5.Riacutizzazioni delle BPCO - Clinica malattie apparato respiratorio
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I QUADERNI DELLA <strong>BPCO</strong><br />
5. Riacutizzazioni <strong>delle</strong> <strong>BPCO</strong><br />
Eziopatogenesi<br />
Stefano Petruzzelli<br />
La storia naturale della <strong>BPCO</strong> è caratterizzata da<br />
ricorrenti episodi di riacutizzazione clinica che<br />
si manifestano con un peggioramento dei sintomi,<br />
da una situazione di stabilità e al di là <strong>delle</strong> variazioni<br />
giornaliere, e tali da richiedere un cambiamento<br />
nella strategia terapeutica 1 . Secondo le linee<br />
guida proposte dalla British Thoracic Society, la riacutizzazione<br />
della <strong>BPCO</strong> è caratterizzata da 2 :<br />
●<br />
●<br />
●<br />
●<br />
●<br />
●<br />
aumento del volume dell’espettorato;<br />
aumento della purulenza dell’espettorato;<br />
aumento della dispnea;<br />
aumento dei sibili;<br />
senso di costrizione toracica;<br />
segni di ritenzione idrica.<br />
Le riacutizzazioni sono comuni negli individui affetti<br />
dalla malattia, con una prevalenza di 1,3-1,5<br />
riacutizzazioni per anno per paziente. La gravità<br />
può essere molto diversa, richiedendo misure che<br />
vanno dal semplice aumento autogestito della terapia<br />
farmacologica al ricorso alla terapia intensiva<br />
respiratoria 3 . Le riacutizzazioni costituiscono un rischio<br />
rilevante per i pazienti con <strong>BPCO</strong> in quanto<br />
sono associate a un’elevata mortalità che è stata<br />
valutata intorno al 14% e che può raggiungere anche<br />
il 50% nei pazienti più anziani e con comorbidità<br />
importanti. Le riacutizzazioni di grado severo<br />
hanno anche un significato prognostico negativo,<br />
poiché la sopravvivenza dei pazienti con grave<br />
<strong>BPCO</strong> dopo un’esacerbazione che abbia richiesto<br />
terapia intensiva respiratoria è molto bassa 4 .<br />
FATTORI EZIOLOGICI<br />
Infezioni<br />
Le cause più frequenti di riacutizzazione di <strong>BPCO</strong><br />
sono rappresentate dalle infezioni sia virali sia batteriche,<br />
ma l’elenco dei possibili fattori eziologici<br />
è molto lungo (tabella 5.1) e la causa di molti episodi<br />
non è nota 5 . Se considerate globalmente, le infezioni<br />
sono di origine virale fino al 40% dei casi,<br />
da M. pneumoniae (meno del 10%) o da C. pneumoniae<br />
(fino al 4%) 6 ;tutte le altre situazioni sono<br />
dovute a infezioni batteriche, principalmente da H.<br />
influenzae, S. pneumoniae e M. catarrhalis 7 .Molti vi-<br />
Tabella 5.1<br />
Cause di riacutizzazione di <strong>BPCO</strong><br />
● Infezioni batteriche<br />
● Infezioni virali<br />
● Inalazione di irritanti ambientali<br />
● Bronchiolite<br />
● Iperemia mucosa <strong>delle</strong> piccole vie aeree<br />
● Pneumotorace<br />
● Embolia polmonare<br />
● Polmonite<br />
● Versamento pleurico<br />
● Scompenso cardiaco<br />
● Aritmie di lunga durata<br />
● Interruzione/uso scorretto della terapia<br />
● Fatica dei muscoli scheletrici<br />
● Variazioni importanti nella dieta<br />
● Squilibri elettrolitici<br />
● Farmaci psico- e neuro-tropi<br />
● Infezioni non respiratorie<br />
89
IL VOLTO DELLA <strong>BPCO</strong> CHE CAMBIA ● QUADERNO 4<br />
Percentuale di casi<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
<strong>BPCO</strong>, incrementando le resistenze <strong>delle</strong> vie aeree<br />
e favorendo lo sviluppo di accumulo di muco nelle<br />
vie aeree più periferiche. Inoltre, nei pazienti con<br />
<strong>BPCO</strong> l’<strong>apparato</strong> ciliare del rivestimento epiteliale<br />
è danneggiato e questo, assieme all’eccesso di<br />
produzione di muco, riduce la clearance muco-ciliare.<br />
Le cellule epiteliali danneggiate possono poi<br />
rilasciare mediatori dell’infiammazione come IL-8,<br />
ad azione chemiotattica per i leucociti 14 .<br />
0<br />
Influenza<br />
Parainfluenza<br />
Rinovirus<br />
Figura 5.1<br />
Virus patogeni causa di riacutizzazione di <strong>BPCO</strong> (modificata da 11 ).<br />
rus sono ritenuti responsabili dello scatenarsi <strong>delle</strong><br />
riacutizzazioni (figura 5.1),che si verificano più frequentemente<br />
nei mesi invernali, quando le infezioni<br />
virali in comunità sono più frequenti. Inoltre,<br />
le infezioni virali sono associate con riacutizzazioni<br />
più gravi e frequenti e possono essere causa<br />
