2. - Clinica malattie apparato respiratorio

AUTORI 

N. Ambrosino 

R. Antonelli Incalzi 

V. Bellia 

M. Cazzola 

M. Luisetti 

C.E. Mapp 

D. Olivieri 

P. Paggiaro 

C. Rampulla 

A. Rossi 

C. Tantucci 

P. Zannini 

BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA 

IL VOLTO 

DELLABPCO 

CHE CAMBIA 

Trattamento 

♦ Progetto mondiale per la diagnosi, il trattamento 

elaprevenzione della BPCO 

♦ Trattamento farmacologico della BPCO 

♦ Enfisema da deficienza ereditaria di α 1-antitripsina 

♦ Trattamento della BPCO in età geriatrica 

♦ Terapia non respiratoria nella BPCO 

♦ Trattamento non farmacologico della BPCO 

5 

C. GIUNTINI L.M. FABBRI V. GRASSI 

P E R I O D I C I

L’opera I Quaderni della BPCO - Il volto della BPCO che cambia 

è un’iniziativa per la Medicina Respiratoria 

Edizione riservata Boehringer Ingelheim 

Fuori commercio - Omaggio ai Signori Medici 

© 2002 UTET S.p.A. Divisione Periodici Scientifici 

Sede Legale: C.so Raffaello 28, 10125 Torino 

Sede Operativa: V.le Tunisia 37, 20124 Milano 

I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento 

totale o parziale, con qualsiasi mezzo (microfilm e copie fotostatiche compresi), sono 

riservati per tutti i paesi. 

L’Editore potrà concedere a pagamento l’autorizzazione a riprodurre una porzione non 

superiore a un decimo del presente volume e fino a un massimo di settantacinque 

pagine. 

Le richieste di riproduzione vanno inoltrate all’Associazione Italiana per i diritti di 

Riproduzione delle Opere dell’ingegno (AIDRO), via delle Erbe, 2 - 20122 Milano 

Tel. e Fax 02/809506 

Le illustrazioni in copertina sono tratte dal volume di Eric N. C. Milne e Massimo 

Pistolesi: Reading the Chest Radiograph, Mosby,1993 

Responsabile editoriale: Karin Berger 

Redazione: Rosy Bajetti 

Progetto grafico: Benedetta Bini 

Impaginazione: Fotocompos S.r.l. - Gussago (BS) 

Fotocomposizione: Fotocompos S.r.l. - Gussago (BS) 

Stampa: Grafiche Mazzucchelli - Settimo Milanese (MI) 

Finito di stampare nel mese di dicembre 2002

I QUADERNI DELLA BPCO 

L 

a BPCO (Morris, 1965) ha da poco superato la maggiore età: entrando nella fase della maturità – come 

si conviene a un adulto – cambia volto. Il che significa l’acquisizione di un più definito assetto sul piano 

fisiopatologico e clinico-terapeutico e di una più precisa presa di coscienza dei problemi da affrontare. 

Al di là delle suggestioni che evocano e delle informazioni che veicolano, i nomi restano nomi ed è bene non 

scambiarli subito per “fatti”. In realtà, da che lo si è introdotto e lo si usa, questo acronimo è sembrato fatto apposta 

per semplificare e per favorire la pigrizia intellettuale più che per stimolare l’approfondimento. Onde la 

qualificazione di “termine ombrello” (utile a sottendere realtà cliniche diverse) e di “rifugio clinico” (buono per 

tutte le stagioni). 

Ma, per fortuna, non per tutti e per sempre è stato così. 

La “svolta” è iniziata a metà anni ’90 con il concorso di una serie di informazioni che in quegli anni si sono 

rese disponibili: 

● la pubblicazione (e la relativa diffusione) a opera delle due maggiori Società di Medicina Respiratoria (USA- 

ATS, Europa-ERS) di Linee Guida per la BPCO. Si è trattato di un evento importante: di chiarezza (sulle 

conoscenze esistenti) e di stimolo (per ulteriori ricerche); 

● la politica sanitaria “basata sull’evidenza” di questa sindrome clinica multiforme e complessa ha valutato il 

“peso” (in termini di morbosità e mortalità) anche prospettico: ed è stato così stimato che entro il 2020 la 

BPCO rappresenterà (a livello mondiale) la 5a più importante condizione sanitaria (nel 1990 era la 12a ) 

a gravare sulla società; 

● nello stesso periodo il Lung Health Study (studio a lungo termine promosso dal NHLBI) documentava che 

l’unico intervento capace di modificare la storia naturale della malattia era costituito dalla cessazione dell’abitudine 

al fumo. 

Ma altri eventi hanno contribuito a creare valide premesse per un rinnovato interesse nei confronti della BPCO: 

● la crescente attenzione per l’Aging Lung e per la Medicina respiratoria in età geriatrica (valgano per 

tutti i risultati del SARA – salute respiratoria nel paziente anziano –, studio multicentrico condotto a livello 

nazionale) determinata dal fatto che la patologia respiratoria cronica diventa sintomatica prevalentemente 

in questa fascia di età; 

● il progressivo ingresso della biologia in clinica che ha incominciato a interessare anche la BPCO e che, auspicabilmente, 

finirà col chiarire come nasce la malattia; 

● il crescente interesse – a motivo della loro rilevanza clinica – nei confronti: 

– delle riacutizzazioni della malattia; 

– dello stato nutrizionale del paziente (nella BPCO “grasso è bello”) fattore di rischio parzialmente controllabile; 

– delle prove da sforzo cardio-respiratorio (“quando osservi un paziente è meglio se lo guardi quando 

sale le scale”); 

– della costante attenzione, infine, per la valutazione della qualità della vita in corso di patologia cronica 

anche in rapporto ai diversi interventi (farmacologici e non). 

III 

PRESENTAZIONE 

Razionale di un Progetto

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 5 

Questi elementi – non disgiunti da un motivato interesse dell’industria nella ricerca di farmaci a potenzialità 

preventiva e sintomatico-curativa – hanno accelerato la “svolta” nel senso presumibilmente più produttivo: modificando 

l’atteggiamento (il modo di porsi) nei confronti della malattia, che da nichilista-minimalista, sfuggenterinunciatario 

è diventato attento e attivo. 

Ne sono testimonianza: 

● l’incalzante susseguirsi (su riviste internazionali di Medicina Respiratoria e di Medicina Interna) di Editoriali, 

Relazioni di Simposi, Consensus Conferences ecc.; 

● il Progetto GOLD (Global iniziative for chronic Obstructive Lung Disease) promosso congiuntamente dal 

WHO e dal NHLBI per approntare linee guida per la definizione, epidemiologia, storia naturale, fattori di 

rischio, istopatologia, diagnosi e trattamento della BPCO. 

Di questi aspetti, molti sono ancora quelli in cerca di un’efficace soluzione: 

● la necessità (oggi resa possibile) di un adeguato inquadramento nosografico del paziente BPCO, ossia 

delle diverse forme cliniche che compongono la sindrome (per la quale comincia a essere giustificato l’uso del 

plurale: le BPCO); 

● l’urgenza di un efficace sistema di stadiazione in grado di caratterizzare l’eterogenea popolazione dei pazienti 

BPCO per studi clinico-epidemiologici e di valutare la gravità della malattia e la risposta alla terapia; 

● la soluzione del paradosso clinico-terapeutico (esempio unico in medicina) per il quale la BPCO viene 

definita come condizione caratterizzata da un basso valore di FEV1 – che poco si modifica a seguito della 

somministrazione di broncodilatatori – per poi utilizzare le variazioni di FEV1 quale indice per valutare 

l’effetto della terapia. 

La soluzione del paradosso comporta necessariamente l’individuazione di nuovi metodi di valutazione della 

risposta ai “trattamenti”. Il che significa, in prima istanza, la riacquisizione dell’antica familiarità con i volumi 

e le capacità polmonari in attesa di un (per il momento ipotetico) “FEV1 allargato” (che incorpori altre misure 

utili a valutare l’efficacia terapeutica). 

I problemi restano molti, ma adeguati appaiono finalmente gli strumenti per affrontarli. 

Del “cambiamento di volto” questa iniziativa vuole essere testimonianza e a esso fornire qualche contributo. 

Carlo Giuntini 

Ordinario di Medicina Respiratoria, Università degli Studi di Pisa 

Dipartimento Cardio-Toracico, U.O. di Pneumologia e Fisiopatologia Respiratoria 

Ospedale di Cisanello - Pisa 

Leonardo M. Fabbri 

Dipartimento di Scienze Mediche Oncologiche e Radiologiche, 

Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio, 

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia - Modena 

Vittorio Grassi 

Ordinario di Medicina Interna, Università degli Studi di Brescia 

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche 

1 a Medicina Spedali Civili - Brescia 

IV


V 

PIANO DELL’OPERA 

1. I NTRODUZIONE ALLA BPCO – BIOLOGIA DELLA BPCO 

Nel primo Quaderno vengono descritte le modificazioni strutturali che sono alla base delle diverse forme 

cliniche della BPCO (bronchite cronica ed enfisema, cioè BPCO in senso stretto, cui si fa specifico riferimento 

nei Quaderni, e asma bronchiale), le definizioni che di queste si danno, i rapporti che tra esse intercorrono. 

Della sindrome clinica vengono definite la prevalenza, i fattori di rischio acquisiti, la predisposizione 

genetica e l’eziopatogenesi. 

2. FISIOLOGIA CLINICA 

Nel secondo Quaderno vengono descritti i rapporti tra alterazioni strutturali e funzionali con particolare 

riguardo ai fenomeni della broncostruzione, della limitazione del flusso respiratorio, della broncodilatazione 

e dell’iperinflazione. Si esaminano, inoltre, il comportamento del circolo polmonare e il rapporto 

che per l’apparato respiratorio esiste tra “centro” e “periferia” (controllo della ventilazione, genesi della 

dispnea). 

3. DIAGNOSI 

Il terzo Quaderno è dedicato all’approccio diagnostico alle BPCO partendo dall’analisi dei dati anamnestico-clinici 

e integrandoli con quelli strumentali. Si ripercorrono così le varie fasi del ragionamento diagnostico 

quantitativo, nella misura in cui è applicabile a queste condizioni morbose, nell’intento di giungere 

a un inquadramento nosografico del paziente con BPCO e a una stadiazione della malattia. 

4. IL PAZIENTE ELASUA MALATTIA 

Il quarto Quaderno è dedicato alla prevenzione e alla storia naturale della BPCO, nonché alle interazioni 

di quest’ultima con l’invecchiamento dell’apparato respiratorio del paziente, con la qualità della vita, 

con la comorbilità e con lo stato nutrizionale. 

5. TRATTAMENTO 

Nel quinto Quaderno si prendono in esame gli aspetti terapeutici (farmacologici e non) e riabilitativi che 

possono influenzare, o meno, la progressione delle BPCO. 

6. GESTIONE DEL PAZIENTE 

Il sesto e ultimo Quaderno è dedicato alla definizione degli aspetti gestionali (ivi compresa la valutazione 

della risposta ai trattamenti) posti da condizioni morbose difficili da diagnosticare, poco sensibili ai trattamenti, 

spesso progressive e prevalenti nell’anziano dove sono frequente causa di morte.


N 

el lungo percorso all’interno della BPCO siamo giunti al Trattamento, snodo cruciale: per le ovvie implicazioni 

di ordine pratico, ma anche per la “maturità di approccio” che comporta. E, come sempre (ma 

più di altre volte) questo Quaderno è stato preceduto e preparato nel corso di un lungo incontro-discussione. 

Si inizia con l’illustrazione del progetto GOLD ad opera di uno dei protagonisti (Leo Fabbri) che con i Collaboratori 

(Corbetta e Romagnoli) ripercorre le tappe dei contenuti. Era giusto fare così perché il progetto GOLD 

ha avuto, a livello mondiale, il merito di “smuovere le acque” e far assumere coscienza dei problemi. 

Per chiarezza di esposizione la trattazione è stata divisa in due sezioni: trattamento farmacologico e non 

farmacologico. 

Della prima fanno parte i farmaci “protagonisti” della terapia di questa condizione, dunque i broncodilatatori 

(β2-agonisti – Cazzola e Collaboratori; anticolinergici – Leo Fabbri e Collaboratori; teofillina – Tantucci e 

Collaboratori) e i corticosteroidi (Mapp e Paggiaro) e modalità terapeutiche di grande e riconosciuta rilevanza 

clinica (ossigenoterapia e ventilazione meccanica a lungo termine) affidate alla consolidata esperienza di Ciro 

Rampulla e Collaboratori (Barbarito e Clini). Completano questa parte un capitolo sulla terapia combinata 

(broncodilatatori di diverse classi – broncodilatatori con steroidi) affidata ancora a Cazzola, recente protagonista 

in questo ambito.A completamento del trattamento farmacologico, antiossidanti e mucoregolatori (il vecchio 

e il nuovo) per il quale si è fatto ricorso all’equilibrio e alla saggezza di Dario Olivieri e Collaboratori 

(Verduri, Del Donno). Concludono questa sezione alcuni capitoli di contorno, che contribuiscono a completare il 

panorama clinico-terapeutico della malattia: 

● l’enfisema da deficit di α1-AT (Luisetti e Corda): problema di grande impatto clinico; 

● il trattamento della BPCO in età geriatrica (Antonelli Incalzi e Bellia); 

● la terapia non respiratoria nella BPCO (che significa utilizzo di farmaci non-respiratori o di proprietà extra-respiratoria 

dei farmaci respiratori) ad opera di V. Grassi e Collaboratori (Cossi, Marengoni, Zulli). 

La Sezione Trattamento non farmacologico comprende le tre modalità – pilastro di intervento terapeutico: 

● la riabilitazione respiratoria (modalità antica, sempre rinnovata) alla incomparabile esperienza di Ambrosino; 

● la ventilazione meccanica alla capacità di Andrea Rossi e al valore dei Collaboratori (Appendini, Nava); 

● il trattamento chirurgico (enfisema bolloso, riduzione del volume polmonare, trapianto del polmone) alla 

consapevole esperienza di Pietro Zannini (e del suo giovane Collaboratore Carretta). 

Molti sono stati i Collaboratori di questo Quaderno e molti anche, di conseguenza, i ringraziamenti 

non formali che a loro rivolgiamo: per aver messo a disposizione – ancora una volta – il loro tempo 

e il loro sapere. 

Carlo Giuntini 

Leonardo M. Fabbri 

Vittorio Grassi 

VII 

PREFAZIONE


Autori 

Nicolino Ambrosino 

UO Pneumologia, Dipartimento Cardio Toracico, 

Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa 

Raffaele Antonelli Incalzi 

Università Cattolica del Sacro Cuore, 

Istituto di Medicina Interna e Geriatria, Roma 

Vincenzo Bellia 

Cattedra di Malattie dell’Apparato Respiratorio, 

Università degli Studi di Palermo, Palermo 

Mario Cazzola 

UOC Pneumologia e Allergologia, 

Dipartimento di Pneumologia, AORN A. Cardarelli, 

Napoli 

Maurizio Luisetti 

Laboratorio di Biochimica e Genetica, 

Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio, 

IRCCS Policlinico San Matteo, 

Università degli Studi di Pavia, Pavia 

Cristina E. Mapp 

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, 

Sezione di Igiene e Medicina del Lavoro, 

Università degli Studi di Ferrara, Ferrara 

Dario Olivieri 

Clinica Pneumologica, 

Dipartimento di Scienze Cliniche, 

Università di Parma, Parma 

Pierluigi Paggiaro 

Dipartimento Cardio Toracico, Sezione Pneumologia 

e Fisiopatologia Respiratoria, Università di Pisa, Pisa 

Ciro Rampulla 

Dipartimento di Pneumologia Riabilitativa, 

Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS, Pavia 

Andrea Rossi 

UO Pneumologia, 

Ospedali Riuniti, Bergamo 

Claudio Tantucci 

Cattedra di Malattie Apparato Respiratorio, 

Università degli Studi di Brescia, 

1a Medicina, Spedali Civili, Brescia 

Piero Zannini 

Cattedra e Divisione di Chirurgia Toracica, Università 

Vita-Salute San Raffaele, 

Istituto Scientifico H San Raffaele, Milano 

VIII 

Collaboratori 

Lorenzo Appendini 

UO Pneumologia , 


Nicola Barbarito 

Dipartimento di Pneumologia Riabilitativa, 

Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS, Pavia 

Enrico Boni 

1 a Medicina, Spedali Civili, Brescia 

Angelo Carretta 

Divisione di Chirurgia Toracica 

Università Vita-Salute San Raffaele 

Istituto Scientifico H San Raffaele - Milano 

Enrico Clini 

UO Pneumologia e Riabilitatazione Respiratoria, 

Fondazione Villa Pineta ONLUS, Pavullo (MO) 

Lorenzo Corbetta 

Dipartimento di Scienze Mediche 

Oncologiche e Radiologiche, 


Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena 

Luciano Corda 

1 a Medicina, Spedali Civili, Brescia 

Stefania Cossi 

1 a Medicina Spedali Civili, Brescia 

Mario Del Donno 

Clinica Pneumologica, Dipartimento di Scienze Cliniche, 


Mario Malerba 


Alessandra Marangoni 


Maria Gabriella Matera 

Dipartimento di Medicina Sperimentale, 

Unità di Farmacologia, 

Facoltà di Medicina e Chirurgia, 

2 a Università degli Studi Di Napoli 

Stefano Nava 

UO Pneumologia , 


Stefano Petruzzelli 





Micaela Romagnoli 





Alessia Verduri 

Clinica Pneumologica, Dipartimento di Scienze Cliniche, 


Roberto Zulli 

1 a Medicina Spedali Civili, Brescia


Trattamento 

1.PROGETTO MONDIALE PER LA DIAGNOSI, IL TRATTAMENTO 

ELAPREVENZIONE DELLA BPCO 3 

Leonardo M. Fabbri, Lorenzo Corbetta, Micaela Romagnoli 

Definizione 5 

Epidemiologia e impatto socio-economico della BPCO 6 

Fattori di rischio 6 

Patogenesi, anatomia patologica e fisiopatologia 6 

Trattamento della BPCO 7 

Valutazione e monitoraggio della malattia 8 

Riduzione dei fattori di rischio 8 

Trattamento farmacologico della BPCO stabilizzata 8 

Trattamento delle riacutizzazioni 9 

Conclusioni 9 

Bibliografia 9 

2.TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA BPCO 13 

BRONCODILATATORI 13 

Mario Cazzola, Leonardo M. Fabbri, Claudio Tantucci, Enrico Boni, Mario Malerba, 

Maria Gabriella Matera, Stefano Petruzzelli, Micaela Romagnoli 

β 2-AGONISTI ADRENERGICI 13 

Mario Cazzola, Maria Gabriella Matera 

β 2-agonisti adrenergici a breve durata d’azione 13 

Effetti acuti dei β 2-agonisti a breve durata d’azione nella BPCO 13 

Trattamento regolare della BPCO con β 2-agonisti a breve durata d’azione 14 

Effetti non broncodilatanti terapeuticamente utili 15 

Posizionamento dei β 2-agonisti a breve durata d’azione nel trattamento 

della BPCO 15 

IX 

Sommario


β 2-agonisti adrenergici a lunga durata d’azione 15 

Effetti acuti dei β 2-agonisti a lunga durata d’azione nella BPCO 15 

Trattamento regolare della BPCO con β 2-agonisti a lunga durata d’azione 16 

Confronto fra β 2-agonisti a lunga durata d’azione e altri broncodilatatori 

utilizzati nella BPCO 18 

Effetti non broncodilatanti terapeuticamente utili 18 

Utilizzo dei β 2-agonisti a lunga durata d’azione e comparsa di tolleranza 19 

Impatto dei β 2-agonisti a lunga durata d’azione sul cuore 19 

Posizionamento dei β 2-agonisti a lunga durata d’azione nel trattamento 

della BPCO 20 


ANTICOLINERGICI 22 

Leonardo M. Fabbri, Stefano Petruzzelli, Micaela Romagnoli 

Introduzione 22 

Razionale dell’uso degli anticolinergici nella BPCO 23 

I recettori muscarinici 23 

Farmacologia 23 

Ipratropio bromuro 24 

Ossitropio bromuro 24 

Effetti clinici di ipratropio bromuro e ossitropio bromuro 25 

Tiotropio bromuro 26 

Effetti clinici di tiotropio bromuro 26 

Anticolinergici e clearance mucociliare 27 

Effetti collaterali 27 


TEOFILLINA 31 

Claudio Tantucci, Enrico Boni, Mario Malerba 


Meccanismo d’azione 31 

Effetti farmacologici 32 

Broncodilatazione 32 

Attività antinfiammatoria 34 

Effetto sulla forza dei muscoli respiratori 34 

Effetti cardiocircolatori 35 

Effetti sul sistema nervoso centrale 35 

Effetti sugli scambi gassosi 35 

Metabolismo e tossicità 35 

Impiego nelle riacutizzazioni 36 


CORTICOSTEROIDI 39 

Cristina E. Mapp, Pierluigi Paggiaro 

Presupposti anatomopatologici ed effetti biologici 39 

Corticosteroidi orali 42 

Corticosteroidi inalatori 42 

Effetto sui sintomi, sulla funzione polmonare e tolleranza allo sforzo 43 

X


Effetti sulle riacutizzazioni, sulla qualità di vita e mortalità 44 

I corticosteroidi inalatori nella storia naturale della BPCO 44 

Fattori predittivi della risposta ai corticosteroidi inalatori 48 

Indicazioni al trattamento con corticosteroidi inalatori 48 


TERAPIA COMBINATA BRONCODILATATORIA E CORTICOSTEROIDEA 51 


Terapia combinata con broncodilatatori 51 

Terapia combinata con β 2-agonisti e anticolinergici 51 

Terapia combinata con β 2-agonisti e/o anticolinergici e teofillina 54 

Terapia combinata con corticosteroidi e broncodilatatori 54 


ANTIOSSIDANTI E MUCOREGOLATORI 58 

Dario Olivieri, Mario Del Donno, Alessia Verduri 

Le sostanze antiossidanti naturali 58 

Le sostanze antiossidanti farmacologiche 59 

Ruolo in terapia e nelle linee guida dei farmaci antiossidanti 60 

I farmaci mucoattivi: mucoregolatori e mucolitici 60 

Ruolo in terapia dei farmaci mucoregolatori 61 

Conclusioni 61 


OSSIGENOTERAPIA DOMICILIARE A LUNGO TERMINE 63 

Ciro Rampulla, Nicola Barbarito, Enrico Clini 

Cos’è? 63 

Cosa fa? 63 

Effetti dell’ossigenoterapia a lungo termine nei pazienti con BPCO 63 

Effetto sul circolo polmonare 64 

Effetti neuropsicologici 64 

Altri effetti fisiologici 64 

Effetto sulla qualità della vita 65 

Effetto sulla sopravvivenza 65 

Indicazioni cliniche dell’ossigenoterapia a lungo termine nei pazienti 

con BPCO 65 

Indicazioni assolute: ossigenoterapia domiciliare continua 65 

Indicazioni relative: ossigenoterapia domiciliare non continua 67 

Indicazioni dell’ossigenoterapia non continua durante esercizio fisico 67 

Indicazioni dell’ossigenoterapia non continua durante sonno 67 

Vie e sorgenti di somministrazione dell’ossigeno 68 

Compliance all’ossigenoterapia domiciliare 68 

Effetti indesiderati e rischi dell’ossigenoterapia a lungo termine 68 


VENTILAZIONE A LUNGO TERMINE 71 


Cos’è? 71 

XI


Cosa fa? 72 

Come lo fa? 72 

Indicazioni cliniche 73 


3.ENFISEMA DA DEFICIENZA EREDITARIA DI α 1-ANTITRIPSINA 75 

Maurizio Luisetti, Luciano Corda 


Terapia convenzionale 75 

Terapia sostitutiva 75 



4.IL TRATTAMENTO DELLA BPCO IN ETÀ GERIATRICA 79 

Raffaele Antonelli Incalzi,Vincenzo Bellia 


Rilevanza del problema e implicazioni gestionali 79 

Prevenzione della progressione della BPCO e delle sue complicanze 80 

Principi di terapia della BPCO riacutizzata 81 

Principi di terapia della BPCO stabilizzata 81 

Pratiche terapeutiche e problematiche gestionali particolari 83 


5.TERAPIA NON RESPIRATORIA NELLA BPCO 87 

Vittorio Grassi, Stefania Cossi, Alessandra Marengoni, Roberto Zulli 

Cuore polmonare cronico 87 

Definizione: i motivi di una controversia 87 

Le dimensioni del problema 88 

Terapia 88 


Aritmie cardiache 91 

Iperpoliglobulia 94 

Salasso 94 

Manifestazioni endocrino-metaboliche 94 

Ipogonadismo 94 

Osteoporosi 95 

Malnutrizione e sindrome cachettica (perdita di peso corporeo-riduzione 

della massa muscolare scheletrica) 95 

Ansia-depressione-disturbi del sonno 96 

Ansia e depressione 96 

Disturbi del sonno 97 


XII


6.TRATTAMENTO NON FARMACOLOGICO DELLA BPCO 99 

RIABILITAZIONE RESPIRATORIA 99 


Definizioni 99 

Selezione dei pazienti 99 

Misure di “outcome” 100 

Prove di funzione respiratoria 100 

Il test da sforzo 100 

Dispnea 100 

Qualità della vita correlata alla salute (Health Related Quality of Life, HRQL) 100 

Risultati 100 

Collocazione e struttura dei PRR 101 

Componenti dei PRR 101 

Allenamento all’esercizio 101 

Altri interventi 101 

Aspetti economici 102 

Problemi aperti 102 



VENTILAZIONE MECCANICA 105 

Andrea Rossi, Lorenzo Appendini, Stefano Nava 

Ruolo della pressione positiva continua (CPAP) 105 

Razionale del trattamento con assistenza ventilatoria meccanica dei pazienti 

BPCO: l’insufficienza respiratoria ipercapnica 105 

Assistenza ventilatoria meccanica: ruolo della CPAP 106 

Pressure support ventilation (PSV) e CPAP 106 

Proportional assist ventilation (PAV) e CPAP 108 



TRATTAMENTO CHIRURGICO 110 

Piero Zannini, Angelo Carretta 


Chirurgia dell’enfisema bolloso 110 

Indicazioni 110 

Risultati degli interventi per enfisema bolloso 111 

Chirurgia di riduzione del volume polmonare 111 

Selezione dei candidati 112 

LVRS e riabilitazione 113 

Note di tecnica chirurgica 114 

Risultati 115 

Trapianto polmonare 116 

Trattamento postoperatorio 117 

Risultati del trapianto polmonare 118 

Associazione tra LVRS e trapianto polmonare 118 



XIII

Trattamento


1. Progetto mondiale 

per la diagnosi, il trattamento 

elaprevenzione della BPCO 

Il Progetto mondiale broncopneumopatia cronica 

ostruttiva (Global Iniziative on Obstructive 

Lung Disease, che d’ora in poi chiameremo Progetto 

GOLD) è un progetto di lavoro sviluppato e 

portato avanti in collaborazione fra l’Organizzazione 

Mondiale della Sanità (OMS) e l’Istituto Statunitense 

per lo studio delle Malattie Polmonari, 

Cardiache e del Sangue (National Heart, Lung and 

Blood Institute, NHLBI). Il progetto è partito con 

la stesura del documento “Global Initiative for Chronic 

Obstructive Lung Disease1,2 , che d’ora in 

avanti citeremo come linee guida GOLD per la 

BPCO, documento steso da un gruppo di lavoro i 

cui componenti sono stati scelti dal WHO e dal 

NHLBI. I principali obiettivi del progetto GOLD 

erano e sono divulgare attraverso la natura e dimensione 

della malattia e sviluppare iniziative atte 

a contribuire a ridurne la morbilità e la mortalità, 

fornendo gli strumenti culturali necessari per la 

prevenzione e il trattamento della BPCO. 

Le linee guida GOLD per la BPCO si basano sullo 

stato attuale delle conoscenze in merito a dimensione, 

patogenesi e strategie di trattamento e 

prevenzione della BPCO. La stesura del documento 

è stata affidata a esperti operanti nel settore 

sia della ricerca di base sia della cura di pazienti 

affetti da BPCO. Il documento è stato poi attentamente 

riesaminato da singoli consulenti e da 

società scientifiche e fornisce quindi lo stato dell’arte 

al 2001 delle conoscenze sulla BPCO, a uso 

di specialisti in medicina respiratoria e degli altri 

medici interessati, e può costituire una fonte di riferimento 

per la produzione di documenti meno 

teorici e più operativi, quali per esempio la guida 

pratica per i medici di medicina generale, e/o più 

Leonardo M. Fabbri, Lorenzo Corbetta, 


3 

vicini e adattati a diverse realtà socio-economiche 

e politiche, quali i documenti utilizzabili nei paesi 

in via di sviluppo. 

La maggior parte delle linee guida GOLD per la 

BPCO è dedicata al trattamento clinico della BPCO 

già conclamata,per la quale viene proposto uno schema 

di trattamento che si articola in quattro punti: 

● valutazione e monitoraggio della patologia; 

● riduzione dei fattori di rischio; 

● trattamento della BPCO stabilizzata; 

● trattamento delle riacutizzazioni. 

Le indicazioni relative al trattamento sono in gran 

parte orientate alla riduzione delle manifestazioni 

cliniche della malattia, quali sintomi, alterazioni 

funzionali, e riacutizzazioni, e sono presentate in 

rapporto al grado di gravità della patologia, usando 

una semplice classificazione di gravità, al fine di 

facilitare l’applicazione delle opzioni terapeutiche 

disponibili. Ove appropriato, sono incluse raccomandazioni 

relative all’istruzione di pazienti e operatori 

sanitari. 

Questa scelta, tuttavia, non ha voluto mascherare la 

nozione più solida in campo di BPCO, che consiste 

nel fatto che il fumo di sigaretta è la causa in 

assoluto più importante della BPCO, anche se essa 

si sviluppa solo in una frazione di fumatori, e lascia 

aperto il quesito del perché solo una parte dei fumatori 

sviluppa la BPCO e quindi dei fattori coinvolti 

nella specifica suscettibilità del singolo individuo.Lo 

studio dei fattori di rischio responsabili dell’insorgenza 

della BPCO e del modo di ridurre l’esposizione 

a tali fattori è quindi considerato un importante 

campo di ricerca per i prossimi anni.


Le linee guida ribadiscono in più punti che l’unico 

intervento terapeutico in grado di prevenire o 

arrestare lo sviluppo della BPCO è non fumare o 

smettere di fumare, ma anche il fatto che la BPCO 

sia il risultato dell’errore o incoscienza di chi ne è 

colpito, che non si è reso conto del rischio di fumare 

o non ha resistito alla voglia di fumare, non 

deve far affrontare con minor impegno il trattamento 

farmacologico o riabilitativo, che si sono dimostrati 

in grado di migliorare la qualità di vita dei 

pazienti che ne sono affetti, anche se non ancora 

di “guarire” la malattia. 

Le linee guida GOLD per la BPCO sono state costruite 

a partire dall’analisi delle molteplici linee 

guida pubblicate sulla BPCO e della letteratura 

scientifica. Nello stendere il documento, e in particolare 

nelle parti relative al trattamento, i componenti 

del Gruppo di lavoro hanno utilizzato i 

criteri della “medicina basata sull’evidenza”, facendo 

riferimento al sistema usato dal NHLBI per assegnare 

livelli di evidenza (tabella 1.1). 

Nell’ambito del Progetto mondiale BPCO sono 

stati pubblicati i seguenti documenti. 

● Il Documento “Progetto mondiale per la diagnosi, 

il trattamento e la prevenzione della broncopneumopatia 

cronica ostruttiva”. Trattasi del 

documento in extenso, contenente le raccomandazioni 

relative ai programmi per la diagnosi,il 

trattamento e la prevenzione della BPCO. 

Nel presente capitolo tale documento verrà 

chiamato linee guida per la BPCO 2 . 

Tabella 1.1 Descrizione dei livelli di evidenza 

Categoria 

di evidenza 

Fonte di evidenza Definizione 

A Studi randomizzati, controllati 

(RCT). Grande quantità di dati 

B Studi randomizzati, controllati 

(RCT). Piccola quantità di dati 

C Studi non randomizzati 

Studi osservazionali 

4 

● La versione sintetica del Rapporto “Progetto 

mondiale per la diagnosi, il trattamento e la prevenzione 

della broncopneumopatia cronica 

ostruttiva” 1 . 

● La guida tascabile sul trattamento e prevenzione 

della BPCO, versione dedicata principalmente ai 

medici di medicina generale. 

● La guida tascabile “Ruolo del paziente e della 

famiglia nella BPCO: un opuscolo informativo 

per i pazienti e le loro famiglie”. 

Queste pubblicazioni, e in particolare le ultime due, 

sono disponibili in inglese nel sito www.goldcopd.com 

e in italiano nel sito www.goldbpco.it. 

Questi siti forniscono anche collegamenti ad altri 

siti relativi alla BPCO e patologie a essa correlate. 

I vertiginosi progressi della ricerca comportano che 

ogni documento di questo tipo “invecchia” molto 

rapidamente, il che pone il serio problema dell’aggiornamento 

continuo.Al fine di correggere almeno 

in parte questo processo di invecchiamento e di 

mantenere aggiornate le linee guida sulla BPCO, il 

progetto GOLD ha istituito una commissione 

scientifica che ha il compito di revisionare regolarmente 

la letteratura, e in particolare quella relativa 

al trattamento, e di aggiornare il capitolo sul 

trattamento ogni 2 anni. I lavori della commissione 

e le versioni aggiornate verranno regolarmente 

pubblicate e rese disponibili in versione elettronica 

nel sito GOLD (www.goldcopd.com). 

L’evidenza deriva dai risultati di RCT ben disegnati, condotti su pazienti con 

caratteristiche analoghe a quelle dei pazienti cui si riferiscono le 

raccomandazioni. La categoria A richiede un numero elevato di studi su 

larghe popolazioni di pazienti 

L’evidenza deriva dai risultati di studi prospettici che comprendono solo un 

numero limitato di pazienti, dall’analisi di sottogruppi e dalle metanalisi di 

RCT. In generale, gli studi possono definirsi di categoria B quando sono 

disponibili solo pochi lavori randomizzati, condotti su casistiche limitate, e/o 

su una popolazione diversa da quella cui si riferiscono le raccomandazioni, o 

da studi i cui risultati sono contrastanti 

L’evidenza è il risultato di studi non controllati, non randomizzati od 

osservazionali 

D Giudizio di un gruppo di esperti Questa categoria viene utilizzata laddove le indicazioni fornite siano ritenute 

significative, ma non adeguatamente circostanziate da una letteratura clinica 

che permetta di classificare tali dati in una delle altre categorie. Il consenso 

degli esperti si basa sull’esperienza clinica o sulla conoscenza che non 

soddisfa i criteri elencati nelle precedenti categorie

1. PROGETTO MONDIALE PER LA DIAGNOSI, IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DELLA BPCO 

Tabella 1.2 Indice del documento “Progetto mondiale per la diagnosi, 

il trattamento e la prevenzione della broncopneumopatia cronica 

ostruttiva” 

INTRODUZIONE 

CAPITOLO 1: Definizione 

CAPITOLO 2: Dimensione sociale ed economica della BPCO 

CAPITOLO 3: Fattori di rischio 

CAPITOLO 4: Patogenesi, anatomia patologica 

e fisiopatologia 

CAPITOLO 5: Trattamento della BPCO 

Introduzione 

Parte 1: Misura e monitoraggio della malattia 

Parte 2: Riduzione dei fattori di rischio 

Parte 3: Trattamento della BPCO stabilizzata 

Educazione 

Trattamento farmacologico 

Non farmacologico 

Parte 4: Trattamento delle riacutizzazioni 

CAPITOLO 6: Strategie future 

La pubblicazione di linee guida ha un impatto molto 

marginale se non è accompagnata da un parallelo 

programma di divulgazione e implementazione 

delle stesse. Per questo motivo il progetto GOLD ha 

istituito una “Commissione per la divulgazione” che 

ha il compito di sviluppare gli strumenti per divulgare 

e implementare le linee guida e stimolare iniziative 

in questo senso a livello locale. 

Il contenuto delle linee guida GOLD è riassunto 

nell’indice del documento riportato nella tabella 1.2. 

Per ogni sezione del documento cercheremo di 

riassumere i messaggi principali, rimandando ai 

documenti originali GOLD e al contenuto dei 

Quaderni sulla BPCO che ospitano il presente articolo 

per un trattamento più dettagliato. In alcune 

sezioni saranno riportati anche aggiornamenti 

derivanti dall’analisi dei dati apparsi in letteratura 

negli ultimi 2 o 3 anni e non citati nelle linee guida 

GOLD. 

DEFINIZIONE 

La BPCO viene definita come una sindrome caratterizzata 

da una progressiva riduzione del flusso 

aereo espiratorio, per semplicità definita come 

ostruzione bronchiale, non completamente reversibile,né 

spontaneamente né con il trattamento farmacologico. 

Nella maggioranza dei casi l’ostruzione 

bronchiale si aggrava nel tempo e si associa a 

una risposta infiammatoria broncopolmonare causata 

dall’inalazione di particelle o gas tossici, in particolare 

il fumo di tabacco. 

5 

Questa definizione comporta un’importante restrizione 

di campo, in quanto limita il termine di 

BPCO all’ostruzione bronchiale indotta da tossici, 

e in particolare il fumo, escludendo tutte le altre 

forme di ostruzione bronchiale poco reversibile 

dovute per esempio a fibrosi cistica, bronchiectasie, 

esiti di tubercolosi e in particolare all’asma, 

che viene esclusa dalla definizione e dalla 

trattazione in queste linee guida. Questo non 

esclude che l’asma, altra importante malattia 

ostruttiva cronica del polmone che può portare a 

ostruzione bronchiale non reversibile, possa coesistere 

con la BPCO, e che anche l’asma sia associato 

a un’infiammazione cronica delle vie aeree, 

ma sottolinea che l’asma ha caratteristiche fisiopatologiche, 

anatomopatologiche e farmacologiche 

diverse dalla BPCO 2,3 . 

In questa distinzione fra asma e BPCO, le linee guida 

GOLD si differenziano dalle precedenti linee 

guida inglesi e statunitensi 4-6 e tengono conto delle 

significative differenze di basi fisiopatologiche 7-10 , 

epidemiologia 11-13 e storia naturale 14,15 ,e risposta 

terapeutica, in particolare agli steroidi di asma e 

BPCO 16,17 . Le linee guida GOLD sottolineano anche 

che in numerosi paesi del mondo ove la tubercolosi 

costituisce ancora oggi un importante 

problema sanitario, l’ostruzione bronchiale associata 

a esiti di tubercolosi può costituire un difficile 

problema di diagnosi differenziale. 

La classificazione di gravità della malattia utilizzata 

in questo documento è basata sulla funzionalità 

respiratoria, e in particolare sul grado di 

ostruzione bronchiale misurato con il VEMS, e 

comprende quattro livelli di gravità (tabella 1.3) 

rispetto ai quali viene calibrato il trattamento iniziale. 

Una volta iniziato il trattamento, il livello 

di gravità deve tenere anche conto del trattamento 

in corso. La BPCO è, di solito, una malattia 

evolutiva, in particolare se persiste l’esposizione 

agli agenti tossici e in particolare il fumo, 

e quindi ne va ripetutamente valutata la gravità 

nel tempo. 

I sintomi caratteristici della BPCO sono la tosse, 

l’espettorazione e la dispnea da sforzo. La tosse cronica 

e l’espettorazione spesso precedono di molti 

anni la dispnea e la comparsa della riduzione del 

flusso aereo espiratorio.Tali sintomi identificano i 

soggetti a rischio di sviluppare la BPCO, in quanto 

è stato dimostrato che a parità di rischio (fumo 

cumulato), i fumatori sintomatici hanno una 

più rapida caduta di funzionalità respiratoria nel 

tempo 18,19 .


Tabella 1.3 Classificazione della gravità della BPCO 

Livello Caratteristiche 

0: a rischio – Valori spirometrici normali 

– Sintomi cronici (tosse, espettorazione) 

I: lieve – VEMS/CVF < 70% 

– VEMS ≥ 80% del teorico 

– con o senza sintomi cronici 

(tosse, espettorazione) 

II: di media 

gravità 

– VEMS/CVF < 70% 

– 30% < VEMS > 80% del teorico 

(IIA: 50% ≤ VEMS < 80% del predetto, 

IIB: 30% ≤ VEMS < 50% del predetto) 

– con o senza sintomi cronici (tosse, 

espettorazione, dispnea) 

III: grave – VEMS/CVF < 70% 

– VEMS < 30% del teorico o VEMS < 50% 

del teorico + insufficienza respiratoria o 

scompenso cardiaco destro 

VEMS = volume espiratorio massimo in un secondo; CVF = capacità 

vitale forzata; insufficienza respiratoria: pressione parziale dell’ossigeno 

arterioso (PaO 2) inferiore a 8,0 kPa (60 mmHg) con o senza 

una pressione parziale della CO 2 (PaCO 2) maggiore di 6,7 kPa (50 

mmHg) a livello del mare. 

EPIDEMIOLOGIA 

E IMPATTO SOCIO-ECONOMICO 

DELLA BPCO 

I dati relativi alla prevalenza e alla morbilità della 

BPCO con ogni probabilità sottostimano l’impatto 

sociale ed economico della malattia, poiché essa 

non viene di solito riconosciuta e quindi diagnosticata 

fino a quando non si manifesta clinicamente 

e non è a uno stadio avanzato 12 . 

Prevalenza, morbilità e mortalità della BPCO variano 

in modo significativo nei vari paesi del mondo. 

I dati disponibili dimostrano che la BPCO rappresenta, 

in entrambi i sessi, un importante problema 

sanitario, con un trend nei paesi industrializzati 

a colpire sempre più le donne 13,20 , che, forse per 

motivi genetici,tendono a sviluppare la malattia più 

precocemente e in maniera più grave 21 . 

Il sostanziale incremento dell’impatto economico e 

sociale della malattia previsto per i prossimi venti 

anni riflette in gran parte l’aumento dell’abitudine 

tabagica in tutto il mondo e l’aumento dell’età delle 

popolazioni nei paesi in via di sviluppo 22 . 

Le spese mediche per il trattamento della BPCO e 

i costi indiretti dovuti alla morbilità determinata da 

questa malattia possono rappresentare in tutto il 

6 

mondo un carico economico e sociale di notevole 

rilevanza per le società,per i servizi di sanità pubblica 

e privata 23 . Ciononostante, le conoscenze relative 

all’impatto economico determinato dalla 

BPCO rimangono purtroppo estremamente limitate 

nella maggior parte dei paesi del mondo. 

FATTORI DI RISCHIO 

I fattori di rischio per la BPCO comprendono i 

fattori individuali e l’esposizione ad agenti ambientali. 

La malattia di solito deriva dall’interazione 

fra questi due diversi tipi di fattori. 

Il fattore individuale che è meglio documentato è 

un raro deficit ereditario di α 1-antitripsina. Non 

sono stati ancora identificati altri geni coinvolti nella 

patogenesi della BPCO 24,25 . 

I principali fattori ambientali sono rappresentati dal 

fumo di sigaretta, da polveri in ambiente professionale, 

da sostanze chimiche (vapori, irritanti, fumi) e 

dall’inquinamento degli ambienti interni ed esterni. 

È importante sottolineare che le linee guida ribadiscono 

in questa sezione la necessità di limitare il 

termine BPCO ai casi di ostruzione solo parzialmente 

reversibile causata fa fumo o irritanti respiratori 

in genere. 

PATOGENESI, ANATOMIA 

PATOLOGICA E FISIOPATOLOGIA 

L’inalazione di inquinanti e il fumo di sigaretta causano 

infiammazione bronchiale e polmonare. In alcuni 

soggetti, tale infiammazione può indurre 

BPCO, in particolare nei casi nei quali normali 

meccanismi protettivi o di riparazione vengono sopraffatti 

o sono deficienti (per esempio deficit di 

α 1-antitripsina). 

La BPCO non si manifesta solo con i sintomi respiratori 

cronici, ma anche con episodi di riacutizzazione 

degli stessi che si associano a un peggioramento 

dell’infiammazione delle vie aeree e dei polmoni. 

Pur se i numerosi dati esistenti fanno ritenere che 

l’infiammazione giochi un ruolo importante sia 

nella BPCO sia nell’asma, va ribadito che il tipo di 

flogosi che si osserva in queste due patologie ha caratteristiche 

notevolmente diverse 26 . Oltre all’infiammazione, 

altri due importanti processi nella patogenesi 

della BPCO sono l’alterazione del fisiologico 

equilibrio del sistema proteinasi-antiproteinasi 

e lo stress ossidativo 25,27,28 . Le alterazioni anato-


mo-patologiche caratteristiche della BPCO sono 

presenti nelle vie aeree centrali, periferiche, nel parenchima 

e nei vasi polmonari 26 . 

Le vie aeree periferiche rappresentano la regione 

che contribuisce maggiormente all’ostruzione delle 

vie aeree nella BPCO. Le alterazioni strutturali 

della parete bronchiale costituiscono la causa più 

importante di aumento delle resistenze nelle vie aeree 

periferiche in tale malattia.Anche l’edema della 

parete bronchiale e l’ipersecrezione di muco contribuiscono 

a tale ostruzione bronchiale. L’enfisema 

centrolobulare, che determina dilatazione e distruzione 

dei bronchioli respiratori, rappresenta la 

forma più frequente di enfisema nei pazienti con 

BPCO, anche se può coesistere in varia proporzione 

anche una quota di enfisema panlobulare 29 . 

Le alterazioni fisiologiche caratteristiche della malattia 

comprendono la riduzione del flusso aereo 

espiratorio e l’iperinflazione polmonare, l’ipersecrezione 

di muco, le alterazioni della funzionalità 

ciliare, le alterazioni degli scambi gassosi, l’ipertensione 

polmonare e il cuore polmonare. 

La distruzione parenchimale (enfisema) e il rimodellamento 

delle piccole vie aeree contribuiscono 

in proporzione variabile da caso a caso alla componente 

irreversibile della riduzione del flusso aereo 

espiratorio 29,30 . Nella BPCO in fase avanzata l’ostruzione 

delle piccole vie aeree, la distruzione parenchimale 

e le alterazioni dei vasi polmonari riducono 

gli scambi gassosi a livello polmonare, determinando 

così ipossiemia e successivamente ipercapnia 

31,32 . Le alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione 

(VA/Q) sono il principale meccanismo 

che determina l’ipossiemia nella BPCO, in particolare 

in corso di riacutizzazione 33 .L’ipertensione 

polmonare compare tardivamente nel corso della 

malattia. Essa rappresenta la più importante complicanza 

cardiovascolare in corso di BPCO ed è associata 

a una prognosi infausta 34 . La BPCO si associa 

a infiammazione sistemica e ad alterazioni della 

muscolatura scheletrica 35 che possono contribuire 

alla limitata tolleranza allo sforzo e al deperimento 

dello stato di salute e, in particolare nelle forme più 

gravi, si associa spesso ad altre patologie croniche 36 . 

TRATTAMENTO DELLA BPCO 

Il trattamento della BPCO lieve o di media gravità 

(stadi I e II) consiste nell’evitare i fattori di rischio, 

al fine di prevenire la progressione della malattia, 

e nell’instaurare una terapia farmacologica 

7 

essenzialmente allo scopo di ridurre la sintomatologia. 

