente con los aumentos de la presión intracraneana. La duramadre craneal se continúa en formaininterrumpida a través del foramen mágnum, envolviendo la médula espinal. En la región espinal el espacioepidural es lo suficientemente amplio para permitir la expansión del saco tecal con volúmenes adicionales. El canalespinal tiene un plexo venoso epidural adyacente al saco tecal.El líquido cefalorraquídeo está presente en los ventrículos y en el espacio subaracnoideo rodeando el cerebro y lamédula espinal. Los ventrículos laterales derecho e izquierdo se comunican con el tercer ventrículo a través de losagujeros bilaterales de Monro. El acueducto de Silvio conecta el tercer ventrículo con el cuarto. El líquidocefalorraquídeo fluye fuera del sistema ventricular a través de los agujeros laterales de Luschka y el agujero mediode Magendie en el cuarto ventrículo.Las estructuras neurovasculares de la incisura tentorial son frecuentemente comprimidas con los desplazamientosencefálicos a causa de cambios en la presión intracraneal. El mesencéfalo ocupa la mayor parte de la porciónanterior de la incisura, mientras que el cerebelo llena la posterior. Anterior al tronco del encéfalo, la arteria basilarse divide en las dos arterias cerebrales posteriores, que pasan hacia arriba a través de la incisura y alrededor delos pedúnculos cerebrales hacia la superficie ventral de los lóbulos temporales. Cada arteria cerebral posteriordiscurre sobre el borde del tentorio, y luego continúa posteriormente sobre el tentorium cerebelli hasta el lóbulooccipital.El nervio oculomotor entra en la cisterna basal desde cada pedúnculo cerebral y pasa por debajo de la arteriacerebral posterior. Cada nervio pasa sobre el ligamento petroclinoideo antes de entrar en el seno cavernoso. Eluncus del lóbulo temporal sobresale por encima del borde del tentorio y protruye en la incisura adyacente alnervio oculomotor. Las arterias cerebrales superiores, desde el tronco basilar, pasan debajo de los nerviosoculomotores. Los nervios trocleares discurren por debajo del tentorio adyacentes a cada borde de la duramadre.La herniación del tejido cerebral puede también ocurrir a través del foramen mágnum, causando compresión delas estructuras adyacentes.Dinámica de los fluidos intracranealesUn aumento significativo en el volumen de cualquier componente intracraneal o una masa ocupante puedeproducir elevación en la presión endocraneana. El agua que ocupa el 80 al 90 por ciento del volumen del espaciocraneospinal representa la mayor masa dentro de las cavidades craneal y espinal. El parénquima cerebral solo,excluyendo la sangre y el LCR contiene 75 a 80 por ciento de agua. El contenido y la distribución del agua en todo

Carril C – Módulo deIntegración - 22el eje craneoespinal es el principal determinante de la presión intracraneana. El edema cerebral y la hidrocefalia,por ejemplo, aumentan la presión endocraneana a través de la adición de agua a los diferentes compartimientosfisiológicos.El espacio craneoespinal puede dividirse en cuatro compartimientos fisiológicos, cada uno con contenidos deagua regulados en forma separada. Dos compartimientos contienen la sangre y el líquido cefalorraquídeo. El intray el extracelular comprenden los dos compartimientos del parénquima cerebral.El contenido intracraneal del adulto está compuesto en un 87% por parénquima cerebral, en un 9% por LCR y enun 4% por sangre, el espacio extracelular corresponde aproximadamente al 15% del volumen cerebral. Estoscompartimientos permiten el desplazamiento de fluidos y sustancias químicas, tanto en condiciones normalescomo patológicas.El flujo aferente y el eferente hacia y desde estos compartimientos afectan el volumen total del contenidocraneoespinal.Los fluidos dentro de la cavidad craneana se movilizan a través de los compartimientos por osmosis y por flujo devolumen. La composición química de cada compartimiento está determinada por mecanismos de transporte activo,transporte específico, difusión simple y transporte mediado por carriers.El contenido de agua sigue la distribución de los iones en el tejido cerebral. De hecho, la osmolaridad de lasangre, tejido cerebral y líquido cefalorraquídeo permanecen equivalentes debido al rápido movimiento de agua através de los compartimientos.La mayor parte del LCR es formada por los muy vascularizados plexos coroideos que son capaces tanto desecreción como de absorción. El líquido pasa desde la sangre a través del endotelio capilar, que carece deuniones estrechas, hacia el espacio intersticial coroideo. El líquido es luego secretado junto con el sodio, comoLCR dentro de los ventrículos por el epitelio coroideo, las células epiteliales tienen uniones estrechas.El líquido cefalorraquídeo es producido por los plexos coroideos en los ventrículos laterales, tercero y cuarto.El sodio es el catión más prevalente en el LCR en una concentración similar a la del plasma y el líquidoextracelular. La concentración del potasio en el LCR permanece relativamente constante y es levemente menorque la del plasma.Un 10 a un 20 por ciento del LCR deriva del flujo del líquido intersticial hacia los ventrículos y el espaciosubaracnoideo. El espacio extracelular comunica con el compartimiento del LCR a través del revestimientoependimario de los ventrículos, a través de la membrana piaglial adyacente al espacio subaracnoideo y dentro delos espacios de Virchow-Robins que rodean a los vasos sanguíneos cerebrales. El sodio y el agua del espacioextracelular son removidos por flujos a través de canales intercelulares que comunican con el espaciosubaracnoideo y los ventrículos. El movimiento del líquido es principalmente centrípeto hacia el epéndimo y losventrículos. Normalmente, ningún cambio neto de agua o de sodio ocurre en el cerebro porque el flujo aferente delos vasos sanguíneos está coordinado con el flujo del líquido extracelular hacia el LCR.El flujo del agua desde el extracelular hacia el LCR se describe como el “efecto hundimiento” (sink effect). El flujoresponde a un gradiente de presión hidrostática, entonces el flujo aumenta cuando disminuye la presiónintraventricular y disminuye cuando la presión intraventricular aumenta.En condiciones en las cuales la presión del LCR en los ventrículos está aumentada como en la hidrocefalia, elflujo del líquido se revierte moviéndose hacia el cerebro.La velocidad de formación del LCR es de 0,35 a 0,4 ml por minuto en adultos y niños. La tasa de producción deLCR es aproximadamente constante dentro de un rango de presiones fisiológicas. La velocidad de formación delLCR disminuye con niveles elevados de presión. La caída de la producción del LCR asociada con el aumento dela presión intracraneal aparentemente se debe a la inadecuada presión de perfusión cerebral.El LCR es reabsorbido al torrente sanguíneo a través de las