1 Stefano Taddei Dipartimento di Medicina Interna ... - Diegori.it

LE ASSOCIAZIONI FARMACOLOGICHE
Stefano Taddei
Dipartimento di Medicina Interna
Università degli Studi di Pisa
Gli studi epidemiologici controllati hanno chiaramente dimostrato che la relazione fra valori
di pressione arteriosa (PA) sistolica e diastolica e rischio di eventi cardiovascolari è di tipo
lineare ad indicare che il rischio cardiovascolare cresce con il crescere dei valori della PA.
Importante è che questa relazione è già presente anche per valori di PA ancora nell’ambito
della normalità, ma che oggi vengono ritenuti non ottimali (PAS > 120 e < 140 mmHg; PAD
> 80 e < 90 mmHg) (1) .
Inoltre gli studi clinici controllati hanno chiaramente dimostrato che la riduzione della PA
sistolica e diastolica riduce il rischio di tali eventi (2) . Proprio in considerazione che il rischio
cardiovascolare cresce in continuo con il crescere della PA, il bersaglio della terapia è quello
di ridurre la PA ai livelli più bassi tollerati dal paziente. Comunque i dati degli studi clinici
controllati indicano che la PA dovrebbe essere ridotta a valori:
1) < 140/90 mmHg negli ipertesi essenziali e < 130-120/80 mmHg nei giovani;
2) < 130/85-80 mmHg nei pazienti con diabete mellito con o senza nefropatia e nei pazienti
con nefropatia non diabetica con proteinuria < 1 gr/24 ore ;
3) < 125/75 mmHg nei pazienti con nefropatia non diabetica con proteinuria > 1 gr/24 ore (3, 4) .
Per la terapia del paziente iperteso abbiamo oggi a disposizione numerose classi di farmaci,
quali i diuretici, i β-bloccanti, gli α1-antagonisti, i β-α1 antagonisti, i simpaticomodulatori,
gli Ace-Inibitori, i calcio antagonisti e gli AT1-antagonisti, che sono efficaci nell’ipotendere
con meccanismo di azione e tollerabilità differenti (4) .
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La terapia antiipertensiva può essere iniziata somministrando un solo farmaco (monoterapia)
oppure associando due o più farmaci (terapia di associazione).
La monoterapia è una scelta logica soprattutto nei pazienti con ipertensione lieve-moderata
senza complicanze legate all’ipertensione. Una volta scelto il farmaco il medico deve valutare
sia la risposta in termini di riduzione della PA, il che deve essere fatto dopo almeno un mese
di terapia, che la tollerabilità. Se la monoterapia non ha un effetto ipotensivo minimo efficace
(almeno il 5%) ed anche se efficace non è tollerata, è logico attuare la monoterapia
sequenziale, cioè la scelta ragionata di un farmaco appartenente ad un’altra classe
farmacologica valutandone gli effetti.
Se la monoterapia riduce la PA di almeno il 5% e possibilmente del 10% senza però ottenere
un controllo ottimale della PA ed è ben tollerata, esistono due ulteriori possibilità
terapeutiche. La prima è quella di aumentare la dose del farmaco con una titolazione
progressiva della dose, il che è possibile per i farmaci, quali i diuretici, i beta-bloccanti, gli
α1-antagonisti ed i Ca-antagonisti, che hanno una curva dose-risposta in termini di efficacia
ipotensiva. Questa titolazione della dose deve essere fatta tenendo presente sia la dose
massima efficace, cioè la dose che raggiunge il plateau della curva dose-risposta oltre la quale
non è logico salire, per la comparsa di effetti collaterali dose-dipendenti (5) .
Viceversa per i farmaci quali gli ACE-inibitori (6) , che presentano una curva dose-risposta non
in termini di efficacia assoluta ma di efficacia-durata, non è logico aumentare la dose se si è
prescritto, come deve essere fatto, già la dose ottimale. Lo stesso concetto è probabilmente
valido anche per gli AT1-antagonisti i quali, anche se proposti con una curva dose-risposta in
termini di efficacia, questa è evidente solo alla ventiquattresima ora e non al tempo di picco,
indicando quindi la presenza di una curva di efficacia durata (7) .