La malattia in fase avanzata (stadio III) richiede 

l’impiego di competenze specialistiche, con 

un approccio terapeutico individualizzato monitorato 

continuativamente dal medico. Oltre ai consigli 

del medico e alla terapia farmacologia, i pazienti 

con BPCO necessitano di informazioni specifiche 

relative alle modalità per smettere di fumare, 

all’allenamento fisico, all’alimentazione e alla 

necessità di una continua assistenza infermieristica. 

Questi approcci non sono necessari in tutti i 

pazienti e una stima del loro potenziale beneficio 

in ogni stadio della malattia rappresenta un aspetto 

fondamentale per un trattamento efficace con 

costi accettabili. 

Un efficace schema di trattamento della BPCO si 

articola in quattro punti: 

● valutazione e monitoraggio della patologia; 

● riduzione dei fattori di rischio; 

● trattamento della BPCO stabilizzata; 

● trattamento delle riacutizzazioni. 

La prevenzione della malattia dovrebbe costituire 

l’obiettivo più importante. Tuttavia, una volta che 

la malattia si è sviluppata e viene diagnosticata e 

studiata, gli obiettivi più importanti di una strategia 

terapeutica della BPCO comprendono: 

● prevenzione dell’evoluzione della malattia; 

● miglioramento della sintomatologia; 

● miglioramento della tolleranza allo sforzo; 

● miglioramento dello stato di salute; 

● prevenzione e trattamento delle complicanze; 

● prevenzione e trattamento delle riacutizzazioni; 

● prevenzione della mortalità. 

Questi obiettivi dovrebbero essere raggiunti con 

una trascurabile incidenza degli effetti collaterali 

delle terapie, cosa che rappresenta una sfida particolarmente 

importante nei pazienti con BPCO, 

data la frequente comorbilità della stessa. Gli obiettivi 

variano in rapporto alla condizione dei singoli 

individui e alcune terapie produrranno effetti 

estesi a più aree di intervento. Nella scelta di un 

programma di trattamento dovranno essere considerati 

i benefici e i rischi individuali e i costi, diretti 

e indiretti, per il paziente, la sua famiglia e la 

comunità. 

I pazienti con BPCO dovrebbero essere individuati 

il più precocemente possibile, e certamente prima 

dello stadio terminale, quando l’invalidità è sostanziale 

e i margini di intervento minimi.


Purtroppo non è ancora chiaro l’effetto di sottoporre 

un’intera popolazione a esame spirometrico 

o dell’esecuzione di tale test solo nei fumatori. Sarebbe 

sufficiente, in un quadro di medicina preventiva, 

insegnare ai pazienti e ai medici a prendere 

atto e quindi a imparare a riconoscere che la tosse, 

l’espettorazione e specialmente la dispnea non 

sono sintomi benigni e aspecifici dovuti al fumo, 

ma che possono rappresentare un importante segnale 

d’allarme della presenza di BPCO. 

Nella BPCO non è normalmente possibile ridurre 

la terapia una volta raggiunto il controllo della 

sintomatologia. Il peggioramento della meccanica 

polmonare richiede la somministrazione progressiva 

di più terapie, sia farmacologiche sia di altra natura 

(per esempio riabilitazione), per limitare l’evoluzione 

sfavorevole di tali alterazioni. Le riacutizzazioni 

della sintomatologia caratteristica della 

BPCO peggiorano sia la qualità di vita sia lo stato 

di salute dei pazienti. Si dovrebbero pertanto istituire, 

appena possibile, adeguati trattamenti e accorgimenti 

per prevenire ulteriori riacutizzazioni. 

Esistono significative differenze internazionali relative 

alle modalità di trattare le malattie croniche, 

quali la BPCO, così come nell’accettare particolari 

forme di terapia. Differenze etniche del metabolismo 

dei farmaci, specialmente quando assunti 

per via orale, possono comportare scelte differenti 

da parte di pazienti a questo fattore e/o alle condizioni 

socio-economiche, considerando che alcuni 

farmaci (per esempio teofilline e steroidi orali) 

sono enormemente meno costosi di altri (nuovi 

steroidi o broncodilatatori). 

VALUTAZIONE 

E MONITORAGGIO 

DELLA MALATTIA 

La diagnosi di BPCO si basa sulla storia di esposizione 

a fattori di rischio e sulla presenza di una 

riduzione del flusso aereo espiratorio non completamente 

reversibile, con o senza la presenza di 

sintomi. Tutti i soggetti che presentano tosse ed 

escreato cronici e una storia di esposizione a fattori 

di rischio (fumo o altri) dovrebbero essere sottoposti 

a prove funzionali respiratorie per valutare 

la presenza di una riduzione del flusso aereo espiratorio, 

anche se non riferiscono dispnea. Considerando 

che la spirometria rappresenta lo strumento 

meglio standardizzato,riproducibile e obiet- 

8 

tivo per misurare la riduzione del flusso aereo espiratorio, 

esso costituisce il test di riferimento nella 

diagnosi e nella valutazione di gravità della BPCO. 

Un rapporto VEMS/CVF


Pur se nessun trattamento farmacologico della 

BPCO si è dimostrato in grado di prevenire l’evoluzione 

dell’ostruzione bronchiale, la terapia farmacologica 

è in grado di migliorare i sintomi e/o 

ridurre le complicanze della malattia, e migliorare 

la qualità di vita di questi pazienti. 

Nel trattamento della BPCO, i broncodilatatori 

costituiscono i farmaci più efficaci, sia al bisogno 

per rimuovere i sintomi acuti, sia di fondo per tenere 

sotto controllo i sintomi e/o le riacutizzazioni 

10,40-42 .I principali farmaci broncodilatatori 

sono i β 2-agonisti, gli anticolinergici, la teofillina, 

che possono essere somministrati in combinazione 

se necessario. Diversamente dall’asma, nella 

BPCO il trattamento regolare con corticosteroidi 

inalatori si è dimostrato meno utile 43 ,fatta eccezione 

per i pazienti che rimangono sintomatici dopo 

piene dosi di broncodilatatori e nei gravi con 

ripetute riacutizzazioni 44,45 . Al contrario, viene 

sconsigliato l’uso di fondo degli steroidi sistemici, 

una volta molto usati, in quanto gli effetti collaterali 

superano i minimi vantaggi che portano. Come 

sotto riportato, invece, gli steroidi sistemici sono 

indispensabili nelle riacutizzazioni gravi ove 

vengono combinati con alte dosi di broncodilatatori 

inalatori 46 . 

Nei pazienti di qualsiasi livello di gravità l’allenamento 

fisico e la riabilitazione motoria in genere 

costituiscono una parte importante della strategia 

complessiva del trattamento, in quanto migliorano 

la tolleranza allo sforzo, la dispnea e la fatica. 

Limitatamente ai più gravi, affetti da insufficienza 

respiratoria cronica, l’ossigenoterapia a lungo termine 

(>15 ore al giorno) costituisce un’utile aggiunta 

alla terapia farmacologica,in grado sia di migliorare 

il quadro clinico sia di aumentare la sopravvivenza 

di questi pazienti. 

TRATTAMENTO 

DELLE RIACUTIZZAZIONI 

Le riacutizzazioni di BPCO, che si manifestano con 

ricorrenti riacutizzazioni dei sintomi respiratori 

e/o aumento o purulenza dell’espettorato, costituiscono 

un aspetto molto importante del quadro clinico 

della BPCO, perché oltre ad affliggere il malato, 

portano a un elevato numero di consulenze 

mediche, di pronto soccorso e ricovero 47 . Le più 

frequenti cause di riacutizzazione sono le infezioni 

dell’albero tracheo-bronchiale e l’inquinamento 

9 

ambientale; tuttavia, la causa di circa un terzo delle 

riacutizzazioni gravi non viene identificata 48 . 

La terapia delle riacutizzazioni è costituita dall’uso 

di broncodilatatori a rapida azione somministrati 

per via inalatoria, in particolare i β 2-agonisti 

e/o gli anticolinergici e teofillina, combinati ove 

necessario con steroidi sistemici, preferibilmente 

somministrati per via orale. Le riacutizzazioni di 

BPCO con segni clinici di infezione bronchiale 

(aumento del volume e viraggio del colore dell’escreato 

e/o febbre) vengono trattate anche con antibiotici 

49 . 

Nelle riacutizzazioni gravi, la ventilazione meccanica 

non invasiva a pressione positiva (NIPPV) migliora 

i gas ematici e il pH, riduce la mortalità, riduce 

la necessità di ricorrere alla ventilazione meccanica 

invasiva e riduce i tempi della degenza ospedaliera, 

ed è quindi entrata a far parte della strategia 

terapeutica di questi pazienti 50,51 . 

CONCLUSIONI 

In conclusione, le linee guida contengono un’aggiornata 

revisione delle evidenze disponibili sulla 

BPCO e forniscono indicazioni generali il più possibile 

basate sulle evidenze reperite. Tali indicazioni 

hanno valenza generale, il che significa in tutti i paesi 

del mondo e in tutti i pazienti, e quindi vanno 

adattate, nelle loro linee generali, alle condizioni epidemiologiche, 

culturali e socio-economiche locali e, 

a livello individuale,devono tener conto della diversa 

risposta del singolo ai fattori di rischio, della diversa 

base fisiopatologia e anatomopatologica e della diversa 

sensibilità ai trattamenti. Premesso questo, le linee 

guida,e in particolare le linee guida GOLD,hanno 

rappresentato e rappresentano un fondamentale 

e autorevole punto di riferimento comune che già 

ha avuto un impatto importante a livello mondiale, 

se non altro per stimolare l’interesse pubblico a questo 

importante capitolo della patologia umana. 

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2. Trattamento farmacologico 

della BPCO 

Broncodilatatori 

Mario Cazzola, Leonardo M. Fabbri, Claudio Tantucci, Enrico Boni, 

Mario Malerba, Maria Gabriella Matera, Stefano Petruzzelli, Micaela Romagnoli 

β 2-agonisti adrenergici 


Negli ultimi trent’anni, i β2-agonisti adrenergici 

hanno acquisito presso la classe medica un 

sempre maggiore credito quali utili presidi nella terapia 

della BPCO perché provocano broncodilatazione 

e sono generalmente ben tollerati. Inoltre, essi 

riducono la dispnea, aumentano la capacità di 

svolgere uno sforzo fisico e migliorano la qualità 

della vita. Questi effetti terapeutici compaiono anche 

nei soggetti anziani1 e anche in assenza di rilevanti 

modifiche degli indici funzionali polmonari. 

I β2-agonisti inducono il proprio effetto mediante 

l’attivazione di un complicato meccanismo di transduzione2. 

Essi, legandosi ai recettori β-adrenergici, 

promuovono una modificazione conformazionale 

di questi recettori. Ciò porta all’attivazione 

della proteina Gs con dissociazione dell’eterodimero 

β dalla subunità α associata al recettore. Inoltre, 

il GDP legato alla subunità α si separa da essa, il 

che consente il successivo legame del GTP a questa 

proteina. Il complesso α-GTP, a sua volta, interagisce 

con l’adenilciclasi e determina un aumento 

dei livelli dell’AMP ciclico intracellulare. L’AMP 

ciclico attiva la proteina chinasi A, che fosforilizza 

diverse proteine bersaglio nell’interno della cellula 

e causa il rilasciamento della muscolatura liscia. La 

GTPasi della subunità α trasforma il GTP legato in 

GDP, consentendo, in tal modo, il perpetuarsi di 

questo meccanismo di transduzione. 

13 

Generalmente, la somministrazione per via inalatoria 

dei β 2-agonisti è preferita a quella orale a causa 

del rilascio del farmaco direttamente nei polmoni, 

che sono il suo organo bersaglio. Ciò comporta migliori 

risultati spirometrici e maggiore tollerabilità. 

In base alla durata dell’azione broncodilatante, i β 2agonisti 

adrenergici sono distinti in agenti a breve 

durata d’azione e in quelli a lunga durata d’azione. 

Β 2-AGONISTI ADRENERGICI 

A BREVE DURATA D’AZIONE 

I β 2-agonisti adrenergici a breve durata d’azione 

(metaproterenolo, salbutamolo, fenoterolo, terbutalina 

ecc.) inducono una rapida broncodilatazione 

che insorge entro pochi minuti, è massima dopo 

15-20 minuti e dura in media 4-6 ore. 

Effetti acuti dei β 2-agonisti a 

breve durata d’azione nella BPCO 

L’effetto broncodilatante nei pazienti affetti da BPCO 

si manifesta in genere con modifiche del FEV 1 di 

modesta entità e, spesso, comprese nel range della 

variabilità naturale di quest’indice funzionale 3-5. 

Tuttavia, quando esso è valutato utilizzando i volumi 

piuttosto che i flussi polmonari, è possibile rilevare 

una risposta in circa il 75% dei pazienti, inclusi 

molti soggetti con un quadro funzionale ol-


tremodo alterato 6. La capacità inspiratoria può, per 

esempio, essere un indice funzionale più sensibile 

del FEV 1 nel segnalare la presenza di una risposta 

broncodilatatrice in questo tipo di pazienti 7 e il suo 

incremento è spesso associato con il miglioramento 

della sintomatologia. 

Nei pazienti con BPCO vi è un’ampia variazione 

di risposta ai β 2-agonisti, così come agli altri broncodilatatori 

8.Per questo motivo, le dosi convenzionali 

di questi farmaci potrebbero a volte essere 

troppo basse e, perciò, incapaci di indurre broncolisi. 

In effetti, è stato documentato che bronchitici 

cronici ostruiti non responsivi a 200 µg di salbutamolo 

per via aerosolica presentano una certa broncodilatazione 

quando la dose del farmaco è aumentata 

gradualmente 9. In genere, il momento in 

cui compare la risposta massima al β 2-agonista è ritardato 

rispetto a quanto si osserva nei soggetti 

asmatici, ma il conseguimento dell’80% della risposta 

massima è abbastanza rapido e, comunque, 

solo una minoranza di pazienti necessita di una dose 

elevata di salbutamolo 10. 

Malauguratamente, non è sempre possibile appurare 

l’esistenza di una correlazione positiva fra la dose 

somministrata e la grandezza della risposta 11.Le 

dosi convenzionali, che sono relativamente basse, 

sembrano, comunque, essere quelle più adeguate 

nella BPCO stabile. Se è vero, infatti, che oltre il 

50% dell’incremento medio del FEV 1 è ottenibile 

con 400 µg di salbutamolo o 1.000 µg di terbutalina 

e che l’aumento della dose può elevare ulteriormente 

i valori del FEV 1,è anche vero che il 

beneficio addizionale è realmente modesto e limitato 

a una minoranza di pazienti 12. I dati disponi- 

Figura 2.1 

Modifiche della funzione polmonare 

rispetto ai valori basali indotte 

da tre mesi di terapia con 

ipratropio o un β 2-agonista 16. 

ml 

150 

130 

110 

90 

70 

50 

30 

10 

-10 

FEV 1 

14 

bili suggeriscono che la somministrazione regolare 

di quantità di farmaco superiori a quelle equivalenti 

a 200 µg di salbutamolo quattro volte al giorno 

inducono, forse, solo un minimo beneficio in 

termini di stato funzionale, dispnea o qualità della 

vita 13. Inoltre, dosi elevate di β 2-agonisti possono 

causare effetti indesiderati quali tremore, tachicardia 

e ipopotassiemia 14. 

Trattamento regolare 

della BPCO con β 2-agonisti 

abreve durata d’azione 

La maggioranza degli studi che hanno valutato l’efficacia 

dei β 2-agonisti a breve durata d’azione nei 

pazienti con BPCO è stata effettuata utilizzando 

terbutalina o salbutamolo 15. Il limite di tali studi è 

rappresentato dalla loro durata, che è stata sempre 

di poche settimane al massimo, il che non ha consentito 

di stabilire il reale impatto di questi farmaci 

nel decorso della BPCO. Ciò nondimeno, l’analisi 

dei dati presenti in letteratura sembra indicare 

che l’assunzione regolare di un β 2-agonista a breve 

durata d’azione abbia un modesto effetto sulla 

funzione polmonare basale e possa, addirittura, diminuire 

la risposta broncodilatatrice acuta 16 (figura 

2.1).Tuttavia, non sempre ciò è vero. È stato infatti 

documentato non solo che quattro settimane 

di trattamento con alte dosi di terbutalina (2.000 

µg quattro volte al giorno) non hanno modificato 

la capacità broncodilatante di questo farmaco in pazienti 

affetti da BPCO 17, ma anche che, contraria- 

FVC 

Ipratropio 

β 2 -agonista

mente a quanto avviene nell’asma, la sospensione 

improvvisa di un trattamento regolare con basse, e 

anche con alte, dosi di terbutalina non causa broncocostrizione 

o aumento di rimbalzo della responsività 

delle vie aeree nei pazienti affetti da BPCO 18. 

La somministrazione regolare di un farmaco anticolinergico 

è potenzialmente più utile di quella di 

un β 2-agonista a breve durata d’azione giacché essa, 

contrariamente a quanto riportato per i β 2-agonisti, 

è associata con un miglioramento della funzione 

polmonare e, forse, con un innalzamento della 

risposta broncodilatatrice acuta 16.Però, apparentemente, 

i β 2-agonisti a breve durata d’azione sono 

più efficaci degli anticolinergici nel migliorare la 

capacità allo sforzo e a ridurre la dispnea 19, anche 

se non tutti gli studi portano a questa conclusione 

20. In effetti, i β 2-agonisti a breve durata d’azione 

dopo somministrazione acuta sono capaci di migliorare 

la capacità di svolgere un esercizio fisico 20. 

Sfortunatamente, però, questa capacità può essere 

persa anche dopo un trattamento regolare breve 21. 

Effetti non broncodilatanti 

terapeuticamente utili 

L’utilizzo dei β 2-agonisti nella BPCO trova la sua 

giustificazione anche nelle azioni respiratorie non 

broncodilatatrici di questi farmaci, quali l’aumento 

della clearance mucociliare, la vasodilatazione polmonare 

e la riduzione della neurotrasmissione delle 

fibre colinergiche, nonché in quelle extrarespiratorie 

quali l’aumento della portata cardiaca, la diminuzione 

della pressione arteriosa diastolica e l’incremento 

della contrattilità del diaframma, tutte attività 

che servono a modificare o a supportare condizioni 

o funzioni che sono compromesse nel bronchitico 

cronico ostruito 22. 

Posizionamento dei β 2-agonisti 

abreve durata d’azione 

nel trattamento della BPCO 

Le linee guida per il trattamento dei pazienti con 

BPCO offrono varie raccomandazioni sull’uso dei 

β 2-agonisti a breve durata d’azione. L’American 

Thoracic Society (ATS) propone che i pazienti con 

BPCO da lieve a moderata ricevano ipratropio bromuro 

più un β 2-agonista selettivo, da assumere sia 

al bisogno sia su base regolare (1-4 puff quattro vol- 

15 

2. TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA BPCO 

te al giorno) 23. La Canadian Thoracic Society ritiene 

che, benché 2 puff di un β 2-agonista assunto 

quattro volte al giorno mediante una bomboletta 

pressurizzata predosata rappresentino l’abituale trattamento 

iniziale della BPCO, un beneficio maggiore 

potrebbe essere ottenuto se i pazienti inalassero 4-6 

puff durante ciascuna assunzione del farmaco 24. La 

British Thoracic Society (BTS) raccomanda l’uso dei 

β 2-agonisti a breve durata d’azione al bisogno 25 e rileva 

anche che, sebbene vi sia una qualche documentazione 

di un effetto negativo indotto dall’assunzione 

regolare di un β 2-agonista, l’evidenza non 

è tanto forte da sconsigliare tale pratica terapeutica. 

β 2-AGONISTI ADRENERGICI 

A LUNGA DURATA D’AZIONE 

In quest’ultimo decennio è stata sviluppata anche 

una versione di β 2-agonisti a lunga durata d’azione 

(formoterolo, salmeterolo), che sta sempre più 

assumendo un ruolo primario nel trattamento della 

BPCO, così com’è riconosciuto anche dalle recentissime 

linee guida GOLD 26, perché sia formoterolo 

sia salmeterolo appaiono essere più efficaci 

dei β 2-agonisti a breve durata d’azione in questa 

patologia. 

Effetti acuti dei β 2-agonisti 

a lunga durata d’azione nella BPCO 

Salmeterolo, alla dose di 50 µg, e formoterolo, a 

quelle di 12 e 24 µg, inducono una vantaggiosa 

broncodilatazione che si protrae nel tempo (almeno 

12 ore) nei pazienti affetti da BPCO con ostruzione 

bronchiale parzialmente reversibile 27,28 (figura 

2.2). Formoterolo può addirittura causare una 

rapida e prolungata riduzione delle resistenze delle 

vie aeree in pazienti con BPCO apparentemente 

poco reversibile alla dose di soli 6 µg erogati mediante 

Turbohaler 29. 

Gli studi che hanno confrontato gli effetti acuti di 

questi due β 2-agonisti a lunga durata d’azione non 

consentono di diversificarli in maniera significativa, 

per quanto, apparentemente, formoterolo 12 µg 

sembra più attivo nei pazienti con BPCO da lieve 

a moderata e salmeterolo 50 µg in quella severa 28,30. 

La sostanziale differenza fra formoterolo e salmeterolo 

risiede nella radipidà d’insorgenza dell’azione 

broncodilatante. Infatti, dopo l’assunzione di for-



Modifiche percentuali del FEV 1 in 16 

pazienti con BPCO parzialmente reversibile 

dopo inalazione di placebo, salbutamolo 

200 µg (SB), salmeterolo 50 

µg (SLM), o formoterolo 24 µg (F) 28. 

150 

140 

130 

120 

110 

100 

moterolo, l’effetto broncodilatatore si manifesta in 

2-3 minuti, così come si osserva dopo l’inalazione 

di 200 µg di salbutamolo 31, mentre dopo l’inalazione 

di salmeterolo esso compare più lentamente 

28,29. Questo comportamento, però, non è sempre 

costante. In uno studio che ha confrontato salbutamolo, 

salmeterolo e formoterolo in 16 pazienti 

con BPCO in fase di stabilità clinica, la rapidità 

d’azione, stimata come il tempo necessario per ottenere 

un miglioramento del FEV 1 di almeno il 

15% rispetto al valore basale, è stata maggiore con 

salbutamolo (4 minuti), mentre i tempi medi per 

salmeterolo e formoterolo sono risultati simili (rispettivamente 

10 minuti e 11 minuti) 27.Tuttavia, in 

9 pazienti l’insorgenza d’azione è stata più rapida 

dopo formoterolo che dopo salmeterolo e in soli 

5 altri pazienti salmeterolo è risultato più rapido di 

formoterolo. 

Un’altra differenza farmacologia fra salmeterolo e 

formoterolo risiede nella diversità della loro efficacia 

intrinseca 32, la quale è bassa per salmeterolo, che è 

un debole agonista parziale con un’efficacia intrinseca 

minore del 20% rispetto all’epinefrina, e relativamente 

alta per formoterolo. Le implicazioni cliniche 

di questa differenza nel trattamento cronico non 

sono ancora chiare. Ci si potrebbe attendere, in ogni 

caso, che i pazienti più gravi possano mostrare una 

risposta maggiore a formoterolo, mentre i pazienti 

con problematiche legate agli effetti collaterali dovrebbero 

trarre maggior beneficio da salmeterolo. 

Sebbene le linee guida della BTS suggeriscano di limitare 

l’uso dei β 2-agonisti a lunga durata d’azione 

ai pazienti con BPCO che dimostrano una risposta 

broncodilatatrice dopo l’assunzione di un β 2-agoni- 

Percentuale 

0 120 240 360 480 600 720 

Minuti 

16 

Placebo SB SLM F 

sta a breve durata d’azione 25,è stato dimostrato che 

broncopneumopatici cronici ostruiti che non manifestano 

una risposta immediata a salbutamolo possono 

ancora beneficiare dell’azione di un β 2-agonista 

a lunga durata d’azione, sia formoterolo sia salmeterolo,grazie 

a una risposta massimale spostata nel 

tempo 33. La mancata correlazione fra la risposta immediata 

a un β 2-agonista a breve durata d’azione e 

la risposta massimale a un β 2-agonista a lunga durata 

d’azione può riflettere in alcuni pazienti la scarsa 

riproducibilità dei test di reversibilità. In ogni modo, 

un recente ampio studio, nel quale sono stati arruolati 

pazienti sia responsivi sia non responsivi a salbutamolo, 

ha documentato che, sebbene i soggetti 

non responsivi rispondessero ugualmente a questo 

β 2-agonista a breve durata d’azione, gli individui responsivi 

erano quelli che traevano il maggior beneficio 

da un trattamento regolare con salmeterolo 34. 

Dopo somministrazione acuta, i β 2-agonisti a lunga 

durata d’azione aumentano altresì la capacità di 

eseguire uno sforzo fisico da parte del paziente con 

BPCO in quanto controllano l’aggravamento dell’iperinflazione 

polmonare e, conseguentemente, 

quello della dispnea,che accompagnano sempre uno 

sforzo fisico anche non marcato in tali soggetti 35. 

Trattamento regolare 

della BPCO con β 2-agonisti 

a lunga durata d’azione 

Diversi studi hanno documentato la validità del 

trattamento protratto con i β 2-agonisti a lunga du-

ata d’azione nella BPCO 34,36-39. Essi hanno permesso 

di evidenziare una maggiore efficacia di questi 

broncodilatatori rispetto ai β 2-agonisti a breve 

durata d’azione.Il trattamento regolare della BPCO 

con formoterolo 38 o con salmeterolo 34 può indurre 

un significativo miglioramento della funzione respiratoria 

anche nei soggetti definiti non reversibili 

in seguito a test di broncoreversibilità. Ciò non 

meraviglia, perché nei pazienti con BPCO tale test 

serve a identificare il gruppo di soggetti che può 

rispondere meglio alla terapia regolare, ma non a 

definire quale sia il miglior farmaco per ciascun paziente 

né a predire l’esito del trattamento. 

Trattamenti di molti mesi, addirittura di anni, con 

formoterolo alla dose di 12 µg due volte al giorno 

inducono un significativo miglioramento della 

funzione polmonare stimato sia con un aumento 

del FEV 1 sia con una caduta delle resistenze delle 

vie aeree 40.Tale miglioramento non sembra essere 

condizionato dalla dose di formoterolo; infatti, il 

raddoppio della dose a 24 µg due volte al giorno 

apparentemente non induce un significativo ulteriore 

beneficio 38. In ogni caso, formoterolo alla dose 

di 12 µg due volte al giorno causa miglioramenti 

dei valori del PEF del mattino e della sera 

che sono sempre significativamente maggiori di 

quelli indotti da salbutamolo, anche quando quest’ultimo 

è inalato alla dose di 400 µg quattro volte 

al giorno 41. In più, formoterolo riduce il bisogno 

di ricorrere all’assunzione supplementare di un 

β 2-agonista a breve durata d’azione per il controllo 

dei sintomi ed è nettamente preferito a salbutamolo 

dai pazienti, cosa questa molto importante 

quando si considera la loro reale volontà di aderi- 

Modifiche nel punteggio 

0 

-1 

-2 

-3 

-4 

-5 

-6 

-7 

-8 

Placebo S 50 µg S 100 µg 

Soglia del cambiamento 

clinicamente significativo 

17 


re alla cura. Un trattamento di 12 settimane con 

formoterolo 12 o 24 µg due volte al giorno ha indotto 

un netto miglioramento della qualità della 

vita 38. Questo effetto benefico è stato maggiore 

con la dose inferiore. In un altro studio in cui formoterolo 

è stato somministrato mediante Turbohaler 

alla dose di 6, 12 o 24 µg due volte al giorno 

per 12 settimane a pazienti con BPCO, è stato 

notato che solo alle due dosi maggiori formoterolo 

riduceva i sintomi e aumentava il numero di 

giorni liberi da sintomi e questo in maniera dosedipendente 

40.Tuttavia, questo broncodilatatore migliorava 

la funzione polmonare anche alla dose di 

6 µg due volte al giorno 40. 

Anche salmeterolo induce un miglioramento della 

funzione respiratoria e dei sintomi e diminuisce l’uso 

di broncodilatatori al bisogno quando è assunto 

regolarmente 34,36,37. Esso migliora altresì la qualità 

della vita dei pazienti trattati 42 (figura 2.3). La dose 

consigliabile è quella di 50 µg due volte al giorno 

perché l’aumento della posologia a 100 µg due 

volte al giorno non solo non incrementa la funzione 

respiratoria, ma addirittura induce un maggior 

numero di eventi indesiderati che rendono il 

trattamento non gradito ai pazienti 36. 

Sfortunatamente, non vi sono in letteratura solidi 

studi che abbiano confrontato formoterolo e salmeterolo 

nel trattamento regolare della BPCO stabile. 

Un trial che ha coinvolto pazienti con ostruzione 

cronica bronchiale parzialmente reversibile, 

ma in cui non è stata posta diagnosi di BPCO, suggerisce, 

comunque, che formoterolo 12 µg due volte 

al giorno e salmeterolo 50 µg due volte al giorno 

sono equivalenti in efficacia e sicurezza 43. 


Modifiche nel punteggio del St.George’s 

Respiratory Questionnaire dopo 

16 settimane di trattamento con salmeterolo 

(S) 50 µg due volte al giorno, 

salmeterolo 100 µg due volte al 

giorno o placebo. Punteggio totale su 

16 settimane. Una riduzione nel 

punteggio indica un miglioramento 

delle condizioni di salute 42.


Confronto fra β 2-agonisti 


e altri broncodilatatori 

utilizzati nella BPCO 

Diversi studi hanno confrontato l’attività dei β 2-agonisti 

a lunga durata d’azione con quella di agenti delle 

altre classi di broncodilatatori allo scopo di definirne 

il reale ruolo nel trattamento della BPCO. In 

particolare, è stata confrontata l’efficacia terapeutica 

di formoterolo o salmeterolo e ipratropio bromuro. 

Matera et al. 44 hanno comparato l’efficacia broncodilatante 

per 12 ore dopo somministrazione acuta di 

ipratropio con quella di salmeterolo in 16 pazienti 

con BPCO e hanno notato che l’AUC 0-12h FEV 1 di 

salmeterolo era nettamente maggiore di quella di 

ipratropio, ma la differenza era significativa soltanto 

fra la quarta e la dodicesima ora.Va precisato, però, 

che in questo studio ipratropio è stato somministrato 

solo una volta di mattino, il che è meno della dose 

raccomandata di quattro volte al giorno. In ogni 

modo, Patakas et al. 45 hanno riferito che salmeterolo, 

se dato a dose convenzionale di 50 µg, induce incremento 

della funzione polmonare e riduzione della 

desaturazione dell’ossiemoglobina nel postesercizio 

e della dispnea simili a quelli osservati dopo inalazione 

di 120 µg di ipratropio bromuro. 

La maggiore efficacia di salmeterolo è stata documentata 

anche da Mahler et al. 37, che hanno comparato 

ipratropio e salmeterolo in un ampio studio 

che ha coinvolto 411 pazienti con BPCO. Dopo 

12 settimane, entrambi i trattamenti hanno indotto 

incrementi del FEV 1 similari, ma la AUC 0-12h 

FEV 1 di salmeterolo è risultata nettamente più ampia. 

Ipratropio è stato somministrato due volte durante 

il periodo d’osservazione di 12 ore e la superiorità 

nell’AUC è risultata dipendere dalle differenze 

significative registrate fra la quarta e la sesta 

ora.Tuttavia, un recente ampio trial che ha comparato 

ipratropio a salmeterolo ha dimostrato che 

entrambi i farmaci presentavano un’AUC 0-12h simile 

sia per FEV 1 sia per FVC 34. Anche formoterolo, 

alla dose sia di 12 sia di 24 µg, si è dimostrato 

migliore di ipratropio alla dose di 40 µg ogni 6 

ore al termine di 12 settimane di trattamento, con 

miglioramenti del FEV 1 indotti da formoterolo 12 

µg che eccedevano quelli provocati da ipratropio di 

almeno 120 ml a 5, 15 e 30 minuti, 1, 2, 4 e 5 ore 

dopo l’assunzione dell’ultima dose del farmaco in 

studio 38. Ugualmente, dodici settimane di tratta- 

18 

mento con formoterolo 24 µg due volte al giorno, 

somministrati mediate Turbohaler, hanno indotto 

un miglioramento della funzione respiratoria e dei 

sintomi da BPCO maggiore di quello ottenuto con 

ipratropio bromuro alla dose di 80 µg somministrati 

tre volte al giorno mediante bomboletta pressurizzata 

predosata (modifiche del FEV 1: formoterolo 

+13% e ipratropio +7%) 46. Apparentemente, dunque, 

l’azione broncodilatante dei β 2-agonisti a lunga 

durata d’azione nei pazienti affetti da BPCO è 

migliore di quella degli anticolinergici. Quando, 

però, salmeterolo è stato confrontato con tiotropio, 

un nuovo anticolinergico a lunga d’azione, è stato 

possibile registrare una significativa differenza media 

(52 ml) a vantaggio dell’agente anticolinergico 

dopo 24 settimane di terapia 47. Purtroppo, non vi 

sono ancora dati relativi a un confronto fra tiotropio 

e formoterolo. 

I β 2-agonisti a lunga durata d’azione sono stati confrontati 

anche con teofillina. Rossi et al. 48 hanno 

recentemente documentato che formoterolo è più 

efficace ed è meglio tollerato di teofillina a lento 

rilascio in pazienti sintomatici con BPCO. Questi 

autori hanno anche dimostrato che formoterolo è 

capace di migliorare la funzione polmonare in pazienti 

con differenti gradi di reversibilità dell’ostruzione 

bronchiale, mentre l’efficacia broncodilatante 

della teofillina è limitata ai pazienti che mostrano 

un’ostruzione delle vie aeree più variabile. 

ZuWallach et al. 49, invece, confrontando salmeterolo 

con teofillina in pazienti con BPCO, hanno 

notato che i pazienti trattati con salmeterolo mostravano 

un miglioramento funzionale significativamente 

maggiore rispetto a quelli che avevano assunto 

teofillina dopo la prima dose, ma non dopo 

12 settimane di terapia. 

Effetti non broncodilatanti 

terapeuticamente utili 

L’efficacia dei β 2-agonisti a lunga durata d’azione 

nella BPCO può essere spiegata da azioni aggiuntive 

a quella broncodilatante 50. Gli effetti su neutrofili, 

di cui riducono numero e funzione, epitelio 

polmonare, che proteggono dagli insulti dei batteri, 

muscolo liscio bronchiale, di cui limitano il livello 

di rimodellamento delle vie aeree e, conseguentemente, 

d’ostruzione bronchiale, e muscolo 

respiratorio, con conservazione della struttura del 

diaframma e miglioramento della funzione musco-

lare, entrambi potenzialmente cruciali negli stati 

avanzati della malattia, possono contribuire all’efficacia 

clinica di questi farmaci nella BPCO e all’associato 

rilevante miglioramento nella qualità della 

vita. Un trattamento con β 2-agonisti a lunga durata 

d’azione può anche ridurre il numero di riacutizzazioni 

e, inoltre, la loro gravità. 

Utilizzo dei β 2-agonisti 


e comparsa di tolleranza 

Diversi studi farmacoepidemiologici indicano l’esistenza 

di una marcata correlazione fra aumento dell’uso 

di β 2-agonisti e comparsa di una desensibilizzazione 

dei β 2-recettori adrenergici con conseguente 

perdita del controllo della funzione delle vie 

aeree 51. Per questo motivo, Lipworth 52 ritiene che 

i medici dovrebbero temere la desensibilizzazione 

dei recettori β-adrenergici delle vie aeree che si può 

sviluppare in corso di trattamento regolare con β 2agonisti 

a lunga durata d’azione.In particolare,quando 

è necessario controllare un broncospasmo acuto, 

essi dovrebbero prescrivere dosaggi di β 2-agonisti 

a breve durata d’azione più alti di quelli abituali, 

al fine di superare tale ostacolo. Fortunatamente, 

nei pazienti con BPCO questo pericolo sembra più 

teorico che pratico. È stato infatti dimostrato che 

un pretrattamento con dosi convenzionali di formoterolo 

o salmeterolo non preclude la possibilità 

di indurre un’ulteriore broncodilatazione anche con 

dosi non elevate di salbutamolo in pazienti affetti da 

BPCO parzialmente reversibile 53 (figura 2.4).Alcu- 

FEV 1 , l 

1,45 

1,4 

1,35 

1,3 

1,25 

100 200 400 800 

Salbutamolo (µg) 

19 


ni ricercatori affermano che l’effetto broncodilatante 

dei β 2-agonisti a lunga durata d’azione diminuisce 

nel tempo, ma Bjermet e Larsson 54, che hanno 

recentemente riesaminato alcuni dati relativi al 

dibattuto allarme nei confronti dell’uso protratto di 

formoterolo e salmeterolo, hanno concluso che tale 

effetto sembra piuttosto stabile nel tempo anche 

dopo un trattamento regolare con questi farmaci. 

Impatto dei β 2-agonisti 

a lunga durata d’azione sul cuore 

L’eventuale impatto dei β 2-agonisti a lunga durata 

d’azione sul cuore è un evento molto importante. 

Aritmie cardiache sono comuni nei pazienti affetti 

da BPCO in insufficienza respiratoria. Diversi fattori, 

quali l’ipossiemia, l’ipercapnia, i disturbi acidobasici, 

l’utilizzo di alti dosaggi di β 2-agonisti e di 

metilxantine, sono potenzialmente aritmogeni in 

questi soggetti con BPCO lieve-moderata 55. Non si 

può, quindi, escludere l’insorgenza di effetti indesiderati 

a livello cardiaco in quei pazienti affetti da 

BPCO e con preesistenti aritmie e/o ipossiemia che 

usano β 2-agonisti a lunga durata d’azione.Tuttavia, 

le dosi di formoterolo e salmeterolo raccomandate 

in terapia assicurano un margine di sicurezza relativamente 

alto anche in tali soggetti 56. In ogni caso, 

sia formoterolo sia salmeterolo non inducono la 

comparsa di effetti cardiovascolari significativi negli 

individui normali 57 e nei pazienti con ostruzione 

reversibile delle vie aeree senza concomitante patologia 

cardiaca anche quando sono utilizzati a dosi 

10 volte maggiori di quelle consigliate in terapia 58. 

P 

F 

S 

OB 


Curve medie dose-risposta a salbutamolo 

costruite due ore dopo 

inalazione di placebo (P), formoterolo 

24 µg (F), salmeterolo 50 

µg (S) od oxitropio bromuro 200 

µg (OB) in 16 pazienti con BP- 

CO parzialmente reversibile 53.


Posizionamento dei β 2-agonisti 


nel trattamento della BPCO 

Se è vero che i β 2-agonisti a breve durata d’azione 

rimangono la terapia di prima scelta solo per il controllo 

acuto dei sintomi nella BPCO a causa della loro 

rapida insorgenza d’azione 59, i vari studi attualmente 

disponibili indicano chiaramente che i β 2-agonisti 

a lunga durata d’azione rappresentano una scelta 

terapeutica aggiuntiva per il trattamento della 

BPCO in fase di stabilità clinica. Per questo, diversi 

autori hanno suggerito di utilizzare tale classe di broncodilatatori 

come prima scelta nel trattamento regolare 

della BPCO stabile, e questo soprattutto nei pazienti 

con sintomi frequenti o notturni 60-62. In particolare, 

le recenti linee guida GOLD 26 affermano 

che, sebbene un trattamento regolare con un agente 

a breve durata d’azione sia più economico, esso è anche 

meno conveniente di un trattamento con un 

broncodilatatore a lunga durata d’azione. 

Ovviamente, l’uso degli anticolinergici dovrebbe 

essere preferito nei pazienti affetti da BPCO che 

presentano una concomitante patologia cardiaca e 

che potrebbero essere a particolare rischio di sviluppare, 

per esempio, nuove aritmie o di veder aggravare 

quelle preesistenti quando trattati con un 

β 2-agonista a lunga durata d’azione 60. 

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Anticolinergici 

Leonardo M. Fabbri, Stefano Petruzzelli, 


INTRODUZIONE 

Le linee guida internazionali sulla diagnosi e sul 

trattamento della BPCO raccomandano i broncodilatatori 

a breve durata d’azione come farmaci sintomatici 

da utilizzare solo al bisogno per alleviare 

l’aggravamento dei sintomi, mentre i farmaci broncodilatatori 

a lunga durata d’azione vengono indicati 

nel trattamento di mantenimento delle forme 

moderate e gravi allo scopo di ridurre i sintomi 

persistenti e prevenire le riacutizzazioni 1-3. 

Le principali categorie di farmaci broncodilatatori 

utilizzati nel trattamento della BPCO sono rappresentati 

dagli anticolinergici, dai ß 2-agonisti e 

dalle metilxantine, e la loro scelta dipende dalla disponibilità 

locale dei farmaci e dalla risposta del paziente 

1. Una peculiarità dell’effetto dei broncodilatatori 

nella BPCO è che essi, pur senza determi-

nare variazioni significative dei parametri di ostruzione 

bronchiale, e in particolare del VEMS, possono 

migliorare vari parametri clinici, quali la sensazione 

soggettiva di dispnea, la resistenza all’esercizio 

fisico, il grado di iperinsufflazione polmonare, 

la resistenza dei muscoli respiratori 4-7. 

RAZIONALE DELL’USO 

DEGLI ANTICOLINERGICI 

NELLA BPCO 

Gli agenti anticolinergici, come l’atropina, sono 

presenti in natura nelle radici, nei semi e nelle foglie 

di numerose piante, e per molti secoli sono 

stati utilizzati come rimedi naturali terapeutici. Per 

esempio lo stramonio, contenente atropina, veniva 

utilizzato storicamente nel trattamento dell’asma. 

L’interesse per gli anticolinergici è nuovamente 

emerso con le migliori conoscenze del ruolo 

svolto dal sistema parasimpatico nel controllo 

del tono delle vie aeree, e con lo sviluppo di composti 

sintetici simili all’atropina che, somministrati 

per via topica, si sono dimostrati efficaci e dotati 

di minori effetti collaterali rispetto all’atropina 

sistemica 8. 

Il tono muscolare delle vie aeree nell’uomo è in 

gran parte regolato dal sistema nervoso autonomo 

con fibre efferenti vagali di tipo colinergico 9. Le fibre 

del nervo vago sono distribuite lungo le vie aeree 

e formano giunzioni sinaptiche a livello dei 

gangli peribronchiali, dai quali partono brevi fibre 

post-gangliari che innervano le cellule muscolari 

lisce e le ghiandole mucose, prevalentemente nelle 

vie aeree centrali. Il rilascio di acetilcolina dalle terminazioni 

dei nervi post-gangliari attiva i recettori 

muscarinici, stimolando la contrazione del muscolo 

liscio, la secrezione delle ghiandole mucose e, 

probabilmente, l’aumento dell’attività ciliare 10. 

L’attività colinergica può essere aumentata da una varietà 

di stimoli, quali gas irritanti, particelle, aria fredda 

e mediatori specifici come istamina, prostaglandine, 

derivati eicosanoidi 11,12.Vi sono numerose evidenze 

che dimostrano un aumento del tono broncomotore 

colinergico nell’asma 13 e nella BPCO 14. 

L’inibizione dell’interazione dell’acetilcolina con i recettori 

muscarinici esercitata dagli agenti anticolinergici 

inibisce l’attività colinergica tonica e fasica e 

permette la dilatazione delle vie aeree.Tuttavia, questo 

meccanismo non consente da solo la completa 

reversibilità dell’ostruzione, in quanto l’attività vaga- 

23 


le è solamente in parte responsabile dell’ostruzione 

delle vie aeree nell’asma e nella BPCO, che è sostenuta 

anche da altri mediatori e meccanismi. 

I RECETTORI MUSCARINICI 

L’acetilcolina, che rappresenta il neurotrasmettitore 

di questo processo a controllo vagale, provoca 

broncocostrizione attraverso l’interazione con recettori 

colinergici di tipo muscarinico (M). 

Le vie aeree umane presentano cinque sottotipi di 

recettori M: i recettori M 1 e M 3 mediano la broncocostrizione 

e la stimolazione delle ghiandole sottomucose, 

mentre l’attivazione dei recettori pre-sinaptici 

M 2 sembra inibire il rilascio di acetilcolina 

(figura 2.5) 15,16. Il ruolo dei recettori M 4 e M 5 nell’uomo 

è ancora sconosciuto. Emerge, pertanto, che 

l’antagonista migliore degli effetti dell’acetilcolina 

nelle vie aeree umane dovrebbe essere un antagonista 

M 1/M 3 o selettivo M 3, con bassa o assente affinità 

per M 2 17. 

Il più importante effetto dei farmaci anticolinergici 

attualmente disponibili nei pazienti con BPCO 

sembra, infatti, essere rappresentato dalla capacità di 

bloccare gli effetti dell’acetilcolina sui recettori M 3, 

che sono prevalentemente distribuiti nella muscolatura 

liscia e nelle ghiandole delle vie aeree centrali.La 

recente scoperta di un anticolinergico,il tiotropio, 

con una cinetica selettiva per M 1 e M 3, che 

ne giustifica la lunga durata d’azione e maggior specificità, 

ha rinnovato l’interesse clinico a questa classe 

di farmaci nel trattamento della BPCO 18. 

FARMACOLOGIA 

Gli agenti anticolinergici sono classificati come 

composti ammonici terziari o quaternari. Gli anticolinergici 

presenti in natura, come l’atropina e la 

scopolamina, sono composti ammonici terziari. Sono 

solubili in acqua e nei lipidi, ben assorbiti dalle 

superfici mucose e dalla cute, quindi ampiamente 

distribuiti nel corpo, e sono in grado di oltrepassare 

la barriera emato-encefalica, esercitando un’attività 

parasimpaticolitica con possibili effetti collaterali 

sistemici dose-dipendenti. 

L’atropina, per esempio, alla dose necessaria per dare 

broncodilatazione (1-2,5 mg negli adulti) provoca 

frequentemente rush cutanei, secchezza delle 

fauci e tachicardia.A dosi lievemente più elevate, 

può determinare visione sfuocata, ritenzione


M1 

Ganglio 

M1 M2 M3 

24 

M2 

Terminazione nervosa colinergica 

M3 

- + 

Cellula 

muscolare 

liscia 

delle vie 

aeree 


Sottotipi di recettori muscarinici presenti nelle vie aeree. I recettori M 1 sono localizzati nei gangli parasimpatici, gli M 2 a livello postgangliare delle 

terminazioni nervose colinergiche (autorecettori) e gli M 3 sono situati nelle cellule muscolari lisce (modificata da 15). 

urinaria ed effetti collaterali a livello del sistema 

nervoso centrale quali irritabilità, confusione mentale 

e allucinazioni. Il margine terapeutico dell’atropina 

è perciò limitato, rendendone difficile il 

suo impiego. 

I composti ammonici quaternari sono tutti prodotti 

di sintesi ed esercitano la loro azione anticolinergica 

nella sede di deposizione, come per esempio 

midriasi nell’occhio e broncodilatazione quando 

somministrati nelle vie aeree. Poiché tali composti 

sono assorbiti solo in parte in tali sedi non danno 

effetti sistemici e possono essere impiegati per via 

topica con più ampio margine di sicurezza. Gli anticolinergici 

ammonici quaternari di sintesi disponibili 

in commercio e utilizzati nella BPCO sono 

l’ipratropio bromuro, l’ossitropio bromuro e il tiotropio 

bromuro. 