válvulas unidireccionales sensibles a la presión en lasvellosidades aracnoideas, dentro de los senos venosos, la mayor parte es absorbida en el seno sagital superior.El LCR circula desde el espacio subaracnoideo hacia los senos venosos a través de las vellosidades aracnoideascuando la presión del LCR excede la del seno venoso. No se produce absorción cuando la presión del LCR estápor debajo de 5 mmHg, que es igual a la presión del seno sagital superior.La resistencia al flujo eferente de LCR disminuye con el aumento de la presión intracraneal.La barrera hematoencefálica regula la entrada de solutos y agua al encéfalo. El endotelio capilar tiene unionesestrechas y carece de vesículas pinocitóticas, fenestraciones y otro tipo de mecanismos de transporte hallados enotros órganos. El sodio es transportado en forma activa desde la sangre al encéfalo y el agua se moviliza alencéfalo junto al influjo de sodio.A diferencia de otros lechos capilares, el movimiento de agua a través de la barrera hematoencefálica esprincipalmente debida a gradientes osmóticos y no hidrostáticos.El movimiento de sodio entre los compartimientos en el encéfalo se debe principalmente a la bomba Na + -K +ATPasa, localizada en la membrana de las células endoteliales, en la barrera hematoencefálica y en las célulasepiteliales de los plexos coroideos. Estas enzimas son responsables del transporte de sodio desde la sangre al

Carril C – Módulo deIntegración - 23espacio extracelular cerebral y desde la sangre al LCR. El potasio es transportado por la bomba iónica endirección inversa desde el encéfalo a la sangre. Los intercambios que realiza la bomba, tres iones Na + por dos K +resultan en un movimiento iónico neto de la sangre al LCR. El agua difunde en función de los gradientes deconcentración producidos por estas enzimas. La concentración del Na + en el extracelular y en el líquidocefalorraquídeo permanece aproximadamente igual a la del plasma.El agua también es distribuida entre el intracelular y el extracelular debido a las condiciones osmóticas. La Na + -K +ATPasa regula la concentración de iones y la distribución del agua entre los espacios intra y extracelular. Estasenzimas localizadas en las membranas de las células cerebrales mantienen los gradientes iónicos.La sangre intravascular, como el LCR, contribuyen al volumen intracraneal y a la presión intracraneana. Elvolumen intracraneal está relacionado con el flujo de sangre arterial, con el drenaje venoso y con el tonocerebrovascular.La vasodilatación cerebral aumenta el volumen de sangre cerebral, mientras que la vasoconstricción disminuye elvolumen. La sangre tiene la posibilidad de desplazarse fuera del cráneo en respuesta a una masa ocupanteintracraneal.FUNDAMENTOS FÍSICOS DE LA PRESIÓN INTRACRANEALPresión atmosférica, hidrostática y de llenadoLa presión intracraneal es el resultado de los efectos combinados de la presión atmosférica, hidrostática y dellenado. La presión atmosférica es el componente resultante del peso de la atmósfera transmitido al encéfalo. Lapresión hidrostática es la parte de la presión intracraneal debida al peso del contenido craneal bajo la influencia dela gravedad. La presión de llenado es la contribución a la presión dentro del cráneo resultante del volumen delcontenido arterial como así también de la relación de la presión con el volumen. La presión atmosférica afecta lapresión endocraneana. La presión absoluta intracraneal varía según la altitud a la cual se la mide. La presiónintracraneana se informa en función de la presión atmosférica, por lo que este componente no es habitualmenteconsiderado. La presión atmosférica se transmite principalmente a la cavidad craneana a través de la sangre delos vasos, que está expuesta tanto a la presión atmosférica como a la cerebral.La presión hidrostática puede contribuir significativamente a la presión intracraneal. La cavidad craneana y elcanal espinal están, como un manómetro, sujetos a la fuerza de la gravedad. A diferencia del manómetro, el ejecraneoespinal tiene un área de sección variable y se compone no sólo de líquidos, sino también de sólidos ygases disueltos.La presión hidrostática es determinada por el peso del contenido craneoespinal por encima del nivel donde estomada la medida, dividido por el área de sección a ese nivel.La contribución hidrostática a la presión subaracnoidea lumbar es más alta cuando el individuo está sentado queen decúbito lateral. En una persona normal, un cambio de posición horizontal a vertical causa un aumentoinmediato de la presión subaracnoidea lumbar debido a fuerzas hidrostáticas. Este aumento primario de la presión,es seguido por un aumento secundario transitorio causado por una vasodilatación cerebral compensatoria enrespuesta a los cambios ortostáticos en la presión sanguínea. La vasodilatación incrementa el volumen sanguíneocerebral, aumentando la presión subaracnoidea lumbar. La contribución de la presión hidrostática a la presiónintracraneal, en contraste, es mayor cuando el individuo es colocado cabeza abajo. Colocando una personacabeza abajo se producirá entonces un aumento de la presión intracraneal.La presión de llenado es el componente de presión dentro del cráneo determinado por el volumen del contenidocraneano y de la elasticidad total del sistema. La presión de llenado es una medida del grado de llenado delcontinente dural. El volumen es la suma de la sangre, tejido cerebral y LCR, como también la eventual presenciade alguna masa ocupante anormal.La definición de elastancia es el cambio en la presión en función de un cambio en el volumen. La elastanciadescribe el efecto de un cambio de volumen en la presión intracraneal. La compliancia, inversa de la elastancia,es el cambio de volumen en función del cambio en la presión. La compliancia describe el efecto del cambio de lapresión en el volumen craneoespinal.Elastancia es el concepto clínicamente útil para predecir el efecto del cambio de volumen en la presión.La elastancia total del eje craneoespinal resulta de dos procesos, distensión y desplazamiento. La respuesta delespacio craneoespinal al volumen adicional implica distensión de la duramadre, el desplazamiento de líquidocefalorraquídeo del cráneo al canal espinal también sucede. Además la sangre también puede ser desplazada delencéfalo. La elastancia es entonces un concepto tanto físico como fisiológico.La medición de los componentes físicos de la elastancia debida a la distensión requiere registros de la respuestainmediata a los rápidos cambios de volumen. El grado de distensión craneoespinal está relacionado con laelasticidad de los componentes. La elasticidad craneoespinal tiene dos componentes, una fuerza contráctil que

