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anti-apoptotique de la protéine sauvage qui devient pro-apoptotique en présence d’une expansion de polyQ (Cattaneo et al., 2001). Ain;Trinucleotide Repeat Expansionultrastructure2001ABEL2001PM:11152658 Schmidt20027767776717Schmidt, T.Lindenberg, K. S.Krebs, A.Schols, L.Laccone, F.Herms, J.Rechsteiner, M.Riess, O.Landwehrmeyer, G. B.Department of Medical Genetics, University of Tubingen, GermanyProtein surveillance machinery in brains with spinocerebellar ataxia type 3: redistribution and differential recruitment of 26S proteasome subunits and chaperones to neuronal intranuclear inclusionsAnnals.of.Neurology302- 310513adenosinetriphosphataseanalysisantibodiesataxiabraincell nucleuscysteineCysteine EndopeptidasesEndopeptidasesfamilygeneticsgermanyHeat-Shock ProteinsHumanHydrolasesimmunohistochemistryinclusion bodiesinclusionsmachado-joseph diseasemetabolismMolecular ChaperonesMultienzyme Complexesnerve tissue proteinsneuronspeptide fragmentsPeptide Hydrolasesponsproteinsspinocerebellar ataxiaSupport,Non-U.S.Gov'ttissue distributionubiquitinunited states2002SCHMIDT2002PM:11891825 (Abel et al., 2001; Chai et al., 1999; Cummings et al., 1998; Schmidt et al., 2002; Stenoien et al., 1999). Comme nous l’avons vu plus haut, ce recrutement indique ainsi une conformation anormale de la protéine. Bien que débattu au départ, les études récentes ont montré que le protéasome est toujours actif malgré la présence de protéines à polyQ (Bowman et al., 2005; Kaytor et al., 2004; Michalik et al., 2004). Ceci indiquerait plutôt une tentative de la cellule pour éliminer une espèce protéique toxique. Il a d’ailleurs été observé une augmentation de l’autophagie dans différents modèles de MH (Ravikumar et al., 2004). De même, l’augmentation de la clearance des protéines à polyglutamine (augmentation d’activité de l’ubiquitine/protéasome ou de l’autophagie) ou la stimulation d’un repliement normal via la surexpression de chaperons semblent des stratégies thérapeutiques prometteuses (Zuccato et al., 2001; Zuccato et al., 2003). En effet, le BDNF est un facteur neurotrophique produit par les neurones corticaux et nécessaire à la survie des neurones striataux dont l’expression est augmentée par la htt normale et se trouve diminuée dans le cerveau des patients. De même, dans les ataxies SCA7 et SCA1, l’expansion de polyQ semble perturber la fonction des complexes protéiques auxquels l’ataxine 7 et l’ataxine 1 appartiennent (Lam et al., 2006; Palhan et al., 2005). r>Benzer, S.Genetic suppression of polyglutamine toxicity in DrosophilaScienceScienceScience (New York, N.Y1837-18402875459amino acid sequenceanatomy &ampAnimalanimals,transgeniccaliforniachemistrycloning,molecularcrosses,geneticDiseaseDisease Models,AnimalDNA Transposable Elementsdrosophiladrosophila melanogasterembryologyExpressed Sequence TagsEyeeye abnormalitiesFemalegenesgenes,insectgenes,suppressorgeneticsheatHeat-Shock ProteinshistologyHumanMalemetabolismmolecular sequence datanerve degenerationneurodegenerative diseasespeptidesPhenotypephysiologypolyglutamineproteinsrepetitive sequences,nucleic acidretinaSupport,Non-U.S.Gov'tsupport,u.s.gov't,nonp.h.s.Support,U.S.Gov't,P.H.S.suppression,genetictoxicity2000KAZEMIESFARJANI2000Bailey200224824817Bailey, C. K.Andriola, I. F.Kampinga, H. H.Merry, D. E.Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, Thomas Jefferson University, 208 Bluemle Life Sciences Building, 233 S. 10th Street, Philadelphia, PA 19107, USAMolecular chaperones enhance the degradation of expanded polyglutamine repeat androgen receptor in a cellular model of spinal and bulbar muscular atrophyHuman.Molecular.Genetics515- 523115analysisandrogen receptoratrophyBiochemistryCAGCell CultureDiseaseenglandexpansionfamilyHalf-LifeinclusionsMolecular Chaperonesmuscular atrophyneurodegenerative diseasespharmacologypolyglutamineSBMAsolubilitytoxicityTrinucleotide Repeat Expansion2002BAILEY2002PM:11875046 (Bailey et