IPRATROPIO BROMURO 

L’ipratropio bromuro (figura 2.6) è un antagonista 

competitivo non selettivo dei recettori musca- 

rinici. L’inalazione di ipratropio provoca una rapida 

broncodilatazione dose-dipendente, con effetto 

massimo a 30-60 minuti dall’inalazione e durata 

d’azione di 4-6 ore 19.L’ipratropio presenta un 

profilo favorevole di sicurezza, in quanto non viene 

facilmente assorbito a livello sistemico. Lo scarso 

assorbimento gastrointestinale e mucoso è dovuto 

a un gruppo azoto quaternario che lo distingue 

dall’atropina. L’ipratropio bromuro è disponibile 

in forma inalatoria predosata (20 

µg/puff,bombolette pressurizzate),in polvere (200 

µg/capsula), in soluzione (250 µg/ml), o dose unica 

per nebulizzazione (250 o 500 µg/dose). In genere, 

data la breve durata d’azione del composto, 

per mantenere una broncodilatazione continua è 

necessaria una somministrazione di almeno quattro 

volte al giorno. 

OSSITROPIO BROMURO 

Come l’ipratropio, l’ossitropio bromuro è un antagonista 

competitivo dei recettori muscarinici con

Br – + H2O 

H3C 

N + 

CH(CH3)2 

CH2OH 

Ipratropio bromuro O C CH 


Struttura di ipratropio bromuro e tiotropio bromuro (modificata da 77). 

un gruppo azoto quaternario. L’ossitropio presenta 

una durata d’azione lievemente maggiore rispetto 

all’ipratropio, con un effetto broncodilatatore 

massimo a 20-120 minuti e una durata d’azione 

di 6-8 ore 20. L’assorbimento sistemico è minimo, 

e quindi l’ossitropio risulta essere un farmaco 

sicuro anche ad alte dosi. Per i pazienti con BPCO 

la dose raccomandata è di 200 µg 2-3 volte al giorno. 

È stata dimostrata una buona tolleranza per dosi 

totali giornaliere fino a 1.200 µg, sebbene sia stato 

dimostrato che dosi >600 µg/die non danno 

effetti broncodilatatori aggiuntivi 21. Il massimo effetto 

broncodilatatore di ossitropio e ipratropio è 

simile, anche se l’ossitropio a basse dosi è lievemente 

più efficace dell’ipratropio 21. L’ossitropio 

bromuro è disponibile come inalatore predosato 

(100 µg/puff), polvere (100 µg/capsula) e soluzione 

(1,5 mg/ml). 

EFFETTI CLINICI 

DI IPRATROPIO BROMURO 

E OSSITROPIO BROMURO 

Gli anticolinergici determinano broncodilatazione, 

miglioramento della dispnea e aumento della tolleranza 

allo sforzo. Quando confrontati con i b 2agonisti 

a breve durata d’azione, gli effetti clinici 

degli anticolinergici nella BPCO sembrano essere 

equivalenti. Infatti, nei pazienti con BPCO, dosi terapeutiche 

di ipratropio per via inalatoria determinano 

un aumento del VEMS e un miglioramento 

della dispnea e della tolleranza allo sforzo che so- 

O 

Br 

H3C 

– + H2O 

25 

O 


N + 

CH3 

Tiotropio bromuro 

O 

O 

C 

S 

OH 

no paragonabili a quelli determinati dalla somministrazione 

di β 2-agonisti a breve durata d’azione, 

con il vantaggio di provocare minori effetti collaterali 

21-24. La somministrazione a lungo termine (1 

anno) di ossitropio 25 e 5 anni di ipratropio 26 si è 

dimostrata efficace nel mantenere nel tempo il seppur 

lieve miglioramento della funzionalità respiratoria, 

il miglioramento della tolleranza allo sforzo 

e della dispnea nei pazienti con BPCO, pur senza 

modificare la frequenza delle riacutizzazioni. 

Interessante la recente osservazione che il trattamento 

combinato di ipratropio e salbutamolo, oltre 

agli effetti sopra descritti, sembra in grado di ridurre 

la frequenza delle riacutizzazioni 27, in maniera 

simile a quella ottenuta con l’uso del nuovo 

anticolinergico, il tiotropio (vide infra). 

Nel trattamento delle riacutizzazioni, gli anticolinergici 

sono equivalenti ai β 2-agonisti a breve durata 

d’azione 28,29,e il loro uso combinato risulta in 

una migliore broncodilatazione rispetto alla somministrazione 

dei singoli composti 30,31. 

Pochi studi hanno confrontato l’efficacia degli anticolinergici 

e dei β 2-agonisti a lunga durata d’azione 

nel trattamento di mantenimento. Quando 

somministrati in singola dose, 400 µg di ossitropio 

e 50 µg di salmeterolo risultano avere lo stesso effetto 

broncodilatatore in condizioni di stabilità 32. 

L’aggiunta di salmeterolo alla terapia anticolinergica 

già in corso in pazienti con BPCO determina 

un significativo miglioramento della funzionalità respiratoria, 

una riduzione delle riacutizzazioni, un 

miglioramento dei sintomi e della qualità di vita 33,34. 

La valutazione dell’effetto di ossitropio bromuro 

sull’emodinamica polmonare ha dimostrato che,nei 

S


pazienti affetti da BPCO, l’ossitropio riduce l’aumento 

della pressione media in arteria polmonare 

in corso di esercizio fisico, in maniera analoga a 

quanto ottenibile con fenoterolo 35. 

Una recente rassegna bibliografica ha analizzato numerosi 

studi randomizzati, controllati, condotti in 

doppio cieco, che hanno valutato l’effetto dei broncodilatatori 

(anticolinergici, β 2-agonisti e teofillinici) 

sulla tolleranza allo sforzo in pazienti con 

BPCO 36.L’analisi degli studi condotti con anticolinergici, 

alcuni con ipratropio 37-45, altri con ossitropio 

25,46-50 e 1 con atropina 51, ha evidenziato effetti 

benefici significativi degli anticolinergici nella maggior 

parte degli studi, con una tendenza a un miglior 

effetto delle alte dosi rispetto alle base dosi 36. 

TIOTROPIO BROMURO 

Il tiotropio bromuro (Ba 679) (figura 2.6) è un sale 

d’ammonio quaternario, simile alla struttura dell’ipratropio 

bromuro, ed è il più recente agente anti-muscarinico 

disponibile per il trattamento della 

BPCO. Gli studi in vitro hanno dimostrato che il 

tiotropio è un potente antagonista di tutti i sottotipi 

di recettori muscarinici, da M 1 a M 5, con lenta 

dissociazione e con un’emivita di circa 1 giorno, 

rispetto ai 15 minuti dell’ipratropio, in particolare 

per gli M 1 e M 3 52. Il tiotropio è, quindi, un anticolinergico 

non selettivo, anche se la sua affinità 

per i recettori muscarinici è circa 10 volte maggiore 

rispetto a quella dell’ipratropio.Tuttavia,la sua 

rapida dissociazione dai recettori M 2 e la lenta dissociazione 

dai recettori M 1 e M 3 risultano in una 

selettività cinetica recettoriale per M 1 e M 3 53 . 

La principale proprietà del tiotropio è la sua lunga 

durata d’azione in vitro e in vivo. Una singola 

dose di tiotropio è, infatti, in grado di provocare 

e mantenere broncodilatazione per più di 24 ore 

nei pazienti con BPCO 54. Gli studi di farmacocinetica 

hanno, inoltre, dimostrato che la dissociazione 

dai recettori M 1 e M 3 è 100 volte più lenta 

rispetto a quella dell’ipratropio 53. La rapida dissociazione 

dai recettori M 2 e la lenta dissociazione 

dai recettori M 1 e M 3 sono vantaggiose in 

quanto i recettori M 1 e M 3 mediano la broncocostrizione 

18. 

Nei pazienti con BPCO la somministrazione di tiotropio 

bromuro provoca un miglioramento significativo 

dei valori di volume espiratorio massimo al 

primo secondo (VEMS), capacità vitale forzata 

(CVF) e picco di flusso espiratorio (PEF), rispetto 

26 

alla somministrazione del placebo, con una risposta 

di tipo dose-dipendente 54. 

Il massimo effetto broncodilatatore del tiotropio 

viene raggiunto 90-120 minuti dopo l’inalazione. 

Il miglioramento della funzionalità respiratoria che 

segue una singola dose di tiotropio permane per 

più di 24 ore e ne permette, perciò, la monosomministrazione 

giornaliera 55. 

EFFETTI CLINICI 

DI TIOTROPIO BROMURO 

Per le sue particolari proprietà di farmacocinetica, 

il tiotropio è l’unico anticolinergico a lunga durata 

d’azione disponibile per il trattamento della BPCO. 

La somministrazione a lungo termine (1 anno) di 

tiotropio 18 µg in monosomministrazione mattutina 

migliora significativamente la funzionalità respiratoria 

(aumento del VEMS), riduce la dispnea, 

il numero delle riacutizzazioni e dei ricoveri per 

riacutizzazione di BPCO rispetto al placebo56. Il 

confronto tra tiotropio 18 µg/die e anticolinergici 

a breve durata d’azione (ipratropio 40 µg 4 volte/die) 

per 1 anno ha dimostrato la superiorità del 

tiotropio nel migliorare il VEMS, il PEF, la dispnea, 

nel ridurre il ricorso al salbutamolo57. In particolare, la differenza con ipratropio riguarda 

la capacità di tiotropio, rispetto a ipratropio, di: 

• mantenere una costante broncodilatazione fino 

a un anno (figura 2.7); 

• indurre una riduzione nel numero di riacutizzazioni 

(figura 2.8) e ricoveri e un allungamento 

del tempo nel quale si verifica la prima riacutizzazione 

o il primo ricovero per riacutizzazione 

dall’inizio del trattamento57. In questo senso, tiotropio 

si rivela essere un farmaco con effetti clinici 

significativamente diversi rispetto a quelli dei 

precedenti anticolinergici, in maniera analoga alle 

differenze viste in passato fra i β2-agonisti a 

lunga durata d’azione (salmeterolo e formoterolo) 

e i β2-agonisti a breve durata d’azione. 

In un recente studio, la monosomministrazione di 

tiotropio 18 µg per 6 mesi sembra determinare una 

maggiore broncodilatazione e un miglioramento significativo 

della dispnea rispetto al trattamento con 

salmeterolo 50 µg 2 volte/die 58, anche se ulteriori 

studi di confronto sono necessari in popolazioni di 

pazienti con BPCO di diversa gravità prima di trarre 

conclusioni sulla ricaduta clinica.

∆VEMS (ml) 

160 

120 

80 

40 

0 

-40 

-80 

Giorni 

27 


Tiotropio (n = 329) 

150 ml (p < 0,001) 

Ipratropio (n = 161) 

0 8 50 92 182 273 364 

ANTICOLINERGICI 

E CLEARANCE MUCOCILIARE 

In studi sperimentali gli anticolinergici inibiscono 

la clearance mucociliare.Tale effetto è maggiore per 

l’atropina rispetto ai sali d’ammonio quaternari,come 

ipratropio bromuro e ossitropio bromuro 59. 

Mentre i sali d’ammonio terziario riducono la clearance 

mucociliare 60-62, i sali d’ammonio quaternario 

non sembrano alterarla, né in soggetti normali 

63, né in pazienti con BPCO 64-66. 

I sali d’ammonio quaternario non sembrano alterare 

la produzione di muco, né le sue proprietà reologiche. 

Infatti, l’inalazione di ipratropio bromuro 

per un periodo fino a 4 settimane non ha alcun ef- 

Numero di riacutizzazioni/paziente/anno 

1,2 

1,0 

0,8 

0,6 

0,4 

0,2 

0,0 

0,96 

Ipratropio 

(n = 179) 

p = 0,006 

24% 

0,73 

Tiotropio 

(n = 356) 


Miglioramento del VEMS in pazienti 

trattati con tiotropio vs pazienti trattati 

con ipratropio (modificata da 57). 

fetto sulle proprietà viscoelastiche dell’espettorato 

in pazienti affetti da bronchite cronica 67,68, o da 

BPCO 66. Quanto al possibile effetto inibitore sulla 

produzione di muco esercitato dagli anticolinergici, 

i dati in letteratura sono contrastanti 66,68,69.In 

uno studio è stato riportato che l’ipratropio bromuro 

riduce l’efficacia della meccanismo di clearance 

indotto dalla tosse in pazienti con BPCO 70. 

EFFETTI COLLATERALI 

Il principale vantaggio degli agenti anticolinerigici 

quaternari è il loro scarso assorbimento mucoso, 

che limita il rischio di effetti sistemici. 


Riduzione nel numero delle riacutizzazioni 

di BPCO in pazienti 

trattati con tiotropio vs pazienti 

trattati con ipratropio (modificata 

da 57).


L’utilizzo di questa classe di farmaci per via inalatoria, 

a dosaggi diversi e in contesti clinici diversi, 

ha dimostrato di essere notevolmente sicura. Nonostante 

siano stati riportati occasionalmente disturbi 

prostatici 71, non vi sono dati che provino una 

relazione causale tra tali sintomi e l’assunzione degli 

anticolinergici inalatori. 

È riportato in letteratura che la prescrizione di soluzioni 

erogate da nebulizzatori WET con maschera 

facciale ha indotto l’aggravamento acuto di un 

glaucoma, probabilmente per un effetto diretto sull’occhio 

72-74. In realtà, è stato dimostrato che l’ipratropio 

bromuro, l’anticolinergico più studiato, 

può essere somministrato per via inalatoria in pazienti 

con glaucoma,in quanto non interferisce con 

la pressione endooculare, evitandone però accuratamente 

il contatto diretto con l’occhio 75. 

Gli unici effetti collaterali segnalati dall’uso clinico 

degli anticolinergici, e in particolare del tiotropio, 

consistono in secchezza delle fauci, che si sviluppa 

nel 10-16% dei pazienti 76. 

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Teofillina 

Claudio Tantucci, Enrico Boni, Mario Malerba 

INTRODUZIONE 

Da oltre un secolo differenti molecole raggruppate 

con il nome farmacologico di metil-xantine sono 

state riconosciute efficaci e utilizzate per il trattamento 

del broncospasmo 1. 

La teofillina (1-3 dimetilxantina), isolata dal tè nel 

1888 2, sintetizzata nel 1895 3 e impiegata da oltre 

70 anni per la terapia farmacologica della broncoostruzione 

sia dell’asma bronchiale sia delle BP- 

CO,ne rappresenta attualmente la formulazione più 

diffusa. Altri suoi derivati con differenti caratteristiche 

farmacocinetiche, come la teofillina-etilediammina 

(nota come aminofillina) e diidrossipropil-teofillina 

(difillina), sono stati sviluppati e da 

tempo ampiamente utilizzati. 

La relativamente recente messa a punto di preparazioni 

a rilascio controllato e perciò a lunga durata 

d’azione, i miglioramenti delle tecniche per la 

determinazione e il monitoraggio dei livelli ematici 

del farmaco e una strategia terapeutica sempre 

più standardizzata hanno consentito, in questi ultimi 

anni, di migliorare l’efficacia terapeutica e ridurre 

gli effetti collaterali della teofillina. 

Nonostante ciò, l’utilizzo della teofillina, in considerazione 

del minor effetto broncodilatatore e sintomatico 

rispetto agli anticolinergici e β 2-stimolanti 

a lunga durata d’azione e della maggiore tossicità, 

è raccomandato dalle linee guida internazionali 

quale terza scelta e in associazione alle altre 

classi di broncodilatatori, nel trattamento farmaco- 

31 


logico cronico della broncoostruzione dei pazienti 

con BPCO con gravità di ostruzione al flusso da 

moderata a severa 4. 

MECCANISMO D’AZIONE 

Sebbene ampiamente studiato, il meccanismo d’azione 

con cui la teofillina agisce in ambito terapeutico 

non è stato ancora completamente chiarito. 

È tuttavia probabile che, dati i molteplici effetti 

farmacologici esercitati dalla molecola (broncodilatante, 

antibroncocostrittore, antinfiammatorio, 

vasodilatante, diuretico, stimolante del SNC), spesso 

a concentrazioni plasmatiche marcatamente differenti, 

il principale meccanismo d’azione possa essere 

di volta in volta diverso. 

In pratica, comunque, due fondamentali modalità 

d’azione sono riconosciute: un’inibizione non selettiva 

e grosso modo di egual potenza delle fosfodiesterasi 

e un antagonismo non selettivo dei 

recettori di superficie cellulare (A1, A2 e A3) dell’adenosina. 

Le fosfodiesterasi (PDE) sono famiglie di isoenzimi 

(attualmente se ne conoscono 11) variamente 

distribuite in differenti tessuti e cellule che catalizzano 

l’idrolisi del 3-5AMP ciclico (cAMP) e 3- 

5GMP ciclico (cGMP). cAMP e cGMP funzionano 

come secondi messaggeri che si formano per 

l’attivazione di adenil-ciclasi e guanil-ciclasi, sia diretta 

sia conseguente a stimolazione recettoriale da 

parte di ormoni, neurotrasmettitori e autacoidi endogeni, 

tramite accoppiamento con le rispettive 

proteine G stimolatorie (Gs). 

A livello della muscolatura liscia bronchiale i nucleotidi 

ciclici (cAMP e cGMP) tramite attivazione 

di due enzimi, protein-chinasi A e G, catalizzano 

la fosforilazione di una serie di proteine coinvolte 

nell’induzione e mantenimento della contrazione 

delle fibrocellule muscolari lisce bronchiali 

attraverso la regolazione del livello dei 

Ca++-ioni intracellulari. Di conseguenza, un persistente 

aumento della concentrazione di cAMP e 

cGMP a questo livello dovuto all’inibizione delle 

PDE (in particolare III e IV) da parte della teofillina 

comporta un effetto broncodilatatore (figura 

2.9). 

Sebbene l’importanza di questo meccanismo sia stata 

posta in discussione, essendo scarso il grado di 

inibizione delle PDE determinato da livelli plasmatici 

terapeutici (associati cioè alla presenza di 

broncodilatazione) di teofillina (>8 γ/ml) 5, nondi-


Agonista 

(per es. β 2 -agonista) 

R 

G S 

ATP GTP 

cAMP AMP GMP GMP 

PKA 

Teofillina 

AC GC 

PDE III, IV PDE V 

NO 

Agonista 

(per es. ANP) 

PKG 

G S 

Infiammazione Broncodilatazione 


Illustrazione schematica del fondamentale meccanismo d’azione della 

teofillina, rappresentato dall’inibizione non selettiva delle fosfodiesterasi, 

e dei suoi principali effetti a livello dell’apparato respiratorio. 

meno anche una modesta inibizione delle PDE presenti 

nelle vie aeree, in particolare se esercitata cronicamente 

e in presenza di attivatori endogeni delle 

ciclasi, può essere sufficiente per indurre una 

broncodilatazione clinicamente utile in presenza di 

broncospasmo. 

In effetti esiste una correlazione tra l’attività rilasciante 

sulla muscolatura liscia bronchiale in vitro e 

il grado di inibizione delle PDE esercitati dalle differenti 

metilxantine, non dimostrabile invece per la 

capacità di antagonizzare l’adenosina 5. Inoltre, alcune 

metilxantine presentano in vitro una potente 

attività broncodilatatrice in assenza di antagonismo 

evidenziabile nei confronti dell’adenosina 6. 

Nell’ultimo decennio è infine risultato evidente che 

molte PDE sono espresse a livello di differenti cellule 

infiammatorie rilevanti nella flogosi bronchiale 

presente nell’asma bronciale quali linfociti-T,mastcellule 

ed eosinofili. È possibile, pertanto, che la 

teofillina possa esercitare, sempre attraverso l’inibizione 

dell’attività delle PDE, un effetto antinfiammatorio 

e immunomodulante, potenzialmente utile 

per il controllo dell’infiammazione cronica e delle 

sue conseguenze (ipereattività bronchiale, broncospasmo 

e rimodellamento), almeno nell’asma 

bronchiale 7. Ciò si verifica tipicamente anche a livelli 

plasmatici non broncodilatanti (

CFR (l) 

7,5 

7,0 

6,5 

6,0 

5,5 

5,0 

4,5 

0 

5 

10 

15 

Teofillinemia (γ/ml) 

* 

* 

20 

5,0 

4,5 

4,0 

3,5 

3,0 

2,5 

2,0 

CV (l) 

33 


Test del cammino (6-minuti) 

400 

350 

300 

250 

200 

0 

5 

10 

15 

Teofillinemia (γ/ml) 


Modificazione della capacità funzionale residua (CFR) che diminuisce, della capacità vitale lenta (CV) che aumenta e della tolleranza allo sforzo 

(test del cammino dei 6 minuti) che simultaneamente migliora, in relazione all’incremento della teofillinemia in un gruppo di 38 pazienti con 

BPCO (modificata da 13). 

sentire il raggiungimento di livelli plasmatici stabili 

compresi tra 8-20 γ/ml, esercita un’azione broncodilatatrice 

variabile, in genere modesta e più evidente 

dopo una terapia prolungata che in acuto 11. 

Tuttavia, anche in presenza di una modificazione 

degli indici di ostruzione delle vie aeree spesso di 

limitata entità, una significativa diminuzione della 

dispnea è stata più volte riportata in passato e frequentemente 

associata a una migliorata tolleranza 

allo sforzo e a una riduzione del volume aereo intrappolato 

(figura 2.10) 12. 

La broncodilatazione conseguente alla somministrazione 

di teofillina è peraltro inferiore a quella 

ottenuta sulle medesime casistiche di pazienti con 

BPCO in fase stabile da farmaci anticolinergici e 

β 2-agonisti a lunga durata d’azione somministrati 

per via inalatoria 13,14. Ciò è stato anche recentemente 

confermato sia in termini di aumento del 

VEMS e picco di flusso espiratorio, di utilizzo di 

broncodilatatori al bisogno, di controllo dei sintomi 

respiratori e di miglioramento della qualità della 

vita 15,16. In particolare, a differenza delle due altre 

classi di broncodilatatori, la broncodilatazione 

indotta dalla teofillina, misurata in termini di variazione 

del VEMS, appare più evidente rispetto al 

placebo in quei sottogruppi di pazienti BPCO con 

una significativa reversibilità (variazione del VEMS 

>15% del basale) dopo somministrazione di β 2agonisti 

a breve durata d’azione 15. 

Tutto questo ha sicuramente condizionato un minor 

impiego della teofillina nel trattamento dei pazienti 

con BPCO in fase stabile,specialmente a partire 

dagli inizi degli anni ’90 17,e ha determinato la 

posizione in merito di tutte le più importanti società 

scientifiche (ATS, ERS, BTS) 18,recentemente 

recipita anche dalle linee guida NHLBI-WHO 4, 

che consigliano l’uso della teofillina solo in presenza 

di un’insoddisfacente risposta alle altre classi 

di broncodilatatori e in aggiunta a essi. 

La minor efficacia broncodilatante della teofillina 

nei pazienti BPCO in fase stabile è con molta probabilità 

associata alla difficoltà di dimostrare un effetto 

significativo del farmaco nel migliorare la capacità 

di esercizio in questi soggetti, a differenza di 

quanto frequentemente osservato per i β 2-agonisti 

e per gli anticolinergici 19. Solo in uno studio alti 

* 

20


dosaggi di teofillina (600-800 mg/die) si sono dimostrati, 

dopo 3 giorni di trattamento, utili per aumentare 

la capacità di esercizio (Watt,max;V O 2max) 

e diminuire l’incremento della dispnea durante lo 

sforzo (∆Borg) in modo significativo rispetto al placebo 

in un gruppo di pazienti BPCO in fase stabile 

nei quali, peraltro, il valore del VEMS dopo il farmaco 

risultava significativamente aumentato 20. 

Attività antinfiammatoria 

In questi ultimi anni si è accumulato un consistente 

numero di osservazioni sull’attività antinfiammatoria 

esercitata dalla teofillina, specialmente nell’asma 

bronchiale 7. In soggetti asmatici, basse dosi di teofillina 

riducono il numero degli eosinofili e il livello 

di altri markers infiammatori a livello bronchiale 

21, diminuiscono il numero di linfociti-T nelle 

vie aeree 22 e l’espressione di alcune citochine 

proinfiammatorie, in particolare IL-5 23. Inoltre, la 

terapia con teofillina ha permesso una riduzione 

del grado di ipereattività bronchiale aspecifica nei 

confronti della metacolina 24.A tutto ciò è stato attribuito 

il ruolo di risparmio steroideo offerto da 

basse concentrazioni di teoffillina (

nare, è possibile che, come nei soggetti normali, un 

beneficio possa verificarsi nella “performance” dei 

muscoli inspiratori, in particolare del diaframma, 

quando operanti a elevati volumi polmonari. 

In generale, la forza dei muscoli respiratori in pazienti 

BPCO in fase stabile non appare consistentemente 

modificata dall’utilizzo della teofillina e comunque 

non in misura tale da influenzare sensibilmente 

la percezione della dispnea di questi soggetti. 

Effetti cardiocircolatori 

La teofillina per os e l’aminofillina per via endovenosa 

attraverso un aumento della contrattilità e una 

riduzione del postcarico determinano, sia acutamente 

che cronicamente, un miglioramento seppure 

di modesta entità della frazione di eiezione del 

ventricolo sia destro che sinistro 36,37. La moderata 

riduzione delle resistenze vascolari polmonari e della 

pressione arteriosa polmonare media consegue 

all’azione vasodilatante arteriosa polmonare che appare 

mediata dall’inibizione delle PDE a livello della 

muscolatura liscia arteriolare. La diminuzione del 

postcarico ventricolare sinistro è invece, in parte, 

dovuta alla riduzione della pressione transmurale del 

ventricolo sinistro conseguente a una minore negatività 

delle escursioni inspiratorie della pressione 

pleurica associata alla riduzione della resistenza al 

flusso delle vie aeree. Naturalmente, anche la migliore 

emodinamica del ventricolo destro per l’interdipendenza 

ventricolare influenza positivamente 

la funzionalità del ventricolo sinistro ed entrambi i 

ventricoli possono risentire favorevolmente del miglioramento 

degli scambi gassosi eventualmente ottenuto 

in corso di terapia con teofillina. Questi effetti 

emodinamici appaiono utili nei pazienti con 

BPCO e cuore polmonare cronico, sebbene in tale 

circostanza gli effetti tossici della teofillina sono 

potenziati dalla ridotta “clearance” epatica del farmaco 

e ne impongono dosi adeguatamente ridotte 

e scrupoloso monitoraggio dei livelli plasmatici. 

Effetti sul sistema nervoso centrale 

Mediante l’azione antagonista esercitata nei confronti 

di alcuni neurotrasmettitori centrali e in particolare 

dell’adenosina che tonicamente inibisce la 

ventilazione, la teofillina esercita un ben nota azione 

di stimolo centrale della respirazione 38. In particolare, 

in acuto si osserva un incremento del “dri- 

35 


ve” centrale che si traduce essenzialmente in un aumento 

del volume corrente e quindi della ventilazione 

minuto 39, mentre inalterata rimane la chemiosensibilità 

allo stimolo ipossico (periferica) e 

ipercapnico (centrale) 40.Tale azione analettica centrale 

appare,tuttavia,di breve durata e nel trattamento 

a lungo termine dei pazienti con BPCO non comporta 

sostanziali modificazioni degli scambi gassosi. 

Effetti sugli scambi gassosi 

Gli effetti della teofillina sulla pressione parziale dei 

gas arteriosi nei pazienti BPCO durante trattamento 

cronico sono in genere modesti e variabili 

in quanto risentono di differenti e talvolta contrastanti 

effetti. Il miglioramento dell’emodinamica 

cardiaca con incremento della gettata cardiaca può 

riflettersi in un aumento della pressione di ossigeno 

nel sangue venoso misto (Pv - O 2) e quindi della 

sua pressione nel sangue arterioso (PaO 2), ma un 

peggioramento dei rapporti ventilazione-perfusione 

(più efficace vasodilatazione a fronte di una modesta 

broncodilatazione) può ridurre, annullare o 

talvolta invertire questo effetto positivo. 

L’uso della teofillina nel miglioramento della ossigenazione 

(SaO 2) durante il sonno in pazienti 

BPCO non ipercapnici ha dato risultati al momento 

controversi 41,42, mentre ha determinato un 

peggioramento della qualità del sonno 41. 

METABOLISMO E TOSSICITÀ 

I meccanismi d’azione farmacologica della teofillina 

sono anche responsabili della sua ben nota tossicità 

e determinano quegli effetti indesiderati che sovente 

ne limitano l’uso. I livelli di plasmatici della 

teofillina (teofillinemia) sono strettamente correlati 

con l’insorgenza degli effetti collaterali legati alla sua 

somministrazione e dunque occorre conoscere tutte 

le più comuni variabili capaci di modificare il metabolismo 

del farmaco, sia aumentandone sia soprattutto 

riducendone la clearance, in particolare nei 

pazienti con BPCO (tabella 2.1).Alcuni effetti collaterali 

sono presenti anche ai livelli plasmatici consigliati 

per ottenere una risposta broncodilatatrice, 

in particolare nervosismo-insonnia, palpitazioni-tachicardia,“distress” 

epigastrico, nausea e vomito.Altri, 

i più gravi, quali aritmie cardiache minaccianti 

la vita, convulsioni, stato epilettico e morte si presentano 

essenzialmente a livelli plasmatici superiori


Tabella 2.1 Fattori, genetici e acquisiti, in grado di influenzare la cinetica del metabolismo della teofillina 

Fattori genetici Fattori non genetici 

I fattori genetici intervengono modificando 

l’eliminazione (che per il 90% si attua per 

degradazione metabolica e per il 10% per 

escrezione renale) 

Inoltre, i fattori genetici (per quanto riguarda la 

clearance della teofillina) sono responsabili 

del 30% della variabilità individuale 

a 20 γ/ml (figura 2.11). La simultanea assunzione di 

altri broncodilatatori, in particolare β 2-agonisti, favorisce 

la comparsa di effetti collaterali, anche temibili, 

a valori di teofillinemia tendenzialmente alti 

(tra 15 e 20 γ/ml), ma comunque considerati terapeutici 

(figura 2.11).Ancora una volta occorre sottolineare 

come il monitoraggio della teofillinemia 

sia indispensabile e in grado di prevenire gli effetti 

collaterali più sfavorevoli nel corso di una terapia sia 

acuta che cronica, specialmente nei pazienti con 

BPCO in cui l’età, l’uso di altri farmaci, le più frequenti 

comorbidità e le stesse complicanze della malattia 

ne rendono molto più facile la comparsa. 

IMPIEGO 

NELLE RIACUTIZZAZIONI 

Le linee guida internazionali suggeriscono l’utilizzo 

di teofillina in pazienti con BPCO nel corso di 

riacutizzazione in presenza di un’incompleta risposta 

ai broncodilatatori somministrati a dosaggi 

appropriati per via inalatoria (β 2-agonisti e anticolinergici). 

Una rassegna dei dati disponibili non ha 

potuto tuttavia dimostrare un significativo miglioramento 

sia dell’ostruzione bronchiale, misurata in 

termini di variazione del VEMS, sia dei sintomi, entrambi 

valutati a distanza di due ore, rispetto al placebo 

quando veniva somministrata teofillina a un 

Aumentano la clearance 

Farmaci enzimo-induttori (fenobarbital, rifampicina, fenitoina, fenibutazone, 

carbamazepina ecc.) 

Fumo: tabacco e marijuana 

Dieta: elevato contenuto in proteine, basso contenuto in carboidrati 

Ipertiroidismo 

Fibrosi cistica 

Acidosi 

Adolescenza 

Riducono la clearance 

Farmaci enzimo-inibitori (cimetidina, eritromicina, chinolonici, contraccettivi 

orali, propanololo ecc.) 

Obesità 

Dieta: elevato contenuto in proteine, basso contenuto in carboidrati 

Ipotiroidismo 

Febbre 

Iniezioni virali - vaccini antivirali 

Alcalosi 

Età avanzata 

Fattori che alterano il flusso ematico e/o l’ossigenazione epatica (cirrosi epatica, 

scompenso cardiaco congestizio, insufficienza respiratoria) 

36 

dosaggio idoneo a ottenere livelli terapeutici 43. In 

contrasto veniva segnalata una maggiore incidenza 

di effetti collaterali. Evidentemente le conclusioni 

che si traggono sono negative, pur tuttavia la brevità 

dell’osservazione limita il giudizio a una fase 

temporalmente molto ristretta della riacutizzazione, 

laddove i potenziali effetti benefici del farmaco 

quali l’incremento della depurazione mucociliare, 

la riduzione dell’essudazione plasmatica, la rimozione 

dell’ipoventilazione di origine centrale e 

l’eventuale diminuzione della fatica diaframmatica 

potrebbero non essere ancora apprezzabili. 

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Sintomi 

⎧ 

⎪ 

⎪ 

⎪ 

⎪ 

⎨ 

⎪ 

⎪ 

⎪ 

⎪ 

⎩ 

0 

Convulsioni 

37 


Adulti e pazienti in terapia con β2-agonisti Adulti in monoterapia 

Cefalea 

Aritmie pericolose 

Effetto 

antinfiammatorio 

Finestra terapeutica 

Effetto 

broncodilatatore 

Morte 

Nausea, vomito, crampi 

diarrea, emorragie G-E 

Palpitazioni, tachicardia, aritmie 

Ansia, nervosismo, insonnia, tremori 

5 10 20 30 40 50 60 70 

Concentrazioni sieriche (mg/ml) 

alle quali possono comparire effetti tossici 


Rappresentazione dei più importanti effetti collaterali della teofillina in relazione ai livelli plasmatici (terapeutici e tossici), all’età e alla concomitante 

assunzione di β 2-agonisti. 

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L 

’utilizzo dei corticosteroidi nella BPCO è stato 

a lungo considerato, sia nelle fasi di riacutizzazione 

della malattia sia in quelle di stabilità. Se 

l’uso degli steroidi per via orale è riconosciuto efficace 

nel trattamento delle esacerbazioni della 

BPCO1,l’uso regolare degli steroidi orali non è raccomandato, 

alla luce dei modesti effetti clinici e del 

rischio di importanti effetti collaterali, specialmente 

in pazienti anziani e con patologia osteoarticolare 

e metabolica rilevante. Diverso è il problema 

per l’uso degli steroidi inalatori, anche per trattamenti 

a lungo termine, grazie al minor riscontro di 

effetti collaterali. Negli ultimi anni, vari studi sono 

stati condotti allo scopo di verificare l’efficacia dell’uso 

di questi farmaci, sia a breve sia a più lungo 

termine sulla storia naturale della malattia. I risultati 

sono ancora in discussione e, al momento attuale, 

non si può affermare con certezza che i corticosteroidi 

inalatori siano senza dubbio raccomandati 

nel trattamento di tutti i pazienti con BPCO. 

PRESUPPOSTI 

ANATOMOPATOLOGICI 

ED EFFETTI BIOLOGICI 

La BPCO è caratterizzata da un processo infiammatorio 

cronico a carico delle vie aeree e del parenchima 

polmonare. I cambiamenti interessano le 

vie aeree centrali, le vie periferiche e il parenchima 

polmonare 2.L’infiltrato infiammatorio è costituito 

da cellule mononucleate, macrofagi e linfociti 

del tipo CD8. I polimorfonucleati neutrofili sono 

presenti nel lume bronchiale e nella parete bronchiale 

in stretto contatto con la parete delle ghian- 

Corticosteroidi 

Cristina E. Mapp, Pierluigi Paggiaro 

39 


in patients with chronic obstructive puylmonary disease. 


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dole mucosecernenti, mentre gli eosinofili, anche 

se presenti in numero inferiore rispetto ai soggetti 

con asma, sono osservabili nella parete bronchiale 

dei pazienti con bronchite cronica e dei pazienti 

con prevalente enfisema. 

Un quesito importante è se l’abolizione del fumo 

o l’uso di farmaci antinfiammatori possa far regredire 

il processo infiammatorio a carico delle vie aeree 

presente nella BPCO. Mentre per l’abolizione 

del fumo gli studi finora condotti sembrano indicare 

che questo provvedimento non porti a un miglioramento 

del processo infiammatorio a carico 

delle vie aeree 3,4, per i farmaci antinfiammatori, in 

particolare per i glucocorticoidi, il dibattito è ancora 

aperto. Questi farmaci, infatti, risultano efficaci 

nella terapia dell’asma bronchiale, malattia caratterizzata 

dalla presenza di un processo infiammatorio 

cronico a carico delle vie aeree, anche se le caratteristiche 

dell’infiltrato infiammatorio sono diverse 

da quelle presenti nella BPCO 5.Va inoltre ricordato 

che anche nell’asma la risposta agli steroidi 

varia significativamente da soggetto a soggetto 6. 

La tecnica dell’analisi dell’espettorato spontaneo o 

indotto dall’inalazione di soluzione salina ipertonica, 

introdotta recentemente nello studio dell’asma 

e della BPCO, ha permesso di caratterizzare più in 

dettaglio l’infiltrato infiammatorio presente nelle 

due malattie. Nella BPCO, sia i neutrofili sia gli eosinofili 

appaiono avere un ruolo con la dimostrazione 

di neutrofilia e di livelli elevati di mediatori 

di origine neutrofilica quali mieloperossidasi 

(MPO) ed elastasi e di citochine ad azione chemiotattica 

per i neutrofili quali l’interleuchina 8 

(IL-8) e il TNF-α 5,e di livelli aumentati della proteina 

cationica degli eosinofili (ECP), di perossidasi 

eosinofila (EPO), marcatori di attivazione eosi-


nofilica 7.I neutrofili e le citochine sono correlati 

al grado di ostruzione bronchiale 8. 

Gli studi che hanno valutato l’effetto della terapia 

con glucocorticoidi mediante la tecnica dello sputo 

spontaneo o indotto hanno in comune una caratteristica 

che è allo stesso tempo anche una limitazione: 

sono infatti tutti studi sugli effetti della terapia 

somministrata per periodi molto brevi. Uno 

studio condotto nel 1996 ha evidenziato che il fluticasone 

propinato (FP), inalato nella dose di 1,5 

mg per 8 settimane, può avere un ruolo protettivo 

nel paziente BPCO attraverso una riduzione dell’attività 

chemiotattica delle secrezioni polmonari, 

con una riduzione del reclutamento dei neutrofili 

nel polmone e con un effetto favorente l’attività 

delle antiproteasi all’interno delle secrezioni polmonari 

9. Uno studio successivo ha valutato gli effetti 

del trattamento per 2 settimane di glucocorticoidi 

per via inalatoria e per via orale nella BP- 

CO, con risultati negativi sia sulle cellule infiammatorie 

sia sugli indicatori di attivazione degli eosinofili 

e dei neutrofili nello sputo 10. Risultati negativi 

sono stati evidenziati con la terapia con FP 

per 1 mese alla dose di 1 mg sull’attività elastasica 

nel supernatante dello sputo, sulle metalloproteinasi 

di matrice (MMP-1 e MMP-9) e sull’inibitore 

tissutale delle metalloproteinasi (TIMP-1) 11. In 

contrasto, la terapia per 2 mesi con alte dosi di beclometasone 

dipropionato (BDP) riduceva nello 

Tabella 2.2 Risultati della cellularità nello sputo, dei dati spirometrici, dell’emogasanalisi nei soggetti trattati con BDP e nei controlli (modificata 

da 12) 

BDP Controlli 

Prima Dopo Prima Dopo 

Cellule/ml (x 104) 240 (46) 139 (63) 198 (31) 

204 (39) 

Neutrofili (%) 73,4 (2,6) 52,0 (1,8) 71,4 (3,7) 73,3 (2,2) 

Eosinofili (%) 3,5 (1,0) 3,1 (0,8) 2,0 (0,4) 2,4 (0,5) 

Linfociti (%) 3,8 (0,8) 3,9 (0,7) 2,0 (0,2) 2,2 (0,9) 

Macrofagi (%) 19,6 (1,9) 35,8 (2,1) 21,7 (3,6) 19,3 (2,2) 

Cellule epiteliali (%) 1,1 (0,1) 2,3 (0,3) 1,5 (0,2) 2,0 (0,3) 

Vitalità (%) 84 (5) 81 (8) 79 (8) 86 (5) 

Cellule squamose (%) 7 (1) 8 (2) 9 (2) 6 (3) 

FEV 1 (% predetto) 60,2 (9) 58,2 (10) 59,1 (9) 54,4 (8) 

FVC (% predetto) 76 (12) 74 (14) 83 (7) 76 (9) 

PaO 2 (mmHg) 71,9 (5,8) 75,0 (6,2) 69,7 (3,8) 70,6 (4,3) 

PaCO 2 (mmHg) 39,2 (3,5) 36,8 (3,9) 38,6 (5,2) 37,3 (3,2) 

I valori sono espressi come medie (errore standard). 

40 

sputo dei pazienti BPCO in fase stabile il numero 

delle cellule totali e il numero di neutrofili 12 (tabella 

2.2). Anche la terapia con 1,6 mg di budesonide 

somministrata per 6 settimane aveva effetti positivi. 

Diminuiva infatti i livelli di IL-8 nel siero e, 

dopo pretrattamento con ipratropium, aumentava 

la PC20 per la metacolina, suggerendo che l’effetto 

positivo nella BPCO avvenisse con una riduzione 

del “carico neutrofilico” nelle vie aeree e con 

un miglioramento degli effetti della terapia con anticolinergici 

13. 

Mediante la tecnica dello sputo indotto è stato valutato 

anche l’effetto dei glucocorticoidi per via 

inalatoria sull’adesione di cellule polimorfonucleate 

(PMNs) isolate a cellule endoteliali in coltura. 

Dopo terapia, si assisteva a un’inibizione del processo 

di adesione, ma l’effetto era transitorio 14. 

È stato anche suggerito che i glucocorticoidi abbiano 

un effetto positivo in alcuni pazienti con BPCO, 

in particolare nei pazienti in cui la componente eosinofilica 

sia importante. In pazienti con BPCO in 

fase stabile, una parziale reversibilità dell’ostruzione 

è associata a eosinofilia nello sputo 15 (figura 2.12). 

Ne consegue che il riscontro di eosinofilia nello sputo 

potrebbe identificare quei pazienti che possono 

rispondere meglio a un trattamento a lungo termine 

con glucocorticoidi per via inalatoria 16.Anche in 

pazienti con enfisema polmonare, l’infiammazione 

eosinofilica è coinvolta nella reversibilità dell’ostru-

Conte cellulari nello sputo (%) 

100 

50 

0 

Controlli 

** ** 

BPCO 

non Rev 

BPCO Rev 

Controlli 

** 

BPCO 

non Rev 

Macrofagi Neutrofili Eosinofili 

zione bronchiale 17. Queste osservazioni sono state 

confermate anche da studi che hanno impiegato tecniche 

invasive, quali le biopsie bronchiali nella valutazione 

degli effetti della terapia con steroidi nella 

BPCO.Una risposta positiva al trattamento con prednisolone 

si osservava infatti nei pazienti che avevano 

alterazioni strutturali e un infiltrato infiammatorio 

nelle vie aeree con caratteristiche simili a quelli presenti 

nell’asma bronchiale 18. Recentemente, sempre 

con l’ausilio delle biopsie bronchiali, è stato valutato 

l’effetto della terapia per 3 mesi con 1 mg di FP 

nella BPCO 19. Il fluticasone per via inalatoria era in 

grado di influenzare alcuni aspetti del processo infiammatorio 

presente nella BPCO, risultato che, secondo 

gli autori,può spiegare la diminuzione del numero 

di riacutizzazioni osservata negli studi a lungo 

termine con il FP. In pazienti con BPCO in fase stabile 

e lieve, i glucocorticoidi per via inalatoria (BDP, 

1,5 mg per 6 settimane) riducevano nel lavaggio 

broncoalveolare il numero di neutrofili e i livelli di 

IL-8 e di MPO 20.Sempre nel broncolavaggio (BAL), 

il FP per via inalatoria non influenzava la capacità di 

produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) da 

parte di cellule del BAL di pazienti BPCO, sugge- 

** 

BPCO Rev 

41 


Controlli 

BPCO 

non Rev 

** 

BPCO Rev 


Percetuali delle cellule infiammatorie 

(macrofagi, neutrofili, 

eosinofili) nell’espettorato di 

pazienti con BPCO reversibile 

o non reversibile (modificata 

da 15). 

** Significativamente differente 

dai controlli. 

rendo che il fumo di sigaretta possa compromettere 

la capacità dei macrofagi alveolari di produrre ROS, 

capacità che non viene ulteriormente diminuita dal 

FP 21. In un altro mezzo biologico, quale il sangue, è 

stato dimostrato che la BPCO in fase stabile non influenza 

la fagocitosi e il carico ossidativo 22. 

Altre metodiche quali la determinazione dell’ossido 

nitrico (NO) nell’aria espirata e dei livelli di 

H 2O 2 nel condensato sono state recentemente proposte 

nello studio di malattie infiammatorie croniche 

delle vie aeree, in particolare nell’asma. Le metodiche 

hanno iniziato a essere impiegate anche 

nella valutazione del paziente BPCO. In un gruppo 

di pazienti non fumatori con BPCO, l’effetto 

della terapia per 2 settimane con BDP (1 mg/die) 

è stato valutato con queste due tecniche. Mentre i 

livelli di condensato non cambiavano dopo la terapia, 

i livelli di NO erano significativamente ridotti 

23. L’effetto di soppressione sulla produzione di 

NO potrebbe essere dovuto o alla riduzione dell’espressione 

della NO sintasi inducibile (iNOS) o 

all’inibizione del reclutamento di neutrofili, cellule 

che esprimono l’NO sintasi inducibile 24.Va comunque 

ricordato che uno studio recente ha di-


mostrato che cellule epiteliali bronchiali umane 

esprimono iNOS in determinate condizioni infiammatorie, 

ma che i glucocorticoidi non hanno 

un ruolo regolatorio diretto 25. La misurazione dell’NO 

nell’aria espirata nella BPCO è stata proposta 

anche da altri autori 26. 

Con questi dati, è difficile poter predire se il processo 

infiammatorio presente nella BPCO può risultare 

sensibile al trattamento corticosteroideo. I 

linfociti sono tradizionalmente sensibili agli steroidi, 

mentre i neutrofili sono poco sensibili agli effetti 

degli steroidi che invece paradossalmente possono 

prolungarne la sopravvivenza. La presenza di 

eosinofili e di loro prodotti di attivazione, almeno 

in alcuni pazienti e in alcune fasi della malattia, potrebbe 

rappresentare un elemento predittivo per 

una risposta positiva agli steroidi, conoscendo la 

particolare sensibilità di queste cellule agli effetti 

dei corticosteroidi. Pertanto, sia i presupposti anatomopatologici 

della malattia sia gli studi di efficacia 

dei corticosteroidi inalatori su indicatori biologici 

non permettono di prevedere una sicura efficacia 

del trattamento nei pazienti con BPCO.Tuttavia,le 

variazioni osservate in alcuni indicatori biologici 

suggeriscono un possibile effetto positivo, almeno 

in alcuni sottogruppi di pazienti. 

