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FARMACOLOGIA – I DIURETICI
Diuretico = agente che aumenta il volume delle urine
Natriuretico = agente che aumenta l’escrezione renale di Na + e di conseguenza, in quanto ione idratato, aumenta il volume di urine (ergo=diuretico)
FISIOLOGIA
TUBULO PROSSIMALE (PORZIONE RIASSORBITIVA)
Riassorbiti:
• NaHCO3
• NaCl
• Glucosio
• Amminoacidi
Riassorbe 65% di:
• Na + → antiporto Na + /H + (porzione apicale cellula del tubulo) poi il Na + viene riassorbito dall’interstizio mediante ATPasi Na + /K + (porzione basolaterale).
Gli H + espulsi nel lume reagiscono con i HCO3 -­‐ → H2CO3. L’acido carbonico viene rapidamente deidrato dall’anidrasi carbonica ad H2O + CO2 che filtrano
passivamente nella cellula tubulare ricombinandosi a formare H2CO3. Questo diviene substrato dell’ anidrasi carbonica che lo dissocia in H + + HCO3 -­‐ .
L’H + filtra per gradiente nel tubulo dove si ricombina con Na + reiniziando il ciclo. HCO3 -­‐ va a far parte della riserva alcalina del sangue mediante un
trasportatore nella membrana basolaterale. Si evince che tanto più è il Na + perso con urine tanto più calerà la riserva alcalina e il sangue tenderà
all’acidosi, e viceversa.
• K +
• H2O
Unici diuretici ad agire prevalentemente a questo livello sono GLI INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA→ bloccano il riassorbimento di NaHCO3
TUBULO PROSSIMALE(PORZIONE ESCRETIVA)
• ACIDI ORGANICI (acido urico, FANS, antibiotici)
• BASI ORGANICHE (creatina, colina … in antiporto con Cl -­‐ )
ANSA DI HENLE
Nel tratto discendente sottile → massivo riassorbimento di H2O grazie alle forze osmotiche generate dall’interstizio midollare ipertonico
Nel tratto ascendente (impermeabile all’acqua) → riassorbimento attivo di NaCl grazie antiporto con 2Cl -­‐ → diluizione del liquido tubulare
Proprio bloccando questo cotrasportatore si ha l’effetto diuretico dei DIURETICI DELL’ANSA

TUBULO DISTALE
Riassorbe il 10% NaCl → simporto
Essendo impermeabile all’H2O il liquido tubulare si diluisce ulteriormente
Riassorbe anche Ca ++ sotto stimolo del PTH
I TIAZIADI sono i diuretici attivi a questo livello
DOTTO COLLETTORE
Riassorbe il 2-­‐5% di NaCl.
E’ il sito principale di secrezione di K +
Attraverso l’ADH controlla la concentrazione finale delle urine (acquaporine)
Tutti i diuretici che agiscono a monte provocano a livello del dotto collettore un aumento di Na + che per quanto possibile (2-­‐5%) viene riassorbito. E’ la cellula
“principale” a importare Na + ed esportare K + nel lume. L’entrata di Na + prevale sulla perdita di K + e ciò negativizza il lume → il Cl -­‐ è quindi spinto nel sangue per
via paracellulare.
Si innesca un fenomeno per cui l’aumentata negatività del lume favorisce l’espulsione di K + che è allo stesso modo eliminato dalla cellule su azione
dell’ALDOSTERONE innescato dal calo del VCE (effetto del diuretico) → si evince che il depauperamento di K + è una condizione da tenere strettamente sotto
controllo quando si utilizzano diuretici.
Farmaco Caratteristiche Effetti Indicazioni Cliniche Tossicità
INIBITORI dell’ANIDRASI
CARBONICA
Precursori dei moderni diuretici,
scoperti notando che i
sulfamidici batteriostatici
provocano diuresi ed acidosi.
• ACETAZOLAMIDE
• DICLOROFENAMIDE
• METAZOLAMIDE
Alla dose massima inibisce il
riax. nel tubulo prox. dell’85%
degli HCO3 filtrati → perdita di
HCO3 + l’inibizione della
secrezione di NH4 + e di acidi
titolabili = ACIDOSI
IPERCLOREMICA (tubulo più
negativo → Cl -­‐ riassorbito).
• EDEMA → in combinazione
con diuretici che bloccano
riax. Na + più distalmente
sono leggermente utili. No
terapia cronica vista
l’acidosi che provocano.
• GLAUCOMA → indicazione
più frequente di questi
diuretici. Il corpo ciliare
secerne HCO3
-­‐ nell’umor
acqueo. Inibendo l’anidrasi
carbonica cala la
produzione di umor acqueo
→ calo P. Intraoculare.