al., 2002; Carmichael et al., 2000; Chan et al., 2000; Janer et al., 2006; Kazemi-Esfarjani and Benzer, 2000; Ravikumar et al., 2004; Warrick et al., 1999; Warrick et al., 2005). II. Dérégulations des fonctions nucléaires La localisation nucléaire de la protéine, notamment la htt et l’ataxine 1, sont des prérequis pour la pathogenèse (Klement et al., 1998; Saudou et al., 1998). Bien que n’ayant pas d’homologie fonctionnelle, la plupart des protéines à polyglutamine sont impliquées dans la régulation de la transcription (Helmlinger et al., 2006). Ainsi, les protéines mutées dans la SBMA et SCA17, nommément le AR et TBP, sont des facteurs de transcription connus (La Spada et al., 1991; Nakamura et al., 2001). Un rôle de régulation de la transcription a aussi été identifié pour la htt et l’ataxine 3 (mutée dans SCA3) (Li et al., 2002; Zuccato et al., 2003) ainsi que pour l’atrophine 1 (mutée dans DRPLA) (Zhang et al., 2002a). Enfin, l’ataxine 7 (mutée dans SCA7) et l’ataxine 1 (mutée dans SCA1) ont récemment été identifiées comme composants de complexes régulateurs de la transcription (Hardy and Orr, 2006). Dans le cas des pathologies à polyQ, les inclusions se présentent sous la forme d’agrégats ronds, insolubles, d’environ 1 à 2 µm de diamètre, clairement distinctes du nucléole et excluant la chromatine (SCA6 faisant exception, car la protéine mutée est détectée dans des agrégats péri-nucléaires) (Ishikawa et al., 1999). Ces inclusions contiennent la protéine pathologique et sont toutes reconnues par l’anticorps 1C2 (Stevanin et al., 1996; Trottier et al., 1995), spécifique des expansions de polyglutamine et suggérant un changement de conformation de la protéine pathologique. Elles sont également marquées par des anticorps dirigés contre l’ubiquitine, suggérant qu’elles contiennent des protéines destinées à être dégradées. 2) Composition des inclusions (NIIs) Les inclusions contiennent également de nombreuses protéines indispensables au bon fonctionnement de la cellule, telles des facteurs de transcription et des co-activateurs et des o-répresseurs du complexe d’initiation de la transcription. On retrouve également séquestré, des protéines appartenant à la voie ubiquitine/protéasome ou des protéines chaperons (Helmlinger et al., 2004; Lam et al., 2006; Serra et al., 2006; Tsai et al., 2004). Il faut noter que de nombreuses dérégulations transcriptionelles ont été observées précocement dans des modèles animaux et chez des patients atteints de MH, SCA1, DRPLA et SCA7, en général avant l’apparition des symptômes, des NIIs et de la dégénérescence neuronale (Abou-Sleymane et al., 2006; Cha et al., 1998; La Spada et al., 2001; Lin et al., 2000; Luthi-Carter et al., 2000). De plus, le recrutement et la séquestration de nombreux autres facteurs de transcription dans les NIIs perturberait également la régulation transcriptionelle de nombreux gènes pouvant conduire à un dysfonctionnement neuronal et une dégénérescence (Cha, 2000; La Spada et al., 2001). Il semblerait également que le métabolisme des ARN soit altéré dans ces pathologies à polyQ. En effet, l’ataxine 2, par exemple, interagit avec une protéine impliquée dans l’épissage : l’A2BP1 (pour ataxin 2 binding protein 1) (Shibata et al., 2000). De plus, les expansions trinucléotidiques transcrites, qu’elles soient traduites ou non, ont la propriété de former des épingles à cheveux au niveau ARN, capables de recruter des protéines de liaison aux ARN doubles brins (Sobczak et al., 2003). Ces structures secondaires de l’ARN peuvent provoquer une perturbation délétère de l’épissage et du traitement de certains ARN cellulaires (Peel et al., 2001). <strong>EPHE</strong> Banque de Monographies SVT 6