CORTICOSTEROIDI ORALI 

I corticosteroidi orali a lungo termine sono stati utilizzati 

nel trattamento regolare della BPCO, particolarmente 

nei pazienti con le forme più gravi di 

malattia e con frequenti esacerbazioni. Gli studi dei 

gruppi olandesi degli anni ’80 avevano suggerito un 

effetto positivo del prednisolone sul declino della 

funzione respiratoria, ma questi studi, come quelli 

con corticosteroidi inalatori, erano sicuramente influenzati 

dai criteri di selezione dei pazienti (scarsa 

distinzione tra asma, bronchite cronica ed enfisema 

polmonare) e dai disegni di studio (spesso di tipo 

retrospettivo). Uno studio di metanalisi di vari anni 

fa dimostrava che un breve trattamento con corticosteroidi 

orali ad alte dosi migliorava, anche se di poco, 

la funzione respiratoria in pazienti con BPCO 

stabile 27.Tuttavia,studi successivi hanno mostrato risultati 

discordanti. Uno studio randomizzato a lungo 

termine (2 anni) ha mostrato che l’aggiunta di 

una bassa dose di prednisone al trattamento regolare 

con budesonide non determinava effetti addizionali 

positivi nei sintomi o nella funzione polmonare 

o nella frequenza di riacutizzazioni in pazienti 

42 

con BPCO di grado lieve-moderato 28.Altri studi su 

casistiche più limitate hanno confermato tale osservazione. 

Infine, uno studio recente condotto su 38 

pazienti BPCO steroido-dipendenti ha mostrato 

che la riduzione progressiva fino alla sospensione del 

corticosteroide orale non determinava un aumento 

del numero di riacutizzazioni in 6 mesi né un peggioramento 

della dispnea, della funzione respiratoria 

o della qualità della vita rispetto al gruppo di 

controllo, mentre si osservava una riduzione del peso 

corporeo 29. 

Di fronte ai modesti o trascurabili effetti positivi a 

lungo termine dei corticosteroidi orali nei pazienti 

con BPCO, il rischio di rilevanti e importanti effetti 

collaterali (squilibri idroelettrolitici, iperglicemia, 

osteoporosi e fratture ossee) è stato riportato 

da vari autori 30.Tra gli effetti collaterali dimostrati 

per l’uso regolare degli steroidi orali, la miopatia da 

steroidi è particolarmente importante e grave, in 

quanto colpisce non solo i muscoli scheletrici ma 

anche i muscoli respiratori, potendo quindi far precipitare 

il quadro di un’insufficienza respiratoria da 

ipoventilazione 31. 

Anche la mortalità nei pazienti con BPCO non 

sembra migliorata dal trattamento regolare con 

corticosteroidi orali. Invece, uno studio prospettico 

ha mostrato che in pazienti con BPCO grave 

la terapia di mantenimento con corticosteroidi orali 

si associava a una maggiore mortalità in maniera 

dose-dipendente, mentre ciò non si osservava 

per i pazienti trattati con corticosteroidi inalatori 

32. Anche se non si può escludere un effetto di 

selezione dei pazienti più gravi, lo studio potrebbe 

suggerire un rischio addizionale di mortalità per 

l’uso regolare dei corticosteroidi orali, in relazione 

ai ben noti effetti collaterali, compresa la suscettibilità 

alle infezioni. 

CORTICOSTEROIDI INALATORI 

Nel corso degli anni ’80-’90 numerosi studi sono 

stati condotti per valutare l’efficacia del trattamento 

con steroidi inalatori in pazienti con BPCO. I 

risultati sono stati discordanti: mentre alcuni studi 

hanno mostrato un miglioramento di alcuni parametri 

clinico-funzionali in pazienti trattati con beclometasone 

dipropionato 33, altri non hanno osservato 

variazioni di rilievo 34. Ciò è stato attribuito 

a una non precisa selezione dei pazienti. Infatti 

in molti studi, specialmente quelli condotti da 

gruppi olandesi, non veniva fatta una precisa sele-

zione tra i pazienti con asma cronico e i pazienti 

con BPCO non reversibile e spesso venivano inclusi 

negli studi pazienti con rilevante reversibilità 

dell’ostruzione bronchiale e con importanti caratteristiche 

asmatiche. Una recente metanalisi degli 

studi condotti, considerando esclusivamente i pazienti 

con BPCO non reversibile ed escludendo 

quelli con componente asmatica, ha confermato 

un effetto positivo sulle variazioni a lungo termine 

del VEMS 35. 

Negli ultimi anni numerosi studi clinici controllati 

a medio e a lungo termine sono stati condotti 

relativamente all’efficacia dei corticosteroidi inalatori 

nel trattamento della BPCO, selezionando attentamente 

i pazienti per escludere soggetti con 

componente asmatica della malattia. I risultati di 

questi studi hanno confermato la presenza di un significativo 

effetto positivo di tali farmaci su vari indicatori 

della malattia, particolarmente nelle classi 

con BPCO più grave. 

Effetto sui sintomi, sulla funzione 

polmonare e tolleranza allo sforzo 

Gli studi più recenti hanno dimostrato un effetto 

positivo dei corticosteroidi inalatori sui sintomi e 

sulla funzione polmonare di pazienti BPCO di grado 

moderato-grave. Il primo di questi studi ha confrontato 

il trattamento con fluticasone propionato 

(500 µg 2 volte/die) o con placebo in pazienti con 

BPCO non reversibili su un periodo di 6 mesi 36; 

nella selezione dei pazienti era stata fatta particolare 

attenzione nell’escludere pazienti con possibile 

componente asmatica (atopici,con eosinofilia o con 

risposta positiva al broncodilatatore). I pazienti arruolati 

per lo studio erano affetti da BPCO di grado 

moderato-grave e il loro VEMS medio era circa 

55% del valore predetto. L’obiettivo primario era 

rappresentato dalla riduzione del numero e/o della 

gravità delle esacerbazioni della BPCO (vedi dopo). 

Come parametri aggiuntivi, il fluticasone si dimostrava 

efficace nel ridurre l’intensità dei sintomi 

tosse ed espettorazione, nel migliorare il VEMS e 

la tolleranza allo sforzo (figura 2.13). È da notare 

che l’effetto sul VEMS era osservabile dopo 4 e 6 

mesi dall’inizio del trattamento e non immediatamente 

nelle prime settimane. Non si osservavano 

elementi predittivi della risposta al fluticasone, ad 

eccezione della durata di malattia che era più lunga 

nei pazienti che rispondevano al trattamento. 

43 

A 

B 


Variazioni dal basale nel VEMS (l) 

Variazioni dal basale nella distanza percorsa (m) 

0,20 

0,15 

0,10 

0,05 

0 

–0,05 

–0,10 

–0,15 

–0,20 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

–10 

Placebo 

Fluticasone propionato 

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 

Settimane 

Placebo 

Fluticasone propionato 

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 

Settimane 


Variazioni rispetto al basale del VEMS (A) e della distanza percorsa 

nel test dei 6 minuti (B) nei pazienti trattati con placebo (cerchi) 

o con fluticasone propionato (quadrati). La differenza tra i due gruppi 

è statisticamente significativa per entrambi i parametri dopo 4 e 6 

mesi di trattamento 36. 

Altri studi a breve 37,38 e a lungo termine 39,40 hanno 

confermato la presenza di un modesto ma apprezzabile 

miglioramento nei sintomi, specie la dispnea, 

e nella funzione polmonare; l’effetto sul 

VEMS in uno studio a lungo termine era comunque 

evidente solo nei primi 3-6 mesi e successivamente 

si perdeva 39. Uno studio recente ha mostrato, 

su un piccolo gruppo di pazienti anziani con 

BPCO di grado moderato-grave, che la sospensione 

del corticosteroide inalatorio determinava un 

lieve ma apprezzabile deterioramento nella funzione 

respiratoria e un peggioramento della dispnea 41. 

Questi effetti, pur statisticamente significativi, appaiono 

modesti, anche rispetto a quanto ottenibile 

con altre categorie di farmaci. Pertanto sono stati 

studiati altri parametri di efficacia, meglio espressivi 

dello stato di salute del paziente con BPCO.


Effetti sulle riacutizzazioni, 

sulla qualità di vita e mortalità 

Molti studi hanno preso in considerazione l’effetto 

dei corticosteroidi inalatori sulla frequenza e gravità 

delle riacutizzazioni della BPCO, che rappresentano 

un evento che condiziona fortemente la 

qualità della vita dei pazienti con BPCO e rappresenta, 

specialmente per le riacutizzazioni più gravi, 

un indice prognostico sfavorevole per la sopravvivenza 

del paziente. 

In uno studio già citato 36, il trattamento con fluticasone 

propionato per 6 mesi in pazienti con 

BPCO di grado moderato non era capace di ridurre 

in maniera significativa la frequenza di riacutizzazioni, 

ma era capace di ridurne la gravità (tabella 

2.3). Una recente revisione del problema ha 

selezionato,da un ampio numero di studi,solo quelli 

randomizzati e controllati che escludevano pazienti 

con asma e che avevano come obiettivo dello 

studio la frequenza delle riacutizzazioni e la mortalità 

42. La frequenza totale di riacutizzazioni era ridotta 

dall’uso dei corticosteroidi inalatori del 30%, 

con un rischio relativo di 0,70 (figura 2.14). L’effetto 

sembrava meno evidente nei pazienti più lievi, 

come quelli del Copenhagen City Heart 

Study 43, o in quelli molto gravi 44. Escludendo gli 

studi con questi pazienti, l’efficacia dei corticosteroidi 

si confermava, con un rischio relativo di 0,67 

e senza evidenza di eterogeneità tra gli studi. 

Tabella 2.3 Numero e gravità delle riacutizzazioni della 

BPCO in un gruppo di pazienti trattati per 6 mesi con fluticasone 

propionato (500 µg 2 volte/die) o con placebo 36 

Placebo Fluticasone 

Numero dei pazienti 139 142 

Numero delle riacutizzazioni 

Totale 111 76 

Lievi 27 (24%) 34 (45%) 

Moderate 69 (62%) 37 (49%) 

Gravi 13 (12%) 4 (5%) 

Non definite 2 (2%) 1 (1%) 

Numero di pazienti con una 

o più riacutizzazioni 

Totale 51 45 

Lievi 7 (14%) 17 (38%)* 

Moderate + gravi 44 (86%) 27 (60%)* 

*p

Autore (riferimento) 

Vestbo 43 

Bourbeau 44 

Burge 45 

Lung Healt Study 40 

Weir 34 

Paggiaro 36 

Totale 

Rischio relativo 

45 


0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 


Rischio relativo di riacutizzazione in pazienti con BPCO trattati con corticosteroidi inalatori rispetto al placebo. I nomi a sinistra sono relativi ai 

vari studi presi in esame, mentre le barre orizzontali rappresentano l’intervallo di confidenza del 95% 42. 

vo di modificare la storia naturale della BPCO. 

Questa è, come noto, caratterizzata da un progressivo 

declino della funzione polmonare, accelerato 

rispetto a quello osservabile nei soggetti normali, 

tale da portare precocemente il paziente a livelli di 

funzione polmonare non compatibili con una normale 

attività. Il primo studio “di inervento” sulla 

storia naturale della malattia è il cosiddetto “Lung 

Health Study” 47 che ha mostrato come la persistente 

cessazione dell’abitudine al fumo determinasse 

una netta riduzione del declino della funzione 

polmonare, mentre il regolare trattamento per 5 

anni con un antivagale (ipratropium bromuro) in 

pazienti fumatori non determinava alcuna variazione 

significativa del declino della funzione pol- 

monare, tranne che nei primi 6 mesi, dove i pazienti 

trattati con l’antivagale mostravano valori di 

VEMS significativamente superiori al gruppo non 

trattato. 

A oggi sono stati conclusi quattro studi a lungo termine 

con l’obiettivo di verificare se un trattamento 

regolare con steroidi inalatori fosse in grado di 

modificare l’evoluzione della BPCO: il Copenhagen 

City Heart Study (CCHS) 43, l’Euroscop 39, l’Isolde 

45 e il secondo Lung Health Study 40.Tutti questi 

studi hanno avuto una durata di almeno 3 anni, 

ma differiscono per il tipo di pazienti studiati e 

per il tipo di trattamento steroideo effettuato (tabella 

2.4). Il CCHS ha valutato pazienti con BPCO 

molto iniziale, con funzione polmonare quasi nor-


Probabilità di sopravvivenza senza ospedalizzazioni 

1,0 

0,9 

0,8 

0,7 

0,6 

Senza corticosteroidi inalatori 

Con corticosteroidi inalatori 

0,5 

0 2 4 6 8 10 12 

Mesi dopo la dimissione 


Probabilità, aggiustata per multiple covariate, di assenza di ripetute 

ospedalizzazioni o morte in pazienti con BPCO, trattati con o senza 

corticosteroidi inalatori dal momento della dimissione 46. 

male e con pochi sintomi; in questo tipo di soggetti 

il trattamento regolare con medio-basse dosi 

di budesonide non ha influenzato il declino nel 

tempo del VEMS. L’Euroscop ha invece arruolato 

pazienti con BPCO di grado lieve-moderato, che, 

rimanendo fumatori abituali dopo un tentativo di 

3 mesi di disassuefazione dal fumo, erano inclusi in 

un programma di trattamento con budesonide (400 

µg 2 volte/die) o placebo per 3 anni. Mentre nell’intera 

popolazione studiata la budesonide era capace 

di modificare il declino del VEMS solo nei 

primi 3-6 mesi, in alcuni sottogruppi di pazienti 

Tabella 2.4 Principali caratteristiche dei quattro studi a lungo termine sull’efficacia dei corticosteroidi inalatori nel modificare il declino del 

VEMS nella BPCO 

CCHS Euroscop Isolde LHS 

Durata (settimane) 130 156 156 164 

Trattamento steroideo* 1.200/800 Bud 800 Bud 1.000 FP 1.200 TA 

Numero di soggetti 290 1.277 990 1.116 

Età (anni) 59 53 64 56 

Fumatori abituali (%) 76 100 48 90 

Atopia (%) ? 18 ? ? 

FEV 1 % pred 86 77 50 64 

dFEV 1 % 6,5 2,9 4,4 6,6 

* Dose giornaliera in µg. 

Bud = budesonide; FP = fluticasone propionato;TA = triamcinolone acetonide; dFEV 1 = risposta al broncodilatatore. 

46 

(specialmente nei modesti fumatori) l’effetto di miglioramento 

del declino del VEMS era statisticamente 

significativo rispetto al placebo per tutta la 

durata dello studio. Si trattava comunque di variazioni 

modeste e probabilmente non clinicamente 

significative. 

L’Isolde ha invece considerato pazienti con BPCO 

di grado moderato-grave, con unVEMS medio di 

circa 50% del predetto; questi pazienti sono stati 

trattati per 3 anni con fluticasone propionato (500 

µg 2 volte/die) o placebo. I risultati dello studio 

hanno mostrato un significativo effetto nei primi 

6 mesi di trattamento con fluticasone sul declino 

del VEMS, che comunque riprendeva in maniera 

simile al gruppo di controllo dopo i primi 6 mesi 

di trattamento (figura 2.16). Lo stesso studio 

aveva inoltre dimostrato, come già visto, una riduzione 

delle riacutizzazioni (specialmente nei 

pazienti più gravi) e un miglioramento della qualità 

della vita nei pazienti trattati. Il maggior effetto 

del trattamento corticosteroideo nei primi 

mesi rispetto all’intera durata dello studio potrebbe 

essere attribuito a un fattore di selezione 

dei soggetti maggiormente sensibili agli effetti degli 

steroidi che, se randomizzati nel gruppo placebo, 

dovevano precocemente interrompere lo 

studio. Tale ipotesi è suggerita da uno studio che 

valuta il decorso della funzione polmonare nei pazienti 

arruolati per lo studio Isolde, che avevano 

interrotto il trattamento con corticosteroidi inalatori 

nelle 4 settimane precedenti l’inizio dello 

studio 48. Nei soggetti che erano già in trattamento 

con corticosteroidi inalatori la sospensione del 

trattamento determinava una riduzione delVEMS

VEMS (l) dopo broncodilatatori 

1,45 

1,40 

1,35 

1,30 

1,25 

1,20 

373 

372 

-3 0 

Inizio del trattamento 

in doppio cieco 

298 

288 241 

Randomizzazione e inizio 

della prova con corticosteroidi orali 

C 

A 

B 

269 

47 

222 


Fluticasone propionato (FP) 

Placebo 

246 235 

194 

A: Run in 

B: Prova con corticosteroidi orali 

C: Trattamento con FP in doppio cieco 

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 

Tempo (mesi) dall’inizio del trattamento con FP 


Valore medio del VEMS dopo broncodilatatore nei pazienti con BPCO dello studio Isolde, trattati con fluticasone propionato (linea tratteggiata) o 

con placebo (linea intera). I numeri indicano i soggetti che hanno misurazioni valide a ogni momento di osservazione (le misure effettuate entro 4 

settimane da una riacutizzazione erano escluse). Non c’è differenza significativa tra i pazienti trattati e i controlli ai vari momenti di misura, considerando 

anche la progressiva riduzione del numero dei pazienti con la progressione dello studio 45. 

eunnumero di esclusioni per riacutizzazione significativamente 

superiore rispetto ai soggetti 

precedentemente non trattati. È interessante notare 

che non era prevedibile nello studio Isolde 

alcun fattore predittivo della risposta agli steroidi 

inalatori; solo osservazioni preliminari ottenute 

dalla continuazione “in aperto” dello studio hanno 

suggerito che i pazienti con accelerato declino 

del VEMS fossero quelli più sensibili al trattamento 

49. 

Infine, il secondo Lung Health Study non ha mostrato 

variazioni significative tra soggetti con 

BPCO trattati per 40 mesi con triamcinolone ace- 

216 

174 

168 

141 

tonide (600 µg 2 volte/die) o con placebo nel declino 

del VEMS 40.Tuttavia i pazienti trattati con 

corticosteroidi inalatori mostravano meno sintomi 

respiratori e minor ricorso a visite mediche per cause 

respiratorie, oltre a migliorare la reattività bronchiale 

alla metacolina. 

Le possibili spiegazioni dei differenti risultati ottenuti 

dagli studi a lungo termine sono varie: diversa 

gravità della malattia, diversità nella persistenza 

o meno dell’abitudine al fumo, diversi tipi e dosi 

di corticosteroidi inalatori utilizzati. Questi fattori 

possono aver influito sull’aderenza al trattamento o 

anche sull’efficacia del trattamento.


Va comunque ricordato che, di fronte agli effetti 

positivi dimostrati da alcuni di questi studi, sono 

stati dimostrati anche effetti collaterali che possono 

limitare l’uso di tali farmaci in una popolazione 

anziana e con importante comorbilità: aumento 

della fragilità cutanea 39, riduzione della densità 

ossea 40 e riduzione della cortisolemia 45. 

Fattori predittivi della risposta 

ai corticosteroidi inalatori 

I vari studi hanno dimostrato che una parte almeno 

dei pazienti con BPCO risponde al trattamento 

con corticosteroidi inalatori. Gli elementi 

predittivi della risposta sono in parte evidenti, come 

la presenza di caratteristiche cliniche di tipo 

asmatico 33 o una risposta positiva al broncodilatatore, 

presente non infrequentemente anche in pazienti 

BPCO senza storia o fattori di rischio per 

asma 47.Tuttavia, anche negli studi in cui è stata 

posta attenzione a escludere soggetti con caratteristiche 

cliniche di tipo asmatico (reversibilità, 

atopia, storia personale ecc.), è sempre dimostrabile 

un sottogruppo di soggetti con BPCO che 

rispondono al trattamento corticosteroideo.Alcuni 

studi hanno dimostrato che la presenza di marcatori 

di infiammazione eosinofilica, misurabili 

con tecniche invasive come il lavaggio broncoalveolare 

o la biopsia bronchiale 18 o con tecniche 

non invasive come l’espettorato indotto 50, è un 

buon indice che predice la risposta positiva al trattamento 

con corticosteroidi, anche in pazienti con 

BPCO senza segni clinici di asma. D’altra parte, 

è stato invece riportato che la risposta funzionale 

dopo un breve periodo di 2 settimane di trattamento 

con steroidi per via generale non predice 45 

o predice in modesta entità 51 il miglioramento a 

lungo termine del VEMS a opera dei corticosteroidi 

inalatori. 

Indicazioni al trattamento 

con corticosteroidi inalatori 

Pertanto, alla luce della variabile efficacia della terapia 

con corticosteroidi inalatori nei pazienti con BP- 

CO e del potenziale rischio di effetti collaterali per 

trattamenti prolungati a dosi relativamente elevate in 

soggetti anziani con alta comorbilità,è suggerito dalle 

linee guida internazionali di considerare il tratta- 

48 

mento con steroidi inalatori nei pazienti con BPCO 

di grado moderato o grave, con frequenti riacutizzazioni, 

e che non rispondono in maniera soddisfacente 

al trattamento con i soli broncodilatatori 52,53. 

I pazienti che hanno la maggiore probabilità di risposta 

sono quelli con un’almeno parziale reversibilità 

dell’ostruzione bronchiale o con marcatori biologici 

di una componente “asmatica” della loro malattia. 

Anche nei pazienti non reversibili può essere 

effettuato un periodo di trattamento con corticosteroidi 

inalatori, valutando con metodi oggettivi 

(funzione polmonare, tolleranza allo sforzo, numero 

e gravità delle riacutizzazioni) il miglioramento ottenuto. 

Rimane ancora da definire la durata di tale 

periodo di prova, in quanto alcuni studi dimostrano 

un significativo miglioramento dei parametri clinici 

e funzionali solo dopo alcuni mesi di trattamento. 

Al momento attuale non è possibile dare una risposta 

definitiva sulla possibilità di modificare attraverso 

il trattamento farmacologico la storia naturale 

della BPCO. Non sembra comunque che il 

trattamento corticosteroideo da solo nelle fasi iniziali 

della malattia sia in grado di produrre significativi 

effetti positivi, mentre il trattamento con corticosteroidi 

inalatori in pazienti con malattia più 

avanzata sembra determinare effetti positivi a lungo 

termine, che dovranno essere attentamente valutati 

alla luce del rapporto costo-beneficio di tale 

trattamento. 

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51 


Terapia combinata broncodilatatoria 

e corticosteroidea 

Ifarmaci utilizzabili per il trattamento della BPCO 

sono relativamente pochi e nessuno è realmente 

risolutivo a causa della plurifattorialità eziopatogenetica 

della malattia.Al fine di migliorare l’esito terapeutico, 

è prassi comune utilizzare contemporaneamente 

sostanze dotate di meccanismi d’azione 

differenti1. Questo approccio terapeutico può essere, 

però, potenzialmente dannoso perché non è infrequente 

che i pazienti ricevano contemporaneamente 

da 5 a 8 farmaci orali o inalatori, assunti a 

intervalli differenti, sia al bisogno sia su base regolare2.È 

quindi fondamentale che il medico limiti 

la sua scelta terapeutica a principi attivi la cui contemporanea 

presenza, in uno specifico regime terapeutico, 

sia razionale. Egli deve anche semplificare 

al massimo il trattamento, perché questa è una 

condizione essenziale per una buona aderenza alla 

terapia prescritta. 

TERAPIA COMBINATA 

CON BRONCODILATATORI 

L’analisi della letteratura, che non rivela un’univoca 

predominanza di una classe di broncodilatatori 

sulle altre, indica la combinazione di differenti 

agenti broncolitici come la migliore strategia terapeutica 

perché essa è, probabilmente, la sola che 

consente di interferire sui diversi momenti che sostengono 

la quota reversibile dell’ostruzione bronchiale 

nei soggetti affetti da tale patologia 3. 

Terapia combinata con 

β 2-agonisti e anticolinergici 

I β 2-agonisti e gli anticolinergici sono farmaci caratterizzati 

da differenti effetti farmacodinamici. 

Gli anticolinergici inibiscono l’azione dell’acetilcolina 

rilasciata dalle terminazioni nervose colinergiche 

che, attivando i recettori muscarinici M 3 

presenti sul muscolo liscio delle vie aeree, porta alla 

contrazione di tale muscolo. Questi farmaci pos- 


sono, quindi, ridurre il tono colinergico delle vie 

aeree e migliorare il flusso aereo. I β 2-agonisti, a 

loro volta, inducono una broncodilatazione diretta 

per attivazione dei recettori β 2-adrenergici. 

Queste differenze farmacologiche spiegano il perché 

di un possibile effetto additivo quando si aggiunge 

un β 2-agonista a un anticolinergico 4.In 

considerazione di tale effetto, l’American Thoracic 

Society 4 suggerisce di aumentare il dosaggio dell’ipratropio 

sino a sei puff ogni 6-8 ore e poi di 

aggiungere fino a quattro puff di un β 2-agonista a 

breve durata d’azione assunto al bisogno o su base 

regolare. 

Al fine di semplificare il trattamento è stato proposto 

di somministrare contemporaneamente il β 2-agonista 

a breve durata d’azione e l’anticolinergico 5-7. 

Questo approccio è razionale perché, anche in assenza 

di un effetto meccanicistico sinergico a livello 

di una singola cellula, esso può indurre benefici 

terapeutici a causa del diverso sito d’azione dei due 

farmaci 5.Infatti,i β 2-agonisti sono relativamente più 

efficaci nelle vie aeree distali, mentre gli anticolinergici 

sono più attivi nelle vie aeree prossimali 3. 

Inoltre, il comportamento temporale della broncodilatazione 

indotta da questi farmaci è diverso. L’insorgenza 

dell’effetto broncodilatante degli antimuscarinici 

non è così rapida come quella dei β 2-agonisti 

a breve durata d’azione ma, in compenso, la 

broncodilatazione appare abbastanza prolungata 7. 

Tre studi sufficientemente recenti, che hanno coinvolto 

un’ampia popolazione di pazienti, hanno 

chiaramente dimostrato il vantaggio clinico-funzionale 

che deriva dalla somministrazione contemporanea 

e protratta nel tempo di ipratropio e salbutamolo, 

utilizzando sia basse dosi dei due farmaci 

8 (figura 2.17) sia dosaggi elevati 9,10.L’associazione 

è risultata sempre più efficace di ciascun singolo 

farmaco e non ha indotto perdita dell’effetto 

broncodilatante neppure dopo 12 settimane di trattamento 

e neppure problemi di tollerabilità. 

Anche la possibilità di associare un anticolinergico 

con un β 2-agonista a lunga durata d’azione sembra 

essere un’altra valida possibilità terapeutica, sebbene 

due piccoli studi abbiano suggerito la mancanza di



Modifiche percentuali medie del FEV 1 

rispetto al basale nei giorni 1 e 85 dopo 

inalazione di ipratropio bromuro 

(IB) 40 µg, salbutamolo (S) 200 µg 

e IB + S quattro volte al giorno 8. 

un sostanziale effetto additivo quando salmeterolo 

50 µg o formoterolo 12 o 24 µg sono associati con 

la dose di ipratropio raccomandata per l’uso clinico 

(40 µg) in soggetti con BPCO 11,12.È probabile 

che i pazienti studiati in queste due specifiche situazioni 

cliniche fossero al massimo della loro possibile 

risposta broncolitica dopo l’inalazione di salmeterolo 

o formoterolo.Tuttavia, la dose di anticolinergico 

necessaria per produrre la massima, o quasi, 

broncodilatazione è maggiore di quella usuale. 

Non stupisce, quindi, che un ulteriore incremento 

della funzione polmonare nei pazienti con BPCO 

% dal basale 

% dal basale 

40 

30 

20 

10 

0 

40 

30 

20 

10 

0 

52 

Giorno 1 

0 60 120 180 240 300 360 420 480 

Minuti 

Giorno 85 

0 60 120 180 240 300 360 420 480 

Minuti 

IB 

S 

IB + S 

IB 

S 

IB + S 

stabile possa essere ottenuto quando si aggiungono 

dosi di oxitropio (400-600 µg) più elevate di quella 

usata abitualmente in terapia (200 µg) a 12 o 24 

µg di formoterolo 13 o a 50 µg di salmeterolo 14. 

La contemporanea somministrazione di un anticolinergico 

e un β 2-agonista a lunga durata d’azione 

è senza dubbio vantaggiosa in corso di terapia 

regolare. van Noord et al. 15 hanno osservato, 

per esempio, che un trattamento di 12 settimane 

con 50 µg di salmeterolo due volte al giorno più 

40 µg di ipratropio quattro volte al giorno causa 

un miglioramento funzionale, ma non sintomato-

logico, maggiore di quello indotto da una terapia 

della stessa durata con solo 50 µg di salmeterolo 

due volte al giorno. Chapman et al. 16 hanno, invece, 

dimostrato che l’aggiunta regolare di salmeterolo 

50 µg due volte al giorno a un trattamento 

anticolinergico consolidato porta non solo a un 

mantenuto incremento della funzione polmonare, 

ma anche a una riduzione del numero di riacutizzazioni 

e a un miglioramento della qualità della vita 

dei pazienti. Apparentemente, l’associazione di 

l 

1,7 

1,6 

1,5 

1,4 

1,3 

1,2 

F + I 

S + I 

0 60 120 180 

Minuti 

240 300 360 


In pazienti con BPCO, un trattamento di tre settimane con una combinazione 

di formoterolo (F) e ipratropio (I) è più efficace di una combinazione 

di salbutamolo (S) e ipratropio 17. 

l 

1,55 

1,45 

1,35 

1,25 

1,15 

0 60 120 180 240 300 360 

Minuti 

F12 + OB 

OB + F12 

F24 + OB 

OB + F24 

53 


un anticolinergico e un β 2-agonista a lunga durata 

d’azione è più attiva di quella di un anticolinergico 

e un β 2-agonista a breve durata d’azione 

nei soggetti affetti da BPCO 17 (figura 2.18), ma sono 

necessari ulteriori riscontri per confermare 

questa impressione. 

Va evidenziato, comunque, che gli studi presenti in 

letteratura non permettono di stabilire con certezza 

se sia meglio somministrare i due farmaci 

contemporaneamente, utilizzando lo stesso erogatore, 

o in sequenza. Inoltre, si deve ancora decidere 

se sia preferibile dare prima l’anticolinergico o 

il β-agonista quando si sceglie di usare questi broncodilatatori 

separatamente, al fine di conservare 

quella flessibilità prescrittiva che consente di correggere 

la dose di ciascun farmaco secondo i bisogni 

individuali dei pazienti 3. La tendenza comune 

è quella di ritenere che, in corso di BPCO, la 

terapia antimuscarinica debba iniziare prima dell’avvio 

del trattamento con il β 2-agonista 3, anche 

se, secondo alcuni, l’aggiunta di quest’ultimo non 

sarebbe capace di indurre un ulteriore incremento 

della risposta broncolitica ottenuta in seguito all’assunzione 

dell’antimuscarinico 18. Però, l’assunzione 

iniziale di formoterolo 12 o 24 µg permette 

una risposta al farmaco anticolinergico che è 

maggiore di quella osservata quando l’inalazione 

di oxitropio 200 µg precede quella di formoterolo 

19 (figura 2.19). In particolare, la sequenza formoterolo 

24 µg + oxitropio 200 µg sembra essere 

quella più utile. 


Modifiche medie del FEV 1 in seguito all’inalazione 

sequenziale di formoterolo (F) 12 o 24 µg e oxitropio 

bromuro (OB) 200 µg. Le frecce indicano la 

somministrazione di ciascun singolo farmaco 19.


Terapia combinata con β 2-agonisti 

e/o anticolinergici e teofillina 

Nei pazienti broncopneumopatici cronici ostruiti è 

possibile ottenere un ulteriore incremento della 

funzione polmonare quando dosi di un β 2-agonista 

a breve durata d’azione maggiori di quelle tradizionali 

sono combinate con teofillina 20.L’aggiunta 

di teofillina permette, inoltre, di ridurre la dose del 

β 2-agonista allorché ci si prefigge di raggiungere livelli 

di controllo dell’ostruzione bronchiale sovrapponibili. 

In molti soggetti è infatti necessario utilizzare 

salbutamolo alla dose di 1.400-3.000 µg 

quando si vuole ottenere la stessa risposta massima 

raggiungibile associando 400 µg di salbutamolo con 

la quantità di teofillina capace di indurre il massimo 

incremento della FVC senza effetti indesiderati 

21.Teofillina, aggiunta a un’associazione di un antimuscarinico 

con un β 2-agonista per via aerosolica, 

causa un ulteriore piccolo, ma significativo, effetto 

broncodilatante 22.Tale combinazione è più efficace 

di un trattamento con ipratropio da solo e 

dell’associazione di teofillina con salbutamolo 23. Il 

potenziamento indotto da teofillina può essere legato 

a una semplice azione additiva,oppure alla possibilità 

che essa migliori la penetrazione polmonare 

del β 2-agonista, ma non si può neppure escludere 

un effetto sinergico sul piano farmacodinamico 

24. Sembra, a ogni modo, che solo concentrazioni 

di teofillina superiori a 17 µg/ml inducano un 

reale beneficio nei pazienti con severa BPCO in fase 

di stabilità clinica quando questa metilxantina è 

associata ai broncodilatatori 25. 

Anche l’associazione della teofillina con salmeterolo 

causa un più significativo miglioramento della funzione 

polmonare e, in più, una maggiore riduzione 

dei sintomi, della dispnea e dell’uso di salbutamolo al 

bisogno, nonché un minore numero di riacutizzazioni 

rispetto a un trattamento con salmeterolo o teofillina 

da soli 26. Il trattamento con salmeterolo da solo, 

però, induce meno effetti avversi correlabili al farmaco 

rispetto a ciascun regime terapeutico che includa 

teofillina. 

Terapia combinata con 

corticosteroidi e broncodilatatori 

Il trattamento dei pazienti con BPCO stabile con 

corticosteroidi inalatori in aggiunta a un trattamento 

broncolitico è ampiamente diffuso, anche 

54 

se il loro utilizzo in tale patologia rimane controverso 

a causa della scarsità di studi dimostranti un 

reale effetto di questi farmaci sull’infiammazione 

neutrofila delle vie aeree 27. Malgrado ciò, l’esteso 

uso di corticosteroidi è giustificato da effetti farmacologici 

che superano la mera azione antinfiammatoria 

28. Essi non influenzano i livelli di IL- 

8 e TNF-α 29, ma riducono l’infiammazione bronchiale 

visibile 28 e anche il numero di mastociti nella 

mucosa bronchiale, oltre a diminuire la chemiotassi 

dei neutrofili 30. Inoltre, i corticosteroidi sono 

capaci di impedire la sottoregolazione omologa dei 

recettori β 2-adrenergici e di indurre un aumento 

della loro sintesi attraverso l’incremento della trascrizione 

genica di tali recettori 31, prevenendo, in 

tal modo, la comparsa di tolleranza ai β 2-agonisti 

nei pazienti trattati regolarmente con tali broncodilatatori. 

L’aggiunta di beclometasone a pazienti in trattamento 

cronico con uno o più broncodilatatori non 

è sempre utile, soprattutto quando questo corticosteroide 

inalatorio è somministrato ad alte dosi, perché 

il beneficio che ne deriva non bilancia l’intensità 

dei suoi effetti sistemici 32.Va anche detto, però, 

che i soggetti trattati regolarmente con beclometasone 

e ipratropio non sembrano trarre alcun ulteriore 

beneficio dall’uso abituale di salbutamolo 33. 

I β 2-agonisti a lunga durata d’azione, contrariamente 

a quelli a breve durata d’azione, svolgono alcune 

azioni estremamente importanti per il paziente 

affetto da BPCO 34. In particolare, essi riducono 

l’attivazione dei neutrofili 34 e possono anche 

regolare la loro apoptosi, effetto che può essere mediato 

attraverso l’attivazione di recettori β 2-adrenergici 

35. Quest’ultima azione è estremamente importante 

nei pazienti che assumono corticosteroidi, 

perché tali farmaci prolungano la sopravvivenza 

dei neutrofili inibendone l’apoptosi 36. 

Queste proprietà farmacologiche spiegano l’attuale 

interesse nel valutare il potenziale terapeutico 

dell’associazione di un β 2-agonista a lunga durata 

d’azione e un corticosteroide inalatorio anche nella 

BPCO. È stato evidenziato che fluticasone propionato 

250 o 500 µg due volte al giorno e salmeterolo 

50 µg due volte al giorno assunti insieme 

da pazienti con BPCO stabile sono, dopo tre 

mesi di terapia, più efficaci del trattamento con salmeterolo 

da solo 37. Inoltre, l’aggiunta di fluticasone 

a salmeterolo permette un maggiore incremento 

della funzione polmonare dopo salbutamolo (figura 

2.20). Un trattamento di 24 settimane con salmeterolo 

e fluticasone propionato somministrati

20 

SLM + TEO 

SLM 

1,6 Baseline 

Baseline 

1,6 

1° mese 

1 mese 

1,5 

1,5 

2° mese 

2 mesi 

3° mese 

1,4 

FEV1, l 

3 mesi 

1,4 

FEV1, l 

1,3 

1,3 

1,2 

1,2 

1,1 

1,1 

0 2 4 6 8 

0 2 4 6 8 

Puff cumulativi di salbutamolo 


SLM + FP 500 µg 

SLM + FP 250 µg 

55 


1,6 Baseline 

1,6 Baseline 

1 mese 

1,5 

1 mese 

1,5 

2 mesi 

2 mesi 

3 mesi 

1,4 

3 mesi 

1,4 

1,3 

FEV1, l 

1,3 

FEV1, l 

1,2 

1,2 

1,1 

1,1 

0 2 4 6 8 


0 2 4 6 8 



Curve dose-risposta medie a salbutamolo (100 µg/puff) costruite durante 3 mesi di terapia con salmeterolo (SLM) 50 µg due volte al giorno, salmeterolo 50 µg + teofillina (TEO) due volte 

al giorno, salmeterolo 50 µg + fluticasone propionato (FP) 250 µg due volte al giorno, o salmeterolo 50 µg + fluticasone propionato 500 µg due volte al giorno37.


contemporaneamente con lo stesso erogatore ha indotto 

un aumento del FEV 1 misurato prima dell’assunzione 

dei farmaci (156 ml) che è risultato significativamente 

maggiore di quello indotto da salmeterolo 

(107 ml) o dal placebo (-4 ml) 38. Anche 

l’aumento del FEV 1 misurato 2 ore dopo l’assunzione 

dei farmaci è risultato significativamente 

maggiore nei soggetti trattati con la combinazione 

(261 ml) rispetto a quelli che hanno assunto solo 

fluticasone (138 ml) o placebo (28 ml). Questo più 

elevato incremento funzionale si è accompagnato 

con un maggiore controllo della dispnea. È stato 

anche dimostrato, su 1.465 pazienti, che l’associazione 

salmeterolo 50 µg/fluticasone 500 µg dopo 

52 settimane di trattamento è più efficace dei singoli 

componenti somministrati da soli nel migliorare 

la funzione respiratoria e nel ridurre il numero 

di riacutizzazioni e l’entità dei sintomi, con un 

profilo di sicurezza identico 39. Un recentissimo studio 

osservazionale condotto in Gran Bretagna ha 

addirittura mostrato che il trattamento regolare con 

un β 2-agonista a lunga durata d’azione e un corticosteroide 

inalatorio è associato con una maggiore 

sopravvivenza nei pazienti con BPCO e che la 

mortalità decresce con il crescere dell’intensità di 

prescrizione di tali farmaci 40. 

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Antiossidanti e mucoregolatori 

Dario Olivieri, Mario Del Donno, Alessia Verduri 

L 

’ipersecrezione di muco è uno dei sintomi principali 

della BPCO. Nonostante il principale 

agente eziologico della malattia sia l’esposizione al 

fumo di tabacco, altri fattori di rischio come l’inquinamento 

ambientale, il deficit di α1-antitripsi na e le infezioni respiratorie ricorrenti possono essere 

coinvolti1. L’esposizione cronica a tali fattori e/o alle infezioni 

conduce a ipertrofia e iperplasia delle cellule 

ghiandolari secernenti muco, presenti nella sottomucosa 

dell’epitelio. Le conseguenze sul piano clinico 

sono tosse ed espettorazione. L’ipersecrezione 

di muco può contribuire a esacerbazioni acute ricorrenti 

e il conseguente peggioramento dell’ostruzione 

delle vie aeree influenza la prognosi della 

malattia2. Un ruolo patogenetico importante nelle patologie 

polmonari croniche è rivestito, inoltre, dallo 

stress infiammatorio di tipo ossidativo, dato da 

un aumento del carico ossidante. I radicali ossidanti 

(o specie reattive dell’ossigeno) sono infatti 

prodotti fisiologicamente durante la respirazione 

cellulare e in corso di stati infiammatori, 

per esempio, quelli a scopo di difesa antibatterica. 

In entrambe le condizioni il carico ossidante 

viene controbilanciato dalle difese antiossidanti 

naturali3.Tuttavia, in alcune circostanze, 

come nelle patologie respiratorie croniche, l’equilibrio 

ossidanti/antiossidanti, esistente in condizioni 

fisiologiche, può alterarsi a vantaggio dei 

primi. Lo stress ossidativo conseguente è definito 

pertanto come aumento del carico ossidante 

per incremento della produzione di radicali liberi 

oppure per diminuzione delle difese antiossidanti, 

più spesso però per entrambi i fenomeni4. 

Tali concetti sull’ipersecrezione di muco e sui radicali 

ossidanti presentano notevoli implicazioni 

fisiopatologiche e terapeutiche nelle patologie 

polmonari ad andamento cronico. Scopo di questo 

capitolo è di descrivere quali siano gli agenti 

antiossidanti, naturali e farmacologici, e gli 

agenti mucoregolatori, valutandone il ruolo in terapia. 

58 

LE SOSTANZE 

ANTIOSSIDANTI NATURALI 

Le sostanze di difesa antiossidanti naturali possono 

essere di tipo intracellulare o di tipo extracellulare 

e possono anche essere suddivise in sistemi enzimatici 

e fattori non-enzimatici. I principali sistemi 

enzimatici sono la glutatione perossidasi, la superossidodismutasi 

(SOD) e la catalasi. 

Un ruolo chiave nella protezione intra ed extracellulare 

del danno ossidativo nei polmoni è svolto 

dal glutatione ridotto (GSH). Il glutatione è un 

tripeptide ubiquitario, costituito da acido glutamico, 

cisteina e glicina (γglu-cys-gly), di basso peso 

molecolare, idrosolubile, in elevate concentrazioni 

intracellulari, che si forma a partire dal glutatione 

bisolfuro e dagli ioni idrogeno (H +).Viene impiegato 

dall’enzima glutatione perossidasi, tetramero 

contenente quattro atomi di selenio e in grado di 

ridurre il perossido d’idrogeno (H 2O 2), per formare 

glutatione ossidato GSSG 5. In condizioni fisiologiche 

le cellule mantengono elevato il rapporto 

GSH/GSSG (normalmente >90%) come 

protezione da idroperossidi (per esempio H 2O 2 ) e 

lipoperossidi. Il GSSG è nuovamente ridotto a 

GSH dalla glutatione reduttasi insieme all’enzima 

glucosio-6-fosfato-deidrogenasi. Glutatione perossidasi 

e glutatione reduttasi si trovano soprattutto 

nel citoplasma, ma una glutatione perossidasi è presente 

anche nel plasma extracellulare 5. Il polmone 

è uno dei siti di deposito più importanti del GSH. 

Riguardo all’ambiente extracellulare, il liquido di 

rivestimento epiteliale (epithelial lining fluid, ELF) 

è ricco di GSH, deputato a contrastare l’eventuale 

stress ossidativo. Le concentrazioni di GSH variano 

in base al tratto respiratorio, diventando più 

elevate verso le vie aeree inferiori. È stato evidenziato, 

inoltre, che il GSH è abbondantemente rappresentato 

nell’ELF in concentrazione 100 volte 

superiore rispetto al plasma 6,7. Il principale enzima 

deputato alla sintesi del glutatione è la γ-glutamil-cisteina 

sintetasi (γ-GCS). Sia l’espressione 

genica di GSH sia quella di γ-GCS sono modulate 

da ossidanti, antiossidanti, agenti infiammatori e

antinfiammatori nelle cellule polmonari. Il GSH 

serve, inoltre, come forma di trasporto e deposito 

per la cisteina ed è cofattore di numerose reazioni 

enzimatiche 5. 

Altro sistema enzimatico è dato dalla superossidodismutasi 

(SOD), presente in tre forme isoenzimatiche:la 

manganese-SOD,inducibile e localizzata nei 

mitocondri,la Cu-Zn-SOD,non inducibile e situata 

prevalentemente nel citoplasma, ma presente anche 

nel nucleo, e la Cu-Zn-SOD posta nella matrice 

extracellulare. La SOD catalizza la trasformazione 

dell’anione superossido (O 2. -) in H 2O 2, la cui concentrazione 

è comunque ridotta da catalasi e glutatione 

perossidasi 8. Infine la catalasi, sistema enzimatico 

tetramerico contenente eme e presente soprattutto 

nei perossisomi, va incontro a reazioni alterne 

di ossidazione e riduzione in presenza di H 2O 2 8 . 

Tra i sistemi non enzimatici è compreso lo strato di 

muco superficiale delle vie aeree, che svolge un 

ruolo chiave. Altri fattori non enzimatici sono lattoferrina, 

ferritina, vitamina E (α-tocoferolo, antiossidante 

liposolubile che contrasta la perossidazione 

lipidica), vitamina A e β-carotene (provitamina 

A naturale), vitamina C, flavonoidi (antiossidanti 

vegetali), bilirubina, taurina, metionina, minerali,come 

selenio,manganese e rame,e acido urico 

9.Agiscono come antiossidanti anche le proteine 

plasmatiche (albumina, transferrina, ceruloplasmina), 

presenti nel fluido extracellulare e aumentate 

in corso di infiammazione acuta. 

LE SOSTANZE ANTIOSSIDANTI 

FARMACOLOGICHE 

Quando le difese antiossidanti naturali risultano poco 

efficaci o sono superate dal carico ossidante, diventa 

necessario e razionale l’utilizzo di sostanze 

antiossidanti farmacologiche. 

La ricerca farmacologica si è orientata sul GSH. 

Nei casi di deficit di glutatione o per necessità di 

aumentarne le concentrazioni per stress ossidativo, 

il GSH può essere somministrato per via endovenosa, 

anche se in questo caso ha emivita breve e 

non raggiunge il polmone 10. Inoltre, sembra non 

sia sufficientemente trasportato nelle cellule animali 

e se in eccesso può essere fonte di radicali tiolici 

nello stress ossidativo 11. 

Un’altra applicazione interessante riguarda la somministrazione 

di precursori del GSH come la cisteina. 

Tuttavia, la cisteina viene rapidamente me- 

59 


tabolizzata e trasformata in cistina, che è neurotossica, 

per cui non è assolutamente utilizzata 12 . 

Conoscere la regolazione molecolare della sintesi 

del glutatione da parte della γ-glutamil cisteina sintetasi 

(γ-GCS) può offrire alcune speranze nel trattamento 

del danno ossidativo polmonare. Il GSH 

cellulare può essere aumentato incrementando l’attività 

della γ-GCS mediante tecniche di trasferimento 

genico. Attualmente tali tecniche sono comunque 

troppo costose per essere considerate nel 

trattamento clinico della BPCO. 

Anche vitamina C, vitamina E e β-carotene sono 

stati analizzati in diversi studi per la loro attività antiossidante, 

ma le evidenze attuali sono incomplete 

e insufficienti per ritenere tali composti capaci 

di ridurre il danno ossidativo 13. 