esse stesse della cronicizzazione della malattia 8 .<br />
Per quanto riguarda i batteri, l’evidenza è più controversa,<br />
essendo l’accertamento basato sull’isolamento<br />
di ceppi batterici sull’espettorato in pazienti<br />
che peraltro hanno già, in un rilevante numero<br />
di casi, una colonizzazione batterica della vie aeree<br />
9 .Inoltre, è stato riportato che, in una percentuale<br />
non trascurabile di casi, non sono identificabili<br />
batteri patogeni né nell’espettorato né nelle secrezioni<br />
bronchiali 10 .Tuttavia l’isolamento di H. influenzae<br />
e M. catarrhalis dall’espettorato in corso di<br />
riacutizzazione è associato con un’infiammazione<br />
di tipo neutrofilo nelle vie aeree 11 ,a sostegno del<br />
possibile ruolo eziologico di questi patogeni. Inoltre,<br />
il tipo di colonizzazione batterica sembra essere<br />
associato con la gravità della malattia, in quanto<br />
nei pazienti con grave ostruzione bronchiale prevalgono<br />
le Enterobacteriacee e la specie Pseudomonas 12 .<br />
Inquinamento<br />
Gli inquinanti ambientali possono essere un’altra<br />
causa di esacerbazione di <strong>BPCO</strong> 13 .L’induzione dell’aumento<br />
della secrezione del muco da parte di inquinanti<br />
ambientali come SO 2 e PM 10 può contribuire<br />
allo sviluppo <strong>delle</strong> riacutizzazioni di<br />
Coronavirus<br />
Adenovirus<br />
RSV<br />
Altri<br />
Condizioni che possono mimare una riacutizzazione<br />
includono la polmonite, il pneumotorace, il<br />
versamento pleurico, l’embolia polmonare e le aritmie<br />
persistenti. In altri casi si può trattare invece di<br />
uno squilibrio elettrolitico o dell’equilibrio acidobase,<br />
oppure il quadro clinico può essere la conseguenza<br />
di un grave stato di malnutrizione 15 .<br />
PATOGENESI<br />
Sebbene spesso si ritenga che le riacutizzazioni siano<br />
associate con un aumento dell’infiammazione<br />
nelle vie aree, le informazioni sul tipo di infiammazione<br />
sono abbastanza scarse. In pratica, tutti i<br />
diversi tipi di cellule infiammatorie partecipano alla<br />
patogenesi della riacutizzazione di <strong>BPCO</strong>.<br />
Neutrofili<br />
Sono state studiate associazioni tra la presenza di H.<br />
influenzae e M. catarrhalis nell’espettorato di pazienti<br />
con <strong>BPCO</strong> durante riacutizzazione e infiammazione<br />
neutrofila <strong>delle</strong> vie aeree.Sethi et al.,per esempio,<br />
hanno osservato che i lipooligosaccaridi dell’H.<br />
influenzae inducono secrezione di IL-8,IL-6 e TNFα<br />
da parte <strong>delle</strong> cellule epiteliali bronchiali in vitro.<br />
Inoltre, è stata evidenziata una correlazione tra i livelli<br />
di IL-8 (chemoattrattante per i neutrofili), elastasi<br />
neutrofilica e la conta dei neutrofili nell’espettorato<br />
e nel lavaggio broncoalveolare di soggetti con<br />
riacutizzazione 11 .L’ipersecrezione <strong>delle</strong> vie aeree è<br />
una caratteristica della <strong>BPCO</strong> e contribuisce significativamente<br />
alle riacutizzazioni. Il muco è secreto<br />
dalle “goblet cells”, che sono presenti in eccesso nei<br />
pazienti con <strong>BPCO</strong>. I neutrofili che infiltrano le vie<br />
aeree nella <strong>BPCO</strong> promuovono la degranulazione<br />
di queste cellule portando all’ipersecrezione mucosa.<br />
La degranulazione <strong>delle</strong> “goblet cells” è mediata<br />
90
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
dall’elastasi neutrofila e dall’adesione diretta <strong>delle</strong><br />
due cellule che coinvolge ICAM-1 e le integrine<br />
della famiglia β2. L’eccesso di muco rilasciato nelle<br />
vie aeree dalle “goblet cells” può causare ostruzione<br />
<strong>delle</strong> vie aeree, accumulo di muco, e può portare<br />
a ulteriore infiammazione e possibili infezioni 16 .<br />
L’incremento dei neutrofili durante l’infiammazione<br />
può essere il risultato di un’aumentata produzione<br />
di fattori chemotattici come il leucotriene B 4<br />
e IL-8 da parte dei macrofagi e <strong>delle</strong> cellule epiteliali<br />
in risposta agli agenti infettanti o ad altri stimoli<br />
17 .Pertanto,per le infezioni batteriche nelle riacutizzazioni<br />
di <strong>BPCO</strong> viene ipotizzato un meccanismo<br />
di circolo vizioso, come schematizzato nella<br />
figura 6.5 del Quaderno 1.<br />
L’infiammazione <strong>delle</strong> vie aeree, come avviene durante<br />
