Facteurs pronostiques et prédictifs - epathologies
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Carcinomes infiltrants :<br />
<strong>Facteurs</strong> <strong>pronostiques</strong> <strong>et</strong> <strong>prédictifs</strong> pour la prise<br />
de décisions thérapeutiques<br />
en 2012<br />
Anne Vincent-Salomon<br />
Département de Biologie des Tumeurs <strong>et</strong> INSERM U830
Différents types de facteurs<br />
• <strong>Facteurs</strong> <strong>pronostiques</strong> : utiles après chirurgie première pour<br />
- définir le risque de rechute locale ou métastatique<br />
- définir le risque de décès<br />
• <strong>Facteurs</strong> <strong>prédictifs</strong> : capacité de réponse tumorale<br />
- à un traitement médical d'induction NEOADJUVANT<br />
- à un traitement médical ADJUVANT<br />
sur la survie des patientes opérées d'emblée,<br />
au moment des métastases
Pourquoi des facteurs <strong>pronostiques</strong> ?<br />
• 50 % de récidives dans les 10 ans :<br />
¼ locorégionales<br />
¾ métastatiques<br />
• 80 % des récidives dans les 5 ans<br />
• Rechute possible à très long terme > 20 ans<br />
• <strong>Facteurs</strong> <strong>pronostiques</strong> :<br />
Classer le carcinome du sein<br />
Proposer un traitement
Quels outils pour la définition du pronostic ?<br />
Des outils complémentaires :<br />
Cliniques<br />
Anatomiques<br />
Biologiques:<br />
- Histologiques (type histologique, grade)<br />
- Phénotypiques (KI67, RO, RP, ERBB2)<br />
- Signatures moléculaires (ADN, ARN)<br />
Traitement des carcinomes infiltrants de pronostic intermédiaire<br />
• Eviter le surtraitement<br />
• Reduire la taille de ce groupe
Octobre 2011
Paramètres anatomo-cliniques<br />
• Anatomie :<br />
• Taille de la tumeur<br />
• Statut ganglionnaire<br />
• Invasion lymphatique <strong>et</strong> vasculaire<br />
• Age de la patiente<br />
T<br />
N<br />
EV
<strong>Facteurs</strong> <strong>pronostiques</strong> cliniques<br />
Age :<br />
. Femme < 35 ans : risque récidive locale 4 x /> 55 ans<br />
. Risque décès + important :<br />
femmes < 35 ans, femmes > 70 ans
Ganglions axillaires (N)<br />
Facteur pronostique +++<br />
Survie globale à 10 ans<br />
N - : ~ 75 %<br />
N + : ~ 50 %<br />
Survie à 10 ans : N - : 74 %<br />
N1-3 : 58 %<br />
N ³ 4 : 29 %
• Définition:<br />
• Fréquence:<br />
Micrométastases ganglionnaires (pN1mic)<br />
• > à 0.2mm <strong>et</strong> < 2mm<br />
• en HES ou IHC (coupes macroscopiquement sériées)<br />
• quelque soit le nombre de ganglions atteints.<br />
• 9 à 13% des cancers N- (Coupes HES microscopiquement sériées)<br />
• 15 à 20% des cancers N- (Détection IHC)<br />
• 10% des CCI, 41% des CLI (Coupes macroscopiquement sériées + IHC)<br />
•Signification pronostique controversée:<br />
•Colleoni (1959 CI) <strong>et</strong> Ludwig group (600 CI): valeur pronostique<br />
•Institut Bergonié (129 CCI, 89 CLI): pas de valeur pronostique<br />
Détection de micrométastases par IHC pas d’indication de traitement<br />
adjuvant (collège des Pathologistes Américains)
Atteinte ganglionnaire<br />
• Signification des ruptures capsulaires :<br />
Signification pronostique controversée ?<br />
Augmentation du nombre de récidive locale ?<br />
Utilisé par certains radiothérapeutes pour la décisions<br />
d’irradiation complémentaire de l’aisselle<br />
A préciser dans le compte rendu<br />
• Influence de la taille des métastases <strong>et</strong> traitement<br />
adjuvant<br />
• pN0i+ < 0.2 mm pN1mic < 2 mm ????<br />
• pN1a > 2 mm
Taille tumorale : Taille <strong>et</strong> taux de N+<br />
T < 10 mm 20 % N+<br />
T < 20 mm 30 % N+<br />
T > 50 mm 70 % N+
La taille est liée à la survie globale à 5 ans de façon<br />
indépendante<br />
T < 20 mm 91 %<br />
20 T 50 mm 80 %<br />
T > 50 mm 60 %
Pour le pTNM<br />
• tumeur macroscopiquement identifiable :<br />
taille macroscopique vérifiée sur coupes histologiques<br />
