Tumeur thyroidienne - epathologies

Tumeur de la Thyroïde 

Lina BEJJANI 

Présentation Service de Pathologie Fevrier 2008 

HOTEL-DIEU DE FRANCE

Plan 

• Généralités 

• Cas clinique 

• Revue de la littérature 

Carcinome Médullaire de la Thyroïde

Carcinome Médullaire de la Thyroïde 

Généralités

Rappel Anatomo-Physiologique (1) 

• La glande thyroïde est: 

– Une glande endocrine, lobulée. 

– Située dans la région cervicale devant 

les cordes vocales et le larynx, en 

avant de la partie supérieure de la 

trachée. 

– Composée de 2 lobes (D et G, de 4cm 

L et 1à2cm l chacun) reliés par un 

isthme (lobe médian ou pyramidal). 

– La plus volumineuse des glandes 

endocrines et pèse environ 30g. 

– En Contact avec l’axe laryngo-trachéal 

-> solidaire lors des mouvements de 

déglutition. 


Rappel Anatomo-Physiologique (2) 

• la triiodothyronine (T3) et la thyroxine 

(tétraiodothyronine, T4) 

• Secrétées, emmagasinées et libérées 

directement dans le sang. 

• T3 et T4influent sur pratiquement toutes 

les cellules de l'organisme et 

contribuent à réguler le métabolisme. 

• Ainsi, cette glande produit des 

hormones essentielles à différentes 

fonctions de l’organisme: 

– la régulation thermique, 

– la régulation partielle de la fréquence 

cardiaque, 

– le développement du système nerveux… 

• Sécrétions régulées par TSH 

(Antéhypophyse) 


La glande thyroïde produit deux types d'hormones 

• La calcitonine est une hormone 

polypeptidique. 

• Régule, avec l'hormone 

parathyroïdienne, les taux de Ca 

sanguin: 

– le taux de Ca sanguin en inhibant la 

résorption osseuse ostéoclastique et en 

stimulant l'activité ostéoblastique. 

• Sécrétion dépend uniquement du taux 

de Ca sanguin et non pas des taux 

d'hormones hypophysaires ou 

parathyroïdiennes.

Rappel Histologique (1) 

• La thyroïde est entourée par une 

capsule externe de tissu conjonctif 

lâche et par une capsule interne 

fibroélastique. 

• De la capsule interne partent de 

fins septa fibreux: 

– divisent la glande en lobules 

– support de la riche vascularisation sanguine, 

des lymphatiques et des nerfs. 



• Les unités fonctionnelles de la 

thyroïde sont les follicules 

thyroïdiens: 

– Structures sphériques composées d‘1 seule 

couche de cellules épithéliales cubiques 

(responsable de la synthèse et de la sécrétion 

de T3 et T4) limitées par une membrane 

basale. 

– De taille variable. 

– Contiennent un matériel colloïde homogène: 

• colloïde ou thyroglobuline 

• forme de stockage des hormones 

thyroïdiennes avant leur sécrétion. 


Follicule


• Dans la glande thyroïde active: 

– les follicules sont petits et la quantité de 

colloïde 

– les cellules de revêtement sont hautes, 

cubiques, reflet d'une synthèse et d'une 

sécrétion hormonale actives. 

– Des espaces claires sont perçus au pole 

apical des cellules, les vacuoles de 

résorption. 

• Dans la glande thyroïde peu active: 

– Les follicules sont distendus par la colloïde 

stockée 

– Les cellules du revêtement sont aplaties 

contre la membrane basale. 


Vacuole de resorption 

Colloide 

Revetement cubique


• On trouve également un autre type 

de cellules sécrétrices dans la 

thyroïde, appelées cellules 

parafolliculaires ou cellules C 

(claires): 

– Isolées parmi les cellules folliculaires, soit 

sous forme de petits amas dans les espaces 

interfolliculaires. 