le riacutizzazioni della <strong>BPCO</strong>, causa una riduzione<br />
della deformabilità dei polimorfonucleati<br />
con un incremento del sequestro dei polimorfonucleati<br />
stessi nei capillari polmonari. Questo porta<br />
all’interazione dei neutrofili con le cellule endoteliali,<br />
i neutrofili aderiscono all’endotelio, trasmigrano<br />
attraverso le membrane dei capillari alveolari<br />
negli spazi aerei e nell’interstizio. È stato anche<br />
osservato che le particelle di carbone, che sono<br />
un importante costituente del PM 10 , causano il<br />
rilascio di neutrofili immaturi da parte del midollo<br />
e questi sono preferenzialmente sequestrati nel<br />
microcircolo polmonare. Questo effetto sistemico<br />
del PM 10 sui neutrofili può essere un evento iniziante<br />
per l’infiammazione <strong>delle</strong> vie aeree indotto<br />
da PM 10<br />
13.Altri studi hanno mostrato che i neutrofili<br />
circolanti in pazienti con <strong>BPCO</strong> up-regolano<br />
le molecole d’adesione, facilitando il reclutamento<br />
dei neutrofili nel parenchima polmonare 18 .<br />
I meccanismi eziopatogenetici in gioco nelle riacutizzazioni<br />
di <strong>BPCO</strong> possono essere studiati mediante<br />
la tecnica dell’espettorato indotto. Per esempio,<br />
il gruppo di Wedzicha ha misurato i livelli di<br />
IL-6 e IL-8 e la conta cellulare sull’espettorato indotto<br />
di pazienti con <strong>BPCO</strong> severa e moderata durante<br />
periodi di stabilità e durante le riacutizzazioni.<br />
È stato evidenziato che i pazienti con più frequenti<br />
riacutizzazioni hanno basalmente livelli più<br />
alti di citochine nell’espettorato e che il livello di<br />
IL-8 correla con il numero di neutrofili 19 .Gli stessi<br />
autori hanno inoltre analizzato i livelli nel siero<br />
e nell’espettorato di endotelina-1 (ET-1) in pazienti<br />
con <strong>BPCO</strong> durante riacutizzazione e instabilità di<br />
malattia. L’ET-1 è un peptide broncocostrittore<br />
prodotto dalle vie aeree; è stato implicato nella patogenesi<br />
dell’asma e <strong>delle</strong> infiammazioni virali <strong>delle</strong><br />
vie aeree e sembra avere un ruolo nelle riacutizzazioni<br />
nei pazienti con <strong>BPCO</strong>. I livelli di ET-1<br />
negli espettorati dei pazienti durante riacutizzazione<br />
di <strong>BPCO</strong> aumentano rispetto alla fase di stabilità<br />
20 .Aaron et al. hanno dimostrato che gli indicatori<br />
di infiammazione neutrofila (TNF-α,IL-8) aumentano<br />
nelle vie aeree di pazienti in corso di riacutizzazione<br />
rispetto alla fase di remissione dell’evento<br />
acuto e che la risposta infiammatoria è indipendente<br />
da un’infezione virale o batterica dimostrabile<br />
21 .<br />
Linfociti<br />
C’è l’evidenza sperimentale che il numero dei neutrofili<br />
nelle vie aeree è controllato da linfociti T<br />
CD4+ attivati. Questi rilasciano citochine tra cui<br />
IL-17, che sembrano avere un ruolo importante nel<br />
reclutamento e nell’attivazione dei neutrofili. Questo<br />
effetto è in parte mediato dal rilascio <strong>delle</strong> chemochine,<br />
che a sua volta è potenziato da TNF-α<br />
rilasciato dai macrofagi stimolati da IL-17. IL-17<br />
può esercitare il suo effetto inducendo direttamente<br />
il rilascio endogeno <strong>delle</strong> tachichinine che contribuiscono<br />
al reclutamento dei neutrofili agendo<br />
sui recettori NK-1, oppure indirettamente stimolando<br />
epitelio bronchiale e fibroblasti a produrre<br />
IL-6 e IL-8. IL-17 può esercitare anche un effetto<br />
stimolante indiretto sui neutrofili <strong>delle</strong> vie aeree;<br />
infatti induce il rilascio di citochine come IL-1β<br />
dall’epitelio bronchiale e dai fibroblasti 22 .<br />
Macrofagi<br />
Questo effetto di cooperazione cellulare infiammatoria<br />
è potenziato dai macrofagi alveolari che, in risposta<br />
a IL-17, producono IL-1β che stimola il rilascio<br />
di IL-6 e IL-8 nelle cellule epiteliali bronchiali<br />
indotto da IL-17. I macrofagi sono in grado<br />
di modificare la funzione di altre cellule infiammatorie.<br />
Queste modificazioni sono rappresentate da:<br />
● espressione di molecole di superficie e secrezione<br />
di citochine in grado di attivare i linfociti;<br />
● secrezione di fattori chemiotattici per i neutrofili<br />
e produzione di citochine che aumentano<br />