Carril C – Módulo deIntegración - 24resiste la expansión y una fuerza expansiva que resiste la contracción. Los componentes contráctiles másimportantes que ejercen una fuerza continente en el contenido craneoespinal son el cráneo y la duramadre. Elcráneo de los niños es especialmente complaciente y se expande parcialmente con los cambios en el volumenintracraneano. La duramadre espinal es menos rígida que el cráneo y entonces se distiende más fácilmente paraacomodarse al volumen adicional. Los mayores componentes expansivos que ejercen una fuerza distensiva contrael cráneo y la duramadre son el volumen de sangre intravascular, el LCR y el tejido nervioso.El componente fisiológico de la elastancia resulta principalmente del desplazamiento de sangre y líquidocefalorraquídeo. La medición de la relación presión-volumen refleja la elastancia fisiológica si queda tiempodespués de la adición de volumen para ajustes homeostáticos antes de la medición de la presión intracraneal.La mayor parte del volumen adicional es acomodado en el compartimiento espinal, a través del desplazamiento deLCR, especialmente a niveles bajos del aumento de la presión intracraneal.La relación entre la presión intracraneal y el volumen es descripta por la clásica curva exponencial, denominadacurva de elastancia. La pendiente de cualquier segmento de esta curva es igual a dp/dv o elastancia. Langfittinicialmente describió la relación presión-volumen en monos mediante un balón inflable colocado en el espacioextradural. La posición horizontal de la curva fue considerada “el periodo de compensación espacial”, la porciónvertical fue denominada el “periodo de descompensación espacial”. La amplitud de la onda de pulso de la presiónintracraneal o presión de pulso aumenta con el incremento de la elastancia a causa de un cambio en la respuestade la presión a un bolo de sangre desde el corazón. Una mayor relación presión-volumen produce una más altaamplitud en la onda de presión con cada volumen adicionado de sangre. La presión de pulso es directamenteproporcional a la elastancia.Presión intracraneal normalLa presión intracraneal normal fluctúa entre 5 y 10 mmHg por encima de la presión atmosférica. El límite normal eshasta 15 mmHg. El aspecto del trazado de presión intracraneal muestra cambios fásicos con apariencia pulsátil oen forma de onda.Son tipos de ondas de presión intracraneal normal reconocidas, la cardíaca y la respiratoria.Estas fluctuaciones en la presión son el resultado de cambios cíclicos en el volumen de sangre cerebral. Elvolumen de otros componentes intracraneales, parénquima cerebral y LCR, no han mostrado fluctuar en formaondulatoria.Las ondas de presión intracraneal cardíacas o las ondas de pulso del LCR se deben principalmente a lacontracción del ventrículo izquierdo del corazón. El trazado de presiónde la sangre arterial muestra un incremento sistólico seguido por una caída diastólica y unaincisura dícrota. Las ondas de pulso del LCR remedan su contraparte arterial. La configuración precisa de estasondas depende probablemente del efecto combinado del flujo aferente arterial, del flujo de retorno venoso, y delestado físico del contenido intracraneal. Recientemente se ha determinado que la presión es transmitida de lasangre al cerebro y al LCR a través del sistema venoso.Las ondas de presión intracraneales respiratorias son producidas por la fluctuación en la presión de la sangrearterial y el flujo de retorno venoso cerebral asociado con el ciclo respiratorio.Las ondas respiratorias en el trazado de la presión sanguínea arterial son producidas por la oscilación en lacavidad torácica y abdominal debidas a los movimientos respiratorios. La presión sanguínea no muestra unarelación consistente con la inspiración y la espiración entre los pacientes. La relación depende de la frecuencia, laprofundidad y el tipo respiratorio. El patrón más común durante la respiración espontánea, es una caída en lapresión sanguínea durante la inspiración y una elevación durante la espiración. El efecto de la respiración es unafluctuación lenta en la presión sanguínea arterial con una frecuencia equivalente a la respiratoria. Las ondasrespiratorias de presión intracraneales son también influenciadas por el drenaje venoso. El gradiente de presióndesde las venas cerebrales a la circulación venosa central determina el flujo eferente desde el cráneo. La presiónintratorácica influye directamente sobre la presión venosa central y en consecuencia sobre el retorno venosodesde el cerebro. La sumatoria de los efectos de la respiración en el flujo aferente arterial cerebral y en el retornovenoso determina la fluctuación respiratoria total en el volumen sanguíneo cerebral, y entonces, la fluctuaciónrespiratoria en la presión intracraneal.Ondas de presión intracranealEn un registro de alta velocidad se observa la presencia de tres picos en las ondas de presión intracraneal quecorresponden al pulso arterial y han sido denominadas: onda de percusión p 1, onda marina p 2 , y onda dícrota p 3 .La onda de percusión es usualmente constante en amplitud, la forma de la onda marina es más variable. Entre la

Carril C – Módulo deIntegración - 25onda marina y la onda dícrota está la incisura dícrota que corresponde a la incisura dícrota arterial. La forma de laonda deriva principalmente del componente arterial de la circulación. El pico de la onda de percusión correspondea las pulsaciones en el plexo coroideo y los vasos de conducción intracraneales. La onda marina representa lacontención producida por la elasticidad total del encéfalo.FISIOPATOLOGÍA DE LA PRESIÓN INTRACRANEAL ELEVADAEfectos de la presión intracraneal sobre el flujo sanguíneo cerebralLa presión intracraneal afecta las funciones neurológicas y produce lesiones principalmente a través de susefectos en el flujo sanguíneo cerebral. El cerebro tiene poca capacidad para almacenar oxígeno y glucosa.Entonces el tejido cerebral depende de un abastecimiento estable de nutrientes provistos por un flujo de sangrecontinuo vinculado a su demanda metabólica. Como el flujo de un líquido es directamente proporcional algradiente de presión e inversamente proporcional a la resistencia, el flujo sanguíneo cerebral depende tanto de lapresión de perfusión cerebral como de la resistencia vascular cerebral. El lecho vascular cerebral es una complejared de arterias y venas con canales vasculares tanto en paralelo como en serie.Cada segmento tienen una única y variables resistencias, flujos sanguíneos, y gradientes de presión. La perfusióndel cerebro puede ser simplificada considerando el lecho vascular como un solo canal con un flujo aferente arterialy un flujo eferente venoso y una resistencia vascular cerebral total y un flujo cerebral total. La fuerza generada porel gradiente de presión, que moviliza la sangre a través del sistema es la presión de perfusión cerebral (PPC).La diferencia entre la presión del flujo aferente arterial y la