ILS EN PARLENT• Les arbres de décisions (d’aprèsFrederic Koriche in Cours IntelligenceArtificielle ;Apprentissage : partie II ; UniversitéMontpellier II, France ;Frederic.Koriche@lirmm.fr)Fig 1Arbres de DécisionUn arbre de décision est unereprésentation arborescente d’unefonction à valeurs discrètes.Alain EUZENL’apprentissage d’arbres de décision estune des méthodes la plus connue et laplus appliquée en classification. Dans la figure 1, il s’agit de définirau préalable une stratégie pour « pouvoir jouer au tennis »2Chapitre 2 : l’application sur le terrain et au quotidiendes guidelines ICH Q9 mais aussi le projet ICH Q10.2.1 Une harmonisation des pratiques d’analyse, d’évaluation, durisque a été éditée sous l’égide d’ICH (International Conference ofHarmonisation) et plus particulièrement sous ICH Q9.Dans la figure 2 à partir du processus d’analyse de risque décrit parla Conférence ICH Q9, nous pouvons situer les différentes étapescouvertes par la réalisation d’arbres de décisions logiques :• Couvrir en un seul processus et avec l’outil, les 3 premières étapesd’identification, d’analyse puis d’évaluation,• Il sera d’autant plus facile de couvrir les 2 étapes suivantes deréduction et d’acceptation du risque par anticipation.2.2 Le projet ICH Q10 décrit précisément les objectifs et les méthodesauxquels la préparation d’arbres de décisions permet d’adhérer.Extraits d’ICH Q10 : Pharmaceutical Quality System IN note forguidance (EMEA/CHMP/ICH/214732/2007)Chap.1: Pharmaceutical Quality System - §f) Enablers – ii) Qualityrisk management• « Quality risk management can provide a proactive approach toidentifying and controlling potential risks to quality throughoutthe product lifecycle. »Chap.3 Continual improvement of process performance and productquality• « Throughout the product lifecycle, companies should evaluateopportunities for innovative approaches to improve quality product. »Annex 1: scenarios• « Demonstrate product and process understanding, includingeffective use of quality risk management principles (e.g ICH Q9 »– Annex 1 : potential opportunities• « opportunity to establish real – time release mechanisms »Chapitre 3 : Où et pourquoi pratiquer une évaluation derisques robuste et rapide.3.1 Au sein des établissements et des usines ou des laboratoires, ilconvient d’être proactifs et d’anticiper les stratégies d’investigationFig 2Les nœuds (ciel, humidité et vent) sont des attributs, les branches des valeurs et les feuilles des décisions (classes).dans l’évaluation du risque. Il n’est rien de plus frustrant que d’avoirà « refaire le monde », « réinventer la roue », et perdre ainsi dutemps en conjectures, en bilans, en recueils de faits redondants dèsqu’apparaît un événement inhabituel.3.2 Cette évaluation a pour but d’obtenir un accord sur la naturedu risque et les conduites à tenir ainsi que sur les conclusions visà-visdes éléments essentiels de notre décision « responsable »concernant :• les caractéristiques des produits• la conformité aux BPF/GMP et aux politiques qualité de l’entreprise• la conformité aux dossiers d’AMM• le respect des procédures locales3.3 Il faut cibler ces modes de décisions sur les procédés critiqueset sur ceux faisant état de récurrences de déviations ou dedysfonctionnements qui ont un impact sur les lots de produits encours de production, en quarantaine ou libérés sur le marché.Chapitre 4 : Justification des arbres de décisions logiquesCes arbres d’aspect non rébarbatifs sont pensés et construits avectrois volontés :4.1 Représenter l’état des connaissances et du niveau qualité requis aumoment de la conception de chaque outil d’aide. Ces arbres seront suiviset mis à jour selon l’évolution des pratiques et la connaissance approfondiedes procédés.4.2 Traduire les décisions envisagées sous forme de documentscontractuels entre producteurs, et direction qualité et à ce titre :• documentés (facultatif) dans les techniques générales (conduitesReplacer l’évaluation par les arbres de décisions logiques dans un processus plus large (ICH Q9)à tenir) ou dans les instructions opératoires (preuves à fournir)• partagés lors de réunions de revues des déviations ou des comitésqualité• communiqués et diffusés largement, voire en accès libre pourtoute enquête• référencés dans les rapports de traitement des anomalies4.3 Accepter que la démarche ne soit pas systématiquement assortied’une décision unique ou unilatérale (argumentation parfois possibleet preuves pouvant différer d’une investigation à l’autre) ; cet outilne dispense pas de penser, de jauger, de remettre en question touteréflexion, il n’est pas un système expert dans un quelconque interfacehomme – machine.Chapitre 5 : des exemples concrets5.1 L’absence partielle de comptage particulaire continu en classeA lors de la répartition aseptique d’un produit liquide.5.1.1 Les risques liés à l’identification, à l’analyse et à l’évaluationsont à décrire afin de placer le nombre de nœuds, de branches etde feuilles suffisants pour une exploitation rapide et la plus complètepossible :• Risque de non-conformité réglementaire aux BPF/GMP• Risque de perte de niveau d’assurance de stérilité du procédé• Risque de contamination particulaire potentielle de produitinjectableLa figure 3 représente l’arbre de décision qui prend en comptel’ensemble des paramètres critiques propres à être évaluéssystématiquement. Le fait d’annoncer le statut potentiel et prévisiblede la non conformité vis-à-vis de la libération du lot de produit àl’étape considérée est très important et sera la règle pour tous lesarbres. Nous