Va comunque tenuto presente che molti degli effetti collaterali dei farmaci sono dosedipendenti
(ad es. l’edema premalleolare con in calcio-antagonisti diidropiridinici oppure
l’ipopotassiemia e gli effetti metabolici con i diuretici) e pertanto talvolta non è possibile
incrementare la dose anche se sarebbe possibile in relazione all’ effetto antiipertensivo.
L’altra possibilità è quella di passare alla terapia di associazione. La terapia di associazione
può rappresentare già la scelta terapeutica iniziale soprattutto nei pazienti con ipertensione
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severa con complicanze legate all’ipertensione ed è una terapia che è assai spesso necessaria
per ottenere un controllo ottimale della PA (8) .
D’ altra parte la monoterapia, anche se ben eseguita (cioè con la scelta del farmaco più
efficace) e con un’opportuna titolazione della dose (possibilità che d’altra parte è esclusa con
farmaci quali gli ACE-inibitori che hanno una curva dose-risposta piatta), è capace di ottenere
un controllo efficace della pressione arteriosa in non più del 40-50% dei pazienti con
ipertensione lieve-moderata (4) . Infatti gli studi clinici del passato hanno prevalentemente
utilizzato l’ associazione di due o più farmaci antiipertensivi e lo studio HOT ha dimostrato
che per ottenere un controllo efficace dei valori pressori (va ricordato che in quello studio ben
il 91% dei pazienti ha raggiunto valori di pressione diastolica uguali o inferiori a 90 mmHg) il
70% dei pazienti è stato trattato con due, tre, quattro farmaci (8) .
Quali sono i criteri per poter fare una buona associazione di farmaci antiipertensivi?
Innanzi tutto l’associazione deve essere costituita da farmaci con lo stesso profilo
farmacocinetico in termini di tempo di picco e durata d’ azione (9) o almeno, in caso di
associazione estemporanee, è sempre necessario aggiustare la posologia in modo che un
farmaco con ridotta emivita copra le 24 ore. Anche se questo concetto sembra ovvio, in realtà
sono state introdotte in commercio combinazioni fisse chiaramente sbilanciate per quanto
riguarda la durata d’azione.
Questo concetto ci rimanda ad un altro problema importante per quanto riguarda le
associazioni e cioè il dosaggio di ciascun componente dell’associazione stessa. In linea di
principio l’associazione deve cominciare con dosi ridotte di ciascun farmaco e poi
eventualmente aumentare il dosaggio dei componenti. In realtà questo concetto non può
prescindere dal considerare la durata d’azione di ciascun farmaco che, come già indicato, deve
sempre coprire le 24 ore. Pertanto, nel caso di farmaci quali gli ACE-inibitori, ad esempio,
non è razionale utilizzarli in associazione a dosi basse, in quanto non riduciamo la loro
potenza antiipertensiva, ma solo la durata d’azione. E’ invece estremamente razionale
cominciare con dosi basse di farmaci quali i diuretici o i calcio-anatgonisti diidropiridinici che
hanno una chiara curva dose-risposta in termini proprio di efficacia antiipertensiva.
Un altro parametro estremamente importante è che bisogna associare farmaci che hanno
meccanismi d’azione diversi, ma complementari (ad es. un farmaco che attiva il SRA con un
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farmaco che lo inibisce (10) ; un vasodilatatore che determina un’attivazione riflessa del SNS
con un farmaco che modula in senso negativo l’ attività del SNS (11) ). E’ quindi intuitivo che
non bisogna mai associare due farmaci della stessa classe (ad es. due ACE-inibitori o due AT-
1 antagonisti) o della stessa sottoclasse (ad es. due calcio-antagonisti diidropiridinici o due
diuretici tiazidici). E’ infine necessario fare molta attenzione a non associare farmaci con
effetto d’azione opposto (tipico errore è l’associazione di un alfa-1 antagonista con un
simpatico-modulatore alfa-agonista quale la clonidina), in quanto i due farmaci annullano
reciprocamente il proprio effetto.