presión del flujo eferente venoso es equivalente a lapresión de perfusión cerebral.PPC= Pfa - PfeLa presión en las arterias del espacio subaracnoideo que irrigan al cerebro es bastante similar a la presión arterialsistémica, la presión venosa cerebral también se aproxima a la sistémica. Como las venas subaracnoideas sonmuy complacientes la presión intracraneal se transmite a la sangre venosa a través del líquido subaracnoideo yviceversa, la presión venosa se transmite fácilmente al líquido subaracnoideo. La presión venosa cerebral esentonces aproximadamente la misma que la presión intracraneal. La presión de perfusión cerebral puedesimplificarse en una única presión de flujo aferente aproximadamente como presión arterial sistémica (PAM)menos una presión de flujo eferente aproximadamente representada por la presión intracraneal (PIC).PPC = PAM – PICLa presión elevada en el líquido subaracnoideo estrecha la luz de las venas que comunican con los senos durales,resultando en un aumento de la resistencia y en un gran gradiente de presión entre las venas subaracnoideas ylos senos venosos. La presión en las venas subaracnoideas se mantiene a un nivel levemente más alto que la delLCR subaracnoideo, lo cual permite el flujo anterógrado de sangre y previene el colapso venoso.Con una hipertensión endocraneana severa, la presión venosa cerebral puede alcanzar niveles equivalentes a lapresión arterial.Los senos durales son menos complacientes, y entonces menos afectados por los cambios en la PIC. La presiónen los senos durales raramente está elevada. Los senos drenan en la yugular interna que es extracraneal y poreso tiene una presión que es independiente de la intracraneana. La presión venosa yugular refleja los cambios enla presión venosa central, como así la presión generada por el retorno venoso cerebral.La presión venosa central elevada por alguna condición, como puede ser la insuficiencia cardíaca congestivapuede causar un aumento en la presión intracraneal.El flujo cerebral (FCB) como en la ley de Ohm es directamente proporcional a la presión de perfusión einversamente proporcional a la resistencia vascular cerebral (RVC)FCB =( PAM − PIC)RVC

Carril C – Módulo deIntegración - 26Normalmente la presión vascular cerebral cae de una PAM de 90 mmHg en la arteria carótida y la vertebral a 3mmHg en las venas yugulares. La resistencia es 39% en las grandes arterias, 21% en los vasos de la piamadre y40% en las venas cerebrales. La hipertensión endocraneana en presencia de sangre en el espacio subaracnoideose puede complicar por vasoespasmo. El vasoespasmo produce estrechez en la luz arterial, lo cual aumenta laresistencia cerebrovascular. Como se deduce de la anterior fórmula, el flujo cerebral disminuye a pesar de unapresión de perfusión normal. Descensos subsecuentes en la PPC debidos a la hipertensión endocraneana puedenser deletéreos en la presencia de vasoespasmo.La presión puede continuar aumentando, comprometiendo la PPC. Por definición la PPC es cero cuando la PICiguala a la presión sistémica (PAM) y el flujo sanguíneo cesa. No se observa relleno de la arteria carótida internadurante la angiografía cuando la PIC es mayor o igual que la presión sistólica. El cerebro experimenta entoncesuna profunda isquemia e injuria neuronal irreversible. La muerte cerebral ocurre cuando la presión intracranealalcanza el nivel de la presión arterial sistémica.RESPUESTAS HOMEOSTÁTICASAmortiguamiento de volumenEl volumen de sustancias en el continente craneoespinal dural afecta la PIC como lo predice la curva deelastancia. La doctrina de Monro-Kellie afirma que el cráneo es un continente rígido que previene la expansión delespacio craneal y que el contenido intracraneal es incompresible.Un modelo de cuatro componentes ha sido propuesto en la actualidad que consiste en: espacio intracelular yextracelular del encéfalo, LCR y sangre intravascular. La habilidad de los compartimientos de acomodarse a loscambios de volumen sin alterar la presión se llama “capacidad de amortiguamiento de volumen”. En general lasfuentes de volumen adicional son: una masa ocupante anormal, acumulación de LCR, congestión vascular yedema cerebral. El amortiguamiento de volumen incluye mecanismos inmediatos y a largo plazo de acomodaciónde masa.A largo plazo el espacio extracelular cambia su tamaño, afectando el volumen total del parénquima cerebral. Dehecho el espacio extracelular es capaz de encogerse enun 50%.El volumen intracelular cerebral puede también serregulado y es capaz de producir lentos cambios en elvolumen cerebral total. El cerebro se expande con unaumento en el agua intracelular o extracelular en formade edema cerebral.La cantidad de LCR presente en el cráneo estárelacionada con tres procesos: producción, absorción ydesplazamiento. En la hipertensión endocraneana laproducción de LCR cae y la absorción aumenta.Las repuestas de amortiguamiento de volumen másinmediatas como el desplazamiento de sangre y deLCR, están representadas por la curva de elastancia.La región de baja elastancia es la porción horizontal dela curva y la de alta elastancia está en la porciónvertical.La región de baja elastancia es el segmento capaz decompensación para aumentos en el volumenintracraneal a través del amortiguamiento de volumen.En el área de baja elastancia la presión intracraneal semantiene estable a pesar de la adición de volumen.La mayor parte del amortiguamiento de volumen a bajapresión se debe a la expansión de la duramadre espinal. El área de alta elastancia es la parte del gráficocaracterizada por la descompensación. Pequeños cambios en el volumen intracraneal resultan en grandescambios en la presión. No es posible el desplazamiento posterior de los fluidos intracraneales, gran parte delbuffer de volumen en este punto se debe a la compresión de componentes intracraneales.Las subdivisiones de alta y baja elastancia y presión definen tres regiones conceptuales de la curva de elastancia:la de baja presión - baja elastancia, región A; la de baja presión - alta elastancia, región B; y la de alta presión -alta elastancia, región C. La región A de baja presión - baja elastancia, es segura, la capacidad buffer de volumen