verrons plus loin (figure 5) l’impact de cette analysesur un processus de gestion des anomalies proposant le même outilcomplété d’un questionnaire (figure 6).5.2 L’analyse des rejets et l’établissement de règles de Niveau deQualité Acceptable NQA (AQL) après inspection visuelle des produitsinjectables biologiques.5.2.1 Les risques tant liés à l’identification, à l’analyse et àl’évaluation (cf § 5.1.1) sont à décrire afin de placer le nombre denœuds, de branches et de feuilles suffisants pour une exploitationrapide et la plus complète possible :• Risque de non respect des caractéristiques d’un produit injectable• Risque de déficience dans la caractérisation des particules, voireconfusion dans la typologie des particules et corps étrangersrecensés et rejetés• Risque de ne pas faire de corrélation avec les évènements inhabituelssurvenus en productionLa figure 4 décrit sous forme de logigramme la logique aboutissantau losange de mise en œuvre des exigences de la version à jour dela norme ISO 2859 qui seront exprimées, selon les types de défauts(critiques, majeurs, mineurs) en décisions ACCEPTE / REFUSE(A:x ; R:y).5.3 L’impact d’une anomalie sur la qualité d’un ou plusieurs lots deproduits injectables biologiques5.3.1 De même que dans les deux précédents paragraphes, lesrisques liés à l’identification, à l’analyse et à l’évaluation permettrontd’élaborer un processus complet et robuste entièrement suivi paranalyse de risque et visualisé par arbre de décisions logiques, etdont les points critiques sont :
ILS EN PARLENTFig 3Absence de données au point critiqueCompteur opérationnel(données critiques liées au lot)- Pas de données disponibles sur lesystème d’acquisition des données- Pas de ticket de comptageFiabiliser le pointouiPrésencealarme(s)dans dossierde lot ?nonouiA évaluer enfonction de lafréquence desprélèvementsNombre decycle(s)impacté(s)< ou = 1 ?nonnonAutrecompteurfonctionnel àproximité(d < 30 cm) ?ouiouiNonConformitéAcceptable(Rejeteffectué))Mesuresconservatoires prises ?ouiNonConformitéAcceptablepartiellementnonTraçabilitéconservée?NonConformitéAcceptablenonNCRefusableMesures conservatoires :- Elimination des unitésexposées.- Attente un cycle conformeavant de reprendre larépartitionouiPas dedéclarationde NonConformitéouiX > ou = 0.5X > 5CumulDisponible ?(Buffer)Canal 5μmimpactéuniquement ?Flaconsprébouchés ?NCSe baser surles résultatsde l'autrecompteurnon = canaux 5 et 0.5μmou 0.5 μm seul absentsnonRépartitionProcessus ?FormulationPhaseouverte ?3ouinonFiabiliser le pointouiouiPrésencealarme(s)dans dossier?nonouinon = flacon ouvertTraçabilitéconservée?nonEvaluation enfonction duprocédé(filtration0.22μm ...) +résultatscontrôlesNonConformitéAcceptableTendance environnementale :- Contrôles env. biologiques classe A conformes.- Tendance particulaire conforme sur le lot.- Tendance particulaire du point (si disponible).Mesuresconservatoires prises ?Non conformité àTraiter en suivantla tendanceenvironnement.NonConformitéAcceptablepartiellementNonConformitéRefusableouinonNonconformitéAcceptable(Rejet)Traçabilitéconservée?ouiNonConformitéAcceptablepartiellementnonnonconformitéRefusable• Le risque majeur de mise en quarantaine ou « à risques » tardivedes lots après survenue d’une anomalie (facteur TEMPS)• Le choix insuffisamment argumenté d’un niveau d’investigationet de la stratégie d’enquête associée (facteur CRITICITE)• La poursuite du procédé de production « à risques » d’un ou plusieurslots en méconnaissance du risque encouru (facteur COMPLIANCE).La figure 5 décrit l’arbre de décision aboutissant aux différentsniveaux de criticité des anomalies selon les étapes suivantes :• L’établissement des différents niveaux de criticité des anomaliesde 1 à 6, ce nombre de niveaux pouvant être réduit• La notification et l’enregistrement de l’évènement• L’évaluation d’impact sur les lots de produits• Le besoin d’une Task force• La notification éventuelle au Management de l’Entreprise• La notification aux Agences Réglementaires• Dans un processus où seront décidés si des actions immédiatessont mises en œuvre, quel sera le niveau d’enquête – cause etd’impact qualité, les dispositions de quarantaine, la recherche decauses racines et la mise en place d’actions correctives et/oupréventives - propres à éviter toute récurrence.Auparavant il aura ét é nécessaire d’orienter l’investigateur dans lesuivi de l’arborescence proposée par un questionnement simple,systématique et dont le niveau des réponses déterminera laprogression dans les branches. Par exemple ce tableau qui peut êtretraduit en arbre de décision logique avec des décisions non ambigües(OUI/NON), le niveau appliqué étant exclusivement dépendant despolitiques de chaque entreprise et de la criticité de ses procédés etprocessus : à vos arbres !5.4 Quelques autres idées à creuser…5.4.1 La gestion des Out Of Specifications (OOS) en contrôle finald’aspect des produits injectables.Il est possible de décrire un arbre de décision logique parl’intermédiaire des attributs suivants liés à la présence de particules,de fibres ou de tout autre corps ne permettant pas de répondredirectement au critère « absence de particules visibles » :• La nature de l’échantillon : produit commercial, validation, stabilité• L’origine endogène• L’origine exogène• La nature des défauts relevés : justifier d’une « défauthèque »• La toxicité potentielle recensée par rapport au produit et à la voied’administration• Les décisions pouvant devenir :- OOS valide- OOS invalide- OOS non confirmé
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