l’espressione <strong>delle</strong> molecole di adesione a livello<br />
dell’endotelio;<br />
● secrezione di fattori di crescita e di attivazione<br />
per i fibroblasti. Il mantenimento di questi meccanismi<br />
aggrava il danno strutturale della parete<br />
91
IL VOLTO DELLA <strong>BPCO</strong> CHE CAMBIA ● QUADERNO 4<br />
bronchiale, favorendo la cronicizzazione della<br />
flogosi, in quanto le cellule infiammatorie, continuando<br />
a rilasciare il loro carico di radicali ossidanti<br />
e di enzimi proteolitici, incrementano il<br />
danno strutturale. I macrofagi, inoltre, possono<br />
fagocitare le particelle inalate e rilasciare mediatori<br />
dell’infiammazione come IL-8 e TNF-α.<br />
Normalmente, nei pazienti con <strong>BPCO</strong> il numero<br />
dei macrofagi è aumentato e conseguentemente<br />
sono elevati anche i livelli dei mediatori<br />
dell’infiammazione; lo stimolo provocato<br />
dagli inquinanti ambientali inalati potrebbe aggravare<br />
l’infiammazione nei <strong>BPCO</strong>,portando alla<br />
riacutizzazione.<br />
Eosinofili<br />
Analogamente a quanto studiato nelle riacutizzazioni<br />
di pazienti asmatici, sono stati studiati i livelli<br />
degli eosinofili nei pazienti con <strong>BPCO</strong>. È stato<br />
riportato un aumento di eosinofili nelle biopsie<br />
bronchiali durante le riacutizzazioni in pazienti con<br />
<strong>BPCO</strong> lieve 23 .Nel siero di pazienti con <strong>BPCO</strong> durante<br />
riacutizzazione i livelli di ECP (proteina cationica<br />
degli eosinofili) e di MPO (mieloperossidasi)<br />
sono significativamente più elevati rispetto a<br />
quelli in stabilità di malattia 24 .<br />
Stress ossidativo<br />
È stato dimostrato che esiste un’alterazione dell’equilibrio<br />
tra ossidanti e antiossidanti nelle fasi di<br />
riacutizzazione di <strong>BPCO</strong>. La capacità antiossidante<br />
totale nel plasma (TEAC) è più bassa durante gli<br />
episodi di riacutizzazione rispetto alla fase di stabilità<br />
di malattia e vi è un’incrementata produzione<br />
di anione superossido dai neutrofili circolanti ottenuti<br />
da pazienti con riacutizzazione di <strong>BPCO</strong> 25 .<br />
Un altro marker di ossidazione, l’isoprostano F2α-<br />
III urinario, un isomero <strong>delle</strong> prostaglandine formato<br />
dalla perossidazione dell’acido arachidonico<br />
da parte dei radicali liberi, è elevato nei pazienti<br />
con <strong>BPCO</strong> in fase di riacutizzazione 26 . Gli agenti<br />
ossidanti prodotti dal reclutamento dei neutrofili<br />
attivati o dagli inquinanti ambientali agiscono all’interno<br />
<strong>delle</strong> cellule, nel citoplasma, attivando fattori<br />
di trascrizione, NF-κB e AP-1. Una volta attivati<br />
questi fattori traslocano nel nucleo dove attivano<br />
le sequenze geniche di molti mediatori dell’infiammazione<br />
come IL-8,TNF-α e ossido nitrico<br />
(NO). Alcuni di questi prodotti come il TNFα<br />
a loro volta modulano l’attivazione dei fattori di<br />
trascrizione con un meccanismo di feed-back positivo<br />
(figura 5.2).<br />
C’è evidenza che NO sia implicato nelle riacutizzazioni<br />
di <strong>BPCO</strong>. È stato osservato, per esempio,<br />
che i livelli di NO esalato in pazienti con riacutizzazione<br />
di <strong>BPCO</strong> erano significativamente più<br />
alti rispetto a soggetti fumatori con <strong>BPCO</strong> in fase<br />
stabile 27 . Inoltre, è stato dimostrato che i livelli<br />
di NO espirato, aumentati durante la riacutizzazione,<br />
divengono simili a quelli dei soggetti normali<br />
dopo molte settimane dall’evento acuto, suggerendo<br />
che l’infiammazione della vie aeree è un<br />
fenomeno molto più persistente della sua evidenza<br />
clinica 28 .<br />
C’è ancora poca informazione sui meccanismi patogenetici<br />
<strong>delle</strong> riacutizzazioni che si verificano nei<br />
pazienti con <strong>BPCO</strong>. La conoscenza più approfondita<br />
dei meccanismi della riacutizzazione può portare<br />
alla proposta di nuove modalità di trattamento<br />
che, riducendo il numero e la gravità degli episodi<br />
di esacerbazione,consentirebbero di controllare meglio<br />
la morbidità e la mortalità di questa condizione<br />
dall’elevato impatto socioeconomico e sanitario.<br />
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92
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
Citochine<br />
proinfiammatorie<br />
(IL-1β, TNF-α)<br />