Carril C – Módulo deIntegración - 27permanece alta. La de baja presión - alta elastancia, región B, es una región de peligro. Esta condición es difícil dediagnosticar pero importante de detectar, para prevenir aumentos subsecuentes deletéreos en la PIC. Lospacientes que entran en esta parte de la curva tienen un riesgo más elevado de desarrollar hipertensiónendocraneana. La región de alta presión - alta elastancia, región C, indica compromiso intracraneal severo. Estaregión puede ser fácilmente diagnosticada con un monitor de presión intracraneana sin formas complicadas deanálisis.La Figura 9 muestra una curva de presión – volumenresultante de la infusión rápida de líquido en lacisterna magna de un perro. El plateau típico de bajaelastancia es evidente. El segmento de altaelastancia tiene una pendiente (elastancia)aproximadamente 20 veces más grande que elsegmento de baja elastancia. Un segundo plateauindicando elastancia disminuida es evidente al nivelde la presión diastólica y se debe probablemente aldesplazamiento de sangre desde el cerebro y el cesedel flujo sanguíneo.En la Figura 10 se observa que las elastancias del cráneoy del espacio espinal son diferentes y que la elastanciacraneoespinal compuesta es la combinación de esas doscurvas. Con obstrucciones en el foramen mágnum o anivel de la incisura tentorial, como ocurre en lasherniaciones, la curva de elastancia se desplaza hacia laizquierda. La relación presión – volumen se desplazadesde la curva compuesta a la curva craneal y la presiónintracraneal aumenta más rápidamente con un volumenadicional. Además de la herniación otros factores quedesplazan el segmento vertical de la curva de elastanciahacia la izquierda incluyen una masa rápidamenteexpansiva y un espacio intracraneal ya comprometido.AUTORREGULACIÓNEl cerebro mantiene un flujo sanguíneo constante a pesar de los cambios en la presión de perfusión cerebral através de un ajuste reflejo de la resistencia vascular cerebral, proceso denominado autorregulación. Laautorregulación responde con vasodilatación tanto a una caída en la PAM, como a un aumento en la PIC. Con unapresión intracraneana normal este reflejo responde a cambios en la presión sanguínea para mantener un flujocerebral estable. En respuesta a la PIC aumentada la autorregulación produce un descenso en el tono vascular

Carril C – Módulo deIntegración - 28cerebral. El reflejo depende entonces de la PPC total. De hecho la autorregulación responde en mayor medida alos cambios en la PIC que a las fluctuaciones en la presión arterial. Esta respuesta compensatoria es utilizadadespués que la capacidad de amortiguamiento de volumen es superada y la PIC ha comenzado a aumentarcomprometiendo la presión de perfusión cerebral.El reflejo de autorregulación puede deberse a un sistema que capta cambios en la presión arterial transmural, lacual es aproximadamente la misma que la PPC. La disminución en la presión transmural, sea por una caída en lapresión sanguínea, o un aumento en la PIC, resulta en vasodilatación y en menor resistencia vascular.Muchas condiciones neurológicas que causan hipertensión endocraneana también afectan la autorregulación.Mientras que la autorregulación permite permanecer estable al flujo sanguíneo a pesar de una baja PPC, cuandoeste mecanismo se altera lleva a que el flujo sanguíneo cerebral siga pasivamente la PPC, en este caso el flujosanguíneo disminuye tanto con el aumento de la PIC como con la caída de la presión sanguínea. En respuesta aun aumento de la presión sanguínea, el flujo sanguíneo cerebral aumenta lo cual puede llevar a un deletéreoincremento de en la elastancia y en la presión intracraneal.Repuesta de CushingCuando la capacidad buffer de volumen y de autorregulación han sido superadas, el flujo cerebral puede caer.Una disminución en la PPC por debajo de 40 mmHg resulta en isquemia cerebral. Para mantener una adecuadaPPC, la presión arterial puede ser incrementada a través de una respuesta vasopresora. Cushing notó que ocurríaun aumento en la presión sanguínea cuando la presión intracraneana se aproximaba a la presión sistémica.Esta respuesta a la hipertensión endocraneana parece ser un esfuerzo homeostático del cuerpo para mantener unflujo cerebral adecuado.La presión arterial aumentada vinculada a la respuesta de Cushing resulta de una liberación masiva decatecolaminas. La estimulación simpática provoca vasoconstricción periférica y aumento del gasto cardíaco.Una hipertensión sistémica severa en un paciente con presión intracraneal elevada indica un pobre pronóstico.Eventualmente el buffer de volumen, la autorregulación, y la hipertensión arterial no son capaces de mantener unadecuado flujo cerebral. Cuando el flujo sanguíneo cerebral disminuye en un 40% de los niveles de control, laactividad eléctrica cesa. La bomba iónica comienza a fallar cuando el flujo cerebral cae por debajo del 20% de lonormal. Usualmente un paciente en este estado está moribundo y progresa rápidamente a la muerte.Monitoreo de la presión intracranealEl monitoreo de la PIC se ha convertido en una herramienta útil en el manejo de pacientes con daño cerebral.Actualmente la presión intracraneana es medida en forma invasiva a través de una perforación en el cráneo. Losmétodos no invasivos de monitoreo de la PIC no son comunes, pero han tenido éxito en recién nacidos a través dela fontanela.El dispositivo de medición puede ser insertado dentro de uno de varios compartimientos: los ventrículos laterales,el espacio subdural, el subaracnoideo, el parénquima cerebral o el espacio epidural.El transductor que convierte la presión en una señal eléctrica graduada se coloca tanto en forma intracraneal comoextracraneal dependiendo del sistema usado.La presión intracraneal y el análisis de las ondasPara evitar los métodos de infusión de líquido se han desarrollado métodos de análisis de las ondas de presiónintracraneal para determinar la elastancia total del contenido intracraneano.El corazón envía un “bolo de líquido” al cerebro con cada ciclo cardíaco. Si la cantidad de sangre que entra en labóveda craneana con cada latido cardíaco es constante, entonces la elastancia intracraneal puede ser estimada através de la amplitud de la onda de pulso. Un cambio en la amplitud, puede deberse tanto a un cambio en larelación presión – volumen como a un cambio en la cantidad de sangre entrando en la cavidad craneal. Elpaciente puede tener fluctuaciones en la función cardiovascular y en la resistencia vascular cerebral, causandovariaciones en el volumen del flujo cerebral a diferentes instantes. La forma de la onda de pulso del LCR estárelacionada con el nivel de la presión intracraneana.Los sistemas de análisis han sido aplicados a la evaluación de la forma de las ondas. La onda de presiónsanguínea es usada como una señal de entrada y la presión intracraneal como una señal de salida. El contenidointracraneal representaría una especie de caja negra que es responsable de los cambios en las señales. Lasondas son transformadas en espectros de frecuencias a través del análisis de Fourier. Funciones de amplitud y defase que describen la conversión de presión sanguínea en ondas de presión intracraneal son calculadas.La función de transferencia de amplitud es una medida de la cantidad de presión transmitida a través del lechovascular cerebral. La función de transferencia fásica caracteriza el grado de desplazamiento fásico desde lapresión sanguínea a las ondas de presión intracraneal.