II. Dérégulations de fonctions cytoplasmiques Bien que l’action neurotoxique de ces protéines soit principalement nucléaire, ces protéines sont d’abord synthétisées dans le cytoplasme avant d’être exportées vers le noyau quand elles sont mutantes. 1) Modifications post-traductionnelles La toxicité des protéines à polyQ peut nécessiter une modification post-traductionnelle telle qu’une phospholylation, via Akt, dans le cas de l’ataxine 1 (Emamian et al., 2003). D’autre part, la relocalisation nucléaire des protéines à polyQ fait souvent intervenir un clivage protéolytique, notamment parce que les formes entières de ces protéines (> 40kD) sont trop grandes pour pouvoir entrer passivement dans le noyau (Goldfarb et al., 1986; Goldfarb et al., 1996). Ceci a en effet été mis en évidence dans le cas de la MH (DiFiglia et al., 1997) et SCA3 (Paulson et al., 1997b) ainsi que dans la SBMA, la DRPLA, SCA2 et SCA7 (Tarlac and Storey, 2003). Dans ces maladies, la présence d’une forme tronquée de la protéine semble très fortement liée à la translocation de la protéine dans le noyau (Abel et al., 2001; Chai et al., 1999; Cummings et al., 1998; Schmidt et al., 2002; Stenoien et al., 1999). Là encore, ce recrutement milite en faveur d’une conformation anormale de ces protéines. 3) Mécanismes de formation des inclusions En 1994, Max Perutz et al. avaient observé que les répétitions polyQ s’associaient pour former des brins β reliés par des ponts hydrogènes qu’ils ont appelé « polar zippers » (Perutz et al., 1994). L’analyse de ces structures par microscopie électronique et diagramme aux rayons X montre qu’elles correspondent à des feuillets β enroulés en cylindre de 20 résidus glutamine par tour d’hélice (Perutz et al., 2002). Ces structures nécessitent un « noyau » d’au moins 2 tours pour être stables, soit une quarantaine de glutamines, ce qui correspond précisément au seuil pathologique de taille d’expansions observées chez les patients sauf dans l’ataxie SCA6, qui, justement présente des différences majeures en terme d’agrégation. Ce modèle d’agrégation et de fibrillation semble donc bien rendre compte du phénomène observé in vivo (Scherzinger et al., 1999). De plus, il a également été suggéré que les répétitions de glutamines pourraient être la cible de transglutaminases spécifiques dans certaines populations neuronales (Green, 1993). Les isoformes neuronales de ces enzymes peuvent catalyser la formation de liaisons covalentes entre des chaînes de glutamine et différents polypeptides ce qui conduit à la formation de complexes insoluble in vitro (Kahlem et al., 1996). Des résultats similaires ont été obtenus in vitro avec la huntingtine, l’atrophine-1 et le récepteur aux androgènes mutés (Paulson et al., 1997a; Paulson et al., 1997b) et à la toxicité (Ellerby et al., 1999a; Ellerby et al., 1999b; Paulson et al., 1997a; Paulson et al., 1997b; Warrick et al., 1998). Ces formes clivées seraient obtenues suite à l’action de caspases activées que l’on retrouve dans les NIIs (Sanchez et al., 1999; Zander et al., 2001) et dont ces protéines à polyglutamine sont des substrats (Wellington et al., 1998). En revanche, l’ataxine 1 et TBP, toutes deux nucléaires, ne semblent pas clivées par les caspases (Ellerby et al., 1999b; Wellington and Hayden, 2000). Ainsi, le blocage des voies apoptotiques et en particulier des caspases activées a démontré une certaine efficacité de neuroprotection dans les maladies à polyglutamine in vitro (Kahlem et al., 1998). De plus, des inhibiteurs des transglutaminases ralentissent significativement la mort cellulaire et l’agrégation dans un modèle cellulaire de DRPLA (Igarashi et al., 1998). Ces enzymes sont très exprimées dans le cerveau (Wellington et al., 2000) et in vivo chez la Drosophile (Warrick et al., 1998) et la souris (Chen et al., 2000; Kim et al., 1999a). Cependant, l’apoptose étant un évènement tardif de la dysfonction cellulaire, l’inhibition du clivage protéique pourrait s’avérer d’un intérêt thérapeutique limité dans ces maladies. 