Proteinchinasi attivata<br />
(PAF, ET-1)<br />
Virus<br />
(rinovirus)<br />
Ossidanti<br />
(O 3, NO 2, O 2)<br />
ROS<br />
AP-1<br />
IkB<br />
NFkB<br />
mRNA<br />
TNF-α, IL-1β<br />
Proteine<br />
infiammatorie<br />
Citochine<br />
TNF-α, IL-1β,<br />
IL-6, GM-CSF,<br />
IL-4,IL-5<br />
Chemochine<br />
IL-8, RANTES,<br />
MIP-1α, MCP-1<br />
Enzimi<br />
INOS, COX-2,<br />
cPLA2<br />
Molecole d’adesione<br />
ICAM-1, VCAM-1,<br />
E-selettina<br />
Figura 5.2<br />
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GRAVITÀ<br />
DELLE RIACUTIZZAZIONI<br />
Nel valutare la gravità di una riacutizzazione di<br />
<strong>BPCO</strong> 1-7 è molto importante eseguire le prove di<br />
funzionalità respiratoria, in particolare l’emogasanalisi<br />
arteriosa, il picco di flusso e/o la spirometria, e<br />
confrontarne i risultati con quelli di analoghe prove<br />
eseguite in corso di stabilità della <strong>BPCO</strong> (tabella 5.2).<br />
La durata media di una riacutizzazione dei sintomi<br />
che si sviluppa in pazienti con <strong>BPCO</strong> medio-grave<br />
(media del VEMS di circa il 42% del teorico) seguita<br />
ambulatoriamente è di circa 7 giorni,con range<br />
da 4 a 14 giorni 7 . Nel corso di riacutizzazioni<br />
lievi e moderate, le variazioni del VEMS e/o del<br />
PEF sono contenute, e comunque sproporzionatamente<br />
piccole rispetto alle manifestazioni cliniche.<br />
Più importante è la riduzione di VEMS nel corso<br />
di riacutizzazioni gravi con ricovero ospedaliero 8 .<br />
94
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
Tabella 5.2<br />
Variazioni funzionali respiratorie in corso di riacutizzazione di <strong>BPCO</strong><br />
VEMS (% teorico) PaO 2 (mmHg) PaCO 2 (mmHg)<br />
Riacutizzata Stabile Riacutizzata Stabile Riacutizzata Stabile<br />
Saetta, 1994 62 76 76 82 41 40<br />
Barberà, 1997 23 29* 44 60* 55 44*<br />
Bhowmik, 2000 37 40 nd 68 nd 44<br />
p
IL VOLTO DELLA <strong>BPCO</strong> CHE CAMBIA ● QUADERNO 4<br />
ANATOMIA PATOLOGICA<br />
EFISIOPATOLOGIA<br />
DELLE RIACUTIZZAZIONI<br />
Anatomia patologica<br />
Cellule/mm 2<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
Eosinofili EG-2 Neutrofili<br />
p < 0,001<br />
p < 0,001 p < 0,01<br />
R S R S R S<br />
Figura 5.3<br />
Conta cellulare di eosinofili, cellule EG-2 positive e neutrofili in biopsie<br />
bronchiali di pazienti con bronchite cronica durante riacutizzazione<br />
(R) e in fase stabile (S) (modificata da 10 ).<br />
È difficile valutare la distinzione <strong>delle</strong> alterazioni<br />
anatomo-patologiche in corso di riacutizzazione rispetto<br />
a quelle osservabili in corso di patologia stabilizzata,<br />
in particolare in pazienti con riacutizzazione<br />
gravi che non consentono studi invasivi. In<br />
teoria è logico ritenere che le riacutizzazioni di<br />
<strong>BPCO</strong> siano accompagnate da un’“acutizzazione”<br />
dell’infiammazione <strong>delle</strong> vie aeree, in quanto si ritiene<br />
che le più importanti cause scatenanti siano<br />
infezioni o inquinanti ambientali, entrambi potenti<br />
stimoli infiammatori.<br />
Biopsie bronchiali eseguite in corso di riacutizzazione<br />
in pazienti con sintomi di bronchite cronica<br />
mostrano un aumento di cellule infiammatorie, in<br />
particolare eosinofili e neutrofili, con aumento del<br />
numero di eosinofili di 30 volte rispetto ai bassi valori<br />
di base e un raddoppio dei già alti neutrofili (figura<br />
5.3),oltre a un significativo aumento di T linfociti<br />
10 . Nello stesso studio, l’analisi dell’espettorato ha<br />
evidenziato un aumento dei soli esosinofili 10 .L’eosinofilia<br />
osservata in questo studio è stata confermata<br />
direttamente in un recente studio di Zhu et<br />
al. 22 ,i quali hanno anche dimostrato il potenziale<br />
coinvolgimento <strong>delle</strong> chemochine eotassina, MCP-<br />
4 e RANTES nel reclutamento degli eosinofili in<br />
corso di riacutizzazioni di bronchite cronica. Altra<br />
conferma indiretta della possibile eosinofilia in corso<br />
di riacutizzazioni di bronchite cronica viene dalla<br />
recente osservazione di un aumento di ossido nitrico<br />
esalato in corso di riacutizzazione 23 . Altri autori<br />
hanno più recentemente osservato un lieve incremento<br />
dei neutrofili, dei linfociti T (CD3+) e<br />
<strong>delle</strong> cellule positive per l’α-tumor necrosis factor<br />
(TNF-α), ma non di eosinofili, cellule CD4+ o<br />