– Synthétisent et sécrètent la calcitonine en 

réponse directe à une élévation du taux de Ca 

sanguin. 


Cellule C 

Parafolliculaire

Les tumeurs de la thyroïde 

• Les cancers différencies de la thyroïde : 

– Vésiculaire ou folliculaire: 20% des tumeurs thyroïdiennes 

– Papillaire: 70% des tumeurs thyroïdiennes 

• Les cancers anaplasiques de la thyroïde : 5 a 15% des tumeurs 

thyroïdiennes 

-> le pire pronostic 

• Le cancer médullaire de la thyroïde : 5 a 8% des tumeurs thyroïdiennes 

• Les tumeurs rares de la thyroïde: 

– lymphomes : 2 à 3 % des tumeurs thyroïdiennes. 

– Cancers secondaires 


-> le meilleur pronostic


Cas clinique

Motif 

• Patient age de 63 ans admis pour prise en charge d’une 

masse médiastinale suspecte. 


ATCD et FDR 

• ATCD 

– médicaux : RAS 

– chirurgicaux : hemorroidectomie depuis 10 ans 

• FDR: 

– Ancien tabagique 

– HTA - 

– Diabète - 

– Dyslipidemie - 


Histoire (1) 

• Depuis 1 an: 

– bouffées de chaleur (flush) 

– perturbations abdominales (selles molles) 

– aggravation progressive (1/mois…1/smn…/1/jr) 

• Bilan sanguin, y compris un dosage de CEA: élevé (aux alentours 

de 120). 

Pris en charge par un médecin 

– Examen physique sans particularité 

• -> Bilan sanguin complet (suspicion de sd carcinoïde: recherche 

de T. Neuroendocrine) 

– bilan thyroïdien (N) 

– urines des 24h : 

• 5HIAA : 5 hydroxyindoleacetic acid (N), 

• adre/metanephrine (N). 


Histoire (2) 

• Repas baryte (pr perturbations digestives) : 

– ulcère duodénal -> traite sans amélioration 

– hernie hiatale. 

-> Colonoscopie : (N) 

• Scan thoracique car sensation de dyspnée : 

– N a part une masse thyroïdienne. 

-> Echo thyroïdienne : 

– nodule du lobe inférieur Droit de la thyroïde. 

-> Scintigraphie : 

– nodule froid du LID de la thyroïde. 


Histoire (3) 

A l’HDF: 

Avis oncologue : nodule thyroïdien = découverte fortuite 

-> S’acharner a retrouver une T. carcinoïde: appendice, 

iléon…(sd carcinoïde le plus svt cause par une T. carcinoïde 

parmi toutes les TNE ?) 

• AngioIRM abdo-pelv: 

– appendice, foie, grêle : N 

• Redosage de la 5HIAA : N 

-> Prescription d’un Tt symptomatique a base de 

Sandostatine. 


Histoire (4) 

Le patient n’est toujours pas convaincu -> il 

consulte un autre médecin 

• Pet scan corps entier: 

– Multiples foyers hyper métaboliques d’intensité moyenne au niveau de la 

région para trachéale D et hilaire pulmonaire D d’allure non spécifique 

(inflammatoire, infectieuse ou néoplasique). 

– Cet aspect est a confronter a une étude histologique pour déterminer l’origine 

de ces foyers. 

– Absence d’autre anomalie sur le reste du corps. 


Histoire (5) 

Le patient revient à l’HDF 

• Scan cervico-thoraco-abdominal (64 barrettes) : 

– Masse médiastinale droite au dessus de la crosse aortique et en dedans des 

vx du cou, polylobée, et descend jusqu'à hauteur du tronc veineux brachiocéphalique 

gauche. 

– Elle ne s’associe pas a d’autres adénomégalies médiastinales. 

– Il n’existe pas d’épanchement pleuro-parenchymateux ni pleuropéricardiques. 

– La masse peut être en continuité ou pas avec la thyroïde qui est d’aspect et 

de taille normal mais avec un lobe inf droit plongeant). 


