SISTEMAS RENAL Y URINARIO

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EL CUERPO HUMANOla intervención. Por ejemplo, un marcador biológico como laF-actina, indicadora de diferenciación de las proteínas citosqueléticas,que aparece alterado en las fases precoces de la carcinogénesis,puede tener poca especificidad para la detección deestados precancerosos debido a que no todos los individuos quepresentan un marcador anormal desarrollan la enfermedad. Noobstante, puede ser útil para seleccionar a los individuos ycontrolarles mientras se les somete a quimioprevención, siempreque el tratamiento no resulte tóxico. Es muy importante conocerla relación cronológica y funcional entre los marcadores biológicospara poder valorar el riesgo individual y comprender losmecanismos de carcinogénesis y nefrotoxicidad.Marcadores biológicos de nefrotoxicidadLos marcadores biológicos de nefrotoxicidad pueden guardarrelación con la etiología de la insuficiencia renal (prerrenal, renalo posrenal) y con los mecanismos que intervienen en la patogeniadel proceso. Este proceso comprende la lesión y la reparación delas células. Una lesión tóxica puede afectar a las células, el glomérulo,el intersticio o los túbulos, con la liberación de los correspondientesmarcadores biológicos. Los xenobióticos puedenafectar a más de un compartimiento o provocar cambios en losmarcadores biológicos debido a la interdependencia de las célulasdentro del compartimiento. Los cambios inflamatorios, losprocesos autoinmunes y los fenómenos inmunológicos potenciantodavía más la liberación de biomarcadores. Los xenobióticospueden atacar un compartimiento en algunos casos, y actuarsobre otro en circunstancias diferentes. Un buen ejemplo es el delmercurio, que en condiciones agudas es nefrotóxico para eltúbulo proximal y en condiciones crónicas afecta a las arteriolas.La respuesta a la agresión puede dividirse en varias categoríasfundamentales: hipertrofia, proliferación, degeneración (necrosisy apoptosis, o muerte celular programada) y alteraciones de lasmembranas.La mayoría de los factores de sensibilidad están relacionadoscon nefropatías no asociadas a xenobióticos. Sin embargo, un10 % de los casos de insuficiencia renal se atribuyen a la exposiciónambiental a compuestos tóxicos oainducción yatrógenapor diversos compuestos, los antibióticos, o a intervencionescomo la administración de contraste radiológico renal a undiabético. En el lugar de trabajo puede resultar muy útil ladetección de una insuficiencia renal subclínica antes de unaposible exposición nefrotóxica adicional. Si se sospecha que uncompuesto es xenobiótico e incide específicamente en la víacausal de la enfermedad, es posible intervenir para anular susefectos. Así pues, los marcadores biológicos de efecto eliminanmuchos de los problemas que entrañan el cálculo de la exposicióny la definición de la sensibilidad individual. El análisis estadísticode los marcadores biológicos de efecto en relación con losmarcadores biológicos de sensibilidad y exposición deberíamejorar la especificidad de los marcadores. Cuanto más específicosea el marcador biológico del efecto, menor tendrán que serlas muestras para poder identificar científicamente las posiblestoxinas.Los marcadores biológicos de efecto son el tipo más importantede marcadores, y relacionan la exposición con la sensibilidady la enfermedad. Ya hemos comentado la combinación demarcadores biológicos celulares y solubles para distinguir entrela hematuria de vías altas y la de vías bajas. En la Tabla 8.4 seincluye una lista de marcadores biológicos solubles que puedenprovocar nefrotoxicidad celular. Hasta la fecha, ninguno de ellos,solos o en batería, permite detectar la toxicidad subclínica conuna sensibilidad aceptable. Algunos problemas que plantea eluso de marcadores biológicos solubles son la falta de especificidad,la inestabilidad enzimática, el efecto diluyente de la orina,las variaciones de la función renal y las interacciones conTabla 8.4 • Marcadores biológicos potenciales asociadosa daños celulares.Factores inmunológicos:• Humorales: anticuerpos y fragmentosde anticuerpos; componentesde la cascada del complemento, yfactores de coagulación• Celulares: linfocitos, fagocitos mononucleares,y otros efectores derivadosde la médula ósea (eosinófilos,,basófilos, neutrófilos y plaquetas)LinfocinasPrincipales antígenos dehistocompatibilidadFactores de crecimiento y citocinas:factor de crecimiento de origenplaquetario, factor de crecimientoepidémico, factor de crecimientotransformador,factor de necrosistumoral, interleucina 1, etc.Mediadores lipídicos: prostaglandinasEndotelinaComponentes de lamatriz extracelular:ColágenosProcolágenoLamininaFibronectinaFuente: Finn, Hemstreet y cols. en National Research Council 1995.Moléculas de adherenciaEspecies que reaccionan aloxígeno y el nitrógenoFactores de transcripción yprotooncogenes: c-myc, c-fos,c-jun, c-Haras, c-Ki-ras, y Egr-1Tromboxanos, leucotrienos y factorde activación plaquetariaProteínas de shock térmicoproteínas inespecíficas que pueden enturbiar la especificidad delanálisis.Un factor de crecimiento soluble que puede tener aplicaciónclínica es el factor de crecimiento epidérmico urinario (FCE),que puede ser excretado por el riñón y también está alterado enpacientes con carcinoma vesical de células de transición. Se hainvestigado la cuantificación de las urinarias, pero su utilidad eslimitada debido a la imposibilidad de determinar el origen de laenzimayalafalta de reproducibilidad de los ensayos. El empleode enzimas urinarias y su aceptación universal avanzan con granlentitud debido a los criterios restrictivos que acabamos demencionar. Las enzimas evaluadas son la alaminopeptidasa, laNAG y la fosfatasa alcalina intestinal. La NAG es quizá elmarcador más aceptado para el control de las lesiones de lascélulas de los túbulos proximales, debido a su localización en elsegmento S3 del túbulo. No es fácil interpretar los resultados, yaque no se conocen la célula exacta de origen ni la causa patológicade la actividad de la enzima urinaria. Además,algunos fármacos, pruebas diagnósticas y trastornos concomitantes(como el infarto de miocardio) pueden dificultar lainterpretación.Otra posibilidad consiste en utilizar anticuerpos monoclonalescomo marcadores biológicos para identificar y cuantificar lascélulas tubulares presentes en la orina procedentes de diferenteszonas de la nefrona. La utilidad de este método dependerá delmantenimiento de la integridad de la célula que se vaya a cuantificar,para lo que habrá que fijar y manipular adecuadamentelas muestras. Actualmente se dispone de anticuerpos monoclonalesque actúan sobre células tubulares específicas y distinguen,por ejemplo, entre las células de los túbulos proximales, de lostúbulos distales o de los túbulos contorneados. El microscopio detransmisión no permite distinguir adecuadamente las diferencias8.8 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO
EL CUERPO HUMANOFigura 8.3• Cuatro marcadores biológicos, G-actina, P-300, DD23 y ADN, en relación con la progresión tumoral y larespuesta al tratamiento quirúrgico y la quimioprevención.INICIO ENFERMEDAD DE CAMPO PROGRESIÓN TUMORALCAMBIOS . . . . . . Atipia . . . . . . . . . . Displasia . . . . . . . . . CIS/TIS . . . . . . CarcinomaBIOQUIMICOSMARCADORESBIOLOGICOSG-actina . . P-300 . . . . . . . . . DD23, . . ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . .95% corrección91% correcciónDMSO69% correcciónBCG10% correcciónRESECCIONCISTECTOMIATRATAMIENTO8. SISTEMAS RENAL YURINARIOINVERSION DE ENFERMEDAD DE CAMPO (QUIMIOPREVENCION)CURSO CLINICO TRADICIONAL DEL TRATAMIENTO1 CIS, carcinoma in situ; TIS, tumor in situFuente: Hemstreet y cols. 1996.entre los leucocitos y diversos tipos de células tubulares, mientrasque el microscopio electrónico permite detectar el rechazo de untrasplante. Este problema debería resolverse con técnicas comoel análisis cuantitativo de alta velocidad de imágenes de fluorescenciade