Carril C – Módulo deIntegración - 29Ondas de presiónLos registros de ondas que representan oscilaciones de una variable fisiológica como la PIC son usualmentedebidos a controles homeostáticos que responden a las perturbaciones causadas por procesos fisiológicos opatológicos.Para que se produzcan ondas oscilatorias dos condiciones son necesarias: 1) un mecanismo reflejo debe estarpresente que restituya un sistema a un nivel homeostático deseado cada vez que el parámetro monitoreado sedesvíe del nivel de operación normal; 2) debe haber un lapso de tiempo entre la excitación del reflejo y lacorrección de la variable fisiológica. Estos factores determinan la amplitud y la frecuencia de las oscilaciones.Las ondas A, B, C de Lundberg representan esta respuesta refleja.La onda A también llamada onda plateau típicamente alcanza una altura de 50 a 100 mmHg y persiste por 5 a 20minutos. Se asocia con síntomas tales como dolor de cabeza, movimientos sin propósito, confusión, obnubilacióny respiración irregular. Estas ondas son seguidas de daño prolongado e irreversible del cerebro generalmente.La hipótesis de Lundberg sostiene que las ondas A son el resultado de un aumento del volumen sanguíneovascular cerebral debido a la vasodilatación. En pacientes con PIC elevada y ondas plateau, los cambios en elvolumen sanguíneo cerebral coinciden temporalmente con los cambios en la presión del líquido ventricular.Experimentalmente el flujo sanguíneo es mantenido a pesar de la PPC disminuida por las ondas plateau a travésde la vasodilatación. Rosner y Becker han sugerido que las ondas plateau son una respuesta compensatorianormal del lecho vascular a la PPC disminuida.La PPC disminuida, comúnmente resulta de una declinación gradual en la presión arterial sistémica en lapresencia de una elevación preexistente de la PIC. Los cambios que disminuyen la PPC a través de diferentesmecanismos pueden también producir vasodilatación como parte del mecanismo de autorregulación, del lechovascular cerebral y producir ondas A.Las ondas plateau tienen cuatro fases: la fase de flujo, la fase de plateau, la fase de respuesta isquémica y la fasede resolución. Cuando la PPC ha caído a aproximadamente 70 mmHg se produce la vasodilatación y la PICaumenta al nivel del plateau, lo que lleva a la segunda fase. Durante la fase del plateau la PIC se estabiliza a unnivel en el cual el flujo cerebral es mantenido a través de la vasodilatación a pesar de la baja PPC. Las respuestashomeostáticas permiten un aumento de la PIC como consecuencia del volumen sanguíneo cerebral aumentado.La posterior caída en la PPC puede perjudicar críticamente el flujo sanguíneo alcanzando niveles de isquemia. Laisquemia cerebral produce una descarga adrenérgica que lleva a una respuesta de Cushing. La presión sanguíneaelevada es una característica de la tercera fase o fase isquémica. Con la restauración de la PPC se produce laconstricción cerebrovascular lo que lleva a una disminución del flujo sanguíneo. El volumen reducido en elintravascular se refleja por una caída en la PIC que corresponde a la fase de resolución.Las ondas de Lundberg a una frecuencia de 0,5 a 1 por minuto son de un significado clínico cuestionable. OndasB regulares que persisten por períodos prolongados de tiempo probablemente representen disfunción cerebral.Las ondas B en pacientes comatosos habitualmente están asociadas a respiración periódica como la de Cheyne-Stokes. Variaciones fásicas en el flujo sanguíneo cerebral ocurren en la misma frecuencia que las ondas Bobservadas en condiciones normales y patológicas. El Doppler transcraneal en seres humanos ha confirmado quelas ondas B son secundarias a ondas vasomotoras que producen variaciones en el flujo cerebral. El mecanismofisiológico de cambios cíclicos en el tono vascular cerebral producido por las ondas B permanece desconocido.El tercer tipo de las ondas de Lundberg son las ondas C, que se caracterizan por una frecuencia más alta y unaamplitud más baja que las ondas A y B. Ocurren en individuos y no tienen significado patológico. Corresponden alas fluctuaciones de Traube- Hering en la presión sanguínea arterial. Las ondas de Traube – Hering tambiénllamadas ondas vasomotoras son oscilaciones en la presión arterial independientes de los movimientosrespiratorios y con una frecuencia de 6 a 7 por minuto. Estas ondas se producen durante la respiración normal. Enapnea las ondas de Traube – Hering se tornan más claras y frecuentes. Aparentemente se producen porfluctuaciones cíclicas en el tono vascular. Las oscilaciones son parte de un mecanismo homeostático autonómico,pero el mecanismo fisiológico preciso es desconocido.

Carril C – Módulo deIntegración - 30Anexo Clase 2SUSTRATOS NEURALES PARA LOS EFECTOS DEL ENTRENAMIENTO DE REHABILITACIÓN EN LARECUPERACIÓN LUEGO DE UN INFARTO ISQUEMICOTraducción resumida del trabajo de Nudo RJ, Wise BM, SiFuentes F, Milliken GW. Science 272: 1791-1794,1996Se cree que la corteza motora es importante en la iniciación de acciones motoras voluntarias,especialmente aquellas asociadas con las habilidades de manipulación fina. Así, un ataque u otro dañoen la corteza motora producen el debilitamiento y parálisis en la musculatura contralateral y la rupturadel uso de miembros con destreza. Sin embargo, se ha observado que se produce un retorno gradual dealgunas habilidades motoras en las semanas y meses posteriores al daño. Al menos en humanos es rarala recuperación completa de la función en la musculatura distal, incluyendo el control independiente delos dedos.La recuperación motora producida luego del daño de la corteza debería explicarse en términosneurofisiológicos y neuroanatómicos. Hasta ahora se asume que otras partes del sistema motor debentomar parte de la función de la corteza dañada, pero no se han identificado los mecanismos neuralespor los cuales se recuperan las funciones perdidas. Los primeros estudios sugirieron que las funcionescorticales perdidas son asumidas por la corteza adyacente a la zona dañada. Otros sugirieron quepodrían jugar un rol en la recuperación las áreas de la corteza motora del mismo hemisferio o delhemisferio opuesto, o las estructuras subcorticales. A pesar de que han transcurrido más de 100 añosde estudio, no existen a la fecha evidencias experimentales firme que avalen estas hipótesis planteadas.En los 1950s, Glees y Cole utilizaron técnicas de estimulación superficial para mostrar que, luegode una lesión del área representacional del pulgar en la corteza motora, la representación del mismoreaparece en la zona que rodea el infarto. Aunque los mapas de la topografía motora no fueronreportados por los autores, este estudio es una de las primeras demostraciones directas de un cambiorepresentacional en la corteza cerebral luego de un daño.Desde la introducción de técnicas de microestimulación intracortical (ICMS) son muy pocos losestudios comparables que se han realizado. Es por ello que con el fin de examinar con mayor detalle laplasticidad inducida por una lesión