Meglio usare formulazioni
attive localmente con
Raramente danno grave
tossicità ma essendo derivati dei
sulfonamidi:
• Depressione midollo
• Tossicità cutanea
• Lesioni renali
• Reazioni allergiche
Conseguente all’alcalinizzazione
delle urine:
• Mantenimento in circolo di
NH4 + che causa
encefalopatia epatica
soprattutto in pazienti con
cirrosi epatica
• Calcoli renali per

DIURETICI dell’ANSA Inibiscono il COTRASPORTATORE
Na + /K + /2Cl -­‐ nel segmento spesso
ascendente dell’Ansa →
l’interstizio diverrà ipotonico →
con effetto di minor richiamo
osmotico d’H2O nel segmento
discendente.
1. Cala il potenziale positivo
del lume che deriva dal
ricircolo del K + . Questo
potenziale guida il riax. di
cationi bivalenti Ca 2+ e Mg 2+
→ ipomagnesemia
predominante perché la
concentrazioni plasmatiche
minime.
• ALCALINIZZAZIONE URINE
→ favorisce l’eliminazione
di acido urico, cistina ecc..
ma in terapia cronica devo
somministrare anche HCO3 -­‐
per evitare la tolleranza.
Dopo qualche giorno infatti
-­‐
gli HCO3 vengono meno
filtrati perché li sto
perdendo grazie al
diuretico. Ciò fa aumentare
il riassorbimento di NaCl dal
rimanente nefrone.
• MALATTIA DA ALTA QUOTA
→ riduzione secrezione
HCO3 -­‐ anche dai plessi
corioidei → cala produzione
LIQUOR e suo pH →
aumenta ventilazione e
limita nausea, debolezza,
dispnea, vertigini ecc..
• ALCALOSI METABOLICA →
trattata solitamente con
correzzioni del K + , volume
intravascolare e dei
mineralcorticoidi. Quando è
causata da eccessivo uso di
diuretici in pazienti con
grave insufficienza cardiaca
è controindicato toccare il
volume e allora si sfrutta il
potere acidificante.
ü EDEMA POLMONARE
ACUTO → maggior uso di
questi diuretici. La veloce
natriuresi fa calare la
congestione polmonare.
ü INSUFFICIENZA CARDIACA
CONGESTIZIA
precipitazioni sali fosfato di
calcio
• Peggioramento acidosi
metabolica o respiratoria
preesistente
Controindicati quindi in pazienti
con acidosi ipercloremica o
severa BPCO (acidosi
respiratoria)
Correlate all’alterazione del
bilancio di fluidi ed elettroliti
§ IPONATRIEMIA che porta ad
IPOVOLEMIA (ipotensione,
collasso circolatorio,
encefalopatia epatica in
pazienti con epatopatie)

E’ responsabile di ben il 25%
delle RITENZIONE SODICA e a valle
non ci sono meccanismi
importanti di compenso → detti
per questo diuretici DRASTICI
Derivati della SULFONAMIDE:
• FUROSEMIDE (Lasix)
• BUMETANIDE (anche – A.C.)
• TORASEMIDE
Derivato ACIDO FENOSSIACETICO:
• ACIDO ETACRINICO
TIAZIDI Inibitori del SIMPORTO NaCl a
livello del tubulo distale
• IDROCLOROTIAZIDE
• CLOROTIAZIDE (non molto
liposolubile → servono dosi
più alte)
• CLORTANIDONE
(assorbimento lento →
lunga durata d’azione)
• INDAPAMIDE
perdita di Ca 2+ viene
compensata dall’aumento
di assorbimento intestinale
su stimolo della Vit. D
2. Induzione sintesi PG renali
che prendono parte
all’azione del farmaco →
attenzione ai FANS che
interferiscono non tanto
nel sano quanto nel
paziente con sind. nefrosica
e cirrosi epatica
3. Effetto diretto sul flusso
ematico renale che
aumentando fa calare la
congestione polmonare e la
P. di riempimento del vent.
sx.
4. Stimola il RAS interferendo
con il riassorbimento di
NaCl da parte della macula
densa.
Il Na + non riassorbito nella parte
prox. depaupera le scorte delle
cellule nella parte distale →
aumenta scambio Na + /Ca 2+ con
conseguente aumento del riax di
Ca 2+
Anche in questo caso l’azione è
mediata dalle PG → FANS
ü IPERTENSIONE →
diminuiscono la pressione
efficacemente come i TIAZIDI
ma causano minor
perturbazione profilo
lipidico. Emività breve non
adatta a terapia cronica
ü EDEMA DA SINDROME
NEFROSICA → spesso
refrattaria ad altri diuretici
ü EDEMA ED ASCITE DA
CIRROSI EPATICA → stessa
cosa
ü OVERDOSE → aumenta la
clearance da una sostanza
ü IPERCALCEMIA → associati
a soluzione isotonica per
prevenire deplezione di
volume
ü IPERKALIEMIA →
aumentano escrezione di K +
1. IPERTENSIONE → farmaci
più usati. Soli o in
combinazione.