• tumeur non identifiable macroscopiquement<br />
mesure effectuée à partir des coupes histologiques<br />
• pour le pT :<br />
la taille histologique est celle qui prévaut
Taille : classification pT<br />
la taille de la tumeur = composante infiltrante<br />
UICC, 4eme édition,1997
Tumeurs multicentriques<br />
• définition =<br />
lésions situées dans des quadrants différents<br />
• dans le compte-rendu :<br />
préciser la taille de chaque nodule<br />
le caractère multicentrique,<br />
• pour le TNM : T= taille de la plus grande tumeur
Emboles vasculaires péritumoraux<br />
• Définition : présence de structures carcinomateuses dans les lumières de<br />
vaisseaux lymphatiques ou sanguins péritumoraux.<br />
• Lumières vasculaires : cellules endothéliales<br />
• Vaisseaux péritumoraux ou à distance :<br />
faire le tour de la tumeur pour rechercher ces emboles<br />
Ne tenir compte images évidentes
Emboles vasculaires tumoraux<br />
Facteur pronostique +++<br />
N- : prédiction : rechutes métastatiques<br />
survie globale<br />
N+ : prédiction : rechutes locales<br />
Certains auteurs proposent une quantification des emboles en<br />
fonction de<br />
la présence ou non de mitose <strong>et</strong><br />
d’apoptose au sein de ces emboles<br />
(Hasebe <strong>et</strong> al Human Path 2008)
Paramètres biologiques
Tubuleux<br />
Types histologiques associés à une survie > 80% à 10 ans<br />
Mucineux de type A<br />
Cribriforme<br />
Adénoïde kystique<br />
Papillaire Sécrétant juvénile<br />
RO + RP+ ERBB2 -<br />
Li, Horm, Cancer 2010, Ellis <strong>et</strong> al WHO Breast carcinomas classification 2003, Duprez <strong>et</strong> al J Pathology 2011<br />
RO- RP- ERBB2 -
Grade histopronostique selon Elston <strong>et</strong> Ellis :<br />
Compte Mitotique<br />
Réduire le délai entre exérèse <strong>et</strong> fixation<br />
Fixation de la tumeur OUVERTE<br />
Technique : qualité du fixateur, coupes fines,<br />
coloration HES optimisées<br />
Au microscope :<br />
Choisir la zone la plus mitotique au grandissement<br />
g x 25<br />
puis compter au g x 400<br />
Compter 10 champs consécutifs<br />
Reconnaître les mitoses (critères de Van Diest)
Grade histopronostique selon Elston <strong>et</strong> Ellis (EE)<br />
Formations glandulaires<br />
> 75% 1<br />
10 - 75% 2<br />
< 10% 3<br />
Pléomorphisme nucléaire<br />
noyaux p<strong>et</strong>its, réguliers 1<br />
noyaux modérément irréguliers 2<br />
noyaux volumineux, irréguliers 3 (sur ¼ de la surface tumorale)<br />
Mitoses (sur 10 champs au gx400)<br />
fonction du diamètre du champ<br />
1<br />
2<br />
3
Chromosomes sur 1 plan ( métaphase)<br />
Chromosomes sur 2 plans ( télophase)
Mitose anormale tripolaire<br />
Chromosomes en boule<br />
(début de métaphase)
+<br />
+<br />
Définition du pronostic des carcinomes infiltrants<br />
le grade histopronostique (Elston <strong>et</strong> Ellis)<br />
Différenciation (score 1 à 3)<br />
Pléomorphisme nucléaire (score 1 à 3)<br />
Compte des mitoses<br />
sur 10 champs (score 1 à 3)<br />
grade I<br />
29%<br />
Blamey <strong>et</strong> al, Oncopool Eur J Cancer 2007<br />
grade II<br />
41%<br />
Somme des scores :<br />
3 à 5 = grade I<br />
6-7 = grade II<br />
8-9 = grade III<br />
grade III<br />
30%
16<br />
Entre 9 <strong>et</strong> 16 mitoses<br />
< 9 mitoses
Valeur pronostique du grade selon Elston <strong>et</strong> Ellis<br />
Courbes de survie globale<br />
en fonction du grade pour 2500 patientes, suivies plus de 20 ans<br />
« Histological grade » Chapitre 19 page 231 par Ellis and Elston<br />
dans le livre Breast Pathology de S Pinder <strong>et</strong> F O’Malley<br />
Editions Elsevier
Valeur pronostique du score de Nottingham<br />
Anatomie + biologie tumorale<br />
Score Nottingham = Grade + (Taille en cm x 0,2) + stade N (1 à 3)<br />
EPG : Excellent Pronostic Group<br />