en la corteza motora primaria (también llamada área 4 o M1) deprimates, se utilizó ICMS para derivar mapas detallados de la representación de la mano de monosardilla adultos antes y después de infartos isquémicos focalizados. La ICMS se utilizó para mapear latopografía funcional de la corteza motora. Ya se había examinado en un estudio previo con utilizaciónde ICMS la reorganización espontánea luego de un infarto y demostrado que los movimientos queestaban representados en la zona infartada no reaparecieron en el sector cortical que rodeaba la zonainfartada. En cambio, las representaciones de movimientos de la mano de zonas adyacentes al infartoque escaparon del daño directo, sufrieron una posterior pérdida de territorio cortical.Debido a que no se utilizaron procedimientos específicos de entrenamiento motor en el estudioinicial, podía ser posible que las pérdidas en el área representacional de la mano sean el resultadodirecto de la disminución del uso de la mano afectada. Así, es posible que el entrenamientorehabilitador luego del daño pueda resultar en el aumento de la plasticidad representacional y larecuperación funcional motora. Para estudiar esta última posibilidad se realizaron los siguientesexperimentos 11 . Primero, cuatro monos sufrieron un proceso de entrenamiento que requirió destreza enel uso de la mano para tomar bolitas de alimento de pequeños recipientes. Dos días después de quealcanzaron el criterio de comportamiento, se aplicaron técnicas de mapeo por ICMS. A partir de estosestudios fisiológicos se dibujaron los mapas motores que revelan zonas eferentes corticales, desde lascuales la ICMS evocó movimientos muy específicos. Entonces se indujeron infartos por11 Ocho monos adultos (Saimiri boliviensis) fueron usados para el presente estudio. Cuatro fueron asignados, al azar, para recibir entrenamiento y los otroscuatro constituyeron un grupo control (no infartado, no entrenado). El grupo control sirvió para estudiar la estabilidad de los mapas corticales obtenidos porICMS en ausencia de cualquier otra manipulación experimental. Después de determinar la preferencia manual del mono, se le colocó una chaqueta parainmovilizar el brazo y la mano no preferidos. Los monos portaron la chaqueta durante todo el resto del experimento (pre y post-infarto), excepto durante losprocedimientos quirúrgicos. El entrenamiento se realizó con una base de plexiglass rectangular conteniendo 5 orificios de distintos diámetros (9.5 hasta 25mm) donde se colocaba la comida. Se realizaron dos sesiones de entrenamiento de 30 min cada una por día. Durante el entrenamiento se buscó que los monoslograran obtener la comida de los orificios más pequeños. El entrenamiento pre-infarto continuó hasta que podían retirar 600 trozos de comida (pellets) delorificio más pequeño durante dos días consecutivos. Durante los dos días que siguieron al alcance de este criterio de rendimiento, se alternaron las sesiones deentrenamiento y las sesiones de evaluación, consistentes en 25 ensayos cada una. Durante las sesiones de evaluación un trozo de pellet con sabor a banana de45 mg de peso fue ubicado al azar en alguno de los 5 orificios. Durante las sesiones de entrenamiento se ubicaba el pellet siempre en el orificio más pequeño.El mismo esquema de alternancia entre sesiones de entrenamiento y evaluación se utilizó durante el período post-infarto.

Carril C – Módulo deIntegración - 31electrocoagulación de una pequeña rama vascular ubicada sobre una porción identificadaelectrofisiológicamente del área de la mano de la corteza motora. En los 5 días posteriores al infarto, losmonos comenzaron un procedimiento de re-entrenamiento idéntico al utilizado antes del infarto, quecontinuó hasta alcanzarse los niveles de entrenamiento del pre-infarto. En tres de los cuatro monos serepitió el procedimiento de mapeo por ICMS.Inicialmente el infarto produjo una falta marcada de la habilidad para retirar las bolitas dealimento, especialmente de los recipientes más pequeños. Durante los primeros días posteriores alinfarto, los movimientos de los monos fueron lentos y tuvieron dificultad en poner los dedos dentro delos recipientes más pequeños. La habilidad manual, medida como el número total de flexiones de dedospor bolita de alimento retirada, se redujo de forma marcada y fue cada vez más variable en función deltiempo. Más específicamente, el número de flexiones por retiro desde el recipiente en el día final deentrenamiento pre-infarto fue 1.8 ± 0.92, 2.7 ± 0.82, 2 ± 0.82, y 4 ± 4 (media ± desvío standard) para losmonos 1 a 4 respectivamente. Durante el período inicial de entrenamiento de rehabilitación luego delinfarto, los valores aumentaron 7.5 ± 7.8, 7.8 ± 7.3, 50.3 ± 59.9, 17.4 ± 17.4 respectivamente. Sinembargo, la habilidad mejoró y la variación cayó durante los días subsecuentes del entrenamiento derehabilitación (Figura 1). En contraste, la función de las manos fue normal para recoger alimento de losrecipientes más grandes a través de todo el período post-infarto. El entrenamiento continuó hasta quelos monos alcanzaron el nivel de habilidad previo al daño con el recipiente más pequeño (3 o 4semanas). En el día final de entrenamiento de rehabilitación, el número de flexiones por retiro fue1.5±0.85, 1.6±0.70, 2.9±2.6, y 8.2±4.1, respectivamente.En 2 monos, un período de aprendizaje rápido de habilidad manual fue seguido por una recaída aniveles de habilidad posteriores al infarto. Este período de recaída fue seguido por un segundo períodode mejoramiento rápido y de estabilización dentro del rango normal (Figura 1). Aunque no está clara laimportancia de la recaída, esta observación sugiere que pueden ocurrir cambios secundariosdegenerativos o “diaschisis” (una pérdida transitoria de función) en la corteza motora adyacente nodañada (u otras estructuras motoras interconectadas con el tejido infartado) por al menos varios díasluego de los infartos focalizados.La comparación del mapa de representaciones de movimiento por ICMS antes y después delinfarto reveló una reestructuración sustancial de las representaciones que rodeaban la lesión.Representaciones de la mano parecieron invadir regiones adyacentes anteriormente ocupadas porrepresentaciones del codo y el hombro. Esta invasión ocurrió a distancias mayores de 3 mm. Laaproximación cuantitativa del área representacional mostró en dos monos una neta expansión del áreade la mano en la zona inmediata que rodea el infarto, y no mostró cambios en el tercero (20.5, 14.6, y –0.3%, respectivamente; media, 11.6%) (Figura 2). En uno de los animales la expansión resultó en unarepresentación de la mano más grande que la representación previa al infarto, incluyendo la zona delinfarto. Cuando la representación de la mano se subdividió en las representaciones de dedos, muñeca yantebrazo, el área de dedos aumentó en dos de los monos re-entrenados y cayó en el tercero (14.9, 6.5 y–32.7 % respectivamente), aunque la variación media fue pequeña (3.8%), y similar a la de los animalescontrol. Sin