2. EDEMA da
I.C.C./CIRROSI/SINDROME
NEFROSICA
3. NEFROLITIASI da
IPERCALCIURIA
4. OSTEOPOROSI
5. DIABETE INSIPIDO
NEFROGENICO → riducono
la poliuria e la polidipsia →
effetto paradossale dovuto
a: riduzione VCE = riduzione
GFR = aumento riax. NaCl e
H2O nel tubulo prossimale. I
tiazidi nel distale riducono
al massimo il volume di
urina diluita che può essere
prodotta e di conseguenza
§ ALCALOSI IPOCLOREMICA
IPOKALIEMICA →
diminuendo NaCl riax
nell’ansa ne arriva di più al
collettore che aumenta
secrezione di K + e H +
§ IPOMAGNESEMIA →
aritmie e tetanie
§ IPERURICEMIA → gotta
§ IPERGLICEMIA
§ AUMENTO LDL,
COLESTEROLO TOTALE e
TGL + DIMINUZIONE HDL
§ Derivando dalla
sulfonamide → rash,
fotosensibilità, parestesie,
depressione midollo osseo e
disturbi GI
Effetti avversi sono correlati alla
dose → mantenerla più bassa
possibile.
Sono comunque rari:
• SNC → vertigini, mal di
testa e parestesie
• GI → nausea, vomito,
crampi, diarrea,
costipazione
• EMATOLOGICI → discrasie
(qualsiasi condizione
patologica a livello del
sangue o del midollo osseo)
• DISFUNZIONI ERETTILE
• DISFUNZIONI DI VOLUME
ed ELETTROLITI
• DIMINUZIONE TOLLERANZA
AL GLUCOSIO
• AUMENTO LDL e TGL

DIURETICI RISPARMIATORI di
K +
1. Antagonismo diretto
recettori citoplasmatici dei
mineralcorticoidi →
SPIRONOLATTONE
EPLERENONE
2. Inibizione diretta dei canali
Na + membrana lume
AMILORIDE
TRIAMTERENE
DIURETICI OSMOTICI Sono sostanze osmoticamente
attive, LIBERAMENTE FILTRATE e
NON RIASSORBITE dal
glomerulo che trattengono l’H2O
dal riassorbimento nel tubulo
distale e nel tratto discendente
dell’ansa.
• MANNITOLO
• GLICERINA
• ISOSORBIDE
• UREA
Antagonizzano gli effetti
dell’ALDOSTERONE nel tubulo
distale e nel collettore,
responsabile del riassorbimento
del 20% di Na + a discapito di K +
Provocano uscita dei liquidi
intracellulari con aumento
volume extracellulare →
diluizione sangue e diminuzione
rilascio renina → nel rene
aumenta il volume urinario
riducono il flusso urinario
nel pz. poliurico
1. EDEMA
2. IPERTENSIONE
3. ECCESSO DI
MINERALCORTICOIDI o
IPERALDOSTERONISMO
4. FIBROSI CISTICA aeresol di
amiloride migliora la
clearance mucociliare e
l’idratazione delle mucose
5. CIRROSI EPATICA
(spironolattone)
• AUMENTO VOLUME URINE
quando non si vuole
toccare il Na + (pz in IRA)
• PREVENZIONE in interventi
chirurgici a cuore aperto,
vascolari o in itterici
• SINDROME da
DISEQUILIBRIO IN DIALISI
• RIDUZIONE PRESSIONE
INTRACRANICA o
INTRAOCULARE (EDEMA
CEREBRALE e GLAUCOMA)
• Potenziale interazione
FATALE con la QUINIDINA
che aumenta tratto QT →
aritmie fatali
• IPERKALIEMIA →
complicanza aumentata da
patologie renali o altri
farmaci che riducono RAS.
Bene associazione con
tiazidi che compensano con
ipocaliemia e alcalosi
• ACIDOSI METABOLICA
IPERCLOREMICA
• GINECOMASTIA,
IMPOTENZA, DIMINUZIONE
LIBIDO e REGOLARITA’
MESTRUALI → affinità per
recettori progesterone e
androgeni
• I.R.A.
• NEFROLITIASI →
triamterene poco solubile e
può precipitare
• TOLLERANZA GLUCIDICA
• GI → spironolattone
diarrea, gastriti, ulcera
peptica
• ESPANSIONE VOLUME
EXTRACELLULARE →
cefalea, edema polmonare
• DISIDRATAZIONE e
IPERNATRIEMIA →
uscendo H2O la conc. di K + è
troppo alta → LISI
CELLULARE