Caractérisation moléculaire des adénomes hépatocellulaires ... - Afef
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Caractérisation moléculaire <strong>des</strong> adénomes<br />
hépatocellulaires développés chez <strong>des</strong> patients<br />
atteints de glycogénose de type Ia<br />
{<br />
Julien Calderaro, Inserm U674<br />
Pas de conflit d’intérêt
- tumeurs rares, femme jeune<br />
- facteurs de risque: prise de contraceptifs, androgènes, glycogénose<br />
(Type Ia)<br />
- le plus souvent unique, il existe <strong>des</strong> formes multiples (2-4) et <strong>des</strong><br />
adénomatoses<br />
- complications: hémorragie, transformation maligne en carcinome<br />
hépatocellulaire
Classification <strong>des</strong> adénomes hépatocellulaires<br />
Predisposition génétique<br />
et facteurs de risque<br />
Classification<br />
Caractéristiques cliniques et<br />
pathologiques<br />
Mutations germline<br />
d’HNF1α<br />
Mutation germline<br />
CYP1B1<br />
Mutations<br />
bialleliques<br />
d’HNF1α<br />
30-40%<br />
Adénomatose Familiale<br />
Diabète MODY3<br />
Stéatose marquée<br />
Contraception oral<br />
Obésité<br />
Alcool<br />
Mutations de<br />
la β-caténine<br />
10-15%<br />
Inflammation<br />
45-55%<br />
Mut.<br />
gp130<br />
NM<br />
JAK1<br />
GNAS<br />
STAT3<br />
Hommes<br />
Anomalies cytologiques<br />
Risque de<br />
transformation en<br />
CHC<br />
Infiltrats inflammatoires<br />
Vaisseaux dystrophiques<br />
Télangiectasies<br />
Non classifiés<br />
10-15%<br />
Zucman-Rossi et al. Hepatology 2006; Bioulac-Sage, Hepatology, 2007
Classification <strong>des</strong> adénomes hépatocellulaires<br />
Predisposition génétique<br />
et facteurs de risque<br />
Classification<br />
Caractéristiques cliniques et<br />
pathologiques<br />
Mutations germline<br />
d’HNF1α<br />
Mutation germline<br />
CYP1B1<br />
Mutations<br />
bialleliques<br />
d’HNF1α<br />
30-40%<br />
Adénomatose Familiale<br />
Diabète MODY3<br />
Stéatose marquée<br />
Contraception oral<br />
Obésité<br />
Alcool<br />
Glycogénose<br />
Mutations de<br />
la β-caténine*<br />
10-15%<br />
Inflammation<br />
45-55%<br />
Mut.<br />
gp130<br />
NM<br />
JAK1<br />
GNAS<br />
STAT3<br />
Hommes<br />
Anomalies cytologiques<br />
Risque de<br />
transformation en<br />
CHC<br />
Infiltrats inflammatoires<br />
Vaisseaux dystrophiques<br />
Télangiectasies<br />
Non classifiés<br />
10-15%<br />
Zucman-Rossi et al. Hepatology 2006; Bioulac-Sage, Hepatology, 2007
Objectif de l’étude<br />
- Décrire le profil moléculaire <strong>des</strong> AHC développés<br />
sur glycogénose<br />
- Comparaison avec les adénomes “classiques”
Glycogénoses<br />
- groupe de pathologies héréditaires autosomiques récessives<br />
du métabolisme du glycogène (1/100000 naissances)<br />
Glycogénose de type 1a<br />
- entre 3 et 4 mois, manifestations de l’hypoglycémie: crises<br />
convulsives, cyanose<br />
- retard de croissance, dysmorphie faciale (“doll-like”)<br />
hépatomégalie, néphromégalie, dysfonction plaquettaires<br />
(fréquents épiso<strong>des</strong> d’épistaxis)<br />
- adénomes hépatocellulaires: 75% <strong>des</strong> patients à 30 ans;<br />
sex ratio 1
Glycogénose de type Ia<br />
- mutations récessives du gène codant la sous unité<br />
catalytique de la glucose-6-phosphatase (G6PC)<br />
- étape finale de la néoglucogénèse et de la glycogénolyse
hépatocytes clarifiés, ballonisés<br />
inclusions P.A.S. positives<br />
(surcharge en glycogène)
Série de patients:<br />
- 25 AHC développés chez 17 patients<br />
- âge moyen 24 ans<br />
- sex ratio 1<br />
- taille moyenne <strong>des</strong> tumeurs= 6,7cm<br />
Glycogenose de type 1A avec mutations confirmées de G6PC<br />
