HORS SÉRIE - Direction des sciences du vivant - CEA

ADNUNE CIBLEPRIMORDIALE :les cellulessouchesPOSÉde mort programmée en cas de dommagestrop importants », explique FrançoisLeteurtre de l’iBiTec-S. « Nous étudionsles acteurs de ce mécanisme en nousfocalisant notamment sur la désactivationdu checkpoint qui doit prendre placeà l’issue de la réparation de l’ADN »,souligne-t-il. « De notre côté, nous nousintéressons au mécanisme de la sénescence,un mécanisme essentiel pour éviterla prolifération des cellules cancéreuses »,explique Carl Mann, également de l’iBiTec-S.« Nous essayons de déterminer comment lasénescence est déclenchée quand la celluledétecte des lésions irréparables de l’ADNsuite à une irradiation ou à l’expressionde certains oncogènes ». À l’iRCM, PascaleBertrand explore également ce mécanisme,« mais dans des cellules hypersensiblesaux rayonnements ionisants, en regardantle lien entre sénescence et mécanismesde réparation de l’ADN », précise-t-elle.« Nous avons montré que lorsque ce systèmede réparation ne fonctionne pas, un autremécanisme peut prendre le relais, le « NHEJalternatif ». Mais il est très infidèle, génèredes mutations conduisant à de l’instabilitégénétique », précise le chercheur. Quels quesoient les dysfonctionnements conduisantà l’instabilité génétique, celle-ci peut jouerun rôle majeur dans le développementde cancers longtemps après l’irradiation.En comprendre les mécanismes est undéfi particulièrement important relevépar plusieurs équipes de la DSV. « Nousavons notamment montré que cetteinstabilité apparaît dans des cellules nondirectement irradiées mais issues de cellulesirradiées vingt générations auparavant. »,explique Jérôme Lebeau. « C’est un peucomme si les descendantes des cellulesirradiées avaient gardé la mémoirede l’irradiation. Mais nous ne savons pascomment se transmet cette mémoire ».© P.Dumas/CEALes cellules souches sont essentiellesau maintien de l’activité de la plupartdes organes. Leur durée de vie prolongéeen fait des cibles majeures desrayonnements ionisants. Les chercheursde l’iRCM s’y intéressent donc de trèsprès. « Regarder, après irradiation, lamort des cellules souches, leur instabilitégénétique, l’altération de leurs fonctions,tels sont nos objectifs », explique IsabelleAllemand, spécialiste des cellules souchesgerminales. Dans la même optique,l’équipe de Paul-Henri Roméo vientd’observer, grâce à un modèle de greffede cellules souches hématopoïétiques,les effets potentiels à long terme sur cescellules d’une contamination par le tritium.Observation de cellules par microscopie.© P.Stroppa/CEARÉPARATION ET INSTABILITÉGÉNÉTIQUELorsque les dommages provoqués à l’ADNsont moins conséquents, les mécanismesde réparation adaptés à chaque typede dommage sont activés. Différentes équipesde la DSV s’attachent à les décrypter et leurcontribution à l’amélioration des connaissancesdans ce domaine est significative.Ainsi, leurs travaux ont notamment permisde mieux comprendre l’un des acteursprincipaux de réparation des « cassuresdouble brins » de l’ADN : le NHEJ,un mécanisme qui assure la souduredes extrémités d’ADN cassées.« Au laboratoire, nous décryptons les acteursqui sont mis en jeu dans ce mécanisme.C’est d’autant plus intéressant que lorsquedes gènes de cette voie de réparationsont mutés, les personnes sont trèssensibles aux rayonnements et ont unrisque accru de développer un cancer !»,explique Bernard Lopez, de l’iRCM.Mécanismes de réparation des lésionscomplexes et multiples, rôle des•régulations épigénétiques sur le contrôlede la stabilité du génome, effets àdistance de l’irradiation... Autant d’autresthématiques abordées par les chercheursde la DSV qui participent ainsi à l’effortdéployé par la communauté scientifiqueafin de mieux comprendre les réactionsde défense mises en place par lesêtres vivants en cas d’irradiation.Instabilité génétiqueAccumulation de mutations et d’anomalieschromosomiques dans l’ADN, souventcaractéristique des cellules cancéreuses.NeurogenèseEnsemble des processus permettant la miseen place des principales structures du systèmenerveux au cours du développement.Régulations épigénétiquesRégulations de l’expression des gènes quine sont pas liées à un changement dans laséquence de l’ADN.« Dans ce modèle, les cellules souchescontaminées avec de fortes dosesde tritium conservent leur fonctionà court terme et n’entraînent pas dedéveloppement de cancer chez l’animal »,explique le chercheur. En revanche, aprèsune irradiation du cerveau, un blocage dela •neurogenèse associé à des troublescognitifs est observé chez l’adulte.Ce blocage est notamment lié à unealtération de l’environnement des cellulessouches neurales. « En cherchantà comprendre les mécanismes de cetteperturbation, nous avons trouvé unemolécule fabriquée par les cellulesde l’environnement des neurones,qui semble capable de restaurer laneurogenèse », explique François Boussin.« C’est bien sûr important en casd’irradiation, mais cela peut aussi avoirdes implications plus largesdans les domaines du vieillissementou des maladies neurodégénératives »,précise le chercheur.BiO’actif I HORS SÉRIE I SEPTEMBRE 201115