Histoire (6) 

• Admission a l’HDF pour médiastinoscopie + biopsies de la 

masse médiastinale 


Anapath (1) 


• Extemporané : 

– Prolifération tumorale maligne 

épithéliale a typer en routine: T. NE, 

thymome…? 

– Architecture: 

• amas de petites cellules qui 

paraissent régulières 

• stroma richement vascularisé. 

– En s’approchant: 

• Cellules de taille moyenne 

• Haut rapport nucleo-cytoplasmique 

• Noyaux hyperchromatiques – 

anisonucleose – vacuoles 

intranucléaires


Anapath (2) 

• En routine: 

– Structures ganglionnaires en grde 

partie détruite et remplacées par une 

prolifération carcinomateuse 

– Nappes de cellules de taille moyenne 

– Stroma très peu abondant, richement 

vascularisé



Architecture


Stroma Hypervascularisé

Anapath (3) 

– Rapport nucleocytoplasmique élevé 

– Anisonucleose 

– Débris cellulaires nécrotiques 

– Qlq mitoses 

– De très nombreuses vacuoles 

intranucléaires. 

– Prolifération déborde la capsule ggl et 

infiltre qlq alvéoles pulm. 

Aspect de cellules régulières, en amas, 

et a chromatine en sel et poivre évoque 

une T. neuroendocrine.


Débris cellulaires nécrotiques


Mitose


Vacuoles Intranucléaires

Anapath (4) 

• Colorations spéciales: 

– PAS (qlq vacuoles intranucléaires positives) 

– Bleu alcian 

AdenoK éliminé

Anapath (5) 

• IH: 

– Pancytokeratine (CKC), Cytokeratine 7 (CK7) : + 

– Chromogranine A :+ 

– Synaptophysine: + 

– CD56: + 

– TTF 1 (thyroid transcription factor): + 

– Expression intense et diffuse de la calcitonine et de l’ACE


CKC


CHROMOGRANINE A


SYNAPTOPHYSINE


CD56


TTF-1


CALCITONINE


CEA

Anapath (6) 

• Diagnostic: 

– Infiltration par un carcinome neuroendocrine moyennement différencie. 

• Commentaires: 

– IH: 

• CEA + 

• caclit + 

en faveur d’un CMT

CAT (1) 

• Devant ce tableau, une thyroïdectomie élargie avec curage 

cervical bilatéral et sternotomie pr curage médiastinal a été 

programmée. 

• Un bilan complet a été refait en intra hospitalier a la lumière 

des résultats : 

– FNS : N 

– Bilan hépatique: N 

– Bilan thyroïdien : N 

– Bilan rénal: N 

– CA19-9 :N 

– Urines 24h 

• 5HIAA et VMA : N 

– CEA= 127 (N

CAT (2) 

• Patient opéré. 

• A l’extemporané: 

– Confirmation du diagnostic de CMT

CAT (3) 

• PLAN: 

– Confirmation du diagnostic de carcinome médullaire a l’anapath (routine) 

– Patient référé a un oncologue 

– Surveillance: 

• calcitonine 

• CEA 

• imagerie. 

– Screening génétique ?


Carcinome médullaire de la thyroïde: 

REVUE DE LA LITTERATURE

Introduction 

• Le CMT est une tumeur neuroendocrine des cellules 

Parafolliculaires ou cellules C de la glande thyroïde, se 

situant au niveau du tiers moyen de la glande. 

• 5 à 8% des cancers thyroïdiens. 

• Une de ses caractéristiques: Production de calcitonine. 

• Synonymes: 

– Carcinome Solide à stroma amyloïde 

– Carcinome à cellules C 

– Carcinome Neuroendocrine de la thyroïde 

• Le plus souvent sporadique, parfois dans le cadre du 

syndrome MEN2. 