las células tubulares teñidas con anticuerpos monoclonales.En un futuro no muy lejano será posible detectar lanefrotoxicidad subclínica con una gran certidumbre tras producirsela exposición.Marcadores biológicos de enfermedades malignasEn muchos casos los tumores sólidos derivan de una serie decélulas con alteraciones bioquímicas que pueden o no presentaralteraciones histológicas o citológicas. Algunas tecnologías, comoel análisis cuantitativo de imágenes de fluorescencia, que puedendetectar con certeza marcadores biológicos asociados a alteracionespremalignas permitirán la quimioprevención dirigida.Pueden producirse alteraciones bioquímicas en un trastornovariado u ordenado. Fenotípicamente, estos cambios se expresanmediante una progresión morfológica gradual de la atipia a ladisplasia, y por último a una degeneración maligna manifiesta.Conociendo el “papel funcional” de un marcador biológico y“el momento de la secuencia de carcinogénesis en el que se expresa” se puedeconcretar mejor su utilidad para identificar un trastorno premaligno,para establecer un diagnóstico precoz y para desarrollaruna batería de marcadores biológicos para predecir las recidivas yla evolución de los tumores. Se está desarrollando un paradigmapara la valoración de los marcadores biológicos que exige la identificaciónde los perfiles de marcadores biológicos aislados ymúltiples.Parece que el cáncer vesical sigue dos vías de desarrollo diferentes:una vía de bajo grado aparentemente relacionada conalteraciones del cromosoma 9, y una segunda vía relacionadacon una alteración del gen supresor P-53 en el cromosoma 17.Es evidente que en el desarrollo del cáncer intervienen numerososfactores genéticos, y que resulta muy difícil definir losfactores genéticos en cada individuo, especialmente cuando hayque establecer una relación entre la vía genética y una complejidadde exposiciones, quizá numerosas. En los estudios epidemiológicosrealizados ha costado mucho reconstruir lasexposiciones durante períodos prolongados. Se están identificandobaterías de marcadores fenotípicos y genotípicos paradefinir a los individuos de riesgo en cohortes laborales. En laFigura 8.3 presentamos un perfil de marcadores biológicos fenotípicosy su relación con el cáncer de vejiga; en esta figura puedeverse que la G-actina, un precursor proteico de la proteína citosqueléticaF-actina, es un marcador de diferenciación precoz ypuede seguirse mediante las alteraciones secuenciales de otrosmarcadores terminales intermedios como M344, DD23 y laploidia del ADN. Todavía están por determinar las baterías demarcadores biológicos más potentes para la detección y elpronóstico de los cuadros premalignos y del cáncer manifiesto. Amedida que se establezcan criterios bioquímicos que puedandetectarse con aparatos puede ser posible detectar el riesgo deenfermedad en momentos específicos del proceso patológico.Diagnóstico y tratamiento de los trastornos renales y urinariosrelacionados con el trabajoNefropatía preexistenteLos cambios experimentados por los sistemas asistenciales detodo el mundo obligan a plantearse los problemas relacionadoscon cobertura mediante seguro y la protección de los trabajadoresante una exposición adicional. Una nefropatía previaimportante se manifiesta por una creatinina sérica elevada, glucosuria(azúcar en la orina), proteinuria, hematuria y orina diluida.Es necesario descartar inmediatamente causas sistémicas subyacentes,como la diabetes y la hipertensión y, dependiendo de laedad del paciente, deben buscarse otras etiologías congénitas,como los quistes renales múltiples. Por consiguiente, el análisis deorina, tanto con el microscopio como con tiras reactivas, paradetectar posibles alteraciones bioquímicas y celulares es muy útilpara el médico del trabajo. Las pruebas para medir la creatininaENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 8.9 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO 8.9
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