100 D. ABRAMOWICZ ET COLL.TABLEAU I. — CARACTÉRISTIQUES PRINCIPALES DES AGENTS IMMUNOSUPPRESSEURSAGENT MÉCANISME D’ACTION EFFETS SECONDAIRESATGOKT3DaclizumabBasiliximabCyclosporineTacrolimusAzathioprineMycophénolatemofétilSirolimusFixe de nombreux antigènes sur lescellules lymphoïdes ; déplétion deslymphocytes circulantsFixe le CD3 prés<strong>en</strong>t sur leslymphocytes T ; déplétion deslymphocytes circulantsLie la chaîne α du récepteur àl’interleukine-2 ; bloque laprolifération induite par l’IL-2Lie la chaîne α du récepteur àl’interleukine-2 ; bloque laprolifération induite par l’IL-2Lie la cyclophyline ; inhibe lacalcineurine ; inhibe la transcriptiondes gènes des cytokinesLie le FKBP-12 ; inhibe lacalcineurine ; inhibe la transcriptiondes gènes des cytokinesInhibe la synthèse des purines et laprolifération lymphocytaireInhibe la synthèse des purines et laprolifération lymphocytaireLie le FKBP-12 ; inhibe la réponseproliférative <strong>au</strong>x cytokines et <strong>au</strong>xfacteurs de croissanceSyndrome de relargage descytokines ; leucopénie,thrombopénieSyndrome de relargage descytokines ; effet procoagulant ;s<strong>en</strong>sibilisation possible avecperte d’efficacitéNon rapportésNon rapportésNéphrotoxicité ; hypert<strong>en</strong>sion ;hypercholestérolémie ;hypertrichose ; hypertrophiegingivaleNéphrotoxicité ; neurotoxicité ;allopécie ; diabèteLeucopénieDiarrhée ; leucopénieHyperlipémie ;thrombocytopénie ;arthralgiesla calcineurine (ICN) ou des stéroïdes. Nous t<strong>en</strong>tons, dans ce travail, d’esquisser lesdiffér<strong>en</strong>tes <strong>stratégies</strong> d’immunosuppression qui peuv<strong>en</strong>t être utilisées <strong>au</strong>jourd’hui <strong>en</strong><strong>transplantation</strong> <strong>rénale</strong>.IMMUNOSUPPRESSEUR PRINCIPAL :CYCLOSPORINE OU TACROLIMUS ?EfficacitéLes inhibiteurs de la calcineurine constitu<strong>en</strong>t la pierre angulaire du traitem<strong>en</strong>timmunosuppresseur des pati<strong>en</strong>ts transplantés. Deux drogues sont actuellem<strong>en</strong>t
STRATÉGIES D’IMMUNOSUPPRESSION EN TRANSPLANTATION RÉNALE 101disponibles : la cyclosporine A (CsA) et le tacrolimus. Ces deux molécules se li<strong>en</strong>tà des récepteurs intracellulaires ubiquitaires, les immunophilines. La CsA se fixesur la cyclophyline, et le tacrolimus sur la FKBP-12 (pour FK-binding-protein).Les immunophilines complexées li<strong>en</strong>t et inhib<strong>en</strong>t la calcineurine, une phosphatasequi active des promoteurs de la transcription de gènes de cytokines telles l’interleukine-2,l’interféron-gamma ou le facteur de nécrose tumorale <strong>au</strong> sein des lymphocytesT activés. L’introduction de la CsA, vers le milieu des années 1980, a permisd’accroître la survie des greffons rén<strong>au</strong>x de plus de 10 p. 100 par rapport à l’azathioprine.La CsA a été depuis universellem<strong>en</strong>t prescrite, du moins durant les premiersmois de greffe, à tous les transplantés rén<strong>au</strong>x. Quel est dans ce contexte laplace du tacrolimus, l’antagoniste de la calcineurine récemm<strong>en</strong>t disponible ? Deuxgrandes études prospectives, randomisées ont comparé l’efficacité du tacrolimus etde la CsA <strong>en</strong> greffe <strong>rénale</strong> [7, 8]. La proportion des pati<strong>en</strong>ts prés<strong>en</strong>tant un épisodede rejet s’élevait à près de 