Présentation Clinique (1) 

CMT sporadique: 

• 80% des CMT 

• Age de prédilection: 50 à 60 ans 

• Légère prépondérance féminine 

• Présentation: le plus souvent nodule solitaire de la thyroïde 

• Diagnostic: 

– Cytoponction (fiable a 80%, fiabilité par l’immunohistochimie) 

– Rarement diagnostique par la présence de calcifications denses a la Rx de la partie 

antérieur cou 

• Souvent, présence de métastases au moment du DG: 

– 50%: ADP cervical cliniquement décelable 

– 15%: Signe de compressions aerodigestives ou d’invasions: dysphagie, dysphonie… 

– 5%: métastases à distance 

• Signes systémiques: 

– Secrétions hormonales par la tumeur (calcitonine, serotonine…) 

– Diarrhée, bouffées de chaleur 

– Parfois, syndrome paranéoplasique (Cushing’s Sd: sécrétion d’ACTH par la tumeur) 



Calcitonine Sérique: 

• Taux élevés non spécifiques du CMT, même en présence 

d’un nodule thyroïdien (peut être associe à d’autres 

pathologies thyroïdiennes) 

• En présence de nodule avec suspicion de malignite a la 

cytoponction, une hypercalcitoninemie est hautement 

predictive d’un CMT (depistage): 

– >100 -> Thyroïdectomie 

– Surveillance: echo, calcitoninemie 

• Taux N: n’élimine pas CMT (des cas de CMT métastatique 

avec calcitoninemie N ont été décrits). 



CMT héréditaire: 

• Dans le cadre de MEN2: autosomal dominant – mutations 

germinales du RET proto-oncogène 

– MEN2A: CMT, Phéochromocytome, hyperPTH (pénétrance 100%, 

adolescence) 

– MEN2B: CMT, pheo (enfance, plus agressif que MEN2A) 

– CMTF: CMT isolé (age de prédilection 50 ans) 

• Dépistage précoce chez sujets à risque: 

hypercalcitoninémie 1 minute post injection Ca IV, 

pentagastrine (>2 x N établie pour ce test de stimulation). 

Annuellement a partir de l’age de 5 ans. 



• Dépistage génétique: 

– a remplacé le test de stimulation 

– Diagnostique précoce et thyroïdectomie préventive -> meilleur survie ( 

incidence métastases Ganglionnaires, récurrence, potentiel de guérison) 

– Les exons connus à ce jour et mis en cause: 

• MEN2A: 10, 11, 12, 13, 14 

• MEN2B: 15, 16 

• CMTF: 8,11, 13, 14, 15 

• Le dg des formes sporadiques de MTC est un dg 

d’élimination : 

– Absence de contexte familial 

– Absence de mutation de l’oncogène RET sur les 7 exons examines connus a 

ce jour 

– Absence de pathologies associées s’intégrant dans le synd MEN2 

– Caractère strictement unilat du CMT 


Évaluation clinique et staging (1) 

• Diagnostique: cytoponction 

• Bilan d’extension 

– Echo ou scan cervical +++ (ADP cervical + relation de la tumeur avec le 

compartiment aerodigestif) 

– Rx thorax: recherche de métastases pulmonaires et des ganglions 

mediastinaux 

– Éventuellement CT scan thoracique si lésions suspectes a la Rx 

– CT scan abdo 

– IRM à la recherche de métastases osseuses 

• Étant donne la possibilité de MEN2 chez tt patient ayant un 

CMT (même apparemment sporadique), en pre-op: 


• Calcémie (R/O hyperPTH) 

• Urines 24h: metanephrine, norepinephrine, epinephrine (R/O pheo et éviter pic 

hypertensif en pre-op) 

! Pas d’imagerie de la surrénale sauf si évidence bio de pheo


• Rôle du dosage de la calcitoninemie: 

– Corrélation avec la taille de la tumeur. 

– Comparer les valeurs en pre et post op. 