Le possibilità di prevenzione e di terapia antiossidante, 

soprattutto in campo polmonare, sono date 

essenzialmente dalla N-acetilcisteina (NAC). La 

NAC è un composto donatore di gruppi sulfidrici 

(-SH) e di cisteina, ed è noto da tempo come 

farmaco ad attività mucolitica. Tuttavia, i più recenti 

dati di letteratura confermano che l’attività 

più rilevante, e anche più utile sul piano clinico, è 

quella antiossidante. 

La NAC riduce i ponti disolfuro e la sua attività 

antiossidante si manifesta in modo diretto o indiretto. 

L’azione antiossidante diretta è data dall’interazione 

chimica, non enzimatica, dei gruppi tiolici 

liberi (-SH) della NAC con sostanze fortemente 

ossidanti come H 2O 2, anione superossido e radicali 

idrossilici, presenti nella sede dell’infiammazione. 

Quest’azione è dose-dipendente e si manifesta anche 

a livello extracellulare. Tuttavia, la reazione ha 

velocità minore rispetto a quella catalizzata dalla 

glutatione perossidasi. L’altra azione antiossidante è 

quella indiretta in quanto precursore del glutatione 

ridotto, fornendo cisteina per la sintesi di GSH. 

Quest’azione “GSH-agonista” si realizza a livello 

intracellulare e il suo effetto è tanto più marcato 

quanto maggiore è la deplezione delle riserve endogene 

di glutatione 14,15. 

Altro farmaco con proprietà antiossidanti è la Nacistelina 

(NAL), sale di lisina dell’N-acetilcisteina 

e composto tiolico, perché contiene gruppi solforati.Studi 

di comparazione con la NAC hanno mostrato 

che anche la NAL, sebbene in misura lievemente 

inferiore, sembra aumentare il glutatione intracellulare 

nelle cellule epiteliali alveolari e inibire 

il rilascio di H 2O 2 e anione superossido da parte 

di neutrofili presenti nel sangue periferico di fumatori 

e pazienti con BPCO 16.


RUOLO IN TERAPIA 

E NELLE LINEE GUIDA 

DEI FARMACI ANTIOSSIDANTI 

Riguardo la pratica clinica, l’unica sostanza utile tra 

tutti i farmaci antiossidanti è la NAC. Studi sull’efficacia 

clinica della NAC sono iniziati diversi anni 

fa. Nella gran parte di essi il farmaco, somministrato 

per via orale in soggetti affetti da bronchite cronica 

o BPCO, è stato valutato in termini di benessere generale 

del paziente e di riduzione dei giorni di malattia 

17-19. Numerosi studi clinici controllati, la maggior 

parte in doppio cieco vs placebo, dimostrano 

l’utilità della NAC nel prevenire le riacutizzazioni in 

pazienti con BPCO e sono stati raccolti e riesaminati 

di recente in due metanalisi indipendenti 20,21. 

La prima 20 ha analizzato tutti i lavori pubblicati tra 

il 1980 e il 1995, selezionandone 8 e dimostrando 

che il trattamento orale con NAC, per 3-6 mesi a 

dosaggi fino a 1.200 mg/die, riduce le riacutizzazioni 

bronchiali del 23%, individuando un vantaggio 

significativo rispetto al placebo. 

La seconda metanalisi 21 ha selezionato 11 studi tra 

quelli pubblicati tra il 1976 e il 1994, valutando il 

numero di riacutizzazioni, la variazione dei sintomi 

e gli effetti collaterali. Riguardo le riacutizzazioni, i 

pazienti in terapia con NAC hanno riportato un numero 

significativamente minore di episodi e anche 

per il miglioramento sintomatologico la NAC si è 

dimostrata vantaggiosa rispetto al placebo. Nessuna 

differenza tra NAC e placebo è stata riportata in termini 

di effetti collaterali. Gli autori delle due metanalisi 

hanno concluso che un trattamento orale con 

NAC per 3-6 mesi riduce il rischio di riacutizzazioni 

e migliora i sintomi in pazienti con BPCO. 

È noto inoltre da tempo che pazienti con BPCO 

esalano più H 2O 2 rispetto ai soggetti normali 22. Si è 

osservato di recente, misurandone la concentrazione 

nell’espirato condensato, che un trattamento orale 

con NAC a lungo termine a dosaggio di 600 mg/die 

per 12 mesi attenua la formazione di H 2O 2 nelle vie 

aeree di pazienti con BPCO 23. Inoltre, uno studio 

di confronto tra la dose di 1.200 mg/die rispetto a 

600 mg/die di trattamento orale con NAC in pazienti 

con BPCO di grado lieve-moderato ha mostrato 

un vantaggio in termini di incremento dei parametri 

respiratori funzionali e di effetti antiossidanti 

con la dose maggiore 24.Aumentando quindi il dosaggio 

del farmaco si avrebbe potenziamento dell’azione 

mucolitica (effetto di primaria importanza per 

pazienti con ipersecrezione di muco), miglioramen- 

60 

to dei sintomi e della funzione respiratoria con conseguente 

beneficio sulla qualità di vita dei soggetti. 

Dai dati della letteratura è pertanto emerso che gli 

antiossidanti possono essere inclusi nelle linee guida 

internazionali sul trattamento della BPCO, possedendo 

evidenza di tipo B 25. 

I FARMACI MUCOATTIVI: 

MUCOREGOLATORI 

E MUCOLITICI 

Il muco presente fisiologicamente nelle vie aeree è 

composto per il 95% da acqua, per il 2% da glicoproteine 

(mucine), per l’1% da ioni, per l’1% da lipidi 

e per un altro 1% da altre proteine e proteoglicani. 

Nelle situazioni con ipersecrezione di muco 

la proporzione relativa e la quantità dei costituenti 

del muco sono alterate e può variare la natura 

delle glicoproteine. In particolare, il contenuto 

di proteine è aumentato nell’espettorato mucoide, 

mentre nell’espettorato purulento aumenta il 

contenuto sia di proteine sia di lipidi ed è presente 

DNA. Le variazioni biochimiche della composizione 

del muco sono correlate alle proprietà reologiche 

e alla clearance mucociliare 26. 

Un farmaco mucoregolatore è un agente che possiede, 

come azione primaria, la capacità di modificare 

la produzione e la secrezione di muco e/o di 

interagire con l’epitelio mucociliare 26,27. 

Nei pazienti affetti da BPCO l’ipersecrezione di 

muco, che si realizza per ipertrofia e iperplasia delle 

cellule secretorie, contribuisce a riacutizzazioni 

frequenti, caratterizzate da tosse ed espettorazione. 

Ne deriva quindi un razionale per l’impiego dei 

farmaci mucoregolatori nell’ipersecrezione cronica 

di muco. 

I farmaci mucoattivi comprendono i farmaci mucoregolatori 

e quelli mucolitici. I composti mucoregolatori 

hanno un meccanismo d’azione indiretto,potendo 

alterare le caratteristiche biochimiche della secrezione 

cellulare di muco.Tale tipo di meccanismo 

porta alla produzione di muco meno viscoso, per 

modificazione della sintesi intracellulare di mucine. 

Tra questi composti sono compresi ambroxol, carbocisteina 

(sale di lisina monoidrato) ed erdosteina 2. 

Nell’ambito di questo gruppo l’ambroxol ha mostrato,in 

uno studio in vivo,di aumentare il trasporto 

mucociliare valutato in soggetti fumatori con notevole 

ipersecrezione 28 e di ridurre il numero di riacutizzazioni 

migliorando l’espettorazione in pa-

zienti bronchitici cronici 29. Recentemente, in laboratorio 

è stata studiata l’attività antiossidante di ambroxol 

e carbocisteina, evidenziando riduzione nella 

produzione di specie reattive dell’ossigeno 30,31. 

I composti mucolitici,invece, prevedono un meccanismo 

diretto di rottura della struttura fibrillare del 

muco, agendo sui ponti disolfuro delle glicoproteine 

e/o sulla secrezione di glicoproteine, lipidi, altre 

proteine e sul contenuto di acqua. Infatti, i farmaci 

mucolitici contengono gruppi tiolici e la rottura 

dei ponti disolfuro, che legano glicoproteine e 

altri costituenti del muco, avviene per reazione con 

il gruppo tiolico libero della cisteina. 

Il principale farmaco mucolitico è la N-acetilcisteina 

(NAC), che presenta, come s’è detto, anche 

un importante effetto antiossidante,essendo una sostanza 

riducente 26.L’effetto mucolitico della NAC 

si realizza perché il farmaco riduce la viscosità del 

muco e migliora la clearance mucociliare 32. 

Al gruppo dei composti mucolitici appartiene anche 

il glicerolo iodinato, farmaco che facilita la rottura 

delle proteine del muco mediante enzimi proteolitici, 

dando tosse ed espettorazione più efficaci 

e riducendo la durata media della riacutizzazione 27. 

Infine, fra i farmaci mucoattivi, si possono considerare 

quelli che agiscono direttamente sul trasporto 

mucociliare, come i β 2-agonisti 33,i quali accelerano 

il trasporto mucociliare nella bronchite 

cronica come alcuni mucoattivi 32,34. 

RUOLO IN TERAPIA DEI 

FARMACI MUCOREGOLATORI 

I soggetti affetti da bronchite cronica o da BPCO 

possono avere esperienza di ricorrenti riacutizzazioni 

con peggioramento dei sintomi e aumento di 

quantità e purulenza dell’escreato. Anche se le riacutizzazioni 

possono essere trattate con antibiotici e 

steroidi, sono utili altri trattamenti in grado di diminuire 

frequenza e durata di tali episodi. I composti 

mucolitici migliorano l’espettorazione del muco riducendo 

viscosità e ipersecrezione 2. Questi farmaci 

possono quindi essere di beneficio nel determinare 

minori esacerbazioni nei soggetti con BPCO che 

presentano un numero elevato di riacutizzazioni. 

In realtà esiste una notevole differenza nella prescrizione 

di farmaci mucolitici nei vari paesi, soprattutto 

per il riscontro o meno della loro validità 

terapeutica; per esempio in Europa tali composti 

sono ampiamente prescritti, mentre in paesi come 

61 


la Gran Bretagna e l’Australia vengono utilizzati 

poco perché considerati inefficaci 35. 

In particolare, il maggior uso dei farmaci mucolitici, 

soprattutto della NAC, è ancora oggi quello per 

via aerosolica in corso di bronchite acuta con ipersecrezione 

di muco.Tuttavia, la maggior parte degli 

ultimi lavori ne valuta la somministrazione per via 

orale, soprattutto in pazienti con BPCO e alcuni 

studi dimostrano che un trattamento orale a lungo 

termine con mucolitici può associarsi a minor numero 

di riacutizzazioni e giorni di malattia 35. 

Nonostante tali dati,l’accettazione di questi farmaci 

nelle linee guida internazionali sulla BPCO è tuttora 

contrastata per mancanza di trials clinici controllati, 

e non viene consigliato il loro impiego diffuso 

riportando essi un’evidenza di tipo D 25. 

Saranno quindi necessari in futuro studi clinici controllati 

per esaminare l’efficacia dei farmaci mucolitici 

in pazienti con prolungate e severe riacutizzazioni 

o con frequenti ricoveri ospedalieri, così 

come l’impiego di tali composti in corso di riesacerbazioni 

acute. 

CONCLUSIONI 

Una delle caratteristiche principali della BPCO è 

l’ipersecrezione di muco, che si manifesta sul piano 

clinico con i sintomi tosse ed espettorazione. 

L’ipersecrezione di muco contribuisce alle riacutizzazioni 

ricorrenti e al conseguente peggioramento 

dell’ostruzione delle vie aeree. 

Nella patogenesi delle malattie polmonari croniche 

riveste però un ruolo significativo anche lo stress 

ossidativo, dato da aumento del carico ossidante per 

incremento della produzione di radicali liberi oppure 

per diminuzione delle difese antiossidanti. 

Tali fenomeni hanno notevoli implicazioni fisiopatologiche 

e terapeutiche nei soggetti affetti da patologie 

polmonari ad andamento cronico. Le linee 

guida internazionali della BPCO indicano infatti 

che gli obiettivi del trattamento sono alleviare i sintomi, 

ridurre il numero di riacutizzazioni, limitare 

il declino della funzionalità respiratoria, migliorando 

la qualità di vita dei pazienti. 

La misura di prevenzione più importante resta indubbiamente 

evitare l’esposizione ai fattori di rischio, 

come il fumo di tabacco.Tuttavia, una volta 

posta diagnosi di BPCO, si deve cercare di modificare 

la storia naturale della malattia. A tale scopo 

l’utilizzo di farmaci in grado di ridurre le riesacerbazioni 

e migliorare la sintomatologia appare sem-


pre più indicato. Su questa linea si pongono i farmaci 

mucolitici e soprattutto i composti antiossidanti, 

come la NAC, che hanno già trovato una sicura 

collocazione nelle linee guida. 

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COS’È? 

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Ossigenoterapia domiciliare a lungo termine 


Si definisce ossigenoterapia a lungo termine (long 

term oxygen therapy, LTOT) la somministrazione 

di ossigeno per almeno 15 ore al giorno.Alcuni autori 

aggiungono l’aggettivo domiciliare per sottolinearne 

l’impiego continuativo, al di fuori degli 

episodi di ospedalizzazione. 

Le prime documentazioni sull’utilizzo dell’ossigeno 

a fini terapeutici risalgono alla fine del 1700; 

successivamente questo gas è stato utilizzato in modo 

discontinuo e soprattutto in casi di emergenza 

sino a quando agli inizi degli anni ’80 è avvenuta 

la definitiva consacrazione dell’uso della LTOT per 

i pazienti con BPCO ipossiemici in seguito alla 

pubblicazione di due studi randomizzati e controllati 

da parte di autori inglesi 1 e americani 2. 

COSA FA? 

L’ossigenoterapia rappresenta l’intervento terapeutico 

elettivo in tutte le situazioni cliniche caratterizzate 

da marcata ipossiemia, acuta e cronica, e ha 

lo scopo di correggere lo stato di ipossia cellulare 

e i sintomi secondari alla sofferenza ipossica dei vari 

organi e apparati. 

I meccanismi fisiopatologici dell’ipossia nella BPCO 

e le sue conseguenze a carico dei diversi organi e 

apparati sono descritti nel secondo di questi “Quaderni 

della BPCO” 3,a cui si rimanda. Qui ci limitiamo 

a ricordare che l’ossigenoterapia di per sé 

è in grado solo di elevare la concentrazione di ossigeno 

nell’aria inspirata (FIO 2), ma l’effetto finale 

sul sangue arterioso (cioè sul livello di PaO 2) è strettamente 

legato anche alle condizioni ventilatorie e 

anatomiche del polmone. Inoltre, la distribuzione 

dell’ossigeno ai tessuti periferici (“oxygen delivery”) 

dipende dalla pompa cardiaca, dall’emoglobina 

e dal circolo periferico. 

EFFETTI DELL’OSSIGENOTERAPIA 

A LUNGO TERMINE 

NEI PAZIENTI CON BPCO 

L’ossigeno deve essere considerato come un qualsiasi 

altro farmaco che ha differenti effetti, favorevoli 

e indesiderati, alcuni che si manifestano precocemente 

e altri sul lungo periodo. 

Gli effetti sui parametri fisiologici della LTOT sono 

ritenuti risultati intermedi,mentre gli effetti sul-


la qualità della vita e sulla sopravvivenza sono i veri 

risultati clinicamente rilevanti. 

Effetto sul circolo polmonare 

È stato ampiamente documentato che nei pazienti 

con BPCO e ipossiemia i più importanti effetti 

fisiologici e clinici della LTOT (eseguita per almeno 

15 ore al giorno) sono costituiti dalle modificazioni 

emodinamiche a carico del piccolo circolo. 

Queste sono rappresentate principalmente da: 

● attenuazione o regressione della vasocostrizione 

ipossica; 

● riduzione delle resistenze vascolari polmonari 

(RVP); 

● riduzione della pressione arteriosa polmonare 

(PAP); 

● riduzione dei picchi di ipertensione polmonare 

sotto sforzo e durante il sonno 4-6. 

Weitzenblum et al. 5 hanno dimostrato che nei pazienti 

con BPCO e PaO 2

senza di un ematocrito superiore a 55 viene indicato 

tra i criteri di inclusione dei pazienti. 

Effetto sulla qualità della vita 

La qualità della vita nei pazienti con BPCO, come 

peraltro nella maggior parte dei pazienti cronici, 

è molto bassa, soprattutto nei pazienti che necessitano 

di LTOT 20. La maggior parte degli studi 

dimostra, utilizzando differenti strumenti di misura, 

un miglioramento della qualità della vita in corso 

di LTOT di modesta entità che appare correlato, 

più che a parametri fisiologici, alla riduzione 

della dispnea da sforzo e alla riduzione della ansietà 

21,22. 

I dispositivi di erogazione dell’ossigeno possono influire 

sulla qualità della vita dei pazienti a causa delle 

restrizione alle attività quotidiane, ma il loro effetto 

è stato valutato in modo non univoco 22,23. 

Effetto sulla sopravvivenza 

L’ossigeno somministrato per più di 15 ore al giorno 

è l’unico farmaco che ha dimostrato di aumentare 

la sopravvivenza dei pazienti BPCO con 

ipossiemia grave (PaO 2 55 

mmHg) 26,27. Recentemente è stato evidenziato che 

nella pratica clinica vengono ammessi alla LTOT 

pazienti non selezionati con comorbidità multiple, 

sottolineando come questo fatto possa impedire di 

apprezzare l’effetto dell’ossigenoterapia sulla sopravvivenza 

nei pazienti con BPCO 28. La speranza 

di vita di questi pazienti, infatti, è influenzata negativamente 

da molti fattori, comprendenti il grado 

di ipossiemia, l’ipertensione polmonare, il grado 

65 


di ostruzione delle vie aree, l’età avanzata, lo stato 

nutrizionale, e forse l’ipercapnia, ma quest’ultima, 

secondo vari autori, non influenzerebbe la sopravvivenza 

dei pazienti BPCO, così come avrebbe un 

ruolo favorevole nei pazienti non ostruiti 28,29. 

INDICAZIONI CLINICHE 

DELL’OSSIGENOTERAPIA 


NEI PAZIENTI CON BPCO 

L’American Thoracic Society 30, l’European Respiratory 

Society 31 e successivamente tutte le Società 

scientifiche nazionali hanno emesso linee guida per 

l’indicazione cliniche all’ossigenoterapia. Poiché 

questa terapia induce notevoli costi di gestione,pur 

avendo un favorevole rapporto costo/beneficio, 

anche i Servizi sanitari dei paesi industrializzati, fra 

cui le diverse Regioni italiane, si sono dati dei protocolli 

specifici per regolamentare le forniture di 

ossigeno o i rimborsi in base alle linee guida delle 

Società scientifiche 32 .Tuttavia, malgrado le linee 

guida diffuse in tutti i paesi, le modalità di prescrizione 

dell’ossigeno variano moltissimo 33. 

INDICAZIONI ASSOLUTE: 

OSSIGENOTERAPIA 

DOMICILIARE CONTINUA 

Nelle BPCO l’indicazione assoluta alla prescrizione 

di ossigeno è quella di un’ipossiemia continua caratterizzata 

da una PaO 2 stabilmente inferiore a 55 

mmHg (tabella 2.5). L’ipossiemia viene considerata 

stabile quando è rilevata in almeno quattro determinazioni 

consecutive su sangue arterioso in stato 

di veglia e con paziente che respira aria ambiente a 

riposo da almeno 1 ora e al di fuori di una riacutizzazione. 

In tale caso i tempi di somministrazione 

di LTOT devono essere il più possibile vicini alle 24 

ore e comunque mai inferiori alle 18 ore/giorno. 

Viene anche considerata condizione di prescrizione 

assoluta la presenza di ipossiemia stabile caratterizzata 

da PaO 2 compresa fra 55 mmHg e 60 mmHg, 

ma accompagnata da ematocrito superiore a 55 e da 

segni evidenti di cuore polmonare (tabella 2.5). 

Dopo la prescrizione di LTOT è necessario un monitoraggio 

continuo, al fine di valutare sia l’ade-


Tabella 2.5 Criteri di prescrivibilità OLT per pazienti con BPCO 

Ipossiemia continua PaO 2 < 55 mmHg 

PaO 2 = 60 mmHg con: Ht > 55 

Segni di CPC 

Segni di CI 

Riscontro cardioaritmie 

PAPm > 25 mmHg 

Ipossiemia non continua Desaturazione notturna SaO2 < 90% per 30% della durata totale del sonno 

Risposta a test con O2 Desaturazione da sforzo SaO2 < 90% durante sforzo 

Risposta a test con O2 PaO 2 = pressione parziale di O 2 nel sangue arterioso; Ht = ematocrito; CPC = cuore polmonare cronico; CI = cardiopatia ischemica; PAPm = 

pressione arteriosa polmonare media; SaO 2 = saturazione ossiemoglobinica arteriosa. 

renza del paziente alla prescrizione di LTOT sia il 

permanere delle indicazioni alla terapia. È stato di 

recente dimostrato, infatti, che molti pazienti (fino 

al 60%) non soddisfano più i criteri per la prescrizione 

della LTOT dopo appena pochi mesi di 

trattamento 34. 

La LTOT deve essere prescritta dopo aver ottimizzato 

il trattamento farmacologico e quello riabilitativo 

e dopo aver sollecitato la sospensione del fumo 

di sigaretta. 

Devono essere prescritti flussi di ossigeno che permettano 

di ottenere una PaO 2 pari almeno a 60 

mmHg a riposo (l’emogasanalisi di controllo va eseguita 

dopo non meno di 30 minuti di somministrazione 

di ossigeno supplementare) ed è indispensabile 

raccomandare al paziente che la LTOT 

non deve essere sospesa durante il sonno o l’attività 

fisica quotidiana. 

Il peggioramento della PaO 2 durante esercizio fisico 

e/o durante sonno nei pazienti ipossiemici sottoposti 

a LTOT pone il problema dell’eventuale 

prescrizione di un incremento del flusso di ossigeno 

in queste due situazioni. 

Recentemente è stato dimostrato che il 48% dei 

pazienti non risulta ben ossigenato durante il sonno 

in corso di ossigenoterapia 35. Per prevenire tali 

desaturazioni notturne, le linee guida sulla BPCO 

dell’American Thoracic Society del 1995 30 raccomandano 

arbitrariamente di aumentare il flusso di 

ossigeno di 1 l/minuto durante il sonno in pazienti 

BPCO sottoposti a LTOT, riservando un monitoraggio 

ossimetrico notturno per ottimizzare il 

flusso di ossigeno nel sonno solo ai pazienti che 

mostrano segni di cuore polmonare malgrado un’adeguata 

ossigenazione diurna. Bisogna sottolineare 

che questa è un’indicazione di massima e sarebbe 

66 

più opportuno valutare nel singolo paziente sia l’entità 

degli episodi di desaturazione notturna sia il 

flusso di ossigeno minimo necessario a correggerli. 

Alcuni pazienti presentano desaturazioni,talora importanti, 

durante esercizio fisico anche in corso di 

LTOT e anche in questo caso l’indicazione data 

dalla maggior parte delle linee guida è genericamente 

quella di incrementare il flusso di ossigeno. 

Recentemente Guyatt et al. 36 hanno proposto un 

interessante protocollo formale per la prescrizione 

dell’ossigenoterapia a riposo e durante esercizio, simulando 

in ospedale le attività quotidiane e comparando 

le prescrizioni così effettuate con quelle 

fatte in sede extraospedaliera. 

Una situazione particolare, ma sempre più frequente, 

è rappresentata dagli spostamenti in aereo dei pazienti 

in ossigenoterapia 37. Durante il volo i soggetti 

sani non accusano sintomi, malgrado la PaO 2 probabilmente 

cada a 53-64 mmHg (con una SaO 2 

dell’85-91%). Tuttavia, l’altitudine può esacerbare 

l’ipossiemia in pazienti affetti da patologie respiratorie, 

per cui appare giustificato prestare un’attenzione 

particolare verso questo tipo di pazienti. 

Al fine di prevedere la PaO 2 di un paziente durante 

il volo esistono numerose equazioni che utilizzano 

misure di PaO 2 e FEV 1 fatte a livello del mare 38, 

derivate da studi effettuati quasi esclusivamente proprio 

su pazienti con BPCO. In questi pazienti potrebbe 

essere prescritto un supplemento di ossigeno 

durante il volo, se, durante i test all’ipossia, la PaO 2 

cade sotto a 50 mmHg o la SaO 2 sotto all’85% 37. 

Il significato clinico dell’ipossiemia temporanea indotta 

dall’altitudine in pazienti BPCO non è ancora 

chiaro. Gli studi controllati disponibili coinvolgono 

un numero ridotto di pazienti con patologia 

stabile e senza comorbidità. Inoltre, i test al-

l’ipossia non riproducono la durata del volo e le 

caratteristiche della cabina, e devono essere ancora 

indagati fattori addizionali di stress come l’attività 

fisica, il sonno, la disidratazione. 

INDICAZIONI RELATIVE: 

OSSIGENOTERAPIA 

DOMICILIARE NON CONTINUA 

Gli effetti benefici sopradescritti (su sopravvivenza, 

qualità della vita e circolo polmonare) dell’ossigenoterapia 

sono stati dimostrati nei pazienti BP- 

CO con ipossiemia 60 mmHg), sono state ampiamente 

descritte desaturazioni ossiemoglobiniche 

sia durante il sonno 40 sia durante l’esercizio fisico 41. 

Questa ipossiemia intercorrente ha dimostrati effetti 

fisiologici, acuti (vasocostrizione polmonare e aumentato 

lavoro miocardico) e forse cronici (ipertensione 

polmonare e cuore polmonare) 40,42, e determina 

un peggioramento della qualità della vita. L’ossigenoterapia 

non continua (non continuous oxygen 

therapy, NCOT), cioè fatta saltuariamente e comunque 

per meno di 15 ore al giorno, è suggerita 

durante l’esercizio e il sonno se questi si associano a 

ipossiemia 1 nei pazienti con BPCO e moderata ipossiemia, 

ma in effetti viene utilizzata in almeno la 

metà dei pazienti in ossigenoterapia domiciliare 43. 

Indicazioni 

dell’ossigenoterapia non continua 

durante esercizio fisico 

Alcuni pazienti con BPCO vanno incontro a desaturazione 

ossiemoglobinica durante esercizio fisico 

e risultano gravemente limitati nella capacità di eseguire 

sforzi o svolgere le comuni attività quotidiane. 

L’allenamento all’esercizio è importante per i pazienti 

BPCO perché contribuisce al ricondizionamento 

fisico, alleviando la dispnea e riducendo l’isolamento 

e la depressione. Pertanto, al fine di migliorare 

la qualità della vita di questi pazienti, appare 

logico intervenire sull’ipossiemia sottostante, 

sulla dispnea da sforzo e sulle aumentate richieste 

di ossigeno durante esercizio muscolare. 

67 


L’ossigeno supplementare potrebbe migliorare la 

tolleranza all’esercizio grazie a vari fattori: correzione 

della dispnea, prevenzione della desaturazione 

durante esercizio fisico, correzione della vasocostrizione 

ipossica polmonare, riduzione della ventilazione 

e dell’iperinflazione dinamica associata, miglioramento 

del rilascio di ossigeno e del metabolismo 

ossidativo nei muscoli respiratori e periferici 

durante lo sforzo. 

Nei pazienti con BPCO l’aggiunta di ossigeno 

supplementare aumenta in modo superiore al placebo 

la performance all’esercizio massimale o submassimale 

e/o riduce la dispnea 44-46, anche se questi 

miglioramenti sono piccoli o comunque non 

superiori a quelli ottenuti con la riabilitazione respiratoria 

45. 

Il tipo di test da sforzo impiegato può influire sulla 

prescrizione ottimale di ossigenoterapia; in effetti, 

sarebbe importante evitare incongrue prescrizioni di 

costosa ossigenoterapia in pazienti che desaturano 

solo a livelli di lavoro quasi massimale ma non durante 

attività fisiche anche moderatamente intense. 

Un ulteriore problema è rappresentato dal fatto 

che durante i vari test da sforzo viene valutata la 

saturazione ossiemoglobinica (SpO 2) e non la tensione 

arteriosa di ossigeno (PaO 2). Infatti, anche 

escludendo i vari fattori che ne inficiano la lettura 

(carbossiemoglobina, metaemoglobina, colore 

della pelle, flusso ematico regionale), l’utilizzo di 

questa comoda metodologia non invasiva esclude 

dall’ossigenoterapia molti pazienti con PaO 2 60 mmHg) sono state 

ampiamente descritte desaturazioni ossiemoglobiniche 

notturne, soprattutto durante il sonno REM, 

che si associano a un peggioramento della qualità 

del sonno (ridotto tempo di sonno, ridotto REM, 

frequenti cambiamenti della fase di sonno e aumentata 

frequenza di “arousal”). La percentuale di


pazienti in cui ciò si verifica varia, a seconda degli 

studi, dal 25 al 43% 47. 

I meccanismi fisiopatologici alla base delle desaturazioni 

notturne nei pazienti con BPCO sono stati 

descritti nel secondo di questi “Quaderni della 

BPCO” 40,a cui si rimanda. Qui ci limitiamo a ricordare 

che dormendo, peraltro anche nei soggetti 

sani, si va incontro sia a un’ipoventilazione alveolare 

sia a un’alterazione del rapporto ventilazione/perfusione. 

L’importanza clinica delle desaturazioni notturne 

nei pazienti BPCO e PaO 2 >60 mmHg è ancora 

dibattuta 40. Alcuni autori ritengono che la presenza 

di desaturazioni ossiemoglobinica nel sonno non 

è uno stato di transizione che preclude a un peggioramento 

del quadro emogasanalitico diurno o allo 

sviluppo di ipertensione polmonare, ma è una caratteristica 

propria di alcuni pazienti con BPCO 48. 

Altri invece suggeriscono che le desaturazioni notturne 

possono rappresentare un fattore di rischio indipendente 

per lo sviluppo di un’insufficienza respiratoria 

cronica 49. 

Inoltre, l’ossigenoterapia limitata al sonno non si 

è dimostrata capace di posticipare la prescrizione 

di LTOT nei pazienti BPCO con ipossiemia diurna 

lieve-moderata e desaturazione ossiemoglobinica 

nel sonno. 

Infine, in alcuni studi la sopravvivenza dei pazienti 

con BPCO che desaturano di notte è risultata 

ridotta rispetto ai pazienti che non desaturano 50. 

Questo dato, tuttavia, non è stato confermato da 

altri autori 48 ed è stato dimostrato che la sopravvivenza 

di pazienti con BPCO e ipossiemia diurna 

lieve-moderata non migliora significativamente ricorrendo 

a ossigenoterapia notturna 26,50. 

In conclusione, appare evidente che le desaturazioni 

correlate al sonno sono un aspetto che caratterizza 

alcuni pazienti con BPCO, la cui influenza 

sull’evoluzione della loro malattia non è ancora del 

tutto chiarita e i cui fattori prognostici più importanti 

rimangono i volumi polmonari e lo stato nutrizionale 

e l’ipossiemia. 

VIE E SORGENTI 

DI SOMMINISTRAZIONE 

DELL’OSSIGENO 

La LTOT può essere somministrata mediante diverse 

vie. Benché la somministrazione attraverso fistola 

transcricoidea è la via che ottimizza il consu- 

68 

mo di ossigeno, gli occhialini nasali rappresentano 

il sistema più diffuso e meglio tollerato. 

La scelta delle sorgenti di somministrazione (bombole 

compresse, reservoir liquido, concentratore) 

deve essere effettuata sulla base di valutazioni personalizzate 

che prendano in considerazione soprattutto 

il livello di attività fisica e di compliance dell’individuo. 

Per la disponibilità di uno “stroller” da 

passeggio, il sistema a ossigeno liquido si propone 

quindi per pazienti non vincolati allo stazionamento 

entro mura domestiche: questa tecnologia, 

a fronte di maggiori costi industriali, richiede tuttavia 

minori esborsi di manutenzione rispetto all’uso 

di apparecchi concentratori e offre maggiori 

garanzie d’impiego. 

COMPLIANCE 

ALL’OSSIGENOTERAPIA 

DOMICILIARE 

Uno dei fattori che limitano il successo della LTOT 

è rappresentato dalla cattiva compliance dei pazienti 

che va dall’84 al 45% delle casistiche studiate 51. 

Tra i motivi della scarsa aderenza alla LTOT vi sono: 

la gravità della malattia, il sesso 33, le modalità di 

somministrazione dell’ossigeno che causa restrizioni 

alla mobilità del paziente e il suo conseguente 

isolamento 52. 

Molta importanza ha anche la modalità con cui viene 

proposta al paziente la prescrizione della LTOT 

che deve essere assolutamente spiegata e motivata 

al paziente stesso e ai suoi familiari soprattutto da 

un medico pneumologo e accompagnata da programmi 

educazionali. 

EFFETTI INDESIDERATI E 

RISCHI DELL’OSSIGENOTERAPIA 


La LTOT è una terapia piuttosto sicura, ma come 

tutte le terapie comporta effetti indesiderati e potenziali 

rischi. In effetti la tossicità dell’ossigeno è 

dose-dipendente e si manifesta solo con l’esposizione 

a elevate pressioni parziali del gas 53. 

Tra gli effetti indesiderati derivanti dall’uso di ossigeno 

a elevate concentrazioni sono note soprattutto 

le tracheobronchiti che sono state peraltro dimostrate 

anche nei soggetti normali dopo sommi-

nistrazione di O 2 al 100% per 6 ore e si risolve 

completamente con la sospensione della somministrazione 

54. 

In corso di LTOT è anche possibile un danno acuto 

del parenchima polmonare, spesso però non distinguibile 

da malattie acute polmonari dovute ad 

altre cause 53. Circa il 50 % di pazienti in LTOT 

presenta danni cronici istologicamente evidenziabili 

nel parenchima polmonare 55 in gran parte aspecifici 

come la proliferazione delle cellule alveolari 

di II tipo, la proliferazione capillare, l’emosiderosi, 

la fibrosi interstiziale, entro un limite di tempo 

compreso fra 7 e 60 mesi, verosimilmente conseguenti 

agli effetti dello sbilanciato rapporto fra reazioni 

ossidanti e antiossidanti sulla cellula. 

L’utilizzo prolungato di ossigeno può determinare 

ipercapnia perché peggiora la ventilazione inibendo 

lo stimolo ipossico dei centri respiratori e soprattutto 

riducendo la vasocostrizione polmonare con conseguente 

squilibrio fra ventilazione e perfusione 56. 

Piuttosto raro il fenomeno delle atelettasie da riassorbimento 

progressivo di azoto dagli spazi alveolari, 

correlato per lo più a elevate concentrazioni 

di ossigeno inspirate. 

Tra i rischi principali quelli di ustione, incendio o 

esplosione in presenza di oli o di grassi, possibili 

malgrado sofisticate tecnologie. 

La maggior parte degli incidenti si è comunque verificata 

nei pazienti fumatori. 

Infine, è stata segnalata la possibilità di ustioni da 

freddo durante le manovre di caricamento degli 

“stroller” con ossigeno liquido. 

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COS’È? 

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Ventilazione a lungo termine* 


La ventilazione meccanica è un trattamento garantito 

da un presidio meccanico utilizzato per implementare 

o sostituire la ventilazione spontanea di 

un individuo e si rende necessaria per trattare l’insufficienza 

respiratoria di scambio che si manifesta 

principalmente con l’ipossiemia o il deficit di pompa 

toracica che si manifesta principalmente anche 

con l’ipercapnia 1. Essa è istituita principalmente 

nell’insufficienza respiratoria acuta ed è proseguita 

fino a recupero del danno polmonare o del de- 

*VLT non fa parte ovviamente del trattamento farmacologico, 

ma è stata inserita qui in relazione con OLT, mentre la ventilazione 

meccanica è trattata nel capitolo 6. 

ficit di pompa e quindi di una condizione in cui 

sia garantito un efficiente respiro autonomo. La 

ventilazione a lungo termine (VLT) è la terapia finalizzata 

al controllo di condizioni patologiche 

croniche nelle quali si determina ipoventilazione. 

Essa è utilizzata in maniera continua o intermittente, 

in tal caso prevalentemente nel corso delle 

ore notturne (allorché le fasi del sonno si associano 

a un’accentuazione dei fenomeni suddetti). La 

VLT viene attuata applicando una pressione positiva 

alle vie aeree (per via invasiva attraverso un tubo 

da tracheostomia, o non invasiva per mezzo di 

apposite maschere facciali o nasali) oppure applicando 

una pressione negativa all’esterno della cassa 

toracica. 

La stima di prevalenza dei pazienti in trattamento 

con VLT non è a tutt’oggi semplice. Dati non re-


centissimi del Nord America stimano tale tasso intorno 

al valore di 5x10 -5 casi 2 e comunque non superiore 

a 10x10 -5 casi negli individui tracheostomizzati 

che presentano un utilizzo di VLT quale 

supporto indispensabile “quod vitam” 3. Meno precisa 

è la valutazione in Europa, ove esiste un’estrema 

variabilità di prevalenza a seconda dei differenti 

paesi 4,legata anche alle differenti opportunità di 

organizzare centri di raccolta dati o dei registri. 

Dati nazionali recenti (anno 1999) desunti dalla 

Regione Lombardia indicano un tasso di prevalenza 

molto variabile a seconda delle varie Aziende 

Sanitarie Locali; il tasso medio di prevalenza registrato 

si attesta intorno a 20x10 -5 casi (dati non 

pubblicati). 

COSA FA? 

Nata nel corso dell’epidemia poliomielitica di 50 

anni or sono, la VLT ha subito in seguito una precisa 

evoluzione in direzione di due principali aspetti: 

come supporto vitale per i pazienti privi di indipendenza 

ventilatoria (lesioni del midollo spinale, 

stadi terminali di malattie neuromuscolari, mancato 

svezzamento dalla ventilazione meccanica istituita 

per insufficienza respiratoria acuta),oppure come 

trattamento elettivo nei pazienti che sviluppano 

stadi avanzati di insufficienza respiratoria cronica 

con il preciso intento di preservare la funzione 

respiratoria e, ove possibile, di migliorare la sopravvivenza. 

Il tasso di prevalenza dei soggetti che richiedono 

la VLT per incapacità al distacco dalla ventilazione 

meccanica nella fase postacuta dipende in 

gran parte dalla natura della popolazione,quindi dalla 

diagnosi di base e dai criteri adottati per definire 

la non svezzabilità del paziente. La percentuale di 

fallimento dei programmi di svezzamento dal ventilatore 

nella fase postacuta varia fra il 20 e il 30% 5. 

L’indicazione a VLT come trattamento elettivo dell’insufficienza 

respiratoria è importante soprattutto 

nei pazienti che presentano patologie dell’apparato 

respiratorio in tutte le sue componenti (come nelle 

malattie della gabbia toracica, in quelle neuromuscolari 

e in particolare nella BPCO di grado 

avanzato) con andamento cronico e invalidante. La 

BPCO associata a insufficienza respiratoria con ritenzione 

cronica di anidride carbonica si candida, 

proprio per queste sue caratteristiche fisiopatologiche 

(sulle quali ci addentreremo un poco di seguito), 

quale condizione per un trattamento elettivo 

con VLT. In tali situazioni elettive la metodologia di 

72 

VLT solitamente prescelta è rappresentata dal supporto 

ventilatorio interfacciato al paziente con modalità 

non invasiva 6. 

Gli obiettivi clinici principali della VMD consistono, 

nell’ordine, nel miglioramento della sopravvivenza 

del paziente, nel possibile positivo impatto sulla sua 

qualità di vita, nel miglioramento della gestione di 

malattia che si traduce soprattutto in una riduzione 

dei ricoveri ospedalieri e in un generale positivo impatto 

sui costi sanitari legati alla patologia stessa 7,8. 

COME LO FA? 

Tra gli obiettivi fisiologici principali della ventilazione 

meccanica, il miglioramento della ventilazione 

alveolare mira ad assicurare un accettabile livello 

di capnia del sangue arterioso. Inoltre, la ventilazione 

meccanica determina un aumento del volume 

polmonare, fondamentale nella prevenzione 

delle atelettasie, e una riduzione del lavoro respiratorio: 

la correzione delle turbe degli scambi gassosi 

durante il sonno, ottenuta mediante ventilazione 

meccanica, può avere diverse positive ripercussioni 

sul paziente durante il periodo di veglia, 

la più importante delle quali è rappresentata dal 

miglioramento della chemiosensibilità recettoriale 

centrale 7,8. Nei pazienti affetti da patologie restrittive, 

il miglioramento dell’ipercapnia e dell’ipossiemia 

indotto dalla ventilazione meccanica è generalmente 

rapido e tale da consentire al paziente 

una cospicua riduzione dell’ossigenoterapia durante 

il giorno 7. 

Nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria cronica 

secondaria a BPCO di grado severo la VLT ha 

un ruolo fondamentale nel ridurre il carico imposto 

ai muscoli respiratori legato principalmente all’iperinflazione 

dinamica 9.È inoltre stato dimostrato 

che gran parte dei pazienti affetti da BPCO 

di grado severo presenta disturbi del sonno,che vanno 

dall’ipoventilazione all’apnea ostruttiva da sonno, 

fenomeni che determinano significative desaturazioni 

ossiemoglobiniche. La ventilazione meccanica 

notturna è in grado di prevenire tali disturbi, 

migliorando così la qualità del sonno 8. 

I meccanismi con cui la VLT è accreditata agire da 

un punto di vista fisiopatologico sono mostrati nella 

tabella 2.6. 

Da un punto di vista tecnico, le modalità di ventilazione 

più utilizzate in corso di VLT sono di 

due tipi: quelle controllate e quelle assistite 1, anche 

se più spesso si preferisce una regolazione mi-

Tabella 2.6 Meccanismi fisiopatologici su cui agisce la VLT 

Riduzione della capnia mediante aumento della 

ventilazione alveolare 

Riduzione del lavoro dei muscoli respiratori 

Riadattamento del “neuro-drive” 

Riventilazione di zone polmonari atelettasiche 

sta detta assistita/controllata. Con l’opzione controllata 

il ventilatore provvede a un livello predeterminato 

di supporto che non dipende dallo sforzo 

respiratorio del paziente. A tale modalità si ricorre 

però molto poco di frequente in corso di 

VLT e uso di ventilatore con interfaccia non invasiva 

(vedi sopra). Tale indicazione, infatti, poco 

si adatta alla prospettiva di sottoporre a trattamento 

ventilatorio a lungo termine un paziente 

ancora autonomo nel respiro. 

Questo è dunque il motivo per cui sono state sviluppate 

le tecniche assistite. Tale modalità prevede 

la partecipazione del paziente all’atto respiratorio 

ed è favorita per un utilizzo di VLT in quanto è in 

grado di facilitare la sincronizzazione tra paziente 

e ventilatore, può prevenire la cosiddetta atrofia da 

non uso dei muscoli respiratori 10, può consentire 

di “individualizzare” il supporto ventilatorio rispetto 

alle esigenze del paziente. 

INDICAZIONI CLINICHE 

Come già in precedenza anticipato,l’indicazione alla 

VLT ricade in due grandi gruppi di affezioni dell’apparato 

respiratorio con andamento cronico: le 

patologie restrittive (malattie delle strutture della 

gabbia e patologie neuromuscolari) e le malattie del 

parenchima (BPCO, bronchiectasie, fibrosi cistica). 

Non esistono studi randomizzati e controllati della 

VLT nelle malattie del primo gruppo. Tuttavia, 

poiché la morte è quasi inevitabile nell’insufficienza 

respiratoria ipercapnica e nel cuore polmonare 

in questi pazienti, e l’esperienza suggerisce che la 

VLT è efficace nel preservare la sopravvivenza di 

questi pazienti e nel migliorarne lo “status” fisiologico 

11,12, alcuni considerano lo studio controllato 

come probabilmente non etico. 

A tale proposito esiste un unanime consenso sulla 

delimitazione delle indicazioni in tali patologie, intesa 

come momento critico (in termini di scambi 

arteriosi, volumi polmonari e forza dei muscoli respiratori) 

per provvedere a un’indicazione elettiva 6. 

73 


Per quanto riguarda invece le patologie del polmone, 

e la BPCO in particolare, ci addentreremo 

più specificamente nella trattazione. Tra le patologie 

croniche che colpiscono il parenchima polmonare, 

bronchiectasie e fibrosi cistica rappresentano 

modelli in grado di produrre insufficienza respiratoria 

passibile di trattamento con VMD. Tuttavia, 

non esistono studi convincenti sul miglioramento 

della sopravvivenza e la sola indicazione rimane, in 

casi particolari, il transito del paziente candidato al 

trapianto d’organo 13. 

Ancora oggi l’ossigenoterapia a lungo termine 

(OLT) rimane il trattamento di scelta nell’insufficienza 

respiratoria cronica legata a BPCO 14-16. È 

tuttavia stato indicato che VLT può offrire vantaggi 

nel controllare l’insufficienza respiratoria 

ipercapnica (vedi sopra) 7,8. Studi controllati a breve-medio 

termine su pazienti BPCO ipercapnici 

hanno consentito di verificare che l’aggiunta di 

VLT notturna all’OLT già in corso (rispetto al solo 

trattamento con ossigeno) è in grado di migliorare 

la qualità del sonno e gli scambi ematici 

in stato di veglia 17 e di determinare una significativa 

riduzione delle ospedalizzazioni in ambito intensivo 

18. 

La definitiva conferma di questi risultati si è avuta 

nel trial multicentrico randomizzato e controllato 

con un follow-up di 24 mesi di recente effettuato 

nel nostro paese 19: in questo studio, il gruppo 

trattato con VLT notturna mostrava una stabilizzazione 

dei livelli di capnia arteriosa rispetto al 

gruppo di controllo in OLT, un miglioramento dei 

sintomi e della qualità di vita specifica (misurato 

con apposito questionario per pazienti con insufficienza 

respiratoria), una chiara tendenza alla riduzione 

dei ricoveri in area intensiva 19. Poiché, 

però, i criteri di preselezione dei pazienti di questo 

come di altri studi condotti nei pazienti BP- 

CO risultano determinanti, di fatto il valore della 

VLT nell’insufficienza respiratoria ipercapnica del 

paziente BPCO non è ancora generalizzabile e appare 

ancora oggetto di discussione, soprattutto perché 

ancora manca, rispetto al trattamento OLT, 

un’efficace dimostrazione di migliore sopravvivenza 

a lungo termine. 

In conclusione, non esistono al momento attuale 

studi basati sull’evidenza scientifica che indichino 

la necessità di un uso generalizzato della VMD nel 

paziente BPCO con o senza ipercapnia, con autonomia 

ventilatoria e senza episodi di ipoventilazione.Tuttavia, 

l’utilizzo della VLT in pazienti BP- 

CO selezionati sulla base della gravità clinica con


ipercapnia complicata da ipoventilazione notturna 

appare comunque giustificato dai risultati sopra indicati, 

i quali potrebbero anche determinare un effetto 

di migliore gestione di malattia e di contenimento 

dei costi di spesa sanitaria legati a queste 

situazioni. 

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3. Enfisema da deficienza ereditaria 

di α 1-antitripsina 

INTRODUZIONE 

La deficienza ereditaria di α 1-antitripsina (AAT) è, 

con la fibrosi cistica, il più comune disordine genetico 

nelle popolazioni occidentali ed è provocata 

da mutazioni che si associano sia a instabilità 

conformazionale dell’AAT, che si accumula a livello 

epatico, sia a riduzione dei livelli plasmatici dell’inibitore, 

con conseguente riduzione dello schermo 

antiproteinasico polmonare 1. Come conseguenza, 

i soggetti portatori mostrano un elevato rischio 

di sviluppare un enfisema polmonare giovanile, 

specialmente se dediti al fumo di sigaretta. 