GPG : Good Prognosis Group<br />
MGP : Moderate Prognosis Group<br />
PPG : Poor Prognosis Group<br />
VPG : Very Poor Prognosis Group<br />
Blamey <strong>et</strong> al, Eur J Can July 2007
Ki67:<br />
Mesure de la prolifération par le KI67<br />
Protéine nucléaire<br />
Exprimée pendant toutes les phases du cycle cellulaire sauf G0<br />
Antigénicité à préserver : importance de la phase pré-analytique<br />
Responsabilité partagée de la fixation<br />
Biopsie : radiologues pathologistes<br />
Pièces opératoires :<br />
chirurgiens, personnels de bloc opératoire pathologistes
Ki67 : pourquoi? Valeur pronostique<br />
• Facteur pronostique de niveau d’évidence 1B<br />
• Pour identifier les carcinomes de mauvais pronostic <strong>et</strong> poser les<br />
indications de chimiothérapie en adjuvant<br />
• Etudes rétrospectives avec suivis, traitements, sélections<br />
hétérogènes des patientes <strong>et</strong> différents seuils<br />
• > 15 000 patientes N+ <strong>et</strong> N-<br />
• HR : 1,73 [95%CI: 1,37-2,17]<br />
• Intérêt de l’intégration d’autres paramètres RO, RP, ERBB2 pour la<br />
définition du pronostic<br />
• comme dans le score IHC4 (Cuzick <strong>et</strong> al JCO 2011)<br />
Urruticoechea <strong>et</strong> al, JCO, 2005, Goldhirsch <strong>et</strong> al, Annals of Oncology, 2011<br />
Cuzick <strong>et</strong> al, JCO 2011, Luporsi <strong>et</strong> al Br Can Res TTT, 2011, Stuart-Harris Breast 2008
Ki67 : pourquoi? Valeur prédictive en néoadjuvant<br />
• Pour la chimiothérapie néoadjuvante de première génération<br />
• Pour l’hormonothérapie néoadjuvante<br />
Mesure du Ki67 après deux semaines d’hormonothérapie :<br />
même valeur pronostique que la mesure avant traitement<br />
Confirmation en cours en Angl<strong>et</strong>erre par l’essai « POETIC » (4000<br />
patientes)<br />
Valeur prédictive de la diminution sous traitement<br />
Dows<strong>et</strong>t <strong>et</strong> al, JNCI 2011, Dows<strong>et</strong>t <strong>et</strong> al Br Can Res 2009, Macgrogan <strong>et</strong> al Br J cancer 1996,<br />
Penault-Llorca <strong>et</strong> al Oncologist 2008, Vincent-salomon <strong>et</strong> al Eur J Can 2004,
Ki67: Valeur prédictive en adjuvant :<br />
bénéfice des taxanes pour les carcinomes avec Ki67 fort (>20%)<br />
Toutes les patientes du PACS01<br />
Jacquemier <strong>et</strong> al Br Can Res 2011<br />
699 carcinomes RO+ du PACS01<br />
Penault-Llorca <strong>et</strong> al JCO 2009<br />
Conclusions à confirmer<br />
Yerushalmi <strong>et</strong> al Lanc<strong>et</strong> 2010
Ki67 : Valeur prédictive en adjuvant à l’hormonothérapie<br />
• Essai du BIG 1-98 comparant le l<strong>et</strong>rozole <strong>et</strong> le tamoxifène<br />
• Plus de 4900 patientes<br />
• Seuil 11%<br />
• Clone MIB1; 1/200; Autostainer Dako; évaluation sur 2000 noyaux en<br />
périphérie de la tumeur évalués à fort grandissement sur des champs<br />
choisis au hazard)<br />
• Bénéfice en faveur du traitement par Létrozole pour les patientes RO+<br />
<strong>et</strong> Ki67 fort<br />
Viale <strong>et</strong> al JCO 2008<br />
(HR [L<strong>et</strong>:Tam] 0.53; 95% CI, 0.39 à 0.72)
+<br />
+<br />
Grade histopronostique (Elston <strong>et</strong> Ellis)<br />
Grade II<br />
Différenciation (score 1 à 3)<br />
Pléomorphisme nucléaire (score 1 à 3)<br />
Compte des mitoses<br />
sur 10 champs (score 1 à 3)<br />
Somme des scores :<br />
3 à 5 = grade I<br />
6-7 = grade II<br />
8-9 = grade III<br />
grade I : 29% grade II: 41%<br />
76% des carcinomes<br />
lobulaires<br />
grade III : 30%<br />
Blamey <strong>et</strong> al, Oncopool Eur J Cancer 2007
Ki67 pour diminuer le groupe des grades II<br />
• 1550 carcinomes en majorité T2, RO+<br />
• Seuil 10% Ki67 (MIB1) mesuré sur 1000 noyaux à fort grandissement<br />
Aleskandaramy <strong>et</strong> al Br Can Res TTT 2011