– Facteur pronostic : 


• persistance de taux élevés signe une maladie résiduelle (métastases occultes) 

• Une re signe une récurrence de la maladie 

• Dosage CEA: 

– Taux élevés en pre-op = facteur de mauvais pronostic


• Métastases précoces surtt aux ggl cervicaux. 

• 20% de métastases a distance en pre-op dans les CMT 

palpables 

• Metastases hematogenes 

– Foie 

– Poumons 

– Occasionnellement cerveau ou moelle osseuse 

! Les microcarcinomes (


Classification pTNM adoptée par l’Union Nationale Contre le Cancer (UICC) 

et l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), basée sur: 

– taille de la tumeur 

– Invasion extrathyroidienne 

– Métastases ggl loco-reg 

– Métastases a distance 

• Stade I: Mortalité 0% 

– CMT 4 cm, localisée a la thyroïde 

• Stade III: Mortalité 56% 

– CMT > 4 cm, ou invasion lymphatique, ou micro invasion extrathyroidienne, indépendamment de la 

taille de la tumeur 

• Stade IV: Mortalité 100% 

– métastase a distance, ou extension macroscopique aux tissus extrathyroidiens. 


Anapath (1) 

• Les cellules C prennent naissance dans la crête neural 

embryonique CMT partage des critères cliniques et 

histologiques d’autres tumeurs neuroendocrines: carcinoïde… 

• Aspect macroscopique: 

– Tumeur ferme 

– Grisâtre a blanchâtre 

– Bien limitée 

– Le plus souvent non encapsulée 

– Tailles variables 

! Diam < 1cm : MICROCARCINOME 

– Les tumeurs sporadiques sont généralement unilatérales alors que les tumeurs 

héréditaires sont multiples et bilaterales. 


Anapath (2) 

• Cytopathologie: 

– Typiquement hypercellulaire, Cellules peu cohésives 

– Morphologie variable: polygonale, bipolaire, fusiforme… 

– Noyaux typiquement hyper chromatiques avec chromatine granuleuse – 

degrés modérés d’anisonucleose 

– Des cellules tumorales géantes multinucléées st souvent retrouvées (ny 

excentriques -> apparence de plasmocytes) 

– Granules cytoplasmique proéminentes a la préparation de Romanowsky. 

– Dépôts amyloïdes 50 – 70 % des cas: 


• Vert fonce a la coloration de Papanicolaou 

• Biréfringence au rouge congo (vert pomme)

Anapath(3) 

• Histopathologie: 

– Aspects variables (taille, localisation…) 

– Architecture lobulaire ou en travées 

– Caractéristiques: nids, travées de cellules rondes, polygonales ou fusiformes 

séparées par un stroma richement vascularisé + collagène + amyloïde. 

– Les noyaux sont arrondis et réguliers avec une chromatine granuleuse – les 

nucléoles st invisibles, présents ou proéminents – les mitoses st presque 

absentes. 

– Le cytoplasme est granulaire, éosinophile a amphophile, a contours mal 

limites. 

– Zones de nécrose et d’hémorragie non fréquentes (uniquement dans les 

tumeurs de grandes tailles) 

– Parfois présence de calcospherite (psammome) : non spe 

– Parfois présence d’infiltrats lymphocytaires 


Dépôts Amyloïdes

Anapath (4) 

• Immunohistochimie: 

– Calcitonine: + SPE! 

– CEA: + le plus svt (ds le cadre des TNE, oriente plutôt vers un CMT) 

– Typiquement + avec une variété de marqueurs neuroendocrines: 

• Chromogranine A 

• Synaptophysin 

– TTF-1 :+ 

– Kératines de BPM: + 

– Variété de substances neuroendocrines: sérotonine …. 

• Cytometrie en flux: 

– MIB-1 (Ki-67) : normalement bas 

• ME: 

– Granules sécrétrices: 

• Type I 

• Type II : plus denses 


Anapath (5) 

• Variantes du CMT: 

– Papillaire ou pseudopapillaire (vraie papilles ou pseudopapilles dues une 

fragmentation tissulaire) 

– Glandulaire (tubulaire ou folliculaire) 

– Cellules géantes 

– Cellules oncocytaires, etc.…. 