L’efficacia antiipertensiva dell’ associazione deve essere superiore dell’ efficacia
antiipertensiva di ogni singolo farmaco presente nell’associazione, possibilmente con un
effetto additivo o di potenziamento.
L’associazione deve minimizzare gli effetti umorali indesiderati (ad es. l’associazione
dell’ACE-inibitore o dell’AT1-antagonista riduce l’ipopotassiemeia e l’iperuricemia causate
dal diuretico tiazidico (10) ). Inoltre l’associazione deve minimizzare gli effetti collaterali (ad es.
gli ACE-inibitori riducono l’edema premalleolare dei calci antagonisti (12) , mentre i calcioantagonisti
riducono la tosse da ACE-inibitori (13) ).
Esaminiamo ora le possibili associazione dei vari farmaci antiipertensivi. La tabella 1 elenca
le possibili associazioni dei vari farmaci antiipertensivi.
TABELLA 1 ASSOCIAZIONI RAZIONALI DI FARMACI ANTIIPERTENSIVI
Farmaco Associazione
Diuretico
(tiazidico o dell’ ansa)
Beta-bloccante
ACE-inibitore
AT-1 antagonista
Alfa-1 antagonista
Simpaticomodulatore
ACE-inibitore Diuretico Tiazidico o dell’ ansa
Ca-antagonista
AT-1 antagonista (?)
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Alfa-1 antagonista (?)
Simpaticomodulatore (?)
AT-1 antagonista Diuretico Tiazidico o dell’ ansa
Ca-antagonista
AT-1 antagonista (?)
Alfa-1 antagonista (?)
Simpaticomodulatore (?)
Beta-bloccante Diuretico Tiazidico o dell’ ansa
Ca-antagonista diidropiridinico
Alfa-1 antagonista
Simpaticomodulatore Diuretico Tiazidico o dell’ ansa
Ca-antagonista
AT-1 antagonista (?)
Alfa-1 antagonista (?)
Alfa-1 antagonista Diuretico Tiazidico o dell’ ansa
Ca-antagonista
Beta-bloccante
AT-1 antagonista (?)
ACE-inibitore (?)
Simpaticomodulatore (?)
Ca-antagonista
(diidropirinico)
Ca-antagonista
(non diidropirinico)
Alfa-1 antagonista
Beta-bloccante
AT-1 antagonista (?)
ACE-inibitore
Simpaticomodulatore
Alfa-1 antagonista
AT-1 antagonista (?)
ACE-inibitore
Simpaticomodulatore
(?) indica associazioni razionali dal punto di vista teorico, ma non esiste una sufficiente
documentazione da parte degli studi clinici.
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E’ importante però soffermarsi sulle associazioni da non fare, alcune delle quali purtroppo
sono di uso comune nella pratica clinica. Alcune associazioni infatti riguardano farmaci con
meccanismo d’azione senza effetto ipotensivo additivo. Un tipico esempio è l’associazione di
un beta-bloccante con un ACE-inibitore (e probabilmente anche con un AT1-antagonista).
Tale associazione è spesso utilizzata nei pazienti con pregresso infarto del miocardio, nei
quali l’indicazione è la cardioprotezione secondaria. Nel paziente iperteso essenziale, invece,
l’associazione di questi due farmaci non ha un effetto sinergico sulla riduzione della pressione
arteriosa.
Un'altra associazione inutile è quella tra un calcio-antagonista e il diuretico. I calcioantagonisti
hanno essi stessi un effetto natriuretico e pertanto non è logico associarli ai
diuretici, come dimostrato da numerosi studi clinici (14) . Il tentativo poi di ridurre l’eventuale
edema perimalleolare tipico dei calcio-antagonisti diidropiridinici con il diuretico è una
manovra terapeutica non corretta in quanto l’edema perimalleolare dei calcio-antagonisti non
è dovuto a ritenzione idrica, ma all’aumento della pressione capillare dovuta alla
vasodilatazione arteriolare senza modificazioni del tono venoso. Se infatti, come già descritto,
associamo al calcio antagonista un ACE-inibitore, che determina anche dilatazione venosa, è
possibile osservare una riduzione dell’edema premalleolare (12) . Va comunque ricordato che è
razionale associare un calcio-antagonista ad un diuretico dell’ansa in pazienti ipertesi con
insufficienza renale.