Provenance multicentrique: Bordeaux, Beclère, Beaujon, Gent,<br />
Bâle, King’s College
Recherche systématique de mutations dans les tumeurs<br />
- HNF1A (AHC inactivés pour HNF1a), ß-catenine (AHC mutés<br />
pour la ß-catenine) , gp130, STAT3 et GNAS (AHC<br />
inflammatoires)<br />
Caractérisation en RT-PCR quantitative:<br />
- cibles d’HNF1A: FABP1, UGT2B7<br />
- cibles de ß-caténine: LGR5, GLUL<br />
- cibles de l’inflammation: CRP, SAA
Type d’AHC<br />
AHC inactivé pour<br />
HNF1A<br />
n(%)<br />
0 (0%)<br />
AHC muté pour la ß-<br />
caténine<br />
AHC inflammatoire (I-<br />
AHC)<br />
3 (11%)<br />
13 (52%)<br />
AHC non classé 9 (37%)
Type d’AHC<br />
AHC inactivé<br />
pour HNF1A<br />
AHC muté pour<br />
la ß-caténine<br />
AHC<br />
inflammatoire (I-<br />
AHC)<br />
n(%)<br />
glycogénoses<br />
(n=25)<br />
n(%) AHC<br />
« classiques »<br />
(n=150)<br />
0 (0%) 47 (31%)<br />
3 (11%) 18 (12%)<br />
13 (52%) 72 (48%)<br />
AHC non classé 9 (37%) 13 (9%)<br />
p=0,0004<br />
Fischer exact<br />
p=0,0077<br />
Fischer exact
Pas d’inactivation d’HNF1A
Les adénomes mutés pour la ß-catenine présentent<br />
une activation <strong>des</strong> cibles
Augmentation <strong>des</strong> transcrits CRP et SAA dans les adénomes<br />
inflammatoires
Patient Nodule 1 Nodule 2 Nodule 3 Nodule 4<br />
1 I-AHC<br />
(muté GNAS)<br />
2 I-AHC *<br />
(muté GP130)<br />
AHC non<br />
classé<br />
I-AHC *<br />
(muté GP130)<br />
I-AHC (muté<br />
GP130)<br />
AHC non<br />
classé<br />
3 AHC muté<br />
ß-catenine<br />
AHC non<br />
classé<br />
AHC non<br />
classé<br />
4 AHC muté<br />
ß-catenine<br />
AHC muté ß-<br />
catenine<br />
5 I-AHC<br />
(muté GP130)<br />
I-AHC
Absence d’adénomes inactivés pour HNF1A<br />
- AHC inactivés pour HNF1A: diminution de la néoglucogénèse,<br />
augmentation de la lipogénèse<br />
- état basal chez les patients atteints de glycogénose
HNF1A
HNF1A
Classification <strong>des</strong> adénomes hépatocellulaires<br />
Predisposition génétique<br />
et facteurs de risque<br />
Classification<br />
Caractéristiques cliniques et<br />
pathologiques<br />
Mutations germline<br />
d’HNF1α<br />
Mutation germline<br />
CYP1B1<br />
Mutations<br />
bialleliques<br />
d’HNF1α<br />
30-40%<br />
Adénomatose Familiale<br />
Diabète MODY3<br />
Stéatose marquée<br />
Contraception oral<br />
Glycogénose<br />
Obésité<br />
Alcool<br />
Mutations de<br />
la β-caténine<br />
10-15%<br />
Inflammation<br />
45-55%<br />
Mut.<br />
gp130<br />
NM<br />
Non classifiés<br />
10-15%<br />
JAK1<br />
GNAS<br />
STAT3<br />
Hommes<br />
Anomalies cytologiques<br />
Risque de<br />
transformation en<br />
CHC<br />
Infiltrats inflammatoires<br />
Vaisseaux dystrophiques<br />
Télangiectasies<br />
Zucman-Rossi et al. Hepatology 2006; Bioulac-Sage, Hepatology, 2007
Inserm U674, Paris<br />
Jessica Zucman-Rossi<br />
Karine Poussin<br />
Gabrielle Couchy<br />
Mohamed Amessou<br />
Giuliana Amaddeo<br />
Jean-Charles Nault<br />
Camilla Pilati<br />
Sandrine Imbeaud<br />
Cécile Guichard<br />
Yannick Ladeiro<br />
Ichrafe Ben Maad<br />
Laura Pelletier<br />
Inserm U889,Bordeaux<br />
Paulette Bioulac-Sage<br />
Charles Balabaud<br />
LNCC<br />
Eric Letouzé<br />
GENTHEP: Génétique <strong>des</strong> tumeurs<br />
hépatiques développées sur foie sain<br />
Réseau National Inserm<br />
Bordeaux<br />
Créteil<br />
Villejuif<br />
Lyon<br />
Lille<br />
Tours<br />
Pitié-Salpétrière<br />
Montpellier<br />
Toulouse<br />
Angers<br />
Saint-Antoine<br />
Bicêtre<br />
Beclère<br />
Basel<br />
Caen<br />
Nice<br />
Clichy<br />
Barcelone<br />
Londres<br />
Dijon<br />
Strasbourg<br />
Grenoble<br />
Milano
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