CD8+, dei macrofagi o dei mastociti 24 in corso di<br />
riacutizzazioni di <strong>BPCO</strong>. Considerata l’eterogeneità<br />
dei quadri di base (bronchite cronica con o senza<br />
ostruzione) e <strong>delle</strong> cause di riacutizzazione,non meraviglia<br />
la discrepanza di risultati.<br />
Nei pazienti <strong>BPCO</strong> la presenza di marker di infiammazione<br />
nell’espettorato indotto è correlata ai<br />
sintomi e ai parametri funzionali, sia in fase di stabilità<br />
sia in fase di riacutizzazione. In particolare,<br />
quando seguiti in modo prospettico, i pazienti con<br />
<strong>BPCO</strong> mostrano una relazione tra frequenza <strong>delle</strong><br />
riacutizzazioni nell’anno precedente e livelli di citochine<br />
nell’espettorato, con significativo aumento<br />
in fase stabile di IL-6 e IL-8 in quei pazienti con<br />
più di 3 riacutizzazioni all’anno rispetto ai pazienti<br />
con meno di 2 riacutizzazioni annuali 25 . La conta<br />
cellulare dell’espettorato non è aumentata in condizioni<br />
di base nei pazienti <strong>BPCO</strong> con più frequenti<br />
riacutizzazioni, suggerendo che gli aumentati<br />
livelli di citochine derivino dall’epitelio bronchiale<br />
e non dalle cellule infiammatorie.<br />
Le riacutizzazioni sono causate da infezioni virali,<br />
in particolare da rinovirus, che sono la causa di riniti<br />
acute. È stato dimostrato che i rinovirus aumentano<br />
la produzione di citochine in linee cellulari<br />
epiteliali 26 ; quindi, ripetute infezioni virali potrebbero<br />
condurre a un’aumentata espressione <strong>delle</strong><br />
citochine nelle vie aeree.<br />
Durante riacutizzazione, i livelli di IL-6 aumentano<br />
nell’espettorato indotto e i livelli di IL-6 sono<br />
più elevati quando le riacutizzazioni sono associate<br />
a sintomi di rinite acuta 25 .<br />
I soggetti con <strong>BPCO</strong> presentano, già in fase di stabilità,<br />
un’aumentata espressione di IL-8 e TNF-α e<br />
neutrofilia nell’espettorato 27 .Aumentati livelli di IL-<br />
8 e LTB4 sono stati rilevati nell’espettorato di pa-<br />
96
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
zienti durante riacutizzazione di <strong>BPCO</strong>.IL-8 e LTB4<br />
hanno una spiccata azione chemotattica per i neutrofili.<br />
È quindi ipotizzabile che esse vengano rilasciate<br />
da cellule residenti, per esempio cellule epiteliali<br />
e macrofagi, in risposta a stimoli infiammatori o<br />
infettivi, e che siano il primum movens della neutrofilia.<br />
Poiché i neutrofili stessi producono IL-8 e LTB4,<br />
è quindi ipotizzabile che si crei un circolo vizioso<br />
che porti a un’auto-alimentazione della neutrofilia 28 .<br />
Le riacutizzazioni di <strong>BPCO</strong> sono associate a una<br />
minor risposta infiammatoria <strong>delle</strong> vie aeree rispetto<br />
alle riacutizzazioni asmatiche 29 ;ciò può spiegare<br />
la ridotta risposta terapeutica ai corticosteroidi<br />
nelle riacutizzazioni di <strong>BPCO</strong> 30-32 .<br />
Se i pazienti con bronchite cronica/<strong>BPCO</strong> di grado<br />
lieve sono caratterizzati da eosinofilia <strong>delle</strong> vie<br />
aeree in corso di riacutizzazioni 10 ,i pazienti con<br />
<strong>BPCO</strong> di grado moderato-grave non mostrano<br />
eosinofilia durante riacutizzazione 25 .È possibile,<br />
perciò, che la natura dell’infiammazione durante<br />
riacutizzazione sia differente secondo la gravità<br />
della <strong>BPCO</strong>.<br />
Non sono finora disponibili studi che esaminano<br />
le alterazioni anatomo-patologiche in corso di<br />
<strong>BPCO</strong> che conduce a morte.<br />
Fisiopatologia<br />
In corso di riacutizzazioni di lieve entità non si osservano<br />
significative variazioni dei flussi espiratori<br />
10 . Le riacutizzazioni gravi determinano, invece,<br />
riduzione di modesta entità di tali flussi 7,8 .Tale riduzione<br />
è causata da un’aumentata resistenza <strong>delle</strong><br />
vie aeree e dalla presenza di secrezioni mucose all’interno<br />
di esse.<br />
Indipendentemente dalla causa scatenante, le riacutizzazioni<br />
sono caratterizzate da un peggioramento<br />
degli scambi gassosi polmonari che possono<br />
portare anche a grave ipossiemia, con o senza<br />
ipercapnia 33 . Si ritiene che alla base <strong>delle</strong> alterazioni<br />
degli scambi gassosi vi sia più di un fattore, anche<br />