Ki67 sépare en deux groupes de pronostic différent<br />
les tumeurs de grade II<br />
Univariate analysis<br />
Aleskandarany <strong>et</strong> al Br Cancer Res and TTT 2011, 127: 591-599<br />
Multivariate analysis
Transposition en pratique clinique de la classification<br />
moléculaire des carcinomes mammaires<br />
Luminal A Luminal B ERBB2 Triple-zéro/ basal-like<br />
RO+<br />
Bas grade<br />
Ki6714%<br />
Haut grade<br />
CCND1 , chr 8p, 17q, 20q<br />
Mutations TP53<br />
ERBB2 + possible<br />
RO-<br />
ERBB2 3+<br />
Haut<br />
Grade<br />
Amplicons<br />
Chr 17q<br />
Mutations<br />
TP53<br />
RO- RP- ERBB2-<br />
Proliferation Ki67 haut<br />
Haut grade<br />
Alterations chromosomiques<br />
Alterations BRCA1<br />
Mutations TP53
• Au diagnostic<br />
• sur biopsie :<br />
Ki67: quand?<br />
• indications de traitement néoadjuvant (chimio ou hormono)<br />
• quand surface tumorale ne perm<strong>et</strong> pas d’établir le grade<br />
histopronostique avec le compte des mitoses sur 10 champs.<br />
• Sur pièce opératoire :<br />
• indications de traitement adjuvant<br />
• classer la tumeur en fonction de son type moléculaire.<br />
• diviser les grades 2 en deux groupes de bon <strong>et</strong> de mauvais<br />
pronostic
• Après deux cycles de traitement néoadjuvant (chimio ou<br />
hormono)<br />
Sur biopsie<br />
Pour évaluer l’efficacité du traitement <strong>et</strong> l’adapter<br />
• Après traitement néoadjuvant :<br />
pour déterminer le pronostic<br />
Ki67: quand?<br />
à évaluer sur le même type de prélèvement (micro-biopsies)<br />
• Sur la métastase : pour évaluer la possibilité de réponse au<br />
traitement<br />
Dows<strong>et</strong>t <strong>et</strong> al JNCI, 2011; Yerushalmi <strong>et</strong> al Lanc<strong>et</strong> 2010
Ki67 : comment ? méthodes de détermination<br />
• Sur matériel fixé:<br />
• Par immunohistochimie sur coupes tissulaires : procédure diagnostique<br />
à faible coût (Biopsie, pièce opératoire)<br />
• Par RT PCR quantitative<br />
• Immunohistochimie :<br />
• Standardisation indispensable<br />
• Maitrise de la fixation des biopsies <strong>et</strong> pièces opératoires : Formol<br />
tamponné<br />
• Automatisation de l’immunohistochimie<br />
• Controle de qualité répandu en France (>1/3 des structures d’anapath,<br />
AFAQAP)<br />
• Utilisation de témoins positifs<br />
• Sur coupes tissulaire faites moins de 15 jours avant l’IHC<br />
Yerushalmi <strong>et</strong> al Lanc<strong>et</strong> Oncol 2010<br />
Luporsi <strong>et</strong> al Br Can Res TTT 2011
Ki67 : détermination par immunohistochimie<br />
• Démasquage antigénique par la chaleur<br />
• Nombreux clones d’anticorps : MKI67, SP6, MM1, KiS5, MIB1<br />
• Le clone recommandé: MIB1<br />
• Détecte l’épitope unique de Ki67 (spécificité++)<br />
• Répété 16 fois dans la protéine (sensibilité ++)<br />
• Témoin positif de réaction à inclure : tissu amygdalien positivité des<br />
cellules des centres germinatifs , positivité des mitoses.<br />
• Bonne contre coloration pour ne pas sous-estimer le marquage<br />
Yerushalmi <strong>et</strong> al Lanc<strong>et</strong> Oncol 2010, Luporsi <strong>et</strong> al Br Can Res TTT 2011<br />
Dows<strong>et</strong>t <strong>et</strong> al, Br Can Res , 2009, Urruticoechea <strong>et</strong> al JCO, 2005<br />
Dows<strong>et</strong>t <strong>et</strong> al JNCI 2011
Ki67 : Méthode de comptage des noyaux marqués<br />
• Evaluation semi-quantitatifve au microscope<br />
• Marquage nucléaire<br />
• Score = % de noyaux positifs/ nombre total de noyaux de cellules<br />
tumorales<br />
• Trois champs dans les zones cellulaires de la tumeur, choisis au hasard<br />
• marquage homogène (2 périphériques + 1 central)<br />
• marquage hétérogène (hotspots ) : score moyen à considérer.<br />
• Toutes les intensités (faible à forte) prises en compte, non précisées<br />