Il trattamento medico dell’enfisema da deficienza 

di AAT non può prescindere, ovviamente, da un 

approccio farmacologico convenzionale comune a 

quello dell’enfisema associato a normali livelli di 

AAT, ma si avvantaggia anche della terapia sostitutiva, 

vera e propria terapia “eziologica”, volta a ripristinare 

i normali livelli di AAT. 

TERAPIA CONVENZIONALE 

I principi di trattamento convenzionale dell’enfisema 

associato a deficienza ereditaria di AAT non 

si discostano da quelli usualmente praticati nell’enfisema 

associato a normali livelli di AAT. Spesso 

i pazienti, al momento dell’identificazione della 

condizione genetica, sono già in trattamento secondo 

queste modalità. Ovviamente, valgono gli 

stessi principi di trattamento: norme igieniche 

(abolizione dell’abitudine al fumo di sigaretta),profilassi 

delle infezioni respiratorie (vaccinazioni antinfluenzale 

e antipneumococcica), broncodilatato- 

Maurizio Luisetti, Luciano Corda 

75 

ri e corticosteroidi per via inalatoria, teofillinici 

orali, ossigenoterapia domiciliare, mucoregolatori e 

riabilitazione respiratoria nella fase di stato, antibatterici, 

corticosteroidi, diuretici, ventilazione 

meccanica invasiva e non invasiva nelle complicanze 

sono raccomandati con un’applicazione 

estensiva, in considerazione della giovane età media 

di insorgenza della sintomatologia 2,3. È comunque 

sorprendente la mancanza di informazioni 

sull’efficacia di questi provvedimenti nell’enfisema 

da deficienza di AAT,rispetto all’enorme mole 

di dati accumulati nell’ambito del trattamento 

dell’enfisema senza tale deficit. 

TERAPIA SOSTITUTIVA 

La sostituzione dell’AAT, in senso lato, può essere 

perseguita con svariate strategie, alcune delle quali 

ancora in fase di studio e altre ancora solo ipotetiche 

(tabella 3.1). Allo stato attuale, l’unica terapia 

medica sostitutiva perseguita è l’infusione di AAT 

purificata da pool plasmatici. Questo presidio, applicato 

dal 1989, è riservato ai soggetti BPCO con 

deficit severo (ZZ, Znull o altri genotipi gravemente 

difettivi) ed è volto alla restaurazione dei livelli 

plasmatici protettivi (>80 mg/dl) di AAT 4.Il 

trattamento è attuato in alcuni paesi (USA, Canada, 

Germania, Spagna, Italia) e sono alcune migliaia 

i pazienti che vi si sottopongono. L’infusione viene 

raccomandata secondo un regime settimanale 

alla dose di 60 mg/kg di peso corporeo, con eventuali 

aggiustamenti del dosaggio per mantenere livelli 

di AAT al di sopra della soglia protettiva. La 

terapia si esegue anche in regime bisettimanale o


Tabella 3.1 Strategie “sostitutive” per il trattamento della deficienza 

ereditaria di AAT 

Gene Trasferimento Trials clinici in corso 

Antisense Futuribile 

Proteina Sostituzione In corso 

Correzione del difetto 

secretivo 

In sviluppo 

Cellula Epatocita In sviluppo 

Cellule staminali Futuribile 

Organo Fegato In corso 

Polmone In corso 

Modificata da B.Trapnell, comunicazione personale. 

addirittura mensile, con raddoppio o quadruplicazione 

del dosaggio, ma queste modalità, sicuramente 

più comode per il paziente, lo possono comunque 

esporre a periodi prolungati di dosaggi 

plasmatici non protettivi. 

Benché il trattamento sostitutivo infusionale, il cui 

costo è abbastanza elevato, sia praticato ormai da 

più di 10 anni, manca a tutt’oggi la prova definitiva 

della sua efficacia nella prevenzione della progressione 

dell’enfisema, al di là dell’evidenza della 

sicurezza, della maneggevolezza e della capacità 

di mantenere a lungo livelli plasmatici di AAT in 

un range protettivo. Molteplici sono le motivazioni 

di questa grave carenza scientifica, in primo luogo 

i costi elevatissimi per eseguire un trial clinico 

con un end point vero, come il declino del FEV 1 

nel tempo, e la mancanza di end points intermedi 

legati alla storia naturale della malattia. In questi 

ultimi anni, sono stati comunque pubblicati alcuni 

lavori che, pur gravati in genere dal fatto di non 

essere studi randomizzati, hanno dato alcune indicazioni 

sulla possibile efficacia del trattamento. I 

dati del Registro Nord Americano 5, pubblicati nel 

1998 e ottenuti in una coorte di 1.129 soggetti seguita 

per un periodo da 3,5 a 7 anni, hanno mostrato 

che i soggetti con deficienza di AAT che, 

almeno in parte, hanno ricevuto terapia sostitutiva,rispetto 

a quelli mai trattati, mostravano una riduzione 

del tasso di mortalità e che quelli con 

FEV 1 fra 35 e 49% del predetto mostravano una 

riduzione del declino annuale di FEV 1. In uno studio 

tedesco più recente, 96 soggetti sono stati valutati 

funzionalmente prima e durante la terapia 

sostitutiva secondo regime settimanale, per un periodo 

non inferiore a un anno 6. Lo studio suggerisce 

che, rispetto a prima del trattamento, la tera- 

76 

pia sostitutiva sia in grado di ridurre significativamente 

il declino annuale di FEV 1 e che tale riduzione 

sia più evidente in pazienti con livello iniziale 

di FEV 1 meno compromesso (>65% del predetto). 

Un trattamento precoce e aggressivo viene 

perciò raccomandato. 

L’uso di end points biochimici ha fornito risultati 

contrastanti: in uno studio aperto, Stockley et al. 7 

hanno trattato 12 pazienti con quattro infusioni settimanali 

di AAT: l’aumento del livello di AAT nell’escreato 

si associava a riduzione significativa di 

LTB4, potente chemioattrattante che gioca un ruolo 

centrale nell’infiammazione delle vie aeree, mentre 

i livelli di elastasi neutrofila e di IL-8 mostravano 

solo una tendenza non significativa alla riduzione. 

L’uso della desmosina urinaria, biomarcatore 

della degradazione dell’elastina, ha invece fornito 

risultati francamente negativi: in studi dal disegno 

più o meno simile 8,9 il trattamento sostitutivo settimanale 

non è stato in grado di ridurne l’escrezione 

urinaria. Questi dati non invalidano ovviamente 

l’evidenza, ampiamente consolidata, che i 

soggetti con enfisema abbiano un accelerato turnover 

di elastina, ma rendono questionabile l’uso della 

desmosina urinaria come end point terapeutico. 

A tutt’oggi, l’unico trial randomizzato sul trattamento 

sostitutivo è il cosiddetto Danish-Dutch 

Study 10. Pubblicato nel 1999, lo studio ha incluso 

56 pazienti trattati mensilmente con AAT o placebo 

per almeno 3 anni. Sia i parametri funzionali sia 

quelli radiologici (densità polmonare valutata mediante 

TC) non mostravano significative differenze 

fra soggetti trattati con AAT e soggetti che ricevevano 

placebo, a causa di un’insufficiente potenza 

dello studio, ma il parametro radiologico era apparentemente 

più sensibile di quello funzionale 

(FEV 1) nel monitorare i cambiamenti. 

CONCLUSIONI 

L’efficacia della terapia sostitutiva con AAT non è 

stata ancora dimostrata in modo inoppugnabile. 

Come premesso, molti fattori contribuiscono a 

questa situazione, ma non si può escludere che la 

via infusionale non sia la via di somministrazione 

ideale. Per tale motivo, attualmente vengono compiuti 

molti sforzi per ottenere dati di efficacia con 

la somministrazione di AAT umana per via inalatoria 

che, in attesa di sviluppi biotecnologici avanzati, 

dovrebbe rappresentare in un prossimo futuro 

la modilità ideale per l’uso dell’AAT.

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4. Il trattamento della BPCO 

in età geriatrica 

INTRODUZIONE 

Questo capitolo fornisce una sintetica informazione 

dei dati disponibili in letteratura secondo il livello 

di evidenza di seguito specificato: 

● trials clinici controllati su popolazioni aventi età 

media pari o superiore a 65 anni o includenti 

almeno il 20% di pazienti con 65 anni o più; 

● osservazioni epidemiologiche (studi osservazionali); 

● studi su popolazioni di età inferiore a 65 anni; 

● ricerca sperimentale o ricerca su popolazione, 

anche anziana, ma non costituita solo da pneumopatici. 

RILEVANZA DEL PROBLEMA 

E IMPLICAZIONI GESTIONALI 

La BPCO ha una prevalenza correlata con l’età e 

rappresenta la seconda causa di disabilità nella popolazione 

anziana 1.Inoltre è la quarta causa di morte 

dopo cardiopatie, neoplasie e ictus, ma l’unica la 

cui prevalenza stia aumentando 1.L’età media dei 

soggetti con insufficienza respiratoria, definita come 

ipossiemia in grado di provocare desaturazione 

ossiemoglobinica significativa, è di circa 65 anni 2. 

La sopravvivenza a 5 anni in presenza di VEMS 


● misurazione della dispnea mediante una scala visuoanalogica 

o numerica; 

● valutazione strutturata delle condizioni morbose coesistenti 

e del trattamento farmacologico.I relativi strumenti 

possono essere tratti da studi su popolazioni 

geriatriche eterogenee 11,12 e da accertamenti 

di secondo livello (per esempio calcolo del 

volume residuo e della capacità polmonare totale, 

capacità di diffusione, ergospirometria, ventricolografia 

isotopica, polisonnografia, ossimetria 

notturna percutanea).Trovano indicazione in caso 

di: dissociazione tra sintomi ed evidenza clinico-funzionale; 

mancata risposta alla terapia; 

presenza di rilevante comorbidità che rende incerto 

il rapporto tra pneumopatia e limitazione 

funzionale; notevole fluttuazione della sintomatologia.Tali 

accertamenti sono giustificati solo se 

possono influenzare la condotta terapeutica e migliorare 

la qualità della cura. 

PREVENZIONE DELLA 

PROGRESSIONE DELLA BPCO 

E DELLE SUE COMPLICANZE 

● Astensione dal fumo: a qualunque età rallenta il 

declino della funzione respiratoria 13. 

● Miglioramento dello stato nutrizionale: può ridurre 

la dispnea e migliorare la qualità di vita, ma non 

aumenta la sopravvivenza 14. Mira a contrastare 

sia l’obesità (BMI >28 kg/m 2) sia la magrezza 

(BMI 46 

mmHg) può giovare una dieta ricca in lipidi, dato 

che la combustione dei lipidi libera poca CO 2. 

L’intervento dietetico va condotto con il supporto 

di un dietologo, e fortemente personalizzato. 

In caso di ricovero ospedaliero, l’introito 

calorico va controllato sì da prevenirne un declino. 

È infatti alta l’incidenza di denutrizione 

nei pazienti geriatrici in ospedale per acuti 18. 

● Prevenzione dell’osteoporosi: la prevalenza dell’osteoporosi 

è molto alta tra gli anziani con BPCO, 

in rapporto alla scarsa attività fisica, all’uso degli 

steroidi e all’acidosi nelle fasi avanzate, ed è attesa 

in crescita ulteriore per il diffondersi del tabagismo 

tra le donne. Misure suggerite 19-23:promuovere 

l’attività fisica; supplementi di calcio e 

vitamina D; nella donna, terapia estroprogestinica 

per 1-5 anni subito dopo la menopausa, se 

non controindicata; uso cronico dei difosfonati 

80 

(massima evidenza nelle donne in postmenopausa); 

correzione della malnutrizione (BMI 

● Prevenire o trattare i disturbi della sfera affettiva: molto 

comuni, si giovano poco dell’ossigeno, essendo 

legati in prevalenza al vissuto di malattia (dispnea, 

percezione dei propri limiti ecc.) 28. Misure 

suggerite: trattamento multidisciplinare per 

migliorare l’autonomia funzionale e ridurre la 

dispnea; terapia farmacologica (efficacia non 

provata, alto rischio di depressione respiratoria). 

● Ridurre la dispnea: nell’anziano la comorbidità e 

in particolare anemie, cardiopatie e insufficienza 

renale sono comuni concause. L’inattività può 

mascherarla, causandone una sottostima. Misure 

suggerite: adottare sistematicamente il protocollo 

di valutazione suggerito all’inizio;ricorrere alla 

riabilitazione (vedi oltre). 

● Curare i disturbi del sonno: età superiore a 65 anni 

e BPCO sono fattori di rischio per turbe del sonno 

30. Misure suggerite: ottimizzare il trattamento 

multidisciplinare; assicurarsi che SaO 2 >95% 

di notte (ossimetria percutanea); escludere “sleep 

apnea”, specie nel russatore (polisonnografia); 

evitare l’uso di ipnotici-sedativi; escludere il ruolo 

causale di farmaci (steroidi, aminofillina). 

● Prevenire il declino dell’autonomia funzionale. Misure 

suggerite: ottimizzare il trattamento multidisciplinare 

e la riabilitazione sia respiratoria sia 

motoria in generale (vedi oltre). 

PRINCIPI DI TERAPIA 

DELLA BPCO RIACUTIZZATA 

I principi di terapia della BPCO riacutizzata non 

differiscono da quelli validi per gli adulti con 

BPCO, ma diverse sono le problematiche che ne 

condizionano applicabilità ed efficacia, come i deficit 

cognitivi e le interferenze farmacologiche. 

Nell’anziano la riacutizzazione si manifesta spesso 

con aumento della dispnea o astenia in assenza di 

tosse produttiva e febbre 31.È legata più spesso che 

nell’adulto a cause diverse dal peggioramento della 

flogosi bronchiale, come l’uso incongruo di sedativi, 

l’insufficienza dei muscoli respiratori secondaria 

a ipokaliemia da diuretici e l’anemizzazione. 

Misure suggerite:identificare e rimuovere eventuali 

fattori aggravanti la BPCO 32-35;adottare terapia steroidea, 

inizialmente per via sistemica; instaurare terapia 

antibiotica e protrarla per almeno 8 giorni; 

usare β 2-stimolanti in via inalatoria. 

● Indicazioni ai teofillinici 35-37 : in caso di intolleranza 

verso i β-stimolanti o provata inefficacia, di- 

81 

4. IL TRATTAMENTO DELLA BPCO IN ETÀ GERIATRICA 

spnea persistente dopo un miglioramento della 

funzionalità respiratoria, ipoventilazione notturna, 

difficoltà nel ridurre la posologia degli steroidi. 

I principali rischi sono: cardiotossicità se 

coesiste terapia digitalica o cardiopatia ischemica, 

spesso silente in rapporto all’età e all’inattività; 

sovradosaggio se è inibito il sistema ossidativo 

mitocondriale (per esempio da eritromicina, 

cimetidina); induzione di stato confusionale. 

● Utilizzo dei preparati in via inalatoria: gli spray 

espongono al rischio di abuso e sovradosaggio. 

L’uso può essere ostacolato da difficoltà di coordinamento 

dei movimenti. L’aerosol permette di 

assumere più farmaci insieme, ma va prescritto 

solo al paziente in grado di rispettare la posologia 

e curare l’igiene dello strumento. 

● Gli spaziatori di volume:riducono la deposizione 

orale e, forse, il rischio di micosi da steroidi. L’inalazione 

a pressione positiva intermittente è 

utile in casi selezionati, esenti da iperinflazione 

polmonare, sotto controllo dello pneumologo. 

● Terapia cardiotonica 38 .È efficace solo se vi è una 

disfunzione sistolica del ventricolo sinistro. Va 

quindi prescritta in casi selezionati in base all’evidenza 

ecocardiografica o,se poco affidabile,angiocardioscintigrafica. 

Resta ferma l’indicazione 

alla digitale come antiaritmico in presenza di tachiaritmie 

sopranodali. 

● Terapia diuretica. Gli edemi declivi sono spesso legati 

all’ipossiemia e all’ipercapnia e regrediscono 

dopo ossigenoterapia 39. I diuretici riducono 

l’impedenza polmonare e, quindi, favoriscono 

l’escursione toracica.Ciò ne giustifica l’uso a dosi 

moderate in casi selezionati. 

● Ventilazione esterna 40,41 . Può favorire il miglioramento 

clinico mettendo a riposo i muscoli respiratori 

e, quindi, riducendo il consumo di O 2 

e la produzione di CO 2.A differenza della ventilazione 

interna, non comporta il rischio di colonizzazione 

batterica delle vie respiratorie, particolarmente 

rilevante nell’anziano. 

PRINCIPI DI TERAPIA 

DELLA BPCO STABILIZZATA 

● Scelta dei broncodilatatori 42-44 . Nell’anziano gli 

anticolinergici sono più efficaci e meglio tollerati 

dei β-stimolanti, a differenza dell’atropina 

non deprimono la clearance mucociliare e non 

inducono tachifilassi. Tuttavia, una consistente


frazione dei malati si giova più dei β-stimolanti. 

Questi ultimi, oltre a broncodilatare, migliorano 

la clearance mucociliare, depressa dal fumo, 

dalla malattia e dall’età in sé. Indicazioni ai betastimolanti: 

molto verosimile se la broncoostruzione 

è parzialmente reversibile. In caso di 

broncoostruzione irreversibile va escluso un falso 

negativo legato a flogosi bronchiale che previene 

la risposta al β-stimolo, ripetendo il test 

dopo ciclo di terapia steroidea. Tuttavia, a volte 

il β-stimolante migliora i sintomi anche in 

pazienti con broncoostruzione irreversibile. In 

caso di marcato effetto tremorigeno, la posologia 

va ridotta. Se si prescrive un β-stimolante 

a lunga durata d’azione, il paziente deve sapere 

che non può usarlo in caso di crisi dispnoica. 

● Uso degli steroidi per via inalatoria 45 :probabilmente 

inopportuno l’uso cronico, utili cicli periodici 

nei “responders”. Indicazione certa è la riduzione 

di efficacia dei farmaci broncodilatatori 

non steroidei in assenza di evidente riacutizzazione 

o interferenza farmacologia. L’uso dei cromoni 

non è codificato nella BPCO. Forse è possibile 

in pazienti con broncoostruzione reversibile, 

in associazione con un broncodilatatore. I 

teofillinici sono indicati in aggiunta ai broncodilatatori 

per aerosol per un migliore controllo 

dei sintomi, anche solo notturni, o in alternativa 

a essi in caso di intolleranza o difficoltà d’uso. 

Preferibili i preparati a lento rilascio, anche a 

dosi subterapeutiche: livelli sierici cui non corrisponde 

la massima efficacia broncodilatatrice 

possono alleviare la dispnea. 

● Ossigenoterapia 46. Le indicazioni (PaO 2 ≤55 mm 

Hg o PaO2 ≤60 mmHg in caso di cardiopatia 

coesistente) non variano con l’età. Alcuni sistemi 

atti a risparmiare O 2 (cannula nasale con reservoir, 

erogatore a domanda) sono difficilmente 

applicabili a soggetti anziani.Vanno prescritte, 

oltre all’ossigenoterapia, alcune norme applicative 

cui spesso l’anziano ha difficoltà ad attenersi: 

– evitare il contatto dell’O 2, infiammabile, con 

fonti di calore (sigaretta,scaldino,fornelli ecc.); 

– mantenere il livello dell’acqua nel gorgogliatore 

nell’intervallo contrassegnato; 

– disinfettare periodicamente la maschera facciale 

o gli “occhialini” (“nasal prongs”); 

– praticare l’ossigenoterapia per almeno 18 ore 

al giorno; 

– se si usa un concentratore di O 2,programmarne 

manutenzione con la ditta fornitrice e 

82 

assicurarsi un servizio di pronta riparazione e 

una bombola di O 2 d’emergenza; 

– se si usa O 2 liquido, utilizzare due bombole 

con rubinetto a tre vie,in modo da usare quella 

piena finché non viene ricaricata la vuota. 

Dalla bombola si può ricaricare una bomboletta 

portatile che permette alcune ore di autonomia 

funzionale fuori casa; 

– la prolunga per l’O 2 deve permettere al paziente 

di muoversi comodamente e senza rischi 

nella casa. Ne va quindi studiato il percorso. 

Se necessario, conviene prevedere una 

rete di distribuzione con tre o quattro punti 

cui il paziente può connettere l’erogatore, secondo 

necessità. Il fabbisogno di O 2 stabilito 

a riposo aumenta con l’esercizio, specie nell’anziano 

sedentario. Pertanto va adattata la 

FiO 2 al variare del fabbisogno e va stimata la 

durata del contenitore portatile in base al fabbisogno 

durante l’esercizio.Una scorretta programmazione 

può dissuadere il paziente anziano 

dal compiere attività fisica, aggravandone 

la situazione. Bisogna sempre verificare la 

capacità di comprensione e applicazione delle 

istruzioni da parte del paziente e/o di chi 

l’assiste, identificare i soggetti bisognosi di 

supporto formale e attivare i relativi servizi 

territoriali, programmare controlli quadrimestrali 

dell’emogasanalisi poiché il fabbisogno 

di O 2 aumenta gradualmente con un ritmo 

variabile. L’anziano incapace di accedere periodicamente 

ai servizi ambulatoriali è esposto 

al rischio di inadeguata prescrizione dell’ossigenoterapia. 

● Terapia mucolitica 47,48 . Studi multicentrici su popolazioni 

adulte hanno dimostrato che la terapia 

mucolitica condotta nei mesi invernali riduce l’incidenza 

delle riacutizzazioni. L’effetto mucolitico 

si protrae per diversi giorni dopo la sospensione 

del farmaco. L’adozione di un trattamento cronico 

nei mesi invernali, per esempio per 20 giorni 

al mese, non è supportata da studi condotti su popolazioni 

anziane, ma appare logica, almeno in 

soggetti con difficoltà nell’espettorazione. Si possono 

usare preparati che aumentano il contenuto 

di acqua e cloro del muco (per esempio sobrerolo) 

o la produzione di surfactant (per esempio ambroxol, 

bromexina). Farmaci che frammentano il 

reticolo fibrillare, come i derivati tiolici e gli enzimi, 

sono forse preferibili se la viscoelasticità del 

muco è alta, come nelle riacutizzazioni o dopo 

anestesia generale. Mancando un principio che

orienti univocamente la scelta del preparato, è la 

risposta individuale a guidarci nella prescrizione. 

● Riabilitazione 49-54. Ne è provata l’utilità su casistiche 

quasi tutte di età media inferiore a 70 anni. 

Migliora la qualità di vita, aumentando la capacità 

di esercizio e la sensazione di benessere psicofisico, 

ma non influenza la funzionalità respiratoria. 

È utile sia la FKT respiratoria sia la riabilitazione 

generale, oltre che la semplice deambulazione e, 

all’estremo opposto, le tecniche di modificazione 

comportamentale (“coping strategy”). Non vi è alcuna 

esperienza relativa alla riabilitazione cognitiva.L’età 

avanzata non deve limitare il ricorso alla 

riabilitazione. In presenza di difficoltà logistiche, si 

può comunque ricorrere a misure elementari (per 

esempio programmi di deambulazione per tratti 

progressivamente crescenti). Va verificata la congruità 

dell’ossigenoterapia durante l’esercizio: è 

spesso necessario aumentare la FiO 2.Specie in soggetti 

con particolari tratti caratteriali o con bassa 

soglia della dispnea, possono servire tecniche di 

modificazione comportamentale (per esempio 

training autogeno). Spesso la riabilitazione è ostacolata 

da malattie come coronaropatia o arteriopatia 

periferica, nonché da malnutrizione, decondizionamento, 

depressione. L’efficacia della riabilitazione 

si misura con indici di “performance” (per 

esempio test del cammino per 6 minuti) o di stato 

di salute. La riabilitazione dovrebbe essere costante, 

non ciclica, e integrata da interventi mirati 

se problemi osteoarticolari e di equilibrio ne 

condizionano l’esito. 

● Vaccinazioni 51 . Indicate sia l’antinfluenzale, annuale, 

sia l’antipneumococcica. Quest’ultima va 

ripetuta ogni cinque anni. Le norme di applicazione 

sono aggiornate con varia cadenza dagli 

organi sanitari. 

PRATICHE TERAPEUTICHE 

EPROBLEMATICHE GESTIONALI 

PARTICOLARI 55-57 

● Ventilazione meccanica non invasiva:durante BPCO 

riacutizzata è efficace allorché l’ipossia e l’ipercapnia 

non regrediscano malgrado la terapia medica 

e l’ossigenoterapia. Nella BPCO stabile è 

indicata in casi selezionati di grave ipossia e ipercapnia 

allo scopo di porre a riposo i muscoli respiratori, 

riducendo il fabbisogno di O 2 e la produzione 

di CO 2. 

83 


● Applicazione di BiPAP o CPAP: indicata soprattutto 

in caso di sindrome delle apnee ostruttive 

del sonno (OSAS), trova applicazione anche in 

caso di associazione con la BPCO (“overlap syndrome”). 

L’indicazione va posta solo in centri di 

pneumologia sulla scorta della situazione fisiopatologica 

e clinica, ma anche della disponibilità di 

supporto formale e/o informale che garantisca il 

corretto uso dello strumento.Vanno utilizzati strumenti 

silenziosi, oggi ampiamente disponibili in 

commercio. Se possibile, va limitato l’uso alle ore 

della notte e a eventuali brevi periodi diurni. 

Obiettivo della ventilazione non è normalizzare 

l’ematosi, ma alleviare la dispnea e l’astenia. Pertanto, 

anche modesti miglioramenti dell’emogasanalisi 

sono accettabili se si riduce la dispnea. 

● Indicazioni alla consulenza pneumologica: inquadramento 

diagnostico iniziale; se vi è sproporzione 

tra sintomi e severità dell’ostruzione o peggioramento 

brusco della dispnea in assenza di riacutizzazione 

bronchitica clinicamente evidente e di 

coesistenti patologie, per esempio cardiopatia o 

anemia; prescrizione dell’ossigenoterapia e relativo 

controllo periodico; prescrizione di terapia 

inalatoria non tradizionale, per esempio con erogatori 

a pressione positiva intermittente, o di riabilitazione 

respiratoria o ventilazione meccanica; 

se la radiografia del torace evidenzia delle bolle; 

in caso di sopravvenuta resistenza alla terapia 

broncodilatatrice in assenza di episodi flogistici 

clinicamente evidenti che possano giustificarla. 

● Indicazioni alla consulenza geriatrica: formazione di 

personale medico, paramedico e dei servizi sociali 

nell’approccio al malato anziano; esecuzione 

della valutazione multidimensionale ed elaborazione 

del piano di assistenza in presenza di 

polipatologia, disabilità e/o problematiche di tipo 

socioeconomico o di peggioramento dello 

stato di salute in assenza di patologie intercorrenti 

che lo giustifichino o dopo un ricovero 

ospedaliero cui abbia fatto seguito una sensibile 

riduzione delle capacità funzionali. 

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5. Terapia non respiratoria 

nella BPCO 

BPCO: la malattia è tanta; 

le opzioni terapeutiche limitate. 

Bisogna utilizzare al meglio tutte quelle 

disponibili. 

Nella storia naturale della BPCO intervengono 

condizioni cliniche rilevanti (complicanze, 

comorbosità, manifestazioni sistemiche) che necessitano 

di terapia medica non respiratoria o che, comunque, 

dei farmaci respiratori utilizzano effetti 

cardiovascolari. 

Quelle prese in considerazione in questo capitolo 

sono elencate nella tabella 5.1. 

CUORE POLMONARE CRONICO 

Definizione: i motivi di una controversia 1 

La definizione di cuore polmonare cronico (CPC) 

è stata, da sempre, ambigua e fonte di controversie. 

Il problema deriva dal fatto che,tra gli esperti di questa 

condizione, un gruppo ritiene necessaria – per la 

diagnosi – l’evidenza di insufficienza ventricolare destra 

(IVD) con le sue manifestazioni cliniche (ipertensione 

venosa giugulare, epatomegalia dolente, edema 

periferico), mentre per un altro gruppo, al contrario, 

è sufficiente l’evidenza di un aumento di volume 

(dilatazione e/o ipertrofia: espressione di un sovraccarico) 

del cuore destro. Il problema è parso così 

insanabile che si è giunti a proporre – all’inizio 

degli anni ’90 – di abbandonare il termine di CPC. 

Il problema deriva dal fatto che l’“insufficienza” è 

una manifestazione clinica del sovraccarico del VD 

Vittorio Grassi, Stefania Cossi, 

Alessandra Marengoni, Roberto Zulli 

87 

Tabella 5.1 Condizioni cliniche che, nella storia naturale della 

BPCO, necessitano di terapia medica non respiratoria 

1. Cuore polmonare cronico 

2. Aritmie cardiache 

3. Malnutrizione e sindrome cachettica: calo ponderale e 

riduzione della massa muscolare scheletrica 

4. Manifestazioni endocrino-metaboliche: ipogonadismo, 

osteoporosi 

5. Manifestazioni ematologiche: l’(iper)poliglobulia 

6. Ansia-depressione-disturbi del sonno 

che precede gli eventi morfofunzionali usualmente 

riconoscibili in clinica, sicché diventa un indicatore 

di CPC. La diagnosi di CPC, infatti, è – nella 

grande maggioranza dei casi – clinica: la radiografia 

del torace è mal utilizzata, l’ecografia cardiaca è 

poco utilizzata. Un po’ di chiarezza si rende necessaria. 

Una definizione rigorosa di CPC è possibile 

ed è quella da tempo proposta dal gruppo di Pisa 

(C. Giuntini): “ingrandimento del cuore destro 

(atrio-ventricolo-tronco comune della polmonare)”, 

secondario a malattia del polmone, del circolo 

polmonare, della gabbia toracica, a disfunzione 

dei centri respiratori e, infine, a sindrome della sleep 

apnea, in assenza di cardiopatie sinistre o congenite. 

È questo il CPC compensato. In questa fase la 

portata cardiaca è solitamente normale e non vi è 

evidenza di vasocostrizione periferica. Quando interviene 

IVD si rendono manifesti, all’esame obiettivo, 

congestione epatica ed edema periferico. È 

questo, il CPC scompensato (che è quello che più 

frequentemente viene diagnosticato in clinica). È 

implicito, da quanto detto, che si rende necessario


un migliore utilizzo – ai fini della diagnosi – della 

radiografia del torace. 

Le dimensioni del problema 

Il CPC è una condizione sicuramente assai meno 

frequente di quanto lo sia stata negli anni ’50-’60: 

verosimilmente a motivo di un miglior controllo 

delle malattie di base che ne sono responsabili. Ma 

resta pur sempre una condizione clinicamente rilevante. 

La sua frequenza è ovviamente variabile 

nelle diverse regioni del mondo (in rapporto alla 

prevalenza delle pneumopatie croniche che ne sono 

responsabili) ed è così stimata 2: 

● negli Stati Uniti: 6-7% di tutti i tipi di cardiopatie 

dell’adulto; 

● a New Delhi (India): circa il 15%; 

● a Sheffield (UK) – una regione a forte inquinamento 

urbano – circa il 30% di tutte le forme 

di scompenso cardiaco clinicamente manifesto. 

In uno studio recente su 744 pazienti con dispnea 

e diagnosi accertata di insufficienza cardiaca congestizia, 

99 possedevano i criteri clinici di CPC la 

cui diagnosi finale venne confermata in 78 casi (pari 

al 10,5% del totale) 3.E questa può essere una stima 

attendibile. 

Terapia 

Un problema di equilibrio (e di 

cooperazione) tra capacità di assunzione 

e capacità di trasporto dell’ossigeno 4-6 

(figura 5.1). 

La fisiopatologia del sistema dell’ossigeno (acquisizione-trasporto-utilizzo) 

emodinamicamente 

correlato è, nel CPC, particolarmente complessa: 

la sua trattazione esula dal presente contesto. Il lettore 

interessato viene rimandato alle rassegne di 

Mithoefer (1982) 7, Wiedemann e Matthay 8, 

Dantzker e Gutierrez (1989) 9 e all’editoriale di 

Bergofsky (1983) 10, nonché al recente contributo 

di Marini in questa stessa collana (2001) 11 per 

un’approfondita trattazione. Con l’avvertenza che 

la sua conoscenza è importante perché ha riflessi 

terapeutici. 

88 

PVO2 

V O2 

PaO2 

ERO2 

COD 

DO2 

Q 

TO2 

Figura 5.1 

Cuore polmonare cronico: il sistema di acquisizione-trasporto-utilizzo 

dell’O2 emodinamica-correlato. PaO2 = esprime la capacità del 

polmone di assumere O2;è in larga misura VA/QC dipendente; 

Q = portata cardiaca;T O2 = trasporto di O2 ai tessuti (Q × CaO2) in ml/min; DO2 = l’oxygen delivery ai tessuti si realizza per l’azione 

combinata dei polmoni, del sistema cardiovascolare e del sangue 

(Hb);VO 2 = consumo di O2 da parte dei tessuti (mlO2/min); è il 

prodotto di Q × (CaO2-CvO2); PvO2 = riflette il più basso valore 

di pO2 esistente nel sistema circolatorio e pertanto determina il gradiente 

pressorio efficace per la diffusione dell’O2 nei tessuti. Con qualche 

prudenza, è un indice importante di ossigenazione tissutale. Due 

utili indici derivati sono costituiti da: ERO2 (extration ratio), abilità 

dei tessuti di rimuovere O2 dal sangue,VO 2/T O2 in condizioni normali 

è pari al 15-20% ma può raddoppiarsi (40-50%) quando la 

disponibilità di O2 è ridotta; il suo reciproco COD, coefficient of oxygen 

delivery (= T O2/VO 2, un rapporto tra “offerta e domanda” che 

si modifica con l’età: circa 5 nella 3a decade si riduce a 3,5 nella 6a-7a). Gli obiettivi terapeutici nel CPC sono fondamentalmente 

due: 

● ottimizzare il trattamento della malattia di base; 

● favorire l’emodinamica (polmonare e sistemica) 

e lo scambio gassoso, che sono gli aspetti cruciali 

per la sopravvivenza. 

Qui si sposa la tesi12,13 secondo la quale: 

una bassa PvO2 è – a parità di valori emodinamici 

e di COD – un indicatore indipendente di prognosi 

sfavorevole: 

● un aumento della CaO 2 (mediante sviluppo di 

poliglobulia) non è,a lungo termine, un meccanismo 

di adattamento di successo;

● la portata cardiaca (Q) è un fattore critico di adattamento 

funzionale:gli interventi terapeutici idonei 

a potenziarla assumono – nei pazienti BPCO 

con CPC – una notevole importanza clinica. 

Ma non è detto che gli eventi siano sempre così lineari. 

Nella BPCO in fase avanzata (che è anche 

quella in cui più facilmente è presente CPC) può 

crearsi un “conflitto di interessi” tra centro (scambio 

gassoso a livello polmonare) e periferia (scambio gassoso 

a livello tissutale): nel senso che ciò che è utile 

all’uno può non esserlo all’altro. 

La sopravvivenza, nel CPC, è comunque un problema 

di interazione (e di collaborazione) cuorepolmoni. 

Ossigenoterapia (effetti emodinamici) 

Già i due grandi trials clinici dell’inizio degli anni 

’80 avevano documentato benefici effetti (ancorché 

quantitativamente modesti) dell’ossigenoterapia 

continua sull’emodinamica polmonare. 

Nella casistica di Weitzenblum (Friburgo) 14 – una 

delle più accurate – pazienti BPCO con ipossiemia 

grave che prima di iniziare l’ossigenoterapia 

avevano presentato un aumento medio della PAP 

di 1,5 mmHg/anno, istituita l’ossigenoterapia continua 

hanno mostrato un decremento medio dell’ordine 

di 2,5 mmHg/anno. Presi nel loro insieme 

gli ormai molti dati disponibili indicano che la 

L-TOT stabilizza la PAP (ne previene il progressivo 

aumento). 

Digitale 

Time will fix 

The real value upon this discovery 

(Sir William Withering, 1785) 

La digitale ha una storia antica, ma solo recentemente 

(metà anni ’90) è stata oggetto di trias clinici 

controllati che hanno indotto la FDA alla sua 

approvazione nella terapia dell’insufficienza cardiaca. 

Il DIG trial (Digitalis Investigation Group: quasi 

7.000 pazienti arruolati) non aveva dimostrato, a 

3 anni, alcun beneficio in termini di mortalità (la 

riduzione del 12% di mortalità per “pump failure” 

risultava controbilanciata da un aumento di mor- 

89 

5. TERAPIA NON RESPIRATORIA NELLA BPCO 

talità dovuto presumibilmente ad aritmie). L’analisi 

dei sottogruppi era giunta alla conclusione che i 

pazienti che ne traggono maggior beneficio sono 

quelli con: 

● cardiomegalia (alla Rx torace); 

● marcata riduzione alla frazione d’eiezione (< 25%); 

● sintomi (dispnea) gravi. 

La digitale ha una ristretta finestra terapeutica. 

Il DIG trial ha avanzato l’ipotesi che essa abbia, sulla 

mortalità, un effetto bidirezionale: 

● benefico,per concentrazioni sieriche < 1,0 ng/ml; 

● nocivo, per concentrazioni ≥ 1,0 ng/ml. 

Del tutto recentemente sono anche emerse – sempre 

in tema di mortalità nell’insufficienza cardiacadifferenze 

legate al sesso: il che induce a una particolare 

prudenza (bassi dosaggi) nel suo utilizzo nel 

sesso femminile 15 . 

Storia tormentata,quella della digitale nel CPC finché 

uno studio clinico controllato (1981) 16 ha documentato 

che, nella BPCO grave, è in grado di 

migliorare la funzione del VD solo nei pazienti con 

compromessa funzione del ventricolo sinistro. In 

seguito (1990) 17, un trial clinico (randomizzato e 

controllato) condotto in pazienti con CPC scompensato 

ha documentato che la digitale risultava 

clinicamente efficace solo in quelli con fibrillazione 

atriale. 

Dunque: nel CPC la digitale deve essere usata solo 

nei pazienti in cui concomita un’insufficienza ventricolare 

sinistra. La diagnosi di insufficienza ventricolare 

sinistra in pazienti con CPC è clinicamente difficile: 

fortunatamente è anche poco frequente e solitamente 

non grave. 

Infine, va tenuto presente che nel CPC gli effetti 

tossici della digitale (aritmie) sono esaltati. 

Teofillina 

Merita un’attenta considerazione per i suoi favorevoli 

effetti emodinamici: quantitativamente modesti 

ma, presi nel loro insieme, clinicamente utili. Gli 

effetti documentati (sia con infusione endovenosa 

sia con somministrazione orale di una teofillina slow 

release) consistono in: 

● riduzione della PAP e della RVP; 

● aumento della FE del ventricolo destro e sinistro.


Si ritiene che questi effetti siano la conseguenza del 

ridotto postcarico e di un inotropismo ventricolare 

positivo.Accanto agli aspetti favorevoli va tenuto 

presente che il CPC è, tra le tante, una delle condizioni 

cliniche in cui gli effetti collaterali della teofillina 

(che sono numerosi e multisistemici) più si 

esaltano: ipossia cronica e congestione epatica compromettono 

l’efficienza degli isoenzimi del citocromo 

P450 (responsabili della clearance della teofillina). 

β 2-agonisti 

Studiati in particolare la terbutalina e il pirbuterolo, 

i β 2-agonisti hanno effetti emodinamici teofillino-simili 

che però si esauriscono nel breve-medio 

periodo. 

Vasodilatatori 

Il miglior vasodilatatore polmonare, nel CPC da 

BPCO, è l’ossigeno. 

I vasodilatatori hanno, nel CPC, una lunga storia e 

controversa che può essere così riassunta: nel CPC 

secondario a BPCO i vasodilatatori (i più studiati: 

calcioantagonisti/nifedipina e ACE-inibitori/captopril) 

hanno benefici effetti emodinamici: quantitativamente 

modesti e di relativamente breve durata. 

Di fatto, raramente, gli attuali vasodilatatori soddisfano 

i criteri dettati da Rubin per un utilizzo 

clinicamente efficace 18: 

● RVP: riduzione di almeno il 20%; 

● Q : aumentata o immodificata; 

● PA polmonare: ridotta o immodificata; 

● PA sistemica: immodificata; 

● PaO 2: immodificata. 

Pertanto,attualmente questa categoria di farmaci non 

fa parte della terapia standard del CPC, potendo – 

se del caso – essere utilizzati nella fase di riacutizzazione 

della BPCO. Nell’ipertensione arteriosa polmonare 

grave (PAP media >40 mmHg) primitiva o 

secondaria (tromboembolia polmonare cronica – 

malattie collageno-vascolari) consolidata è l’efficacia 

di iloprost (un analogo stabile della prostaciclina) ora 

disponibile ed efficace anche per via inalatoria 19. 

Diuretici 

Nel CPC i diuretici sono una risorsa terapeutica 

importante: riducendo il volume ematico polmonare, 

riducono la PAP e il carico di lavoro del VD. 

90 

Particolare attenzione deve essere posta nell’evitare: 

● l’alcalosi metabolica (ipopotassiemica-ipocloremica). 

Un eccesso di bicarbonati plasmatici 

(>37-38 mEq/l) può comportare una ridotta attività 

dei centri respiratori con conseguente ipoventilazione 

alveolare e, dunque, ipercapnia; 

● deplezione di volume endovascolare che, riducendo 

il precarico del VD, può ridurre la portata 

cardiaca; ciò vale in particolare per la furosemide 

(ev) che è dotata di un effetto vaso(veno)dilatativo. 

I principi della condotta terapeutica con questa 

classe di farmaci sono riportati nella tabella 5.2. 

Nell’ambito del quadro clinico del CPC una qualche 

attenzione merita l’edema periferico (edema ipercapnico 

– edema di Moran Campbell dal nome dell’autore 

che, correttamente, per primo lo associò all’ipercapnia) 

20 nel quale, in aggiunta ai meccanismi 

cardiovascolari che notoriamente contribuiscono alla 

formazione di edema,intervengono numerosi processi 

(neuro-ormonali e renali: favorenti e protettivi). 

La restrizione di liquidi è il primo provvedimento 

efficace. 

NO-NO/O 2 

Nell’ultimo decennio l’NO per via inalatoria è stato 

ampiamente sperimentato stante la sua capacità 

di ridurre la PAP in condizioni patologiche diverse. 

Nei pazienti BPCO, tuttavia, esso può peggiorare 

gli scambi gassosi 21. Da più parti è stata speri- 

Tabella 5.2 Diuretici: linee guida della condotta terapeutica 

1. Iniziare con la più bassa dose efficace 

2. Considerare la possibilità di una terapia intermittente 

3. I pazienti anziani richiedono dosi più basse 

4. In caso di scarsa risposta associare farmaci di classi 

diverse o – anche – sostituire il farmaco con uno della 

stessa classe 

5. Una diuresi particolarmente rapida e abbondante 

solitamente richiede un rimpiazzo elettrolitico 

6. Monitorare elettroliti (Na-K-Cl-Mg), creatinina, acido 

urico, pH (alcalosi metabolica) 

7. Il singolo più importante provvedimento è costituito dal 

monitoraggio della kaliemia e dalla sua eventuale 

correzione con potassio sotto forma di cloruro 

8. In caso di ipocloremia da eccesso di bicarbonato, la 

somministrazione di cloro sottoforma di sale di lisina 

restaura l’efficacia dei diuretici

mentata l’associazione NO (2-5 ppm)-O 2 con favorevoli 

risultati (rispetto ai singoli costituenti) per 

quanto riguarda sia l’aumento della PaO 2 sia la riduzione 

della PAP media 22. 

Qualcosa di nuovo? 

Il PN-tipo B (nesiritide): 

“una finestra sul cuore” 23 

Nell’ambito dell’attivazione neuro-ormonale conseguente 

alla disfunzione ventricolare, i peptici natriuretici 

(A: atriale; B: ventricolare; C: endotelio 

vascolare) rappresentano un fattore positivo dotati, 

come sono, di una triplice attività: 

● riduzione delle resistenze vascolari periferiche; 

● soppressione del sistema renina-angiotensina ed 

endotelina; 

● aumento della natriuresi. 

Dunque, effetto vasodilatatore e diuretico-natriuretico 

assai utile in condizioni di insufficienza cardiaca. 

Del tutto recentemente si è reso possibile il dosaggio 

rapido del PN-tipo B (quello rilasciato dai ventricoli), 

che si è dimostrato di notevole utilità nella 

diagnosi di insufficienza cardiaca 24 e nel definirne 

la gravità. 

In un’indagine condotta in un dipartimento di 

emergenza, il dosaggio del PN-tipo B ha mostrato 

– in pazienti con insufficienza cardiaca da CPC 

– concentrazioni plasmatiche (pg/ml) 10-15 volte 

superiori rispetto a quelle osservate in pazienti con 

sola BPCO 25. 

Da poco, un rh PN-tipo B sintetico (nesiritide) è 

stato approvato dalla FDA. Questa terapia potrebbe 

rappresentare un nuovo approccio (“fisiologico” 

rinforzo dei meccanismi protettivi) ai problemi dei 

pazienti con scompenso cardiaco e dunque anche 

per quelli con CPC. 

Conclusioni 

Il CPC offre uno scenario clinico-terapeutico complesso: 

eventi molteplici (scambio gassoso-emodinamica: 

polmonare e sistemica-equilibrio idrosalino-bilancio 

neurormonale) appaiono intrecciati tra 

loro e variamente concorrono a determinare il quadro 

clinico e la prognosi. 

91 


Il primo (e più importante) obiettivo è rappresentato 

dalla (per quanto possibile) correzione dell’ipossiemia 

senza tuttavia tralasciare altri, più specifici, 

interventi terapeutici. L’affermazione (ancorché 

autorevole) 26 secondo la quale “i pazienti 

BPCO muoiono con CPC ma raramente muoiono 

di esso”, anche se in parte condivisibile, può risultare 

clinicamente improduttiva. 

ARITMIE CARDIACHE 

È nozione classica – rinforzata (e di molto) dalle 

registrazioni elettrocardiografiche secondo Holter 

– che i pazienti BPCO hanno un’incidenza di aritmie 

maggiore rispetto ai soggetti normali di pari 

età.Va precisato che, nella maggioranza dei casi, non 

costituiscono un problema serio – tanto che è stato 

suggerito di non prenderle troppo in considerazione 

per evitare di essere “distratti” da più importanti 

e urgenti problemi 27. 

L’aumentata incidenza si rende particolarmente 

evidente – e allora assume rilevanza clinico-terapeutica 

– in particolari condizioni: 

● durante le fasi di “riacutizzazione” della malattia 

polmonare (con insufficienza respiratoria del 

tipo acute-on-chronic), condizione nella quale le 

aritmie maggiori possono raggiungere una frequenza 

del 40-50%; 

● durante gli episodi di desaturazione notturna; 

● in pazienti che utilizzano associazioni di farmaci 

potenzialmente cardiotossici (digitale in primis, 

teofillina, β 2-agonisti). 