se il principale meccanismo responsabile dell’insufficienza<br />
respiratoria sembra essere un aggravamento<br />
del rapporto ventilazione/perfusione<br />
(V /Q ) 8,34,35 .Tuttavia, vi sono scarse informazioni<br />
sulle caratteristiche della distribuzione polmonare<br />
del rapporto ventilazione/perfusione e le loro interrelazioni<br />
con altri fattori, denominati fattori extrapolmonari,<br />
come la ventilazione, la gittata cardiaca,<br />
l’ossigenazione, che possono influenzare i valori<br />
dei gas arteriosi. La mancanza di informazioni<br />
è principalmente causata dalla difficoltà di valutare<br />
e quantificare il livello del mismatch V /Q .<br />
Il peggioramento del rapporto V /Q in corso di riacutizzazioni<br />
è amplificato da una ridotta pressione<br />
parziale dell’ossigeno nel sangue venoso misto<br />
causato da un maggior consumo di ossigeno, probabilmente<br />
determinato dall’aumentato lavoro dei<br />
muscoli respiratori 8 .Altre cause di peggioramento<br />
del rapporto ventilazione/perfusione sono l’infiammazione<br />
e l’edema bronchiale, l’ipersecrezione<br />
mucosa e la broncocostrizione, che possono<br />
contribuire alle variazioni della distribuzione della<br />
ventilazione, mentre la vasocostrizione arteriolare<br />
indotta dall’ipossia/acidosi può modificare la<br />
distribuzione della perfusione. Ulteriori elementi<br />
che contribuiscono al peggioramento degli scambi<br />
gassosi nelle riacutizzazioni della malattia comprendono<br />
l’anormale “pattern” di respirazione e<br />
l’esaurimento dei muscoli respiratori che possono<br />
causare un ulteriore peggioramento dei gas ematici<br />
e dell’equilibrio acido-base, che possono condurre<br />
a un’insufficienza respiratoria severa e a morte<br />
7,8,36,37 .L’ipoventilazione alveolare contribuisce a<br />
peggiorare ulteriormente l’ipossiemia, l’ipercapnia<br />
e l’acidosi respiratoria. A sua volta, l’ipossiemia e<br />
l’acidosi respiratoria determinano poi vasocostrizione<br />
polmonare, che incrementa la pressione arteriosa<br />
polmonare, aumentando il lavoro del ventricolo<br />
destro.<br />
Correlazioni tra alterazioni<br />
funzionali e/o anatomopatologiche<br />
e aspetti clinici<br />
della riacutizzazione<br />
Pochi sono in letteratura i dati disponibili sulle correlazioni<br />
tra alterazioni funzionali e/o anatomo-patologiche<br />
e aspetti clinici della riacutizzazione.<br />
L’entità <strong>delle</strong> alterazioni dei sintomi durante riacutizzazione<br />
non riflette strettamente le variazioni<br />
funzionali, anche se le più importanti cadute dei<br />
valori di PEF sembrano essere associate ad aumento<br />
della dispnea, rinite acuta o respiro sibilante 7 .I<br />
valori di VEMS misurati nei primi 2 giorni in pazienti<br />
ricoverati per riacutizzazione di <strong>BPCO</strong> sono<br />
predittivi del risultato clinico, in termini di decesso,<br />
necessità di intubazione, ri-ospedalizzazione<br />
e aumento della terapia 38 .<br />
L’aumento di ossido nitrico nell’aria esalata osservato<br />
durante riacutizzazione non è associato ad al-<br />
97
IL VOLTO DELLA <strong>BPCO</strong> CHE CAMBIA ● QUADERNO 4<br />
cuna alterazione dei gas ematici né ad alcun parametro<br />
di funzionalità respiratoria 23 .<br />
La presenza di espettorato purulento durante riacutizzazione<br />
è specifico per un’eziologia batterica<br />
<strong>delle</strong> riacutizzazioni 39 e si associa a una maggiore<br />
gravità dei sintomi rispetto a quelle riacutizzazioni<br />
con presenza di espettorato mucoide 40 .<br />
I marker di infiammazione nell’espettorato dei pazienti<br />
<strong>BPCO</strong> in corso di riacutizzazione sembrano,<br />
inoltre, essere correlati all’eziologia batterica<br />
<strong>delle</strong> riacutizzazioni e vi è un’associazione tra batteri<br />
patogeni e neutrofilia nell’espettorato 39,41-43 .<br />
Infatti, le infezioni sostenute da Pseudomonas aeruginosa<br />
sono associate a maggiore infiammazione<br />
(neutrofilia <strong>delle</strong> vie aeree) rispetto a quelle sostenute<br />
da Haemophilus influenzae 43 .<br />
La presenza di marker di infiammazione nell’espettorato<br />
indotto è correlata ai sintomi e ai parametri<br />
funzionali, sia in fase di riacutizzazione sia di<br />
stabilità. Infatti, i livelli di IL-6 durante riacutizzazione<br />
sono correlati alla presenza di rinite acuta, alla<br />
conta cellulare totale dell’espettorato, al numero<br />