• En recherche : comptage plus quantitatif : compter 500 à 1000 noyaux<br />
Yerushalmi <strong>et</strong> al Lanc<strong>et</strong> Oncol 2010<br />
Luporsi <strong>et</strong> al Br Can Res TTT 2011
Ki67 : Méthode de comptage des noyaux marqués<br />
Comptage automatisé:<br />
Par analyseur d’image<br />
Risque de prise en compte des noyaux non tumoraux<br />
marqués<br />
Clone SP6 serait plus adapté
Ki67 : seuil<br />
• Variable continue de distribution normale<br />
• Seuil peut être différent si utilisé pour sa valeur pronostique ou<br />
prédictive<br />
• Seuils les plus utilisés : entre 10 <strong>et</strong> 20%<br />
Recommandation pragmatique : un seul seuil (20%)<br />
(seuil en majorité r<strong>et</strong>enu par les pathologistes<br />
du groupe GEFPICS /UNICANCER)<br />
Sahebjam <strong>et</strong> al, Br J Cancer 2011<br />
Luporsi <strong>et</strong> al, Br Can Res TTT 2011<br />
Dows<strong>et</strong>t <strong>et</strong> al, JNCI 2011
Grade Génomique (MapQuant®, Ipsogen) <strong>et</strong> le Ki67<br />
Grade G<br />
Reyal <strong>et</strong> al in press<br />
Ki67<br />
De plus, 30% des grades II<br />
(70 cas dans c<strong>et</strong>te série<br />
de 163 T1T2N0)<br />
ne sont pas classés par le<br />
grade génomique
Ki67 : méthodes de détermination<br />
• Sur matériel fixé : par biologie moléculaire : RT PCR quantitative<br />
• Test commercial Oncotype DX®
Le RS Oncotype DX® comparé au score IHC4 : même pouvoir pronostique<br />
Score IHC4:<br />
• RO (intensité x% /30)<br />
• RP<br />
• ERBB2<br />
• Ki67 (SP6 <strong>et</strong> analyse d’image)<br />
Cuzick <strong>et</strong> al JCO, 2011
Oncotype DX®<br />
• Manque de fiabilité de la détermination du statut de ERBB2<br />
• Cout élevé (3180 euros/test)<br />
• Externalisation <strong>et</strong> centralisation de la détermination du phénotype,<br />
du pronostic des tumeurs de nos patientes<br />
Dabbs <strong>et</strong> al JCO, 2011
Expression des récepteurs aux œstrogènes (RO)<br />
20 à 40 % RO-<br />
60 à 80 % RO+
Récepteurs Hormonaux<br />
Avantages de la méthode IHC<br />
Recherche de RH sur matériel fixé même pour les<br />
p<strong>et</strong>ites tumeurs<br />
Localisation précise des RH :<br />
. Carcinome infiltrant<br />
. Carcinome in situ<br />
. Bénin<br />
Coût plus faible
Supériorité de l’IHC (Allred <strong>et</strong> al Modern Pathol 1998)
Récepteurs Hormonaux<br />
Règles techniques<br />
• Technique IHC RH :<br />
- qualité du laboratoire<br />
- méthodes de fixation<br />
- expérience du technicien<br />
• Témoin externe : suivre qualité du marquage sur plusieurs<br />
semaines<br />
• Témoin interne : validation de la technique si tumeur RH-<br />
• Attention à l’apparition de faux positifs (SP2)<br />
• Contrôle de qualité :<br />
- UKNEQAS<br />
- AFAQAP
Détection IHC négative des récepteurs<br />
estrogéniques<br />
Témoins internes positifs
Récepteurs hormonaux<br />
Règles d'interprétation<br />
• Analyse de la composante infiltrante<br />
• Marquage des noyaux<br />
• Pourcentage des cellules positives<br />
• Appréciation intensité de marquage de 1 à 3<br />
• Seuil de positivité : 10 %<br />
• Si 0 % de cellules + rechercher témoin interne positif
50% des noyaux sont<br />
marqués<br />
75% des noyaux sont<br />
marqués
25% des noyaux sont<br />
marqués<br />
(perm<strong>et</strong> d’expliquer<br />
les discordances<br />
Biopsies/ Pièces op)<br />
25% des noyaux sont<br />
marqués
0% des noyaux sont<br />
marqués<br />
10% des noyaux sont<br />
marqués
Problème des faux négatifs<br />
Rhodes <strong>et</strong> al en 2000 rapportent que sur 200 laboratoires de<br />
26 pays le taux de faux négatifs est toujours important.<br />
Une tumeur RE faibles est trouvée :<br />
négatif par 1/3 des labo<br />
entre 1 <strong>et</strong> 10% par 1/3 des labo<br />
> à 10% par 1/3 des labo.<br />
NB : les RH faibles sont rares<br />
Tout dépend du cut off utilisé !!!