2) Dysfonctions mitochondriales Des dysfonctions mitochondriales et des anomalies du métabolisme énergétique ont été mises en évidence très tôt dans les maladies à polyglutamine. Ainsi, il a été observé une réduction du métabolisme du glucose et de l’activité des complexes mitochondriaux ainsi qu’une élévation du niveau de lactate chez les patients atteints de MH (Browne et al., 1997; Gu et al., 1996). Ces anomalies métaboliques sont d’ailleurs observées très précocement chez les individus porteurs de la htt mutée, plusieurs années avant l’apparition des symptômes (Antonini et al., 1996; Feigin et al., 2001). Ces défauts métaboliques et ces atteintes mitochondriales semblent partagées par les autres maladies à polyglutamine comme SCA1, SCA2 et SCA3 (Mastrogiacomo et al., 1996; Matsuishi et al., 1996). De plus, l’absorption de composés stimulant le métabolisme énergétique, tels le coenzyme Q10 ou la créatine se sont révélés protecteurs dans des modèles murins de MH et de SCA1 (Gilad and Varon, 1985; Kim et al., 1999b) et sont augmentées dans les cerveaux de patients Huntington (Karpuj et al., 1999; Lesort et al., 1999). De ce fait, il est probable que ces enzymes participent à l’agrégation neuronale des protéines à polyglutamine. 4) NIIs : rôle ou conséquence dans la pathogénèse Si au départ l’agrégation neuronale de ces protéines et la formation caractéristique de Nth-address>Geriatric Research Education and Clinical Center, Bedford Veterans Administration Medical Center, Bedford, Massachusetts 01730, USA. rjferr@bu.eduTherapeutic effects of coenzyme Q10 and remacemide in transgenic mouse models of Huntington's diseaseJ NeurosciJ Neurosci1592- 9225Acetamides/*therapeutic useAdministration, OralAnimalsBehavior, Animal/drug effectsBody Weight/drug effectsBrain/drug effects/pathologyCerebral Ventricles/drug effects/pathologyDisease Models, AnimalDisease ProgressionDrug Evaluation, PreclinicalDrug SynergismFemaleHumansHuntington Disease/*drug therapy/genetics/pathologyMagnetic Resonance ImagingMaleMiceMice, TransgenicMotor Activity/drug effectsNerve Tissue Proteins/geneticsNuclear Proteins/geneticsOrgan Size/drug effectsSurvival RateTreatment OutcomeUbiquinone/*analogs & derivatives/*therapeutic use2002Mar 11529-2401 (Electronic)11880489http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11880489 eng(Ferrante et al., 2002; Ferrante et al., 2000). Cette atteinte mitochondriale pourrait participer à la neurotoxicité des polyQ. En effet, la déplétion en énergie entraîne des perturbations de l’homéostasie du calcium et du traffic intracellulaire, deux processus clés de la préservation des neurones. IV. Perturbation de la fonction normale des protéines Comme nous l’avons vu plus haut, malgré un effet indéniable de l’expansion de polyQ dans la pathologie par gain de fonction toxique, une perte de fonction partielle de la protéine et/ou de son complexe protéique contribue certainement aux processus pathologiques (voir chapitre C. II.) V. Bilan Ces études nous permettent de dire que les cellules ne subissent pas passivement l’expression et l’action de protéines délétères mais réagissent activement pour essayer d’éliminer ces produits toxiques. Il semble ainsi que les NIIs résultent à la fois d’un mécanisme gain de fonction intrinsèque aux protéines avec expansion de polyglutamine et d’un mécanisme cellulaire visant à re-conformer ces protéines correctement et/ou à les cibler vers des sites de dégradation. Reste une question d’équilibre entre d’un côté les effets délétères de ces agrégats qui encombrent la cellule et attirent et séquestrent des composants cellulaires majeurs et d’un autre côté la protection cellulaire qui peut résulter de la concentration des protéines délétères au sein de « paquets» dans lesquels leurs interactions sont limitées et elles y sont dégradées. De plus, les protéines mutantes semblent engendrer des dérégulations précoces au niveau cytoplasmique qui peuvent à long terme participer directement à la neurodégénérescence, notamment en altérant le métabolisme mitochondrial. Ces dérégulations primaires sont potentiellement à <strong>EPHE</strong> Banque de Monographies SVT 7
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