Fattori predisponenti/scatenanti: ipossiemia grave, 

alterazioni elettrolitiche e dell’equilibrio acido-base, 

assunzione di farmaci “cardio-tossici”, 

aumentato drive adrenergico, coesistenza di una 

cardiopatia ischemica cronica, di una disfunzione 

miocardia. I pazienti BPCO ipossiemici presentano 

spesso complesse alterazioni del controllo 

autonomico (anche cardiovascolare), nonché un 

certo aumento dell’intervallo QT, in particolare 

della “dispersione” di tale intervallo (QTc dispersion): 

quest’ultimo evento, anche nell’esperienza 

personale, risulta un marker affidabile di eterogenea 

ripolarizzazione e di instabilità elettrica ventricolare. 

Le principali aritmie cardiache presenti in questi 

pazienti e la loro terapia sono riportate nella tabella 

5.3: nel loro ambito, fondamentale è la distinzione


Tabella 5.3 Le aritmie nel CPC* 

Fibrillazione atriale 

Emodinamicamente stabile Controllo della frequenza ventricolare: 

● verapamil oppure 

● diltiazem talora associati a 

● digossina 

● se disfunzione contrattile: amiodarone 

Emodinamicamente instabile/ 

● cardioversione elettrica 

mancata risposta ai farmaci 

Flutter atriale 

Emodinamicamente stabile Controllo della frequenza ventricolare: 

come per la fibrillazione atriale 

Emodinamicamente instabile ● Entrainment con stimolazione atriale 

esofagea 

● Cardioversione elettrica 

Tachicardia atriale focale 

Emodinamicamente stabile ● Propafenone 

● Flecainide 

Emodinamicamente instabile/forme refrattarie ● Cardioversione elettrica 

Tachicardia atriale multifocale 

Emodinamicamente stabile ● Verapamil+magnesio solfato 


Tachicardie ventricolari “forme comuni” 

Emodinamicamente stabile ● Amiodarone (se disfunzione contrattile) 

● Propafenone o (senza disfunzione contrattile) 


Torsione di punta 

Emodinamicamente stabile ● Solfato di magnesio 

● Se bradicardia (condizione predisponente) 


Fibrillazione ventricolare ● Manovre rianimatorie cardiopolmonari 

● Defibrillazione 

Aritmie ipocinetiche 

Bradicardia sinusale spiccata 

FA a bassa risposta ventricolare 

Arresto sinusale 

Blocco seno-atriale/atrio-ventricolare 

*Sottolineate quelle a prognosi sfavorevole. 

tra forme emodinamicamente stabili e instabili.Fondamentale 

è l’avvertenza che l’accurata ricerca, 

identificazione e rimozione (o almeno correzione) 

delle cause scatenanti costituisce lo step terapeutico 

preliminare. 

Nel gruppo delle tachicardie atriali una menzione 

particolare merita la tachicardia atriale multifocale (figura 

5.2), aritmia assolutamente peculiare di questa 

popolazione di pazienti anziani ipossiemici (per 

la verità osservabile anche in giovani cocainomani). 

Le sue principali caratteristiche sono: 

92 

Cardioversione farmacologica: 

● propafenone oppure 

● flecainide 

Cardioversione: 

● entrainment con stimolazione 

atriale transesofagea 

● cardioversione farmacologica con: 

● ibutilide oppure 

● sotalolo oppure 

● amiodarone 

Le indicazioni alla terapia sono complesse, l’approccio terapeutico è costituito 

dalla stimolazione elettrica temporanea seguita, talora, da impianto di pace 

maker 

● è l’aritmia più favorevolmente sensibile alla correzione 

dei fattori predisponenti; 

● è assolutamente insensibile alla digitale; 

● risponde favorevolmente all’impiego del verapamil. 

Le tachicardie ventricolari costituiscono un gruppo 

di aritmie eterogeneo e complesso. Una forma 

del tutto peculiare (per l’originalità) è costituita dalla 

“torsione di punta” che si presenta spesso con 

brevi ma recidivanti parossismi (figura 5.3).

A B 

93 


Figura 5.2 

A. Tachicardia parossistica reciprocante nodale (FC: 190/min): paziente di 78 anni affetto da BPCO riacutizzata con insufficienza respiratoria 

ipossiemico-ipercapnica. L’insorgenza dell’aritmia ha complicato acutamente il quadro clinico con comparsa di sintomi di “bassa portata cerebrale”, 

riduzione dei valori pressori arteriosi, accentuazione della dispnea e spiccato cardiopalmo. L’aritmia è cessata dopo trattamento con diltiazem ev ed 

è comparsa una tachicardia atriale multifocale (B), meglio tollerata dal punto di vista emodinamico. Dopo ulteriore trattamento con diltiazem, è ricomparso 

il ritmo sinusale. 

Figura 5.3 

Torsione delle punte e blocco atrioventricolare di grado avanzato: paziente di 72 anni con BPCO riacutizzata e ipossiemia.Tipicamente coesistono 

in questo tracciato episodi di torsione delle punte e un blocco atrioventricolare avanzato nonché un intervallo QT allungato. Fu necessaria una 

stimolazione elettrica temporanea e terapia con solfato di magnesio.


IPERPOLIGLOBULIA 

Quella quota di pazienti con BPCO – una minoranza 

(ma non trascurabile) – che presenta una risposta 

eritrocitaria “inappropriata” (esagerata) rispetto 

agli esistenti livelli di ipossiemia. 

È stato recentemente documentato 28 che questi pazienti 

rispetto a quelli (la maggioranza) con risposta 

eritrocitaria “normale” presentano: 

● comparabili valori di eritropoietina plasmatici; 

● elevati valori (mediamente: x 3) di renina e aldosterone. 

Sicché è stata formulata l’ipotesi che in questo sottogruppo 

di pazienti BPCO (come in altre condizioni: 

scompenso cardiaco grave, trapianto renale, 

emodialisi cronica, ipertensione renovascolare) si 

realizzi un’anomala attivazione del sistema reninaangiotensina. 

Lo sviluppo di eritropoiesi secondaria 

sarebbe pertanto riferibile a un meccanismo non 

eritropoietina mediato: l’angiotensina II (l’octapeptide 

bioattivo del sistema renina-angiotensina) 

agirebbe direttamente (quale “grow factor”) sul midollo 

osseo per stimolare la produzione di progenitori 

di eritrociti. In teoria questi pazienti potrebbero 

giovarsi di una terapia con antagonisti del 

recettore dell’angiotensina II. Ma non vi sono dimostrazioni 

in proposito. 

Salasso 

In pazienti con CPC e abnormemente elevati valori 

di Hct (>55%), il salasso – 250-300 ml per volta, 

con rimpiazzo della parte liquida – ha effetti benefici, 

riassumibili come segue: 

● favorevoli effetti emodinamici polmonari (riduzione 

della RVP con, modesta, riduzione della 

PAP media); 

● significativo aumento del flusso ematico cerebrale 

(specie a carico delle regioni sopra-tentoriali); 

● aumentata performance allo sforzo. 

Esiste un valore di Hct “ideale”? (quello che minimizza 

i problemi reologici e massimalizza il trasporto 

di ossigeno). Sulla base dei dati della letteratura 

29 sembra ragionevole indicarlo in un valore 

attorno al 50%. 

94 

MANIFESTAZIONI 

ENDOCRINO-METABOLICHE 

Ipogonadismo 

Con sempre maggiore frequenza nei pazienti con 

BPCO vengono segnalati bassi livelli plasmatici di 

testosterone: fattore favorente la riduzione della 

massa muscolare scheletrica oltre che dello sviluppo 

di osteoporosi. 

Esso appare la conseguenza della malattia cronica, 

degli effetti (a livello ipotalamico) dell’ipossiemia 

arteriosa e, soprattutto, della terapia steroidea: i pazienti 

in trattamento cronico con glucocorticoidi 

sono a rischio di sviluppare ipogonadismo 30 la cui 

correzione ha positivi effetti clinici. Casaburi et 

al. (figura 5.4) hanno convincentemente documentato 

che l’aggiunta di testosterone (100 

mg/settimana, dose idonea a normalizzare i livelli 

plasmatici) a un programma di riabilitazione respiratoria 

significativamente aumenta la massa e la 

resistenza muscolare in pazienti BPCO di entità 

moderato-grave con bassi livelli di testosterone 

plasmatico 31. 

Il lettore interessato potrà utilmente consultare il 

documento (comprensivo di indicazioni circa le più 

recenti e future formulazioni farmacologiche quali 

il cerotto e il preparato per uso orale long acting) – 

Aumento % 

35 

30 

25 

20 

15 

10 

5 

0 

Massa muscolare Resistenza muscolare 

P T R T + R 

Figura 5.4 

40 pazienti di sesso maschile con BPCO e bassi livelli di testosterone 

sono stati assegnati a tre diversi trattamenti: la somministrazione 

di testosterone enantato (100 mg/settimana per 10 settimane) ha fatto 

registrare i risultati illustrati. P = placebo;T = testosterone; R = 

riabilitazione 30.

frutto di una Consensus conference a opera del 

Guppo di Studio Italiano di Endocrinologia Geriatrica 

– sulla terapia sostitutiva nell’anziano di 

prossima pubblicazione (2003) su Aging. 

Osteoporosi 

Come e più che in altre malattie croniche, anche i 

pazienti con BPCO – accumulando numerosi fattori 

di rischio (terapia steroidea in primis) – vanno 

spesso incontro a osteoporosi clinica 32. Il problema 

è destinato a ridursi a motivo della (prevedibile 

e auspicabile) riduzione della terapia steroidea 

per via orale in questi pazienti. 

Storia naturale dell’osteoporosi 

indotta da steroidi in pazienti BPCO 

Il percorso dall’osteopenia all’osteoporosi clinica è 

in via di definizione. Si può ragionevolmente supporre 

che, iniziata una terapia steroidea (qualunque 

sia la via di somministrazione), le modificazioni 

dei markers biochimici del metabolismo osseo 

siano evento precoce (entro 1-2 mesi) per poi 

stabilizzarsi anche se la terapia prosegue. Tuttavia, 

se le dosi di steroidi sono elevate e la durata della 

terapia prolungata, cominciano a rendersi manifeste 

evidenze radiologiche di ridotta densità ossea 

(BMD) che sfociano poi nell’osteoporosi clinica 

(fratture). 

Nell’ambito dell’eterogenea popolazione dei pazienti 

BPCO, un sottogruppo appare particolarmente 

a rischio: quello dei pazienti con basso 

BMI e con ridotta funzione gonadica (non solo 

testosterone ma anche estrogeni: estradiolo). Nel 

tentativo di identificare un valore soglia di terapia 

steroidea (rischio di comparsa di conseguenze cliniche) 

è stata indicata la dose di 10 mg/die per 

9 mesi 33. 

Sulla base delle attuali evidenze, una condotta ragionevole 

ci sembra possa comprendere: 

● misure preventive in pazienti a elevato rischio 

(esercizio fisico, vitamina D e calcio, terapia ormonale 

sostitutiva, quando indicata); 

● misure terapeutiche con bifosfonati (etidronato, 

alendronato e simili) nei pazienti che nonostante 

una terapia ormonale sostitutiva presentano 

una significativa perdita di massa ossea. 

95 


MALNUTRIZIONE 

E SINDROME CACHETTICA 

(PERDITA DI PESO CORPOREO- 

RIDUZIONE DELLA MASSA 

MUSCOLARE SCHELETRICA) 

Si tratta di un problema complesso, dalle molteplici 

conseguenze (ridotta forza dei muscoli respiratori, 

alterato drive ventilatorio, compromissione della 

funzione immunologica) e di difficile approccio terapeutico 

(nutrizionale e farmacologico). A esso è 

già stato fatto ampio e approfondito riferimento nel 

Quaderno 4 (De Benedetto et al.) 34:a questo capitolo 

viene rimandato il lettore interessato. 

È opportuno distinguere la malnutrizione (disordine 

alimentare) dalla più complessa (evento sistemico: 

conseguenza del processo infiammatorio e 

dello stress ossidativo) perdita di peso con riduzione 

della massa muscolare scheletrica che, nei casi 

avanzati, configura il quadro (clinico e patogenetico) 

di una vera e propria sindrome cachettica caratterizzata 

da: 

● scarsa risposta all’intervento nutrizionale; 

● perdita preferenziale di tessuto muscolare (piuttosto 

che di tessuto adiposo); 

● aumentato catabolismo proteico. 

L’approccio terapeutico globale più consolidato è 

quello espresso dal gruppo di Maastricht (figura 

5.5) 35-36.I problemi sono molti. Solitamente si ottengono 

discreti successi in ospedale, mentre lo scenario 

cambia, ovviamente, a domicilio: la maggior 

parte dei pazienti tollera male supplementi nutritivi 

concentrati e la nutrizione con sondino nasogastrico 

o per via parenterale è improponibile per 

lungo tempo. Nuovi approcci e nuove strategie si 

rendono necessari. Sono allo studio metodi alternativi 

che prevedono l’utilizzo di: 

● ormone della crescita umano ricombinante (rhGH); 

● steroidi anabolizzanti: il nandrolone ha fornito 

qualche incoraggiante risultato (aumento della 

resistenza dei muscoli respiratori); 

● agenti anticatabolici; acidi grassi polinsaturi omega-3 

a catena lunga, antinfiammatori non steroidei. 

Tenuto presente che i pazienti BPCO non responders 

(all’intervento nutrizionale e alla terapia anabolizzante) 

sono caratterizzati da un’elevata rispo-


Figura 5.5 

Algoritmo nutrizionale di Schols e Wouters 

(2000-2002) 35-36. I pazienti responders 

sono quelli prevalentemente affetti da malnutrizione, 

quelli non responders sono più 

spesso affetti da sindrome cachettica. 

Screening 

Trattamento 

sta infiammatoria sistemica, si può ipotizzare che 

questi agenti possano trovare una qualche utile indicazione 

in questi pazienti. 

È questa chiaramente un’area in via di sviluppo. 

A completamento è doveroso sottolineare che esiste 

anche il problema opposto: i pazienti BPCO 

cronicamente ipercapnici (il tipo BB: quelli con 

prevalente bronchite) – con o senza CPC – sono 

spesso sovrappeso. La perdita di peso è utile (migliora 

gli scambi gassosi, riduce l’edema declive). 

ANSIA-DEPRESSIONE- 

DISTURBI DEL SONNO 

L’ansia, la depressione e i disturbi del sonno sono 

relativamente frequenti in pazienti BPCO, specie 

nelle fasi avanzate della malattia. Per i farmaci utilizzati 

in queste condizioni (ansiolitici, antidepressivi, 

ipnoinducenti) valgono, con le ovvie possibili 

eccezioni, alcune regole generali: 

● tutti sono dotati di un blando (clinicamente irrilevante) 

effetto depressivo sui centri respiratori, 

tale per cui sono solitamente ben tollerati nei 

soggetti normali e nei pazienti BPCO ipossici; 

● nei pazienti con BPCO ipossiemico-ipercapnica, 

al contrario, l’ipoventilazione può creare effetti 

clinicamente rilevabili (ipercapnia) tanto 

che, in questi casi, il loro impiego è sconsiglia- 

96 

B M I 

(kg/m 2 ) 

•

parte delle volte sospesi per gli effetti collaterali di 

questa classe di farmaci. 

Disturbi del sonno 

I pazienti BPCO hanno una scarsa qualità del sonno, 

con una serie di riflessi negativi sulla loro vita 

quotidiana. Le benzodiazepine sono una classe di 

farmaci ampiamente utilizzata nella nostra società: 

sia come sedativi sia, meno propriamente, come 

ipnotici. Come classe, esercitano un blando effetto 

depressivo sui centri respiratori. Le benzodiazepine 

riducono il tono muscolare delle vie aeree 

superiori e con ciò, in soggetti suscettibili, favoriscono 

lo sviluppo di apnee ostruttive. Il buspirone 

(ansiolitico non benzodiazepinico) non ha effetti 

depressivi sulla respirazione e può essere utilizzato 

senza problemi. Gli ipnotici ad azione più selettiva 

(non benzodiazepinici) non esercitano effetti 

clinicamente significativi sui centri respiratori, né 

interferenze sui meccanismi di regolazione della 

ventilazione. 

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6. Trattamento non farmacologico 

della BPCO 

Solo la sospensione del fumo può ridurre il progressivo 

peggioramento del flusso delle vie aeree1 

e solo l’ossigenoterapia a lungo termine 

(OTLT) è in grado di migliorare la sopravvivenza 

dei pazienti con BPCO ipossiemici2. In uno studio 

di pazienti con severa BPCO in OTLT, il 50% 

(con dispnea del grado 5 della scala del Medical 

Research Council, MRC) non lasciava la casa e il 

78% era dispnoico nel camminare per casa e nell’eseguire 

le attività della vita quotidiana (activities 

of daily living, ADL) 3. 

I programmi di riabilitazione respiratoria (PRR) 

possono essere utili sotto questo aspetto. In effetti 

è stato dimostrato che l’utilizzazione di risorse sanitarie 

da parte dei pazienti BPCO è correlata più 

alla forza dei muscoli respiratori e periferici che all’ostruzione 

delle vie aeree4. In aggiunta, pazienti 

ospedalizzati per una riacutizzazione di BPCO severa 

hanno una sopravvivenza a un anno che è correlata 

in modo indipendente all’indice di massa corporea 

(BMI) e allo stato funzionale in fase stabile5. I PRR possono influenzare positivamente la funzione 

dei muscoli periferici e respiratori, lo stato 

nutrizionale e le ADL. 

DEFINIZIONI 

Una volta considerata più arte che scienza, la riabilitazione 

respiratoria è stata definita come “un insieme 

multidimensionale di servizi diretti a perso- 

Riabilitazione respiratoria 


99 

ne con malattie polmonari e alle loro famiglie, di 

solito sotto la guida di un team interdisciplinare di 

specialisti con lo scopo di raggiungere e mantenere 

il massimo livello di indipendenza e di attività 

nella comunità 6-10”. 

Vi è evidenza scientifica che i PRR migliorano la dispnea 

e il controllo della BPCO 10.Tale evidenza 

deriva da studi prospettici, randomizzati e controllati 

11-15 e da metanalisi 16. Nelle recenti linee guida 

“GOLD” 17 l’evidenza scientifica di efficacia della 

riabilitazione nella BPCO è stata definita come 

“A”, cioè massima, superiore per esempio a quella 

di farmaci comunemente usati nel trattamento farmacologico 

a lungo termine. 

SELEZIONE DEI PAZIENTI 

Un’attenta selezione del paziente può servire per 

l’individualizzazione del PRR ed è fondamentale 

per il suo successo 18. 

L’unica controindicazione assoluta ai PRR è la 

mancata volontà di parteciparvi e/o una cattiva “compliance” 

a essi. L’età non è considerata un fattore limitante 

dei PRR; al contrario, la letteratura recente 

ha sottolineato i benefici effetti negli anziani della 

partecipazione regolare a programmi di esercizi 

aerobici 19. 

Il miglioramento della tolleranza all’esercizio dopo 

PRR non si correla con la severità della compromissione 

dell’emogasanalisi o dell’ostruzione delle


vie aeree 20,21. In particolare, i PRR sono parte integrante 

di nuove modalità terapeutiche come la 

resezione di volume e il trapianto polmonare 22-24. 

MISURE DI “OUTCOME” 

Prove di funzione respiratoria 

Le prove di funzione respiratoria dovrebbero includere 

la spirometria e (solo nel caso di insufficienza 

respiratoria cronica) l’emogasanalisi all’inizio del 

PRR. Non vi è necessità di ripetere tali esami alla 

fine del programma. Infatti, non ci dobbiamo aspettare 

miglioramenti della spirometria e/o dell’emogasanalisi 

da un PRR eseguito in un paziente che sta 

praticando la terapia medica in modo ottimizzato. 

Tuttavia, sia la spirometria sia la gasanalisi mantengono 

il loro valore nel follow-up di questi pazienti. 

Il test da sforzo 

Il test da sforzo incrementale è generalmente usato 

per graduare l’intensità dell’allenamento 25.La valutazione 

dell’esercizio dovrebbe essere fatta usando 

il tipo di esercizio, cicloergometro, pedana mobile 

o ergometro a braccia, che sarà impiegato nell’allenamento, 

però i risultati di un tipo di test da 

sforzo possono essere applicati a differenti forme di 

esercizio 26. La misura della distanza coperta durante 

il cammino (6 o 12 minuti) e lo “Shuttle Test” sono 

considerati metodi semplici e riproducibili per valutare 

la tolleranza all’esercizio 27. 

Dispnea 

La severità della dispnea si correla solo debolmente 

con i dati funzionali 28. Esistono metodi di misura 

nella pratica clinica per quantificare la dispnea, come 

la scala di Fletcher e quella del British Medical 

Research Council, la scala analogica visiva (VAS), la 

scala di Borg 29. Mahler ha proposto uno strumento 

capace di comprendere le componenti della compromissione 

funzionale, la grandezza dello sforzo e 

la grandezza del compito per la valutazione della dispnea 

(Baseline Dyspnea Index, BDI) 29,30.Per la valutazione 

delle modificazioni dopo un periodo di 

terapia, riabilitazione ecc. esiste l’indice transizionale 

di dispnea (Transitional Dyspnea Index,TDI).Esiste 

anche una traduzione italiana del BDI/TDI 29. 

100 

Qualità della vita correlata 

alla salute (Health Related Quality 

of Life, HRQL) 

In generale i questionari della HRQL misurano 

l’impatto della salute di un paziente sulla sua capacità 

di eseguire le ADL. Gli strumenti per la determinazione 

dell’HRQL variano da misure malattia-specifiche 

per un singolo sintomo (per esempio 

dispnea) a valutazione globale generica di molti 

aspetti che includono quelli emozionali, il ruolo 

sociale, le ADL. Questi questionari hanno discreta 

riproducibilità anche se la funzione polmonare 

e la tolleranza allo sforzo non vi si correlano 

fortemente 31. 

RISULTATI 

I risultati pubblicati forniscono una solida base 

scientifica a sostegno dell’utilizzo di PRR. Dopo 

PRR i pazienti riferiscono miglioramento della loro 

HRQL con una riduzione dei sintomi respiratori, 

aumento della tolleranza all’esercizio e della 

capacità di affrontare le ADL e una maggiore indipendenza 

11-16 (tabella 6.1). 

● Dispnea. Studi controllati e una metanalisi hanno 

confermato che i PRR migliorano la dispnea 

e il controllo sulla BPCO 10,16. Questi effetti persistono 

per almeno 12 mesi 13-15,32-34. 

● Capacità di esercizio.I PRR nella BPCO hanno 

chiaramente dimostrato effetti positivi sulla tolleranza 

all’esercizio e la performance funzionale 

10,16.I benefici si possono ottenere con PRR 

in regime di degenza ordinaria,in regime di dayhospital 

e domiciliare 35,36. 

Tabella 6.1 Ragionevoli obiettivi della riabilitazione respiratoria 

Outcome 

Evidenza scientifica 

di beneficio 14 

Dispnea A 

Tolleranza all’esercizio fisico A 

Qualità della vita B 

Consumo di risorse sanitarie C 

Forza dei muscoli respiratori B 

Sopravvivenza ? 

Funzione respiratoria –

● Stato di salute. Studi ben disegnati hanno dimostrato 

miglioramenti dello stato di salute dopo 

PRR. Questi miglioramenti sono di lunga durata 

e comprendono differenti aspetti dello stato 

di salute come dispnea, fatica, funzione emozionale 

e controllo di malattia 12-16,32-34,37. 

● Riacutizzazioni, ospedalizzazioni e utilizzo di risorse 

sanitarie. Alcuni studi hanno mostrato che 

i PRR sono associati a riduzioni del numero 

delle riacutizzazioni e delle ospedalizzazioni nell’anno 

successivo alla loro esecuzione 15,33,34.Uno 

studio randomizzato di Griffiths et al. 13 ha osservato 

una minore richiesta di visite domiciliari 

da parte del medico di medicina generale nei 

pazienti sottoposti anche a PRR, tale da rendere 

i programmi di trattamento della BPCO, includenti 

anche PRR, più convenienti dal punto 

di vista economico 38. 

● Sopravvivenza. Per quanto vi siano evidenze indirette 

di migliore sopravvivenza nei pazienti capaci 

di maggiori prestazioni fisiche 5,39,40 al momento 

non si può definire che i PRR siano in 

grado di migliorare la sopravvivenza. 

COLLOCAZIONE 

E STRUTTURA DEI PRR 

I PRR sono efficaci quando eseguiti in regime di 

degenza ordinaria 11, in regime di day-hospital 33,34 

e in regime domiciliare 36 (tabella 6.2). Probabilmente 

sono la strutturazione e le componenti del 

programma, piuttosto che la sede in sé, a determinarne 

l’efficacia. Il successo dei PRR è attribuito 

all’équipe multidisciplinare, mentre i miglioramenti 

attribuibili alle singole componenti sono diffici- 

Tabella 6.2 La sede dell’intervento riabilitativo 

Sede Indicazione 

Domiciliare Mantenimento, stabile con problemi 

di trasporto, non trasportabili, che 

non vogliono ricoverarsi 

Ambulatoriale Singoli interventi di fisioterapia 

Day-hospital Paziente in fase stabile senza 

problemi di trasporto 

Degenza ordinaria Paziente severo, instabile, con 

necessità di ventilazione domiciliare, 

stabile con problemi di trasporto 

UTIR Indicazioni alla UTIR 

101 

6. TRATTAMENTO NON FARMACOLOGICO DELLA BPCO 

Tabella 6.3 Componenti dei programmi di riabilitazione polmonare 

e di management e loro relativa evidenza scientifica attuale 

di efficacia 

Ottimizzazione della terapia medica A 

Cessazione dal fumo A 

Educazione C 

Fisioterapia toracica B 

Allenamento all’esercizio fisico generale A 

Allenamento dei muscoli respiratori B 

Allenamento di gruppi muscolari degli arti superiori B 

Coordinazione respiratoria C 

Terapia occupazionale C 

Ossigenoterapia a lungo termine A 

Riposo dei muscoli respiratori (ventilazione meccanica) B 

Supporto psicosociale C 

Nutrizione B 

li da valutare 41 a causa dell’approccio multidisciplinare 

e al largo range di modalità terapeutiche (tabella 

6.3). 

COMPONENTI DEI PRR 

Allenamento all’esercizio 

L’allenamento aerobico, in particolare quello degli 

arti inferiori, è obbligatorio 11 e benefici possono 

essere ottenuti con carichi di lavoro di varia intensità 

42-44.I maggiori benefici nella risposta massimale 

e sottomassimale possono essere ottenuti dopo esercizio 

ad alto carico (per esempio maggiore del 60% 

del carico di lavoro massimale, cioè sopra la soglia 

anaerobica) 42. L’allenamento di pazienti BPCO al 

60-75% del carico massimale si associa a sostanziali 

incrementi della massima capacità di esercizio con 

riduzione della ventilazione e dei livelli di lattati a 

isocarico. La maggior parte dei PRR include allenamento 

all’endurance con periodi di esercizio sostenuto 

per circa 20-30 minuti, da 2 a 5 volte la settimana. 

In pazienti che non possono tollerare alti 

livelli di intensità, l’interval training consistente in 2- 

3 minuti di esercizio ad alta intensità con uguali periodi 

di riposo può essere un’alternativa 45. 

Altri interventi 

Il supporto nutrizionale, gli steroidi anabolizzanti 46 e 

l’ormone della crescita 47 sono stati utilizzati con risultati 

contrastanti come complementi ai PRR. Il 

contributo dei programmi educazionali “per sé”, non


inseriti in PRR comprendenti allenamento all’esercizio, 

è incerto 12. 

Con il termine di “rieducazione respiratoria” si intende 

un insieme di tecniche come la “respirazione a 

labbra socchiuse”e la “respirazione diaframmatica”. Gli 

studi sulla “respirazione diaframmatica” hanno mostrato 

una mancanza di beneficio, se non addirittura effetti 

negativi, in pazienti BPCO di varia gravità 48,49. 

L’allenamento dei muscoli respiratori è in grado di aumentarne 

la forza e l’endurance.Tuttavia, nei pazienti 

BPCO una metanalisi ha riportato solo scarsa evidenza 

di benefici clinicamente importanti in pazienti 

con BPCO 50.Questa modalità non dovrebbe 

essere utilizzata in pazienti con fibre muscolari 

danneggiate e in adattamento funzionale 51. 

ASPETTI ECONOMICI 

Dopo i PRR questi pazienti necessitano di ospedalizzazioni 

meno frequenti 13,33,34. Griffiths et 

al. 13,38 hanno pubblicato un’analisi dell’aggiunta di 

riabilitazione respiratoria al trattamento medico della 

BPCO. Questi autori hanno dimostrato che, anche 

tenendo conto del suo costo, l’applicazione di 

un PRR era in grado di ridurre il costo complessivo 

del trattamento della BPCO grazie alla riduzione 

della necessità di utilizzo di risorse sanitarie 

come le visite del medico di medicina generale. 

L’aggiunta del PRR alla terapia standard determinava 

un risparmio annuale procapite di 152 GBP 38. 

PROBLEMI APERTI 

Nonostante i progressi fatti, maggiori informazioni 

sono necessarie per garantire un trattamento appropriato 

al crescente numero di pazienti con BPCO 

che partecipano ai PRR. 

Quali sono i correlati biologici dei miglioramenti indotti 

dall’allenamento all’esercizio? Studi preliminari 

mostrano che programmi di allenamento all’endurance 

sono in grado di aumentare la concentrazione di 

ossido nitrico esalato nei pazienti BPCO 52. Quale ne 

è il significato? 

Abbiamo bisogno di maggiori informazioni sull’impatto 

sui costi della sanità 38 e sulla sopravvivenza 39,40. 

Sebbene i vantaggi dell’allenamento all’esercizio 

siano ben definiti, poco si conosce sull’efficacia delle 

singole componenti dei PRR 31. 

Qual è il ruolo (se esiste) della messa a riposo dei 

muscoli respiratori con la ventilazione meccanica 

non invasiva 53,54? Quale potrebbe essere l’utilità di 

102 

altre modalità come la respirazione di miscele di 

elio durante i programmi di allenamento 55? 

I pazienti con BPCO che continuano a fumare 

hanno spesso un bisogno maggiore di riabilitazione 

respiratoria, ma non vi è un consenso sulla loro 

inclusione nei PRR. 

CONCLUSIONI 

Vi è evidenza scientifica che i programmi di riabilitazione 

respiratoria nei pazienti con malattie respiratorie 

croniche hanno effetti clinici positivi. La dispnea 

e la tolleranza all’esercizio fisico sono i sintomi 

che più migliorano dopo un PRP. Questi programmi 

sono impegnativi per il paziente, dal punto 

di vista economico e organizzativo, di conseguenza 

dovrebbero essere inseriti in programmi 

standard di trattamento dei pazienti con BPCO e 

dovrebbero quindi essere applicati in centri e da 

personale specializzati. 

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Ventilazione meccanica 

105 


Andrea Rossi, Lorenzo Appendini, Stefano Nava 

RUOLO DELLA PRESSIONE 

POSITIVA CONTINUA (CPAP) 

Razionale del trattamento con 

assistenza ventilatoria meccanica 

dei pazienti BPCO: l’insufficienza 

respiratoria ipercapnica 

L’insufficienza respiratoria causata dal cedimento 

della pompa respiratoria è caratterizzata prevalentemente 

dalla comparsa di ipercapnia 1. Di norma, 

sia i soggetti normali sia una gran parte dei pazienti 

affetti da patologia respiratoria sono in grado di 

mantenere valori normali di PaCO 2 e pH anche in 

presenza di variazioni significative delle richieste 

metaboliche. Tuttavia, gli elementi costituenti la 

pompa respiratoria possono risultare tanto alterati 

in alcuni pazienti da non consentire il mantenimento 

di una ventilazione alveolare adeguata a 

mantenere uno stato di normocapnia in presenza 

di concomitanti alterazioni degli scambi gassosi. La 

relazione che lega i valori di PaCO 2 e la ventilazione 

alveolare è la seguente: 

PaCO 2 = V CO 2 × K/V A 

(1) 

dove V A =V E(1-Vd/V T); V CO 2 =produzione di 

anidride carbonica; K = costante;V A =ventilazione 

alveolare;V E =ventilazione minuto;V T =volume 

corrente;Vd = spazio morto fisiologico.Per ogni 

livello di produzione di CO 2, una riduzione della 

ventilazione alveolare determina un aumento della 

PaCO 2 e viceversa. L’equazione (1) mostra inoltre 

che il livello di PaCO 2 dipende in buona misura 

dal pattern respiratorio adottato.Infatti,per uno stesso 

livello di V E e Vd, la ventilazione alveolare diminuisce 

e la PaCO 2 aumenta ogni volta che il volume 

corrente si riduce e la frequenza respiratoria 

aumenta consensualmente. Ciò è quanto avviene 

nei pazienti dipendenti dal ventilatore durante i tentativi 

di sospensione della ventilazione meccanica 

2-4. La presenza di respiro rapido e superficiale 

può essere quantificata calcolando il rapporto tra 

frequenza respiratoria e volume corrente (f/V T):va- 

lori superiori a 105 indicano la presenza di un pattern 

respiratorio incompatibile con il mantenimento 

di respirazione spontanea e di livelli adeguati di 

PaCO 2 5.Per esempio, in una recente casistica di pazienti 

affetti da BPCO dipendenti dal ventilatore 4, 

il volume corrente e la frequenza medi durante un 

tentativo di sospensione della ventilazione meccanica 

di 30 minuti di durata sono stati rispettivamente 

0,30±0,12 litri e 24±9 atti al minuto, con un 

risultante rapporto f/V T di 111±98, un incremento 

medio della PaCO 2 di circa 13 mm Hg e una 

diminuzione del pH di 0,08 punti rispetto alla condizione 

di controllo (ventilazione meccanica). 

L’incapacità di mantenere un pattern respiratorio 

adeguato a sostenere indefinitamente la respirazione 

spontanea (con livelli stabili e accettabili di pH 

e PaCO 2) può dipendere da uno o più dei seguenti 

fattori: 

● un’alterazione dell’attività dei centri respiratori; 

● un eccessivo carico meccanico; 

● una ridotta capacità dei muscoli respiratori a generare 

le (de)pressioni respiratorie 6. 

Recenti studi hanno dimostrato che lo stato di insufficienza 

respiratoria acuta secondaria a BPCO 

riacutizzata 7,8,come pure lo stato di dipendenza dalla 

ventilazione meccanica dimostrata da questi pazienti 

4 non dipendono dalla depressione dell’attività 

dei centri respiratori, che paiono altresì marcatamente 

attivati. Per contro, è evidente un importante 

sbilanciamento tra la capacità di generare 

(de)pressione dei muscoli respiratori (misurata in 

termini di pressioni inspiratorie massime) e l’entità 

del carico meccanico inspiratorio (misurato a sua 

volta in termini di prodotto pressione-tempo), che 

risulta essere aumentato sino a 3-4 volte oltre i valori 

misurati nei soggetti normali 4,7,8. Studi effettuati 

in soggetti sani hanno messo in evidenza che 

pressioni transdiaframmatiche medie eccedenti del 

40% il valore della Pdi,max non possono essere sostenute 

indefinitamente 1,9.I pazienti BPCO ventilatore-dipendenti, 

per sostenere brevi periodi di respirazione 

spontanea, utilizzano pressioni transdiaframmatiche 

medie superiori al 45% del valore di 

Pdi,max, e valori di indice tensione-tempo del dia-


framma (TTdi) vicini o superiori a 0,15 4,valore soglia 

al di sopra del quale i soggetti sono considerati 

a rischio di sviluppare insufficienza funzionale 

acuta di questo muscolo 10,a conferma del loro stato 

di dipendenza dal ventilatore 3,4,9.Tutto ciò depone 

a favore dell’ipotesi che l’eccesivo carico meccanico 

imposto sui muscoli respiratori sia causa dell’inizio 

di un processo di “affaticamento” che porta 

il paziente a non poter sostenere la ventilazione 

spontanea 3,4. In particolare, la presenza di elevati livelli 

di incremento del volume polmonare di fine 

espirazione di tipo dinamico (DH) e la relativa presenza 

di una pressione positiva intrinseca di fine 

espirazione (PEEPi) 3,4,7,8 determinano rispettivamente 

una riduzione della capacità contrattile dei 

muscoli respiratori e un elevato incremento del carico 

meccanico 4,7,8.È stato infatti dimostrato che la 

presenza di PEEPi può rappresentare sino a oltre il 

40% dell’intero carico meccanico inspiratorio 4,7. 

Questa caratteristica condiziona la scelta e la titolazione 

delle modalità di assistenza ventilatoria ponendo 

l’indicazione all’impiego di opportuni livelli 

di CPAP da sola o in combinazione con altre modalità 

di ventilazione in questi pazienti (vedi oltre). 

In conclusione, sembra consolidarsi l’idea che, in 

presenza di un sistema di controllo della ventilazione 

indenne, la necessità di fornire un’assistenza 

ventilatoria di tipo meccanico sia dovuta fondamentalmente 

allo sbilanciamento tra le potenzialità 

contrattili dei muscoli inspiratori e il carico meccanico 

imposto sugli stessi. Questa formalizzazione 

costituisce il presupposto fisiopatologico dell’applicazione 

di un’assistenza ventilatoria mirata a correggere 

in modo specifico le cause della insufficienza 

respiratoria, a ridurre le complicanze legate 

alla ventilazione meccanica, a garantire al paziente 

un migliore comfort e ad aumentare le possibilità 

di ripristino della ventilazione spontanea. 

Assistenza ventilatoria meccanica: 

ruolo della CPAP 

Come già descritto, l’insufficienza respiratoria sviluppata 

dai pazienti affetti da BPCO è di tipo prevalentemente 

ipercapnico. L’ipossiemia che spesso è 

presente nei pazienti BPCO dipendenti dalla ventilazione 

meccanica è facilmente correggibile con la 

somministrazione di ossigeno supplementare, essendo 

dovuta ad alterazioni del rapporto V A/ Q e non 

alla presenza di shunt. Non altrettanto semplice è 

106 

correggere l’ipercapnia e l’acidosi respiratoria che 

derivano dallo sbilanciamento tra l’aumentato costo 

energetico della ventilazione e le ridotte prestazioni 

dei muscoli respiratori. L’approccio tradizionale 

a questo problema è la ventilazione meccanica a volume 

controllato, istituita allo scopo di garantire un 

adeguato scambio gassoso e il riposo dei muscoli respiratori.Tuttavia, 

tale modalità di ventilazione può 

essere mal tollerata da pazienti coscienti e tachipnoici, 

per cui può risultare una cattiva interazione 

tra paziente e ventilatore. Le conseguenze sono: 

● il mancato raggiungimento dell’obiettivo di 

mettere a riposo i muscoli respiratori, che in taluni 

casi sono sollecitati addirittura più di quanto 

richiesto durante la respirazione spontanea 11; 

● un aumentato rischio di barotrauma; 

● un incremento della difficoltà nel ripristinare la 

respirazione spontanea. 

Pressure support ventilation (PSV) 

eCPAP 

Se l’obiettivo principale da perseguire nel trattamento 

dell’insufficienza respiratoria acuta ipercapnica 

è il supporto dei muscoli respiratori per ristabilire 

un corretto bilancio tra carico meccanico 

e forza muscolare, è evidente che la scelta della modalità 

di assistenza ventilatoria dovrà orientarsi verso 

l’applicazione di metodiche di ventilazione più 

flessibili e aderenti possibile al pattern respiratorio 

spontaneo dei pazienti.Tra queste, la PSV associata 

all’applicazione di una pressione continua a livello 

delle vie aeree (CPAP) si è rivelata tra le più efficienti 

nel riportare il bilancio tra carico meccanico 

e forza muscolare a livelli sostenibili 3,12.L’effetto di 

supporto dei muscoli respiratori operato dalla combinazione 

di queste due metodiche è direttamente 

correlato alla particolare ripartizione dello sforzo dei 

muscoli respiratori nei pazienti BPCO che necessitano 

di assistenza ventilatoria. In essi lo sforzo inspiratorio 

può essere diviso in due componenti: la 

prima è costituita da una contrazione isometrica dei 

muscoli inspiratori atta a controbilanciare la presenza 

di PEEPi (per esempio la pressione di ritorno 

elastico causata dall’incompleta espirazione); la 

seconda è costituita da una contrazione isotonica 

che produce il flusso e il volume inspiratorio 12.In 

queste condizioni, la PSV è in grado di assistere i 

muscoli respiratori riducendone lo sforzo inspiratorio 

durante la fase isotonica della contrazione mu-

scolare 12. Per contro, l’applicazione di una CPAP 

non influenza l’attività isotonica dei muscoli inspiratori, 

ma è in grado di controbilanciare efficacemente 

la PEEPi sostituendosi durante tutta l’inspirazione 

all’azione dei muscoli inspiratori 12,13. 

È importante sottolineare che, se gli effetti benefici 

della CPAP sul bilancio energetico dei muscoli 

respiratori nei pazienti con riacutizzazione di 

BPCO sono dovuti alla sua azione durante l’inspirazione, 

i suoi potenziali effetti collaterali dipendono 

da ciò che avviene durante l’espirazione. Infatti, 

in assenza di limitazione del flusso espiratorio 

(EFL) (vedi oltre), in questa fase del ciclo respiratorio 

l’applicazione di pressioni positive all’apertura 

delle vie aeree (Paw) è causa potenziale di una 

riduzione del gradiente di pressione tra quest’ultima 

e gli alveoli polmonari (driving pressure), gradiente 

pressorio responsabile della produzione del 

flusso e dei volumi espiratori 14. In presenza di una 

ridotta driving pressure si ottiene una riduzione dei 

flussi espiratori e un incremento del volume di fine 

espirazione, fenomeno sfruttato ampiamente nel 

trattamento dell’insufficienza respiratoria ipossica 14, 

ma che può avere effetti deleteri nei pazienti con 

patologia ostruttiva delle vie aeree (vedi sopra).Tuttavia, 

la presenza di EFL (dovuta al fenomeno della 

compressione dinamica delle vie aeree nei pazienti 

affetti da grave BPCO), pur rappresentando 

una delle maggiori cause della presenza di PEEPi, 

permette d’altro canto l’applicazione di pressioni 

positive nelle vie aeree senza ridurre i flussi espiratori, 

fenomeno che, se presente, esiterebbe in un ulteriore 

aumento del volume di fine espirazione 15. 

Infatti, in presenza di EFL, la driving pressure espiratoria 

è la risultante della differenza tra la pressione 

alveolare e la pressione presente nelle vie aeree nel 

punto in cui quest’ultima è inferiore alla pressione 

intratoracica piuttosto che tra la pressione alveolare 

e la pressione all’apertura delle vie aeree. Ciò determina 

la progressiva riduzione del calibro delle vie 

aeree stesse all’aumentare dell’attività dei muscoli 

espiratori (e quindi della pressione intratoracica), 

con conseguente limitazione del flusso espiratorio 

ottenibile a fronte di incrementi anche elevati della 

pressione alveolare. In queste condizioni, la pressione 

all’apertura delle vie aeree può assumere valori 

positivi sino a un livello critico (di solito molto 

vicino al valore di PEEPi) senza influenzare la 

relazione flusso-tempo espiratorio e il conseguente 

volume di fine espirazione 15. A dimostrazione 

dell’efficacia di questo meccanismo vi sono dati ricavati 

da pazienti ventilati meccanicamente sia in 

107 


modalità invasiva 3,13,15, sia mediante maschera 12, 

comprovanti che l’applicazione di livelli di PEEP 

inferiori ai valori di PEEPi non determina incrementi 

del volume di fine espirazione, a differenza 

di quanto accade superando tale soglia 13,15. Quest’ultima 

evenienza espone il paziente ai conseguenti 

rischi di barotrauma, di riduzione della efficienza 

contrattile dei muscoli inspiratori e di instabilità 

emodinamica 16. 

Partendo dalla constatazione che vi sono in letteratura 

solide evidenze dell’efficacia dell’impiego 

della PSV in maschera nel trattamento dell’insufficienza 

respiratoria secondaria a riacutizzazione di 

BPCO 17,18, l’associazione di PSV e CPAP risulta 

essere quindi l’approccio ventilatorio più ragionevole 

nel ridurre il costo energetico della respirazione 

e nel migliorare sia la ventilazione alveolare 

come pure gli scambi gassosi nei pazienti BPCO 

dipendenti dalla ventilazione meccanica 3,12. Infine, 

sempre in questi pazienti,l’impiego della sola CPAP 

è da considerarsi il trattamento più economico che 

mantiene una sufficiente efficacia. Ciò risulta chiaro 

se si considera che: 

● la CPAP è una modalità di ventilazione estremamente 

semplice ed economica da realizzare 13; 

● la PEEPi rappresenta la maggiore componente 

del carico meccanico imposto ai muscoli respiratori 

(vedi sopra); 

● la CPAP, opportunamente regolata, è di fatto in 

grado di controbilanciare completamente il carico 

soglia rappresentato dalla PEEPi 12,13.È stato 

infatti dimostrato in pazienti meccanicamente 

ventilati per riacutizzazione di BPCO che 

l’applicazione di ragionevoli livelli di CPAP (circa 

5 cm H 2O) sono altrettanto efficaci quanto 

10 cm H 2O di PSV nel ridurre sia lo sforzo inspiratorio, 

sia il rischio di sviluppare insufficienza 

respiratoria acuta 12. 

Da quanto esposto risulta chiaro che la regolazione 

sia della PSV 3,19 sia della CPAP 12 dovrebbe essere 

effettuata tenendo conto delle alterazioni meccaniche 

presenti. Per quanto riguarda la PSV, in genere 

sono sufficienti livelli di pressione inspiratoria 

non superiori a 15 cm H 2O, che sembrano garantire 

un adeguato supporto per i muscoli respiratori 

3,12, un buon accoppiamento paziente/ventilatore 

3 e minime perdite a livello della maschera quando 

tale modalità è erogata per via non invasiva 12. 

Per quanto riguarda l’applicazione della CPAP,quest’ultima 

andrebbe regolata in funzione dei livelli


di PEEPi misurati nel paziente da ventilare. Livelli 

di CPAP di poco inferiori al valore di PEEPi si sono 

rivelati efficaci nel ridurre il costo energetico 

della respirazione senza produrre incrementi del volume 

di fine espirazione 12.In sintesi,è generalmente 

sconsigliabile regolare la CPAP senza conoscere il 

valore di PEEPi del paziente, in quanto si rischia o 

di fornire un livello inadeguato di supporto ventilatorio, 

o di aumentare il volume polmonare di fine 

espirazione 12.Tuttavia, livelli di CPAP di 5 cm 

di H 2O si sono rivelati discretamente efficaci e privi 

di effetti collaterali 3,12.Per un’esposizione esaustiva 

delle limitazioni di queste metodiche e delle 

indicazioni per il loro corretto impiego, si rimanda 

il lettore a fonti più dettagliate 14,20. 

Proportional assist ventilation (PAV) 

e CPAP 

Recentemente è stata introdotta una nuova modalità 

di assistenza ventilatoria parziale denominata 

Proportional Assist Ventilation (PAV), progettata esplicitamente 

per assistere l’attività spontanea dei muscoli 

inspiratori 21. 

Questa è una forma di supporto ventilatorio parziale 

in cui, al pari della PSV, ogni inspirazione viene 

assistita dal ventilatore applicando alle vie aeree 

una pressione positiva. 