In ogni caso queste associazioni non sono pericolose per il paziente, tanto che, in quei casi
particolari dove è richiesta la triplice o quadruplice terapia antiipertensiva (ipertensione
maligna, pazienti ipertesi con nefropatia e proteinuria), è possibile utilizzare insieme questi
farmaci in quanto il singolo componente va ad interagire con gli altri componenti dell’
associazione.
Altre associazioni invece non devono essere fatte in quanto non efficaci e talora pericolose
per il paziente. Abbiamo già accennato come non debbano essere associati un afa1antagonista
e la clonidina in quanto il loro effetto si annulla reciprocamente. Altre
associazioni sono invece potenzialmente pericolose. In particolare non devono essere mai
associati i beta-bloccanti con la clonidina. Infatti l’aumento parossistico dei valori pressori
che si osserva 18-36 ore dalla sospensione della clonidina (denominato “effetto rebound”),
che sebbene raramente può essere osservato anche con la terapia transdermica, può essere
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peggiorato dalla simultanea somministrazione di un beta-bloccante (15) . Infatti questi farmaci,
bloccando i recettori beta-adrenergici vascolari, che inducono vasodilatazione, lasciano i
recettori alfa-adrenergici vasocostrittori esposti all’aumento delle catecolamine plasmatiche
indotto dall’iperteono simpatico conseguente alla sospensione della clonidina. Inoltre i betabloccanti
non devono essere associati ai calcio-antagonisti non diidropiridinici in quanto
questi farmaci sommerebbero i rispettivi effetti cronotropi, dromotropi e inotropi negativi.
Un discorso a parte lo merita l’associazione tra ACE-inibitori e AT1-antagonisti,
considerando il grande interesse che esiste per queste classi farmacologiche. Il loro diverso
meccanismo d’azione sul sistema renina-angiotensina (inibizione non completa della
produzione di angiotensina II da parte degli ACE-inibitori e anatagonismo recettoriale da
parte dei sartani) (16) rende ragionevole poter ipotizzare un effetto additivo tra queste due classi
di farmaci.
Alcune evidenze preliminari sembrano suggerire che queste due classi di farmaci abbiano un
effetto additivo in termini di efficacia antiipertensiva. Comunque finché non saranno
disponibili studi su di un numero adeguato di pazienti e con disegno sperimentale appropriato,
l’utilità di questa associazione resta ancora da stabilire. Un altro parametro sul quale questi
due farmaci sembrano avere un effetto additivo è la proteinuria (17) , un importante meccanismo
di danno renale.
L’ultimo argomento da affrontare riguarda se preferire le associazioni fisse (cioè già
precostituite dall’ industri farmaceutica) oppure utilizzare quelle estemporanee (cioè quelle
che decide il medico associando i vari farmaci).
Le associazioni estemporanee hanno il vantaggio di una maggior flessibilità e/o possibilità di
aggiustare la posologia dei singoli farmaci, mentre hanno lo svantaggio di un maggior numero
di compresse che il paziente deve assumere (e questo ne riduce la sua compliance) e pongono
il medico non preparato a rischio di errore (cioè di fare associazioni non razionali).
Le associazioni fisse invece hanno il vantaggio di essere associazioni razionali, aumentano la
compliance del paziente (che spesso è convinto di assumere un solo farmaco) ed hanno un
costo minore. Hanno l’ovvio svantaggio di una scarsa flessibilità. Comunque è ovvio che in
caso il medico decida di somministrare un’associazione per la quale è disponibile una
formulazione precostituita razionale, questa sia decisamente da preferirsi.