• Diagnostics différentiels: 

! Le dg de CMT doit être considéré ds toute tumeur thyroïdienne présentant 

des atypies 

– Tumeurs oncocytaires 

– Metastases thyroïdiennes de tumeurs neuroendocrines, etc.… 


Anapath (6) 

! Les cancers médullaires métastatiques aux ggl lymphatiques sans preuve de 

tumeur thyroïdienne primitive prettent a confusion avec: 


• un carcinome neuroendocrine métastatique, etc.… 

en faveur du CMT: 

• Septa fibrovasc 

• Absence de nécrose étendue 

• IH + pour la calcitonine, CEA et Kératine BPM

Variante Pseudopapillaire

Traitement (1) 

• Prise en charge et investigations pre-op 

• Thyroïdectomie totale + résection des métastases 

locoregionales = le seul traitement curatif du CMT: 

! 

– Thyroïdectomie totale car 30% des formes sporadiques et ttes les formes 

héréditaire st bilat 

CMT = tumeur chimio-résistante 

• Pour les patients avec maladie résiduelle ou récurrente 

après le Tt curatif, ou présentant des métastases a distance: 

la meilleur prise en charge reste mal définie (chir, RadioTt, 

chimioTt) 



• MANAGEMENT POST OP 

– ! Lésion du nerf récurent ou nerfs laryngés sup 

• Tt par thyroxine (T4) a débuter immédiatement après l’op 

• Calcitonine sérique et CEA: dosage tous les 6 mois pr 

détecter la présence d’une éventuelle maladie résiduelle: 

– CEA et calcitonine sérique N guérison biologique meilleur Pc 



• Timing du dosage: 

– calcitonine peut se faire lentement 

– Nadir non atteint avant qlq mois 

– Hypercalcitoninemie a > 6 mois post-op = probable évidence de maladie 

résiduelle. 

• Suivi: 

– Examens physiques répétés 

– Dosages CEA – calcit 

– imagerie 



• Maladie résiduelle: 

– Hypercalcitoninemie persistante 

– Mauvais pronostic 

– Évaluation physique + Série d’examen complémentaires: 

• Echo cou, CT scan thoraco abdominal (car parfois calcitonine très élevée sans 

évidence de tumeur mediastinale -> métastase hépatique), cytoponction ggl cervic. 

– PET scan si calcitonine > 500 - 1000 pg/ml 

– Tt chirurgical (techniques de microdissection pr extraire tous les ggl et ts les 

tissus paragglionaires du cou et du médiastin) 

! Attention aux patients qui ont des métastases a distance et chez lesquels 

cette technique serait inappropriée. 



• Radiothérapie: 

– Recommandée en post-op en cas d’extension extrathyroidienne ou métastases ggl non 

resequée (absence de curage) 

– Typiquement, régime de 40 Gy (4000 rads) administre en 20 fractions, au niveau du cou 

et du médiastin sup, en 4 semaines 

– booster de 10 Gy (1000 rads) en 5 fractions au niveau du lit thyroïdien 

diminution incidence de récurrence et prolonge la survie en cas 

de maladie résiduelle 

• Radiothérapie recommande en cas de métastases osseuses 

dlreuses = Tt palliatif. 


Pronostic 

• Age au moment du diag 

– Meilleur survie si mvs Pc 

• Faible réactivité a la calcitonine: mvs Pc 

• Réactivité au CEA avec absence ou faible réactivité a la 

calcitonine: mvs Pc 

• Microcarcinome: meilleur Pc 

• Diag précoce ds formes familiales: meilleur pc car prise en 

charge précoce 

• Mutation du codon 634: associée a un risque plus élevé de 

récurrence et de métastases. 



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