45 p. 100 sous CsA, versus 25-30 p. 100 sous tacrolimus.De même, l’incid<strong>en</strong>ce des rejets les plus sévères, nécessitant un traitem<strong>en</strong>t de s<strong>au</strong>vetagepar des anticorps antilymphocytaires, était de 20 à 25 p. 100 sous CsA, versus10 p. 100 sous tacrolimus. Toutefois, ces études ont été réalisées avec l’anci<strong>en</strong>nepréparation de CsA, le Sandimmun ® , dont l’absorption digestive était occasionnellem<strong>en</strong>terratique, ce qui pouvait <strong>en</strong>traîner une imprégnation <strong>en</strong> CsA insuffisante etdonc une immunosuppression inadéquate. Depuis quelques années, la CsA est disponiblesous la forme d’une micro-émulsion — le Néoral ® — dont la biodisponibilitéest considérablem<strong>en</strong>t accrue. Deux études prospectives, randomisées ainsiqu’une méta-analyse indiqu<strong>en</strong>t que le Néoral ® prévi<strong>en</strong>t mieux la surv<strong>en</strong>ue des rejetsde greffe <strong>rénale</strong> que le Sandimmun ® [9-11]. De façon intéressante, l’amplitude dubénéfice associé <strong>au</strong> Néoral ® est similaire à celui observé avec le tacrolimus: cesdeux drogues permett<strong>en</strong>t d’éviter le rejet chez 15 p. 100 des pati<strong>en</strong>ts par rapport àceux traités par Sandimmun ® . En l’abs<strong>en</strong>ce d’essai comparant de façon directe leCsA-Néoral ® et le tacrolimus, ces deux inhibiteurs de la calcineurine peuv<strong>en</strong>t êtreconsidérés <strong>au</strong>jourd’hui comme étant de puissance équival<strong>en</strong>te.Effets secondairesLe choix <strong>en</strong>tre ces deux molécules doit donc plutôt être guidé par leur spectred’effets indésirables. À part les inconvéni<strong>en</strong>ts ess<strong>en</strong>tiellem<strong>en</strong>t cosmétiques, telshirsutisme et hypertrophie gingivale avec la CsA ou alopécie pour le tacrolimus,deux complications métaboliques reti<strong>en</strong>n<strong>en</strong>t l’att<strong>en</strong>tion : l’hypercholestérolémie etle diabète, induits respectivem<strong>en</strong>t par la CsA et le tacrolimus. Ainsi, la proportionde pati<strong>en</strong>ts hypercholestérolémiques (cholestérol total > 200 mg/dl) 1 an aprèsgreffe <strong>rénale</strong> s’élève à 67 p. 100 sous CsA, versus 26 p. 100 sous tacrolimus [12].Cette <strong>au</strong>gm<strong>en</strong>tation se produit <strong>au</strong> dép<strong>en</strong>s du LDL-cholestérol, dont les t<strong>au</strong>x sont<strong>en</strong> moy<strong>en</strong>ne supérieurs de 50 mg/dl sous CsA [13]. Le tacrolimus est dépourvud’effet hypercholestérolémiant, à telle <strong>en</strong>seigne que la conversion <strong>au</strong> tacrolimusde pati<strong>en</strong>ts transplantés hypercholestérolémiques sous CsA permet le plus souv<strong>en</strong>tde corriger ce trouble métabolique [13]. L’incid<strong>en</strong>ce des pathologies cardiovaculairesétant très accrue chez les pati<strong>en</strong>ts greffés, l’abs<strong>en</strong>ce d’effet hypercholestérolémiantdu tacrolimus pourrait donc s’avérer bénéfique <strong>au</strong> long cours.Toutefois, l’incid<strong>en</strong>ce du diabète de novo apparaissant après la <strong>transplantation</strong>,défini comme la nécessité d’administration d’insuline p<strong>en</strong>dant <strong>au</strong> moins un mois, estplus élevée sous tacrolimus que sous CsA. Ainsi, dans l’étude prospective euro-