Elodie Martin - EPHE

TransgenicMosaicismMutS Homolog 2 ProteinMyotonic Dystrophy/genetics/metabolismProtein-Serine-Threonine Kinases/*geneticsProto-Oncogene
Proteins/deficiency/genetics/*metabolismSpermatogenesis/geneticsSpermatogonia/*metabolism*Trinucleotide Repeat Expansion2004Jan0270-7306 (Print)14701736http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=14701736 eng(Mangiarini
et al., 1997; Savouret et al., 2003; Savouret et al., 2004; Zhang et al., 2002b). Cette instabilité liée à l'âge à la conception a également été mise en évidence chez les patients atteints de maladie de Huntington (Goldberg
et al., 1993).
C. Mécanismes pathogènes dans les maladies à polyglutamine
Deux hypothèses majeures, pouvant-être liées entre elles, ont été émises pour expliquer le rôle des expansions de polyglutamine dans la pathogenèse : un gain de fonction de la protéine mutée peut-être dû à une modification de la conformation native de la protéine et entraîner la
formation d’inclusions intranucléaires (NIIs pour neuronal intranuclear inclusions) et des interactions anormales.
I. Le gain de fonction
Des études chez l'homme et dans des modèles expérimentaux ont démontré la causalité d’un gain de fonction toxique, dans les maladies à polyglutamine.
Chez l’homme :
- Ces maladies n’ont jamais été corrélées à des mutations non-sens ou faux-sens dans ces gènes, c'est-à-dire à des mutations affectant la fonction de la protéine. Par exemple, les patients qui présentent une diminution de 50% de l’expression de la huntingtine (protéine responsable de la
MH) par délétion d’un des allèles du gène IT15 (gène muté dans la MH) ne présentent pas le phénotype MH (Ambrose et al., 1994; Housman, 1995). De même, les patients atteints d’un syndrome du testicule féminisant présentent une perte totale de la fonction du récepteur aux androgènes (AR),
mais pas de phénotype neurologique (Quigley et al., 1992). Chez les patients SBMA, une perte partielle de la fonction du gène AR explique la gynécomastie et la fertilité réduite, mais ne rend pas compte de la perte neuronale sélective des motoneurones observée dans cette affection (Robitaille et
al., 1997).
- Les patients homozygotes pour la mutation de type expansion de polyQ dans le gène IT15, bien que présentant une évolution plus rapide (Squitieri et al., 2003), n’ont pas un phénotype plus sévère que les porteurs hétérozygotes avec des nombres de répétitions comparables (Durr et al.,
1999; Myers et al., 1989; Wexler et al., 1987), suggérant qu’une seule copie mutée suffit à être toxique. Cependant, cela reste débattu dans le cas des ataxies dominantes SCA3, SCA6 et DRPLA (Matsumura et al., 1997; Sato et al., 1995; Sobue et al., 1996).
Et dans les modèles animaux :
- Chez la souris, l’inactivation (« knock out » ou KO) de l'homologue murin du gène IT15 ou du gène SCA1 présentent un phénotype soit létal embryonnaire soit cognitif modéré, respectivement (Ambrose et al., 1994; Housman, 1995). De même, les patients atteints d’un syndrome du
testicule féminisant présentent une perte totale de la fonction du récepteur aux androgènes (AR), mais pas de phénotype neurologique (Duyao et al., 1995; Matilla et al., 1998; Nasir et al., 1995; Zeitlin et al., 1995) mais aucun phénotype neurologique semblable à ceux que l’on observe chez les
souris portant une expansion CAG dans ces mêmes gènes (Mangiarini et al., 1996; Orr et al., 1993). De façon interessante, la surexpression de la htt mutée chez le KO htt restaure la viabilité des animaux, suggérant que la forme mutée de la htt remplit donc au moins partiellement la(les)
fonction(s) normale(s) de la htt sauvage (Hodgson et al., 1996).
- Des résultats concordants obtenus dans deux modèles transgéniques SBMA, un modèle souris (Katsuno et al., 2002) et un modèle Drosophile (Takeyama et al., 2002), montrent que seule la relocalisation nucléaire du AR mutant (provoquée par la liaison avec la testostérone ou un agoniste)
est nécessaire à l’apparition du phénotype. La conservation ou la non-conservation de son activité transcriptionnelle n’ayant, elle, pas d’impact.
- L’insertion d’une expansion de polyglutamine dans une protéine de ménage (Ordway et al., 1997) et sa sur-expression dans un modèle murin provoque un phénotype neurologique progressif et fatal avec des stigmates neuropathologiques semblables à ceux des pathologies à polyQ
(formation d’agrégats nucléaires, voir ci-après).
L’ensemble de ces éléments permet de conclure que la mutation, sans exclure une perte partielle de fonction, confère un gain de fonction toxique aux protéines qui pourrait intervenir au niveau protéique, la toxicité de la protéine mutée augmentant avec la longueur de la polyglutamine.
Cette toxicité a d’abord été observée in vitro, et les modèles cellulaires et animaux ont corroboré ces résultats.
II. La perte de fonction
Bien qu’un gain de fonction toxique soit clairement impliqué dans certains aspects de la pathogénèse, notamment, la formation des inclusions, une contribution de la fonction des protéines normales est débattue.
Dans le cas de la MH, l’inactivation conditionnelle de l’homologue murin du gène IT15 (Hdh), chez l’adulte, conduit à une neurodégénéresence progressive suggérant un rôle de la htt normale dans la survie neuronale (Dragatsis et al., 2000). De plus, il a été mis en évidence une activité
anti-apoptotique de la protéine sauvage qui devient pro-apoptotique en présence d’une expansion de polyQ (Cattaneo et al., 2001). Ainsi, une perte de fonction partielle de la htt, via sa fonction de régulation de l’expression du BDNF, pourrait expliquer la vulnérabilité préférentielle des neurones
striataux dans cette maladie . Chez les patients SBMA, une perte partielle de la fonction du gène AR explique la gynécomastie et la fertilité réduite, mais ne rend pas compte de la perte neuronale sélective des motoneurones observée dans cette affection (Robitaille et al., 1997).
- Les patients homozygotes pour la mutation de type expansion de polyQ dans le gène IT15, bien que présentant une évolution plus rapide (Squitieri et al., 2003), n’ont pas un phénotype plus sévère que les porteurs hétérozygotes avec des nombres de répétitions comparables (Zuccato et al.,
2001; Zuccato et al., 2003). En effet, le BDNF est un facteur neurotrophique produit par les neurones corticaux et nécessaire à la survie des neurones striataux dont l’expression est augmentée par la htt normale et se trouve diminuée dans le cerveau des patients.
De même, dans les ataxies SCA7 et SCA1, l’expansion de polyQ semble perturber la fonction des complexes protéiques auxquels l’ataxine 7 et l’ataxine 1 appartiennent (Lam et al., 2006; Palhan et al., 2005).
III. Les inclusions
1) Caractéristiques neuropathologiques
L’agrégation et le dépôt de protéines mal repliées est un phénomène observé dans de nombreuses maladies neurodégénératives (Hardy and Orr, 2006). Dans le cas des pathologies à polyQ, les inclusions se présentent sous la forme d’agrégats ronds, insolubles, d’environ 1 à 2 µm de
diamètre, clairement distinctes du nucléole et excluant la chromatine (SCA6 faisant exception, car la protéine mutée est détectée dans des agrégats péri-nucléaires) (Ishikawa et al., 1999). Ces inclusions contiennent la protéine pathologique et sont toutes reconnues par l’anticorps 1C2 (Stevanin et
EPHE Banque de Monographies SVT 4