Rôle du temps de fixation
Importance du<br />
prétraitement suffisant<br />
Exemple d’un cas RE<br />
faibles
Importance du pH de<br />
la solution de<br />
prétraitement<br />
Exemple d’un cas RE<br />
avec tampon citrate
Rôle du temps de fixation <strong>et</strong> du temps de prétraitement<br />
Fixation minimum<br />
6-8 heures<br />
Prétraitement<br />
suffisant
Sur quel prélèvement faire l’analyse ?<br />
Sur 13 publications de 1996-2005 :<br />
discordance de 0 à 38% entre biopsie <strong>et</strong> pièce op<br />
(Surtout Faux – sur PO)<br />
Hodi <strong>et</strong> al J Clin Pathol 2007 (338 cas)<br />
Concordance 98.8% (Surtout Faux – sur PO)<br />
Préférer les biopsies que PO<br />
R<strong>et</strong>ester sur PO si – sur biopsie !!!
L’expression hétérogène de RH<br />
Macgrogan <strong>et</strong> al,1996 ; Zafrani <strong>et</strong> al., 2000
Analyses rétrospectives tumeur primaires/ métas<br />
• > 30 études entre 1988 <strong>et</strong> 2012<br />
• N+, métastases viscérales ou rechutes loco-régionales<br />
Number of cases Changement of marker status b<strong>et</strong>ween primary and<br />
secondary sites<br />
Toutes patientes<br />
(>3000)<br />
Patientes avec<br />
m<strong>et</strong>astases viscérales<br />
(> 800)<br />
ER PR HER2<br />
17.5% 38.5% 7.7%<br />
14.6% 37.6% 7.1%
Quel anticorps choisir ?<br />
Monoclonal de lapin Cheang <strong>et</strong> al sur 4150 cas (JCO 2006)<br />
Meilleur prédiction des rechutes<br />
Meilleur prédiction de la réponse au Tamoxifen<br />
Meilleur concordance avec ELISA<br />
SP1 + : 69%<br />
1D5 + : 62%
Attention : apparition récente de faux positifs<br />
(avec le monoclonal de lapin sp2) Dr Arnould, Dijon, France
Problème de définition <strong>et</strong> de validation du cut off !<br />
• Nombreuses valeurs utilisées par les différents<br />
laboratoires (enquêtes UK-NEQUAS)<br />
• Nombreux valeurs publiées 1% ; 5%; 10%<br />
• Il y aurait un gain de survie sans récidive de 10% en<br />
situation adjuvante pour les tumeurs entre 1 <strong>et</strong> 10%<br />
(Allred 1998)<br />
• Cut off utilisé en France : 10%
Analyse des résultats du Centre G François Leclerc (Dijon,<br />
Dr Arnould) sur les 5 dernières années (3386 tumeurs)<br />
RE + 80.6 %<br />
RE- 17.1 %<br />
RE entre 1 <strong>et</strong> 10% 2.3 %<br />
RP + 65.2 %<br />
RP- 28.8 %<br />
RP entre 1 <strong>et</strong> 10 % 6 %
Que sont nos tumeurs RE entre 1 <strong>et</strong> 10 % ?<br />
23 % RP entre 1 <strong>et</strong> 10 %<br />
77 % RP -<br />
Essentiellement des tumeurs RP –<br />
(peu ou pas d’induction des RP)<br />
0% RP +<br />
Centre G François Leclerc (Dijon,<br />
Dr Arnould)
Que sont nos tumeurs RP entre 1 <strong>et</strong> 10 % ?<br />
79.5 % de RE +<br />
11 % RE -<br />
9.5 % RE entre 1 <strong>et</strong> 10%<br />
Essentiellement des tumeurs RE + .<br />
Les tumeurs RE <strong>et</strong> RP<br />
entre 1 <strong>et</strong> 10 % représentent 6/1000 de l’ensemble.<br />
Centre G François Leclerc (Dijon,<br />
Dr Arnould)
Allred <strong>et</strong> al 1999
Allred <strong>et</strong> al 1999
Pour schématiser<br />
% de chance de répondre à<br />
l’hormonothérapie en<br />
fonction du score<br />
Le score 2 n’est pas<br />