embargo, el área de la muñeca y antebrazo aumentó en los tres monos re-entrenados (58.5,22.6, 80 % respectivamente) con un aumento medio del 53.7%.La comparación de los cambios en las representaciones motoras entre los grupos "control" (noinfartados, no entrenados), "rehabilitación" y "reorganización espontánea" (monos de un estudio previoque no recibieron ninguna terapia post-infarto) reveló diferencias estadísticas significativas. Elporcentaje de cambio en cada una de las tres categorías de movimiento difirió significativamente entrelos tres grupos (mano, F=6.53, P= 0.013; dedos F=8.15, P=0.012, y muñeca-antebrazo F=6.53, P=0.021).Un análisis estadístico post-hoc verificó nuestros datos previos mostrando que las áreas de la mano ydedos disminuyeron significativamente en el grupo "reorganización espontánea" cuando se locomparaba con los controles. Los resultados presentes revelan que la extensión del área de lasrepresentaciones del movimiento no difirió significativamente entre los grupos rehabilitados y el control(mano, diferencia media = 15.6%, P= 0.251; dedos, diferencia media= 1.5%, P= 0.926, muñeca-antebrazo,diferencia media=60.7%, P= 0.026)(Fig.3). Sin embargo, debido a que el área muñeca-antebrazo aumentóen cada mono re-entrenado, una mayor muestra podría revelar un aumento sistemático luego delentrenamiento de rehabilitación post-infarto, aumentando la posibilidad de que monos re-entrenadosaprendan nuevas estrategias de comportamiento para resolver el problema de retirar bolitas de alimentoluego del infarto.Debido a que los mapas representacionales de los animales del grupo "reorganización espontánea"mostraron reducciones significativas respecto de los animales control, nuestros presentes datos

Carril C – Módulo deIntegración - 32sugieren que el entrenamiento de rehabilitación previno la pérdida del área de la mano en la cortezaintacta adyacente al infarto que ocurre en los animales que no reciben entrenamiento post-infarto.Comparaciones post-hoc de los dos grupos infartados revelaron diferencias estadísticamentesignificativas en la reorganización de las representaciones de la mano (diferencia media= 47.9%, P=0.005). Cuando las representaciones de la mano fueron subdivididas en representaciones de dedos ymuñeca-antebrazo, la pérdida del área de dedos observada en el grupo "reorganización espontánea" nofue evidente en monos que tuvieron entrenamiento de rehabilitación (diferencia media= 53.6%, P=0.010). Además, el área de la muñeca-antebrazo aumentó significativamente en monos que tuvieronrehabilitación en comparación con los que sufrieron reorganización espontánea (diferencia media=77.7%, P= 0.008). Como los monos del grupo "reorganización espontánea" no portaban la chaqueta queinmoviliza el brazo no afectado, es posible que las diferencias entre los grupos se deba simplemente aluso aumentado de la mano dañada en los monos con chaqueta y no al entrenamiento de rehabilitación.Sin embargo, vemos esta posibilidad como poco probable sobre la base de datos preliminares de dosmonos adicionales que llevaban la chaqueta que restringe el movimiento de la mano sana pero norecibieron tratamiento de rehabilitación post-infarto (con chaqueta, sin entrenamiento). En estos monos,el área de dedos cayó un promedio de 42.3% (-29.2 y –55.5% respectivamente) y el área de la muñecaantebrazocayó en un promedio de 14.5% (-17.2 y –11.8 % respectivamente), que fue similar al resultadoobtenido de los monos que sufrieron reorganización espontánea (sin chaqueta, sin entrenamiento).Estudios realizados durante los últimos años han revelado que los mapas representacionales en lacorteza sensoriomotora de primates adultos se alteran en función de la integridad de los sistemassensoriales y la experiencia. Es más, estudios recientes en humanos utilizando una variedad de técnicassugirieron que las áreas de la corteza motora son modificables como resultado de una patología centralo periférica o del aprendizaje de destrezas motora. Junto con los presentes resultados, estos estudiossugieren que la experiencia motora luego de un daño en la corteza motora juega un rol mayor en lareorganización fisiológica subsecuente que inevitablemente ocurre en el tejido intacto adyacente. Esposible que la reorganización funcional en la corteza motora constituya la base del aprendizaje defunción motora que se observa en pacientes humanos con accidente cerebrovascular (ACV) quesobrellevan terapias de rehabilitación similares. En pacientes crónicos con ACV, Taub y colaboradoresdemostraron que la represión durante 14 días del movimiento de la extremidad superior sana resulta enun aprendizaje prolongado de la función motora en el miembro dañado. Nuestros estudios previossobre la reorganización espontánea de la corteza motora luego de infartos locales implica que, enausencia de terapia de rehabilitación post-daño, el tejido que rodea la zona sufre una posterior pérdidafuncional de territorio representacional de la parte del cuerpo afectada. Si esta pérdida es debido a“desuso aprendido” o a la ruptura de circuitos corticales locales (intrínsecos) aún debe ser determinado.El estudio presente sugiere que las terapias de rehabilitación evitan pérdidas posteriores del área de lamano en el tejido intacto adyacente, y podría dirigir al tejido intacto para que tome a cargo la funcióndañada. No queda claro si esta reorganización se debe al desarrollo físico de nuevas prolongacionesaxonales o a la modulación de las sinapsis existentes. Es importante responder estas preguntas confuturos estudios, debido a que el conocimiento de sustratos neurales que sobrellevan la recuperación dela función motora podría conducir a nuevas aproximaciones terapéuticas para tratar el ACV que seanguiadas por las reglas que gobiernan la plasticidad funcional en la corteza cerebral.Figura 1: Efectos de la isquemia sobre la destreza manual. Cuatromonos recibieron sesiones diarias de entrenamiento en una prueba querequiere el uso de la mano, especialmente los dedos. Para tomar unpellet del agujero más pequeño se requiere la inserción de uno o dosdedos, en una secuencia muy específica. Para sacar un pellet del agujeromás grande, el mono introducía todos los dedos en el agujero. Lospuntos representan la media ± error estándar del número de flexionespor pellet por día (el máximo rendimiento posible es de una flexión porpellet retirado). La zona gris indica el intervalo de confianza del 95%para el rendimiento pre-infarto (gris oscuro: orificio pequeño; gris claro:orificio grande). A señala el período de entrenamiento, y B los dos díaspre-infarto durante los cuales comenzó a alternarse el entrenamientocon la evaluación.

Carril C – Módulo deIntegración - 33Figura 2: Organización de la representación de la mano en la corteza motora primaria antes del infarto (izquierda) y despuésdel infarto (derecha). En cada lugar de penetración del microelectrodo (círculos blancos pequeños) se determinó, con la técnica deICMS, qué movimientos podían ser evocados con corrientes muy pequeñas (