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In conclusione, tenendo presente quanto sopra scritto, la terapia di associazione deve essere
fatta con l’iniziale combinazione di due farmaci e la successiva associazione di un altro
farmaco e quindi eventualmente di un altro farmaco fino a raggiungere il controllo ottimale
della PA. Se questo bersaglio non è raggiunto anche con la combinazione ottimale di tre o
quattro farmaci il medico deve pensare e quindi accertare le possibili cause di ipertensione
refrattaria alla terapia.
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BIBLIOGRAFIA
1. Mc Mahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Neaton J, Abbott R, Godwin J, Dyer A, Stamler
J. Blood pressure, stroke, and coronary artery disease. Part 1, Prolonged differences in
blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution
bias. Lancet 1990; 335: 765-774.
2. Salvetti A, Virdis A, Ghiadoni L. Gli studi di intervento nell’ipertensione arteriosa.
Cardiologia 1996; 41:363-368.
3. Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood
Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and
Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med 1997; 157: 2413-2446.
4. The Guidelines Subcommittee of the WHO-ISH Mild Hypertension Liaison Committee.
1999 Guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183.
5. Salvetti A, Di Venanzio L. Clinical pharmacology of long-acting calcium antagonists:
what relevance for therapeutic effects? J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl 5): S31-
S34.
6. Salvetti A, Di Venanzio L, Arrighi P, Arzilli F. Throuht: peak ratio of the blood pressure
response to angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hypertens 1994; 12 (suppl. 8):
S91-S95.
7. Fogari R, Ambrosoli S, Corradi L, Degli Esposti E, Mos L, Nami R, Nicrosini F, Pessina
AC, Salvetti A, Vaccarella A, Zanchetti A, Martin A, Reeves RA. Irbesartan Multicenter
Investigators' Group. 24-hour blood pressure control by once-daily administration of
irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 1997; 15:1511-
1518.
9

8. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn
KH, Wedel H, Westerling S Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose
aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal
Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755-1762.
9. Sun JX, Cipriano A, Chan K, John VA. Pharmacokinetic interaction study between
benazepril and amlodipine in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1994;47:285-289.
10. Kochar M, Guthrie R, Triscari J, Kassler-Taub K, Reeves RA. Matrix study of irbesartan
with hydrochlorothiazide in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens.
1999;12:797-805.
11. Kuschnir E, Acuna E, Sevilla D, Vasquez J, Bendersky M, Resk J, Glazer R. Treatment of
patients with essential hypertension: amlodipine 5 mg/benazepril 20 mg compared with
amlodipine 5 mg, benazepril 20 mg, and placebo. Clin Ther. 1996;18:1213-1224.
12. Salvetti A, Innocenti PF, Iardella M, Pambianco F, Saba GC, Rossetti M, Botta GF.
Captopril and nifedipine interactions in the treatment of essential hypertensives: a
crossover study. J Hypertens Suppl. 1987;5:S139-S142.
13. Fogari R, Zoppi A, Tettamanti F, Malamani GD, Tinelli C, Salvetti A. Effects of
nifedipine and indomethacin on cough induced by angiotensin-converting enzyme
inhibitors: a double-blind, randomized, cross-over study. J Cardiovasc Pharmacol.
1992;19:670-673.
14. Salvetti A, Magagna A, Innocenti P, Cagianelli A, Cipriani M, Gandolfi E, Del Prato C,
Ballestra AM, Saba P, Giuntoli F, et al. Chlorthalidone does not increase the hypotensive
effect of nifedipine in essential hypertensives: a crossover multicentre study. J Hypertens
Suppl. 1989;7:S250-S251.
15. Bailey RR, Neale TJ. Rapid clonidine withdrawal with blood pressure overshoot
exaggerated by beta-blockade. Br Med J 1976;6015:942-943.
10

16. Laragh JH. Renin system blockade as a therapeutic strategy. Past, present, and future. Am
J Hypertens. 1991;4:273S-274S.
17. Russo D, Pisani A, Balletta MM, De Nicola L, Savino FA, Andreucci M, Minutolo R.
Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibitor and losartan in
normotensive patients with IgA nephropathy. Am J Kidney Dis. 1999;33:851-856
11