reconnu comme positif par<br />
tous<br />
2 - 3 20%<br />
4 - 6 50%<br />
7 - 8 75%
Récepteurs Hormonaux<br />
• Faible valeur pronostique :<br />
+ bon pronostic (pas à long terme)<br />
- moins bon pronostic (rechute plus précoce pas<br />
forcément plus fréquente )<br />
• Pratiquement plus de série possible car si RH +,<br />
il y a traitement par hormonothérapie<br />
• Fortes valeurs prédictives<br />
Tumeurs RH+ répondent mieux à l'hormonothérapie.<br />
Tumeurs RH- répondent mieux à la chimiothérapie
Réel intérêt d’associer l’étude des RP ?<br />
• Les RP sont induits par les RE donc seraient le refl<strong>et</strong><br />
de RE fonctionnels<br />
• Pas toujours de prise en compte dans les décisions<br />
thérapeutiques<br />
• Intérêts du statut RP :<br />
triple négatif<br />
RE- RP+ HER2- , rare <strong>et</strong> mal connu<br />
Valeur pronostique<br />
Critère pour le groupe luminal B ?<br />
Pas de valeur prédictive IA vs TA
(Rakha <strong>et</strong> al, JCO; 2007)<br />
Cut-off de 10%<br />
Si on prend un cut off de 1%<br />
RE+ : 71 %<br />
RP+ : 59%<br />
RE+ <strong>et</strong> RP+ 55.3%<br />
RE+ <strong>et</strong> RP- 15.6 %<br />
RE- <strong>et</strong> RP- 25.7%<br />
RE- <strong>et</strong> RP+ 3.4%
Débat sur l’existence réelle de tumeurs RP+ <strong>et</strong> RE-<br />
Maeyer <strong>et</strong> al, l<strong>et</strong>tre dans JCO<br />
RE- / RP+ : 1.5%<br />
Analyse rétrospective de 32 cas<br />
Relecture :<br />
20 cas sont en fait RE+ (cut off 1%)<br />
Re-technique des 12 autres cas :<br />
7 cas sont des faux - pour RE<br />
5 cas sont des faux + pour RP<br />
Baehner <strong>et</strong> al 2006<br />
En RT-PCR toutes les tumeurs RP+ sont aussi RE +<br />
Dans c<strong>et</strong>te étude la valeur des RE est continue alors qu’elle est maintenant<br />
quasi bimodale en IHC
Analyse des résultats du CGFL (Dr Arnould) sur les 5 dernières<br />
années (3386 tumeurs)<br />
Tumeurs RP + associé aux RE -<br />
Utilisation du seuil à 10 %<br />
RP + <strong>et</strong> RE - 9/1000 de nos tumeurs<br />
Il y en a de moins en moins<br />
(qualité des Ac anticorps)<br />
S’en servir comme indicateur de<br />
qualité +++
Score 0/1+<br />
70 à 80%<br />
Statut de ERBB2/HER2<br />
Score 3+<br />
15% (9 à 30%)<br />
Pas d’amplification Amplification<br />
Pas d’amplification<br />
70 -85 %<br />
Cas 2+<br />
Score 2+<br />
5 à 15%<br />
Faible niveau<br />
d’amplification<br />
15-30%<br />
Cas 2+
Apport des signatures moléculaires ARN <strong>et</strong> ADN<br />
à la définition du pronostic<br />
<strong>et</strong> à la réduction du nombre des grades 2
Aide des signatures génomiques pour réduire le groupe de<br />
grade 2, par ex avec Oncotype DX<br />
• 191 patientes<br />
• Canalaire infiltrant, N-<br />
• grade II<br />
• EV- (90%)<br />
• Taille médiane 1,3cm<br />
• RO +, HER2- (189/191 cas)<br />
Oncotype DX :<br />
- 56% bas risque<br />
- 40% risque intermédiaire<br />
- 3% haut risque<br />
Kelly <strong>et</strong> al, Cancer Nov 2010<br />
• 40 patientes<br />
• Lobulaires, N-<br />
grade I : 22,5%<br />
grade II : 70%<br />
grade III : 7,5%<br />
• Taille médiane 1,6cm<br />
• RO +, HER2-<br />
• Oncotype DX :<br />