Diversamente da tutte le altre modalità di ventilazione, 

la pressione inspiratoria prodotta dalla PAV, 

misurata a livello delle vie aeree (Paw), è funzione 

istantanea della pressione generata dai muscoli respiratori 

del paziente (Pmus). La quota di pressione 

fornita dalla PAV viene regolata da due diverse 

funzioni, il Flow Assist (FA) e il Volume Assist (VA), 

tramite cui viene applicata rispettivamente pressione 

in proporzione al flusso e al volume generati 

dalla contrazione dei muscoli respiratori del paziente. 

Fornendo separatamente pressioni in proporzione 

al flusso istantaneo (che è funzione delle resistenze) 

e alle variazioni di volume (che sono funzione 

della elastanza del sistema respiratorio) la PAV offre 

l’opportunità di ricondurre il rapporto tra sforzo 

inspiratorio e la sua risultante meccanica (flusso 

e volume) alla normalità nel caso in cui le resistenze 

e/o l’elastanza del sistema respiratorio siano 

alterate e conosciute quantitativamente. 

In sintesi, la PAV funziona come un amplificatore 

dell’attività spontanea dei muscoli respiratori: 

maggiore è lo sforzo inspiratorio, maggiore è il 

108 

supporto di pressione generato dal ventilatore. Ciò 

rappresenta un miglioramento concettuale rispetto 

alla PSV in cui a un aumento dello sforzo inspiratorio 

non corrisponde alcun aumento del 

supporto di pressione, che è costante e selezionato 

a priori. 

Tuttavia, anche la PAV non è indenne da problemi 

di impiego: per esempio, per sua stessa filosofia di 

progettazione non è in grado di assistere i muscoli 

inspiratori nel controbilanciare il carico soglia costituito 

dalla PEEPi. Per questo aspetto la PAV è 

addirittura più carente rispetto alla PSV. Con quest’ultima, 

infatti, è possibile contobilanciare gran 

parte della PEEPi presente (escluso il solo ambito 

temporale necessario ad attivare il trigger inspiratorio), 

aumentando il livello della PSV di un valore 

simile alla PEEPi misurata nel paziente 3.Per contro, 

non c’è modo di correggere le regolazioni previste 

per la modalità PAV per far sì che il carico 

meccanico imposto dalla presenza di PEEPi venga 

controbilanciato, dato che FA e VA intervengono 

solo quando vengono rispettivamente generati flusso 

e volume inspiratori 22. 

Pertanto, in presenza di PEEPi, analogamente a 

quanto suggerito per la PSV, alla PAV dovrebbe essere 

associato un livello adeguato di CPAP 22. 

CONCLUSIONI 

La causa determinante la necessità di assistenza ventilatoria 

nei pazienti affetti da BPCO sembra essere 

l’eccessivo carico meccanico. Esso è costituito 

fondamentalmente dalle aumentate resistenze e dalla 

presenza di un aumento del volume polmonare 

di fine espirazione dovuto a cause dinamiche e di 

PEEPi. 

Ciò ha permesso di sviluppare strategie di gestione 

dell’assistenza ventilatoria mirate a trattare in 

modo specifico le cause della dipendenza dal ventilatore, 

allo scopo di ridurre le complicanze legate 

alla ventilazione meccanica, garantire un migliore 

comfort al paziente e aumentare le possibilità di 

distacco dal ventilatore.Tra queste, l’associazione di 

PSV e CPAP sembra attualmente rappresentare 

l’approccio più completo e razionale al paziente affetto 

da BPCO ventilatore dipendente; l’impiego 

della sola CPAP costituisce una possibile alternativa 

competitiva in termini di rapporto costi/benefici; 

infine la PAV presenta i presupposti teorici (e 

sperimentali) per essere considerata la modalità di

ventilazione che garantisce la migliore interazione 

tra paziente e ventilatore. 

Purtroppo, a tutt’oggi non sono ancora stati dimostrati 

vantaggi clinici derivanti dalle peculiarità 

di funzionamento di questa metodica di assistenza 

ventilatoria rispetto alla consolidata PSV, 

pur non dimostrandosi la prima inferiore a quest’ultima 

23. 

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INTRODUZIONE 

La chirurgia dell’enfisema, per un lungo periodo 

limitata al trattamento dell’enfisema bolloso, ha 

avuto uno sviluppo significativo negli ultimi due 

decenni grazie all’introduzione nella pratica clinica 

del trapianto polmonare e dell’intervento di riduzione 

di volume.L’aspetto più innovativo di questi 

interventi riguarda la necessità di un approccio 

multidisciplinare che integra il ruolo del chirurgo 

con quello dello pneumologo. Questa collaborazione 

ha consentito di comprendere in maniera più 

approfondita gli aspetti fisiopatologici relativi alla 

chirurgia dell’enfisema e di migliorare i risultati terapeutici, 

offrendo ai pazienti enfisematosi valide 

opzioni terapeutiche in associazione al trattamento 

medico e riabilitativo. 

CHIRURGIA 

DELL’ENFISEMA BOLLOSO 

La chirurgia dell’enfisema bolloso ha costituito a 

lungo la principale indicazione al trattamento chirurgico 

dell’enfisema 1. Nella valutazione delle indicazioni 

al trattamento chirurgico dell’enfisema bolloso 

e nell’interpretazione dei risultati del trattamento 

è essenziale distinguere due quadri estremi, 

il primo caratterizzato dalla presenza di una lesione 

bollosa isolata con parenchima residuo indenne e il 

secondo con lesioni bollose multiple nell’ambito di 

un quadro di enfisema diffuso. Nella prima situazione 

il paziente è spesso asintomatico e ha una funzione 

respiratoria vicina alla normalità. Il secondo 

quadro ha rilevanza clinica e ripercussioni terapeutiche 

notevolmente differenti ed è spesso associato 

a sintomi respiratori che derivano non solo dalla presenza 

della lesione bollosa, ma anche dall’enfisema 

del restante parenchima polmonare. Com’è facilmente 

comprensibile, tra queste situazioni estreme 

è possibile riconoscere una serie di quadri intermedi, 

caratterizzati da una gravità crescente dell’enfisema 

del parenchima polmonare associato alla lesione 

bollosa. 

Trattamento chirurgico 

Piero Zannini, Angelo Carretta 

110 

Indicazioni 

Dal punto di vista delle indicazioni al trattamento 

dell’enfisema bolloso è possibile distinguere schematicamente 

le indicazioni legate alle complicanze 

della lesione bollosa e quelle che derivano dalla sintomatologia 

respiratoria causata dalla bolla polmonare.Le 

indicazioni secondarie alla presenza di complicanze 

della lesione bollosa sono da riferire, nella 

maggior parte dei casi, al trattamento dello pneumotorace 

dovuto alla rottura della bolla polmonare.Altre 

possibili indicazioni sono rappresentate dall’infezione 

della bolla in assenza di risposta al trattamento 

antibiotico, dall’emottisi, dal dolore toracico 

e dallo sviluppo di neoplasie a livello della parete 

della bolla. Anche i criteri dimensionali possono 

essere considerati nell’indicazione al trattamento 

chirurgico delle bolle polmonari. Il rapido incremento 

dimensionale della bolla ai controlli radiologici 

seriati o la presenza di bolle con diametro superiore 

a un terzo dell’emitorace rappresentano di 

regola un’indicazione al trattamento chirurgico per 

l’elevata incidenza di complicanze a cui possono potenzialmente 

associarsi in assenza di trattamento. 

La valutazione diagnostica dei pazienti candidati al 

trattamento delle lesioni bollose si basa in primo 

luogo sulla TC del torace, sulle prove di funzionalità 

respiratoria e sulla valutazione emogasanalitica, 

che consentono di valutare le caratteristiche morfologiche 

e dimensionali della bolla, nonché le caratteristiche 

del parenchima polmonare residuo e 

l’entità del deficit respiratorio. Altri esami di grande 

utilità nella valutazione dell’indicazione al trattamento 

sono la scintigrafia polmonare, l’ecocardiografia 

nel caso si sospetti la presenza di ipertensione 

polmonare e la broncoscopia per escludere 

lesioni endoluminali. Nei pazienti con significativo 

deficit funzionale la valutazione viene di regola 

integrata con la valutazione della tolleranza allo 

sforzo, della dispnea e della qualità della vita. 

L’approccio chirurgico alle lesioni bollose polmonari 

è stato rivoluzionato negli ultimi anni dall’introduzione 

della videotoracoscopia, che rappresenta 

attualmente l’approccio chirurgico di scelta. Le 

vie di accesso a cielo aperto, tra cui le più utilizza-

te sono la toracotomia laterale e quella anteriore, 

vengono di regola riservate a situazioni particolari 

come la presenza di bolle di grosse dimensioni o 

di aderenze pleuriche diffuse. La tecnica chirurgia 

più utilizzata prevede l’exeresi della bolla effettuata 

suturando e sezionando il parenchima alla base 

della bolla con suturatrici meccaniche, eventualmente 

rivestite di pericardio bovino o materiali sintetici, 

che hanno lo scopo di rinforzare la linea di 

sutura e ridurre l’incidenza di perdite aeree dalla 

linea di sutura. Un’altra tecnica prevede l’incisione 

della bolla, la sua eversione e la sutura alla base della 

bolla, che viene in tal modo a essere rinforzata 

dalla parete della lesione bollosa. Altre tecniche di 

bullectomia meno utilizzate prevedono l’impiego 

di legature alla base delle bolle e l’uso del laser, ma 

sono meno utilizzate per la maggiore incidenza di 

pneumotorace a cui sono associate. Un’altra tecnica, 

che può trovare indicazione in pazienti selezionati 

non candidabili al trattamento chirurgico, prevede 

il posizionamento di un drenaggio nella cavità 

della bolla, seguendo un principio simile a 

quello messo a punto da Monaldi per il trattamento 

della cavità tubercolari. 

Risultati degli interventi 

per enfisema bolloso 

Dal punto di vista fisiopatologico gli interventi di 

bullectomia hanno come obiettivo la riespansione 

del parenchima compresso dalla lesione bollosa a 

cui fa seguito un miglioramento del ritorno elastico 

polmonare, dei valori di VEMS e capacità vitale, 

un miglioramento del rapporto tra ventilazione 

e perfusione e, nel caso di lesioni particolarmente 

voluminose, un miglioramento della meccanica respiratoria. 

L’analisi dei risultati del trattamento chirurgico delle 

bolle polmonari ha portato a identificare alcuni 

fattori prognostici che condizionano il rischio di 

morbilità e mortalità perioperatoria e i risultati funzionali 

dell’intervento. Fattori prognostici negativi 

sono la presenza di lesioni bollose multiple di piccole 

dimensioni rispetto a una singola lesione di 

grosse dimensioni, la presenza di un enfisema diffuso, 

l’assenza di una compressione significativa del 

parenchima circostante, un VEMS inferiore al 35% 

del valore teorico predetto, l’ipossiemia, le condizioni 

nutrizionali compromesse e la presenza di una 

prevalente componente bronchitica. 

111 


I risultati del trattamento chirurgico dell’enfisema 

bolloso sono strettamente legati alla selezione dei pazienti 

candidati all’intervento. Risultati notevolmente 

differenti sia in termini di miglioramento funzionale 

respiratorio sia di morbilità e mortalità perioperatorie 

possono infatti essere osservati tra situazioni 

più favorevoli, quale la presenza di un’unica lesione 

bollosa di grandi dimensioni con evidenza radiologica 

di una compressione del parenchima polmonare 

circostante, e situazioni meno favorevoli, come 

la presenza di lesioni bollose associate a un enfisema 

diffuso. Questi dati giustificano l’estrema eterogeneità 

dei risultati funzionali e della mortalità postoperatoria, 

che nei dati riportati in letteratura varia 

dallo 0 a oltre il 10%. Un’adeguata selezione dei 

candidati all’intervento, una condotta intraoperatoria 

chirurgica e anestesiologica adeguata e l’ottimizzazione 

del trattamento fisioterapico e analgesico postoperatorio 

consentono di osservare, nella maggior 

parte dei pazienti operati, risultati soddisfacenti in 

termini di miglioramento della dispnea e della tolleranza 

allo sforzo oltre che dei parametri di funzionalità 

respiratoria. Spesso è tuttavia possibile osservare 

un progressivo peggioramento di questi risultati 

con il passare degli anni e con il progredire dell’enfisema. 

Questo rende difficile la previsione dei risultati 

a lungo termine, in particolar modo nei pazienti 

con enfisema diffuso, che hanno peggioramento 

più rapido del quadro funzionale respiratorio. 

CHIRURGIA DI RIDUZIONE 

DEL VOLUME POLMONARE 

I risultati del trattamento medico e riabilitativo dei 

pazienti con enfisema di grado avanzato sono spesso 

insoddisfacenti. Nei pazienti affetti da enfisema 

diffuso con grave limitazione funzionale e da significativa 

compromissione della qualità della vita, 

le opzioni terapeutiche alternative erano rappresentate, 

fino agli anni ’90, esclusivamente dal trapianto 

polmonare. L’introduzione, nel 1995, della 

chirurgia di riduzione del volume polmonare 

(LVRS) da parte del chirurgo americano JD Cooper 

ha consentito di ampliare le opzioni terapeutiche 

in questo gruppo di pazienti 2. La LVRS fu in 

realtà ideata per la prima volta nel 1957 da Brantigan 

e Mueller 3. Questi autori descrissero come 

l’exresi chirurgica di aree enfisematose fosse associata 

a un miglioramento della dispnea in oltre due 

terzi dei pazienti enfisematosi operati. L’assenza di


parametri oggettivi che dimostrassero la reale efficacia 

dell’intervento e una mortalità perioperatoria 

rilevante portarono presto ad abbandonare questo 

intervento fino alla sua riscoperta negli anni ’90. 

L’esperienza maturata dallo stesso JD Cooper nel 

campo del trapianto polmonare nei pazienti affetti 

da enfisema di grado avanzato gli consentì infatti 

di riproporre con successo la LVRS. 

Il principio su cui si basa la LVRS è di asportare 

chirurgicamente le aree di parenchima polmonare 

maggiormente enfisematose, identificate sulla base 

degli accertamenti strumentali preoperatori e sulla 

base dei riscontri intraoperatori. Grazie alla rimozione 

delle aree a maggiore componente di enfisema, 

è possibile osservare dopo la LVRS un miglioramento 

funzionale a carico del parenchima residuo, 

associato prevalentemente a un miglioramento 

del ritorno elastico polmonare e a una riduzione 

delle resistenze espiratorie 4.A questi elementi 

si associa un miglioramento della meccanica 

respiratoria, grazie a un progressivo ridimensionamento 

della gabbia toracica fino a una situazione 

più simile a quella fisiologica. Questo consente 

di ottenere una migliore efficacia della muscolatura 

respiratoria e in particolare del diaframma.Tutti 

questi elementi si riflettono sul miglioramento dei 

parametri di funzionalità respiratoria che è possibile 

in media osservare dopo l’intervento di LVRS 

e, aspetto di grande importanza clinica,sulla dispnea 

e sulla qualità della vita del paziente operato. 

Dopo un periodo iniziale di grande entusiasmo che 

ha fatto seguito alla reintroduzione della LVRS nella 

pratica clinica negli anni ’90, con la pubblicazione 

di numerosi ed entusiastici articoli scientifici sui 

risultati della LVRS, è stato possibile osservare negli 

anni seguenti un progressivo ridimensionamento 

del ruolo della LVRS. L’assenza di un’adeguata 

selezione e la sottovalutazione da parte di alcuni 

centri del reale rischio operatorio nei pazienti operati, 

che hanno una funzione respiratoria estremamente 

compromessa, hanno portato in alcuni casi 

a risultati funzionali assai insoddisfacenti e a mortalità 

perioperatorie eccessivamente elevate. Questi 

aspetti hanno reso indispensabile una valutazione 

oggettiva dei risultati della LVRS nei confronti dei 

trattamenti di riferimento, rappresentati dalla terapia 

medica e riabilitativa. Con questo obiettivo, e 

allo scopo di selezionare i centri che effettuano l’intervento 

di LVRS, gli enti sanitari nordamericani 

hanno sviluppato un protocollo di studio randomizzato 

per la chirurgia dell’enfisema (National 

Emphysema Treatment Trial, NETT), attualmente 

112 

in corso, che nei prossimi anni dovrebbe consentire 

di valutare in maniera definitiva il ruolo della 

LVRS nel trattamento dell’enfisema avanzato 5. 

Selezione dei candidati 

L’esperienza maturata nel corso degli anni a partire 

dalla reintroduzione della LVRS nella pratica clinica 

ha portato ad affinare i criteri di selezione per 

questo intervento. Una selezione accurata dei candidati 

all’intervento di LVRS è un elemento essenziale 

per poter ottenere risultati funzionali soddisfacenti 

e limitare la morbilità e la mortalità postoperatorie. 

Come l’esperienza iniziale ha purtroppo 

dimostrato, l’assenza di adeguati criteri di selezione 

è associata a una mortalità eccessiva,tale da non giustificare 

l’esecuzione dell’intervento di LVRS se 

non in pazienti estremamente selezionati. Grazie a 

una selezione accurata dei candidati, la LVRS può, 

d’altra parte, essere attualmente considerata una valida 

opzione per il trattamento dell’enfisema polmonare 

in fase avanzata. Nella maggior parte dei 

centri che effettuano l’intervento di LVRS solo circa 

il 20% dei possibili candidati viene sottoposto all’intervento 

chirurgico. Il candidato ideale all’intervento 

chirurgico di LVRS deve presentare un enfisema 

diffuso di grado avanzato distribuito in maniera 

eterogenea, con aree maggiormente enfisematose 

associate ad aree in cui la struttura parenchimale 

è relativamente più conservata. Alla presenza 

di un deficit respiratorio severo di tipo ostruttivo 

(VEMS tra il 20% e il 35% del valore teorico 

predetto), non reversibile dopo l’assunzione di 

broncodilatatori, devono essere associati segni funzionali 

e radiologici di iperinsufflazione polmonare 

(CPT >120% e VR >180% dei valori predetti). 

È inoltre fondamentale che il paziente presenti una 

grave limitazione della propria qualità della vita nonostante 

un trattamento medico e riabilitativo massimale. 

Uno dei risultati principali della LVRS, in 

maniera spesso più evidente di quanto dimostrato 

dai semplici dati strumentali, riguarda infatti il miglioramento 

della qualità della vita dei pazienti operati. 

Le principali controindicazioni all’intervento 

chirurgico riguardano la presenza di valori eccessivi 

di ipercapnia (PaCO 2 >50 mmHg) o delle pressioni 

polmonari (PA polmonare sistolica >45 

mmHg o media >35 mmHg), l’età avanzata (>75 

anni), la presenza di condizioni generali eccessivamente 

scadute o l’obesità (tabella 6.4). Questi criteri 

standard di selezione sono stati modificati in

Tabella 6.4 Criteri di selezione per l’intervento di riduzione 

del volume polmonare (LVRS) 

Indicazioni 

Grave limitazione della qualità della vita 

Terapia medica massimale inefficace 

Enfisema diffuso ma non omogeneo 

Ossigenoterapia a lungo termine a riposo o sotto sforzo 

VEMS dopo broncodilatatori > 20% e < 35% del teorico 

predetto 

CPT > 120% 

VR > 180% 

Capacità di diffusione polmonare (DL CO) > 20% del teorico 

predetto 

Appiattimento o inversione degli emidiaframmi con 

ipomobilità degli stessi 

Controindicazioni 

Ipercapnia (PaCO 2 > 50 mmHg) 

Ipertensione polmonare (pressione polmonare sistolica > 45 

mmHg o media > 35 mmHg) 

Età > 75 anni 

Cardiopatia scompensata con frazione di eiezione del 

ventricolo di sinistra < 45% 

Marcata alterazione dello stato nutrizionale (BMI > 32 

o 15 mg/die) 

Distanza percorsa < 140 m al test dei 6 minuti di cammino 

dopo la riabilitazione 

parte da alcuni centri, o nell’ambito di protocolli 

di studio come il NETT che prevede per esempio 

l’inclusione di pazienti con un FEV 1 fino al 45% 

del predetto o con un valore di PaCO 2 fino a 55 

mmHg. È inoltre possibile riscontrare in letteratura 

episodiche descrizioni di risultati favorevoli anche 

in pazienti in condizioni più sfavorevoli, come 

quelli con necessità di ventilazione assistita o con 

parametri funzionali significativamente più compromessi; 

questi risultati non appaiono tuttavia ripetibili 

nell’ambito di casistiche più numerose. In 

Italia i criteri di selezione per l’intervento di LVRS 

sono stati definiti da un apposito gruppo di lavoro 

6.L’analisi dei risultati preliminari dei protocolli 

in corso ha inoltre portato a escludere dal trattamento 

chirurgico i pazienti con VEMS inferiore a 

20% del predetto associata a una DLCO inferiore 

al 20% o a enfisema omogeneo 7. Questi limiti di 

VEMS e DLCO, peraltro, coincidono esattamente 

con quelli già individuati dal gruppo di lavoro SI- 

113 


Tabella 6.5 Esami utilizzati nella valutazione di candidati 

a LVRS 

TC del torace ad alta risoluzione 

Rx torace in massima inspirazione ed espirazione 

Scintigrafia polmonare ventilazione/perfusione con 

eventuali ricostruzioni 2-D e 3-D 

Prove di funzionalità respiratoria con pletismografia 

DL CO 

Emogasanalisi 

Test dei sei minuti di cammino 

Questionari sulla dispnea e qualità della vita 

Ecocardiografia 

Elettrocardiogramma 

Esami opzionali 

Test da sforzo cardiorespiratorio 

RM dinamica 

Cateterismo cardiaco 

Scintigrafia cardiaca con test alla dobutamina 

MeR 6. La selezione preoperatoria si basa su un approccio 

multidisciplinare e sull’esecuzione di un numero 

rilevante di accertamenti funzionali e radiologici, 

elencati nella tabella 6.5. 

LVRS e riabilitazione 

La riabilitazione rappresenta il trattamento di riferimento 

con cui la LVRS deve essere confrontata 

in termini di efficacia terapeutica. In uno studio recente 

Criner et al. hanno confrontato nell’ambito 

di uno studio prospettico e randomizzato il trattamento 

medico e riabilitativo con il trattamento 

combinato medico-riabilitativo e chirurgico, rappresentato 

dalla LVRS. Questi autori hanno riscontrato 

un significativo incremento dei valori di 

VEMS e una riduzione dei valori di CPT e VR 

nei pazienti sottoposti a LVRS bilaterale a tre mesi 

dall’intervento nei confronti dei pazienti sottoposti 

al solo trattamento medico-riabilitativo. È stato 

inoltre riscontrato un incremento dei valori del 

test dei sei minuti di cammino e del consumo massimo 

di ossigeno. Nei pazienti sottoposti a riabilitazione 

successivamente a intervento di LVRS, il 

questionario sulla qualità della vita evidenziava un 

miglioramento significativo dopo il periodo di riabilitazione, 

che cresceva ulteriormente dopo l’intervento.Tuttavia, 

questi dati devono essere analizzati 

anche alla luce della mortalità associata all’intervento, 

che in questo studio raggiungeva il 9,4% 8. 

In un ulteriore protocollo di studio, Geddes et al. 

hanno confrontato nell’ambito di uno studio ran-


domizzato un gruppo di pazienti con enfisema diffuso 

di grado avanzato sottoposti a trattamento riabilitativo 

con un gruppo di pazienti con analoghe 

caratteristiche sottoposti a LVRS. Questi autori 

hanno riscontrato, a 6 mesi dall’inizio dello studio, 

una riduzione media del VEMS di 80 ml nei pazienti 

sottoposti a trattamento riabilitativo e un incremento 

medio di 70 ml nel gruppo di pazienti 

sottoposto a intervento di LVRS bilaterale. Il test 

dei sei minuti di cammino variava in maniera analoga 

nei due gruppi. La mortalità nei due gruppi è 

stata del 17% nel gruppo chirurgico e del 12% nel 

gruppo sottoposto a trattamento riabilitativo. I valori 

elevati di mortalità hanno portato questi autori 

a riconsiderare i criteri di inclusione nel protocollo 

e a escludere i pazienti con DLCO inferiore 

al 30% del valore teorico predetto e con una distanza 

percorsa allo “shuttle” test di meno di 150 

m. L’introduzione di questi nuovi criteri di selezione 

ha portato la mortalità al 6% 9. 

Questi studi randomizzati, anche se eseguiti su 

gruppi numericamente limitati di pazienti, dimostrano 

come il miglioramento dei parametri funzionali, 

della tolleranza all’esercizio e della qualità 

della vita ottenuti con la LVRS siano da considerarsi 

indipendenti dal trattamento riabilitativo 

eventualmente associato. Il ruolo di entrambi i trattamenti 

deve tuttavia essere considerato come complementare, 

offrendo la possibilità della LVRS solo 

a pazienti estremamente selezionati che possono 

beneficiare da questo intervento con morbilità e 

mortalità relativamente limitate. Deve inoltre essere 

evidenziato come la riabilitazione svolga, per la 

maggior parte degli autori, un ruolo importante 

nella preparazione e nella selezione dei pazienti all’intervento 

chirurgico e un ruolo insostituibile nel 

trattamento che segue l’intervento. I dati degli studi 

in corso consentiranno verosimilmente di fare 

definitivamente chiarezza sul ruolo della LVRS nel 

trattamento dell’enfisema polmonare in fase avanzata 

e nei confronti del trattamento medico- riabilitativo. 

Note di tecnica chirurgica 

Lo sviluppo della LVRS è stato caratterizzato nel 

corso degli anni da una spiccata variabilità nella 

scelta del tipo di approccio chirurgico e della via 

di accesso. Dopo una fase iniziale in cui l’approccio 

di scelta era quello bilaterale per via sternotomica 

mediana, è stato possibile osservare l’impie- 

114 

go di altre vie di accesso, sia a cielo aperto sia per 

via videotoracoscopica (VATS) 10.Tra le vie di accesso 

a cielo aperto, la sternotomia mediana è stata 

per lungo tempo quella più utilizzata, sia per la 

possibilità di eseguire contemporaneamente l’intervento 

di LVRS a livello di entrambi i polmoni 

sia per l’esposizione chirurgica ottimale dei lobi 

polmonari superori, sede più frequente della resezione, 

che questa via di accesso consente di ottenere. 

I limiti di questa via di accesso sono d’altra 

parte rappresentati da una minore visibilità dei lobi 

inferiori e dalle possibili difficoltà tecniche in 

presenza di aderenze pleuriche in sede basale e posteriore.Tra 

le altre vie di accesso utilizzate, la toracotomia 

anteriore bilaterale con sternotomia trasversale 

(“clam shell incision”), utilizzata prevalentemente 

nel campo del trapianto polmonare, permette 

sicuramente di avere un’esposizione notevole 

di entrambi i polmoni, a scapito di un’invasività 

elevata che si associa a una maggiore limitazione 

funzionale nell’immediato periodo postoperatorio. 

La toracotomia anteriore, sia mono sia bilaterale, 

rappresenta una valida alternativa alle vie 

di accesso a cielo aperto precedentemente descritte, 

coniugando un’adeguata esposizione chirurgica 

con un’invasività relativamente limitata. Altri tipi 

di toracotomia, come la toracotomia laterale, possono 

trovare indicazione soprattutto in presenza di 

patologie associate all’enfisema, quali carcinoma 

broncogeno. 

La videotoracoscopia (VATS) è la via di accesso che 

ha avuto il maggiore sviluppo con il progressivo 

sviluppo della LVRS e con l’aumento dell’esperienza 

dei centri che effettuano questo intervento, 

tanto che molti autori la considerano la via di accesso 

di prima scelta. Un’inchiesta condotta presso 

i centri europei che effettuano l’intervento di 

LVRS ha tuttavia evidenziato come l’atteggiamento 

più frequente sia improntato a una flessibilità 

nella scelta della via di accesso, che viene selezionata 

a seconda della sede prevalente dell’enfisema 

e a seconda delle caratteristiche cliniche del singolo 

paziente 11. 

Quale che sia la via di accesso utilizzata, la tecnica 

dell’intervento di LVRS è sostanzialmente sovrapponibile, 

e consiste nell’exeresi delle aree parenchimali 

in cui l’enfisema è più marcato, identificate 

sulla base della TC e della scintigrafia polmonare 

preoperatorie e sulla base del quadro intraoperatorio. 

Queste aree sono idealmente non perfuse alla 

scintigrafia e l’entità della resezione è in media di 

circa il 20-30% del volume polmonare. La resezio-

ne del parenchima enfisematoso viene seguita utilizzando 

suturatrici meccaniche lineari, eventualmente 

rinforzate con materiali quali pericardio-bovino 

e PTFE allo scopo di ridurre l’incidenza di 

perdite aeree dalla linea di sutura, che viene effettuata 

su di un parenchima estremamente fragile (figura 

6.1).Altre tecniche di resezione, come il laser, 

sono state abbandonate per l’elevata incidenza di 

complicanze, tra cui perdite aeree parenchimali e 

pneumotorace tardivo, a cui erano associate. 

Indipendentemente dalla via di accesso utilizzata, 

l’approccio bilaterale sembra offrire risultati a breve 

termine più favorevoli, sia in termini di parametri di 

funzionalità respiratoria sia di più marcato miglioramento 

degli indici di dispnea. La maggior parte dei 

centri considera l’approccio bilaterale come quello 

di scelta, tranne che nei pazienti con marcata asimmetria 

dell’enfisema tra i due polmoni e in presenza 

di fattori che impediscono l’accesso bilaterale come 

la presenza di esiti chirurgici o di aderenze a livello 

di uno degli emitoraci.Tuttavia, il progressivo 

declino della funzione respiratoria che avviene ad alcuni 

anni di distanza dall’intervento di LVRS ha portato 

a considerare la possibilità di effettuare l’intervento 

bilaterale in maniera stadiata, effettuando in 

un primo momento l’intervento a livello dell’emitorace 

più compromesso funzionalmente e, succes- 

115 


Figura 6.1 

Vedi testo. 

sivamente, a livello dell’emitorace controlaterale. 

Questo tipo di approccio permetterebbe di prolungare 

nel tempo i benefici ottenuti con l’intervento. 

Risultati 

I dati ottenuti nei primi anni dall’introduzione della 

LVRS nella pratica clinica hanno portato a considerare 

in maniera entusiastica le possibilità terapeutiche 

di questo intervento. I primi dati pubblicati 

in letteratura raccolti in centri ultraspecializzati 

dimostravano in effetti un significativo miglioramento 

dei parametri funzionali e della qualità della 

vita nei pazienti sottoposti a LVRS, a fronte di 

una mortalità postoperatoria nulla. Un’eccessiva 

pubblicizzazione dell’intervento chirurgico di 

LVRS anche da parte della stampa non medica ha 

portato in seguito a sottovalutare i reali rischi dell’intervento 

chirurgico, che ha come obiettivo il 

trattamento di pazienti estremamente compromessi 

dal punto di vista della funzionalità respiratoria 

e delle condizioni fisiche generali. L’analisi dei dati 

ottenuti dal sistema di rimborso assicurativo nordamericano 

(Medicare) hanno successivamente dimostrato 

come, in assenza di un’adeguata selezione 

dei candidati e di un’adeguata preparazione spe-


cifica dei centri che effettuano questo intervento, 

i risultati fossero in realtà estremamente meno soddisfacenti. 

Questi elementi hanno portato, in una 

fase successiva, alla temporanea sospensione dei 

rimborsi assicurativi per l’intervento di LVRS e alla 

costituzione di un gruppo di ricerca che sta attualmente 

conducendo uno studio multicentrico 

randomizzato per definire il ruolo della LVRS nei 

confronti del trattamento medico-riabilitativo. 

L’esperienza maturata nel corso degli anni ha consentito 

di analizzare in maniera più corretta i risultati 

della LVRS. Dall’analisi dei dati presenti in letteratura 

è possibile evidenziare come la LVRS sia associata 

a un incremento medio del VEMS che varia 

dal 20 all’80%, a una significativa riduzione della 

CPT e del VR,nonché a un evidente miglioramento 

della tolleranza allo sforzo, della dispnea e della qualità 

della vita dei pazienti operati. È evidente come 

questi dati favorevoli siano ottenibili solo in pazienti 

selezionati. L’utilizzazione di un approccio multidisciplinare 

che integri,sia nella selezione sia nel trattamento, 

il lavoro dello pneumologo, del riabilitatore, 

del chirurgo e dell’anestesista è fondamentale per 

la riuscita del programma di LVRS 12. 

I dati presenti in letteratura evidenziano una mortalità 

postoperatoria che varia dal 2,5 % al 10%, che 

riflette l’eterogeneità nella selezione dei pazienti. 

Presso la maggior parte dei centri che effettuano 

correntemente l’intervento di LVRS, la mortalità 

dell’intervento è di circa il 5%. Le complicanze postoperatorie 

più frequenti sono da riferire in particolare 

alle perdite aeree prolungate, alle infezioni 

broncopolmonari,alla necessità di ventilazione meccanica 

prolungata e alle complicanze cardiovascolari.L’analisi 

dei dati ottenuti con il passare degli anni 

ha permesso di evidenziare come gli interventi 

nei pazienti con un’eccessiva compromissione funzionale 

fossero associati a un’eccessiva incidenza di 

complicanze e e una mortalità postoperatoria elevata. 

Questo ha portato a modificare i criteri di selezione 

e a escludere dall’intervento di LVRS quei 

pazienti che hanno un’ipercapnia elevata (PaCO 2 

>50 mmHg), pressioni polmonari elevate (pressione 

polmonare sistolica >45 mmHg) o che siano eccessivamente 

defedati. La maggior parte dei centri 

esclude inoltre dall’intervento quei pazienti che al 

termine della riabilitazione non siano in grado di 

percorrere per lo meno 140 m al test dei sei minuti 

del cammino. Come accennato in precedenza, l’analisi 

dei primi dati ottenuti nell’ambito del protocollo 

NETT ha evidenziato come i pazienti che avevano 

un VEMS inferiore al 20% del valore teorico 

116 

predetto associato a una distribuzione omogenea 

dell’enfisema alla TC o a un valore di DL CO inferiore 

al 20% del valore teorico predetto avevano una 

mortalità a 30 giorni dall’intervento del 16% e traevano 

un beneficio funzionale limitato dall’intervento 

di LVRS. Questi dati hanno portato successivamente 

a escludere dalle indicazioni della LVRS 

i pazienti con queste caratteristiche funzionali. 

I risultati in alcuni gruppi di pazienti, e in particolare 

in quelli con enfisema omogeneo e quelli 

con enfisema da deficit di α 1-antitripsina sono discordanti. 

Se alcuni centri sottopongono regolarmente 

questi pazienti a intervento di LVRS, altri 

considerano la presenza di questi elementi una controindicazione 

all’intervento di LVRS. I dati riportati 

in letteratura evidenziano come i risultati nei 

pazienti con enfisema omogeneo e in quelli con 

deficit di a 1-antitripsina siano meno favorevoli nei 

confronti degli altri pazienti, e come per quanto si 

riferisce all’ultimo gruppo di pazienti, con deficit 

di a 1-antitripsina, la durata del beneficio funzionale 

associata all’intervento sia di breve durata. 

Tra i risultati ottenuti grazie alla LVRS non devono 

inoltre essere dimenticati i benefici che questo 

intervento ha portato nel trattamento delle patologie 

associate all’enfisema. La presenza di fattori di 

rischio comuni come il fumo di sigaretta è causa 

di una frequente associazione tra carcinoma broncogeno, 

patologie cardiovascolari ed enfisema polmonare 

13. La grave limitazione funzionale associata 

all’enfisema portava i pazienti affetti da queste 

patologie a essere esclusi dal trattamento chirurgico. 

L’exeresi di parenchima enfisematoso ottenuto 

con la LVRS può consentire di migliorare, in pazienti 

selezionati, la funzione respiratoria postoperatoria 

a un punto tale da consentire di effettuare 

nell’ambito dello stesso intervento il trattamento 

delle patologie associate. 

TRAPIANTO POLMONARE 

Il trapianto polmonare è un’opzione terapeutica 

correntemente utilizzata nel trattamento della BP- 

CO in fase avanzata con una significativa compromissione 

della funzione respiratoria e della qualità 

della vita. Fino all’avvento della LVRS, il trapianto 

polmonare costituiva l’unica opzione chirurgica per 

il trattamento della BPCO in fase avanzata 14. Dal 

1986, anno in cui venne effettuato il primo trapianto 

per BPCO coronato da successo, questa patologia 

è divenuta l’indicazione più frequente al

trapianto polmonare. Lo sviluppo dei farmaci immunosoppressivi 

e la crescita dell’esperienza clinica 

nel campo del trapianto polmonare hanno infatti 

portato a un incremento progressivo del numero 

complessivo dei trapianti di polmone in tutto 

il mondo e, in particolare, di quelli eseguiti per 

il trattamento della BPCO. Questa tendenza a un 

progressivo incremento del numero di trapianti si 

è tuttavia arrestata negli ultimi anni per la scarsa disponibilità 

di organi da trapiantare. Questo limite 

alla diffusione del trapianto polmonare viene attualmente 

affrontato con strategie che hanno come 

obiettivo, da un lato, la sensibilizzazione della 

popolazione e dei medici alla donazione d’organo 

e, dall’altro, lo sviluppo di approcci alternativi volti 

a incrementare il numero di organi disponibili 

come il trapianto lobare da donatore vivente, l’espianto 

polmonare da cadavere a cuore non battente 

e lo xenotrapianto. Il successo di questi nuovi 

approcci potrebbe dare nei prossimi anni nuovo 

slancio al trapianto polmonare, che oltre che nel 

trattamento della BPCO svolge un ruolo insostituibile 

anche nella cura di numerose altre patologie 

polmonari in fase avanzata. 

All’inizio dello sviluppo del trapianto polmonare per 

il trattamento della BPCO esistevano numerosi dubbi 

su quale tipo di trapianto, singolo o doppio, fosse 

più idoneo per il trattamento di questa patologia. 

Le caratteristiche fisiopatologiche del polmone enfisematoso 

facevano infatti ipotizzare come solo il 

trapianto di polmone doppio potesse consentire 

un’adeguata funzione postoperatoria. I limiti previsti 

nel caso di un trapianto polmonare singolo erano 

la possibilità di una ventilazione preferenziale del 

polmone nativo,caratterizzato da una maggiore compliance,e 

una perfusione prevalente del polmone trapiantato, 

sede di minori resistenze vascolari, aspetti 

che potevano teoricamente compromettere la riuscita 

dell’intervento. L’esperienza pratica ha in realtà 

fugato queste ipotesi allarmistiche e ha dimostrato 

come, grazie a una corretta condotta intra e postoperatoria, 

i risultati del trapianto polmonare singolo 

per BPCO si siano rivelati soddisfacenti,tanto che 

questa patologia rappresenta attualmente l’indicazione 

più frequente del trapianto polmonare singolo. 

Il trapianto polmonare doppio viene infatti attualmente 

riservato ai pazienti in giovane età per 

massimizzare il risultato funzionale ottenuto con 

l’intervento e nei pazienti con ipertensione polmonare 

di grado medio-severo associata all’enfisema. 

Le indicazioni al trapianto polmonare per BPCO sono 

rivolte a pazienti con malattia in fase avanzata con 

117 


Tabella 6.6 Principali criteri di selezione per il trapianto polmonare 

per BPCO 

Indicazioni 

VEMS dopo broncodilatatori < 25% del valore teorico 

predetto 

Ipossiemia a riposo: PaO 2 < 55-60 mmHg 

Ipercapnia: PaCO 2 > 55 mmHg 

Cuore polmonare 

Classe NYHA III 

Marcata limitazione della qualità della vita 

Terapia medica massimale inefficace 

Rapido declino della funzione respiratoria 

Aspettativa di vita limitata (< 2 anni) 

Età < 65 anni per il trapianto polmonare singolo 

Età < 60 anni per il trapianto polmonare doppio 

Controindicazioni 

Grave patologia d’organo extrapolmonare 

Neoplasia (con l’eccezione del carcinoma basocellulare e 

squamocellulare della cute) 

Infezioni extrapolmonari attive (HIV, epatite B e C con 

evidenza di epatopatia) 

Coronaropatia significativa e compromissione funzionale 

del ventricolo di sinistra 

Fumo nei sei mesi precedenti 

Grave malnutrizione 

Condizioni generali eccessivamente compromesse 

Gravi problemi psicosociali 

Controindicazioni relative 

Uso di prednisone > 20 mg/die 

Ventilazione meccanica 

Aderenze pleuriche diffuse 

Colonizzazione delle vie respiratorie con microrganismi 

panresistenti 

una significativa compromissione della qualità della 

vita nonostante una terapia medica massimale, con 

un rapido declino della funzione respiratoria e con 

un’aspettativa di vita significativamente ridotta (tabella 

6.6) 15. La valutazione dell’aspettativa di vita nei 

pazienti con BPCO è in realtà particolarmente complessa 

per la difficoltà di prevedere in maniera precisa 

l’evoluzione clinica della patologia, e l’indicazione 

al trapianto deve essere considerata accuratamente 

anche alla luce dei dati di sopravvivenza dopo 

trapianto polmonare, che in pazienti non accuratamente 

selezionati non si discostano in maniera rilevante 

da quelli della storia naturale della malattia. 

Trattamento postoperatorio 

Le differenze fisiopatologiche tra polmone nativo 

e polmone trapiantato, caratterizzate da una maggiore 

compliance del polmone nativo enfisematoso e


da resistenze vascolari relativamente ridotte del polmone 

trapiantato, possono condizionare dopo un 

trapianto polmonare singolo un’eccessiva iperespansione 

del polmone nativo e un’alterazione del 

rapporto ventilazione-perfusione dei due polmoni. 

L’utilizzazione, nel periodo postoperatorio, di ridotte 

pressioni di fine espirazione (PEEP), l’impiego 

di decubiti preferenziali che favoriscono le 

escursioni respiratorie del polmone trapiantato e 

l’uso di farmaci broncodilatatori e diuretici consentono 

di ovviare nella pratica clinica a questi limiti 

funzionali.In casi estremi,l’utilizzazione di una 

ventilazione selettiva differenziata tra i due polmoni 

può consentire di superare con successo la fase 

perioperatoria. 

Il trattamento immunosoppressivo standard dopo il 

trapianto polmonare prevede l’utilizzazione di uno 

schema terapeutico composto da tre farmaci, rappresentati 

dalla ciclosporina o FK506, dall’azatioprina 

o micofenolato e da steroidi, eventualmente 

associata a immunoglobuline antitimocitiche o antilinfocitiche 

nella prima settimana dopo il trapianto. 

Il trattamento antibiotico postoperatorio viene 

effettuato sulla base degli accertamenti colturali eseguiti 

prima e dopo il trapianto, associato in alcuni 

protocolli a trattamento antimicotico e antivirale di 

profilassi. Le complicanze postoperatorie più frequenti 

sono associate ad aspetti tecnici legati alle 

anastomosi bronchiali e vascolari, allo sviluppo di 

infezioni, a episodi di rigetto acuto o cronico e agli 

effetti collaterali della terapia immunosoppressiva. 

Risultati del trapianto polmonare 

Il trapianto polmonare per BPCO è in media associato 

a un miglioramento della funzione polmonare, 

della capacità di esercizio fisico e della qualità 

della vita, con un incremento postoperatorio 

del VEMS che varia dal 16 al 60% del valore teorico 

predetto. Nonostante questo significativo incremento 

della funzione respiratoria e della qualità 

della vita ottenuta dopo l’intervento, i risultati del 

trapianto polmonare per BPCO non sono altrettanto 

soddisfacenti per quanto si riferisce alla sopravvivenza 

a distanza, che a tre anni dal trapianto 

è del 62%, con una mortalità perioperatoria che varia 

dal 6 al 10%. La causa principale della ridotta 

sopravvivenza a distanza è il rigetto cronico, con lo 

sviluppo di bronchiolite obliterante. Lo sviluppo di 

nuove strategie terapeutiche che consentano di limitare 

l’incidenza del rigetto cronico dell’organo 

118 

trapiantato è pertanto fondamentale per il futuro 

sviluppo del trapianto polmonare. 

Associazione tra LVRS 

e trapianto polmonare 

L’introduzione della LVRS nella pratica clinica ha 

offerto un’ulteriore opzione terapeutica nei pazienti 

affetti da enfisema polmonare di grado avanzato, 

precedentemente candidabili al solo trapianto polmonare. 

L’esperienza maturata nel corso degli anni 

ha tuttavia consentito di verificare come i favorevoli 

risultati funzionali ottenuti a breve termine con 

la LVRS vadano incontro a un progressivo declino 

nel corso degli anni. Appare quindi evidente come 

questo intervento non possa essere considerato come 

un’opzione terapeutica a lungo termine, ma come 

possa in realtà rivelarsi estremamente utile nell’implementare 

l’efficacia terapeutica di altri trattamenti 

per la BPCO. Gli attuali limiti di disponibilità 

di organi da trapiantare, che portano numerosi 

pazienti al decesso mentre ancora si trovano in lista 

di attesa per il trapianto polmonare, possono essere 

temporaneamente risolti sottoponendo alcuni 

dei pazienti a intervento di LVRS, posticipando in 

tal modo la necessità del trapianto polmonare e aumentando 

così il numero di organi disponibili per 

gli altri pazienti candidabili al trapianto. Non devono 

inoltre essere dimenticati gli effetti collaterali 

della terapia immunosoppressiva necessaria dopo 

il trapianto, che vengono ovviamente evitati nei pazienti 

sottoposti a LVRS. Nel corso degli ultimi anni 

è stato possibile riscontrare un’esperienza crescente 

nell’impiego della LVRS come intervento 

preliminare al trapianto di polmone. Se i primi dati 

riportati in letteratura sottolineavano il rischio di 

una maggiore morbilità postoperatoria legata ad 

aspetti tecnici dati dalla necessità di reintervenire su 

un cavo pleurico già sede di intervento chirurgico, 

i dati successivi hanno in effetti dimostrato come 

questo approccio combinato con LVRS e trapianto 

polmonare possa consentire di posticipare con 

successo la necessità del trapianto, offrendo al paziente 

buoni risultati in termini funzionali e di qualità 

della vita a costo di una morbilità accettabile. 

Il ruolo complementare della LVRS rispetto al trapianto 

polmonare deve inoltre essere considerato 

anche nell’esecuzione sincrona di un intervento di 

LVRS controlaterale al trapianto polmonare singolo. 

L’associazione dei due interventi ha in questo

caso l’obiettivo di ottenere il massimo risultato funzionale 

possibile con un solo intervento o, nel caso 

di un’eccessiva iperinsufflazione del polmone 

nativo, di limitare gli effetti negativi dovuti all’eccessiva 

espansione polmonare. 

CONCLUSIONI 

Il trattamento chirurgico dell’enfisema può costituire 

una valida alternativa terapeutica quando il 

trattamento medico e riabilitativo si rivelino inefficaci. 

La selezione dei pazienti deve essere estremamente 

accurata per poter ottenere risultati funzionali 

favorevoli, in particolar modo nel caso dell’enfisema 

diffuso,spesso associato a una grave compromissione 

della funzione respiratoria a fronte di 

una morbilità perioperatoria limitata. L’integrazione 

delle differenti opzioni chirurgiche con il trattamento 

medico e riabilitativo, con l’approccio 

multidisciplinare che ne deriva, è un requisito indispensabile 

per poter offrire ai pazienti affetti da 

BPCO il miglior trattamento possibile. 

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2. - Clinica malattie apparato respiratorio

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