- 67,5% bas risque<br />
- 32,5% risque intermédiaire<br />
- 0% haut risque
Insérer l’âge, la taille , le grade dans le Récurrent Score d’Oncotype DX<br />
réduit la catégorie de pronostic intermédiaire<br />
Tang <strong>et</strong> al JCO 2011<br />
Analyse sur 1444 carcinomes infiltrants N0 <strong>et</strong> RO+
Le RS Oncotype DX comparé au score IHC4 même pouvoir<br />
pronostique<br />
RO (intensité x% /30)<br />
RP<br />
ERBB2<br />
Ki67 (SP6), analyse d’image<br />
Cuzick <strong>et</strong> al 2011 JCO
Intérêt de l’analyse des anomalies chromosomiques (ADN)
Signature CGH (ADN) des cancers du sein<br />
Mesure du nombre de cassures chromosomiques<br />
Profil simple<br />
Profil complexe<br />
Gravier E, Pierron G, Vincent-Salomon A <strong>et</strong> al Gene Chromosome and Cancer 2010
Signature ADN pronostique pour 168 cas de T1T2N0<br />
RR=5.7<br />
P
Validation sur une série indépendante (214 patientes)<br />
T1T2 N0 RO+ RP+ HER2-<br />
Valeur pronostique du nombre de breakpoints (bkpts)<br />
(cassures dans les chromosomes; seuil à 34 bkpts )<br />
Vincent-Salomon <strong>et</strong> al SABCS 2011, poster session n°4<br />
< 34 breakpoints<br />
RR = 3,7
T1T2N0 RO+ RP+HER2-:<br />
Valeur pronostique du nombre de breakpoints (bkpts)<br />
(cassures dans les chromosomes; seuil à 34 bkpts )<br />
Variables<br />
Univariate analysis Multivariate analysis<br />
Relative Risk (95% CI) p Relative Risk (95% CI) p<br />
Age 50 years 0.94 (0.45-1.98) 0,873 1.15 (0.52-2.58) 0.727<br />
Pathological size >20mm vs 20 vs >=20 (IHC) 1.59 (0.76-3.35) 0.218 0.81 (0.34-1.95) 0.637<br />
Number of Breakpoints >34 vs
Conclusions :<br />
Ki67 <strong>et</strong> cancers du sein<br />
Standardisation : anticorps largement utilisé MIB1<br />
Contrôle de qualité indispensable (tests nationaux AFAQAP, témoins)<br />
Importance du pré-analytique : maitrise de la préparation des blocs de parrafine<br />
Seuil reste à valider mais le plus utilisé est 20%<br />
Mesure semi-quantitative<br />
• En %<br />
• moyenne sur toute la tumeur des noyaux marqués / noyaux comptés<br />
• Sans prendre en compte l’intensité.<br />
Paramétre pronostique <strong>et</strong> prédictif à intégrer en routine :<br />
Diminuer le nombre de patientes de grade 2<br />
Pour un traitement personnalisé des cancers du sein
Conclusions<br />
Diminuer le nombre de patientes de grade 2 en intégrant le Ki67<br />
Signatures moléculaires<br />
ARN : Oncotype DX :<br />
- Poids fort de la prolifération<br />
- Diminue le nombre de grade 2<br />
- Fiabilité remise en cause pour ERBB2 score 2+<br />
- Valeur pronostique équivalente au score IHC4; à valider en multicentrique<br />
- Résultats des essais cliniques en cours<br />
- Coût élevé<br />
(ADN) pan génomique :<br />
- Mesure de l’instabilité génomique (cassures chromosomiques)<br />
- Renseigne dans la même expérience sur toutes les amplifications /<br />
cibles potentielles (ERBB2 , FGFR1, ….)<br />
- Matériel tumoral congelé; matériel fixé en cours d’évaluation<br />
- Validation multicentrique indispensable
Indication des traitements adjuvants<br />
Chimiosensibilité des carcinomes mammaires<br />
Bedard and Cardoso, Nat Rev Clin Oncol 2011
KI67 fort KI67 bas