di eosinofili e linfociti, mentre i livelli di IL-8 sono<br />
correlati alla conta cellulare totale.<br />
È ancora controverso se i pazienti con <strong>BPCO</strong> che<br />
vanno incontro a numerosi episodi di riacutizzazione<br />
si differenziano dai pazienti con rare riacutizzazioni.<br />
È stato infatti osservato che queste due<br />
categorie di pazienti non sono assolutamente distinguibili<br />
in termini clinici, funzionali e biologici<br />
(infiammazione <strong>delle</strong> vie aeree) 41 . Al contrario, è<br />
stato anche osservato che i pazienti con più frequenti<br />
riacutizzazioni (più di 3 l’anno) hanno in<br />
fase di stabilità più elevati livelli di IL-6 e IL-8 nell’espettorato,<br />
il che può essere predittivo della frequenza<br />
di future riacutizzazioni.Tuttavia, non vi è<br />
alcuna relazione tra i livelli di questi 2 marker nell’espettorato<br />
indotto e i valori di base di funzionalità<br />
respiratoria. Inoltre, i livelli di IL-6 e IL-8 nell’espettorato<br />
indotto durante riacutizzazione non<br />
sono predittivi dell’andamento della riacutizzazione,<br />
del successivo decorso e nemmeno della gravità<br />
dell’episodio acuto 25 .<br />
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Diagnosi e terapia medica<br />
Pierluigi Paggiaro<br />
DIAGNOSI<br />
DELLE RIACUTIZZAZIONI<br />
DELLA <strong>BPCO</strong><br />
La diagnosi di riacutizzazione della <strong>BPCO</strong> è esclusivamente<br />
clinica. In pratica, ogni condizione che<br />
porti a un aggravamento <strong>delle</strong> condizioni respiratorie<br />
in un paziente con <strong>BPCO</strong> diagnosticata è definibile<br />
come riacutizzazione 1 . Secondo la definizione<br />
già riportata in precedenza (vedi pag. 89), una<br />
riacutizzazione è definibile in presenza di:<br />
●<br />
●<br />
sintomi “maggiori”: peggioramento della dispnea,<br />
aumento della quantità e/o della purulenza<br />
dell’espettorato;<br />
sintomi “minori”: sibili, tosse, costrizione toracica,<br />
sintomi <strong>delle</strong> vie aeree superiori come rinite<br />
o mal di gola.<br />
Alcuni autori hanno proposto di definire una riacutizzazione<br />
in presenza di tutti e tre i sintomi maggiori<br />
(tipo 1 di Anthonisen), oppure in presenza di<br />
due dei tre sintomi maggiori (tipo 2 di Anthonisen),<br />
oppure in presenza di un sintomo maggiore e uno<br />
o più sintomi minori (tipo 3 di Anthonisen) 2 .I sintomi<br />
più importanti sono comunque la dispnea e<br />
l’aumento della purulenza e della quantità dell’espettorato,<br />
che sono stati riportati con frequenza rispettivamente<br />
del 64%, 42% e 26% in una serie di<br />
oltre 500 riacutizzazioni di <strong>BPCO</strong> 3 ;altri sintomi erano<br />
il comune raffreddore (35%), sibili (35%), tosse<br />
(20%) e mal di gola (12%). Non va però dimenticato<br />
che talora le riacutizzazioni possono manifestarsi<br />
con sintomi più sfumati e meno chiaramente attribuibili<br />
all’<strong>apparato</strong> <strong>respiratorio</strong>, come per esempio<br />
un improvviso aumento della ritenzione idrica (edemi<br />
declivi) o un peggioramento dello stato del sensorio,<br />
o solo una maggiore faticabilità muscolare.<br />
È importante ricordare che molte complicazioni<br />
che possono sopraggiungere in un paziente con<br />
<strong>BPCO</strong> possono manifestarsi clinicamente come<br />
riacutizzazioni della <strong>BPCO</strong> (vedi pag. 89). Ne sono<br />
esempi la possibile comparsa di polmonite,<br />
pneumotorace, embolia polmonare, scompenso<br />
cardiaco o disturbi del ritmo cardiaco. Più che cause<br />
di riacutizzazione, queste sono condizioni intercorrenti<br />
ben definite che si instaurano su un paziente<br />
già affetto da <strong>BPCO</strong> e che causano, ovviamente,<br />
un peggioramento <strong>delle</strong> condizioni cliniche<br />
e funzionali respiratorie. Tutte queste condizioni<br />
vanno accuratamente ricercate e diagnosticate,al fine<br />
di instaurare un’appropriata terapia.<br />
Oltre ai sintomi, la diagnosi di riacutizzazione della<br />
<strong>BPCO</strong> si basa sul rilievo di segni obiettivi e strumentali<br />
di peggioramento <strong>delle</strong> condizioni precedenti.Tali<br />
dati sono molto importanti anche per decidere<br />
se trattare il paziente a domicilio o in ambiente<br />
ospedaliero (vedi oltre). L’esame obiettivo del<br />
torace mostra in genere tachipnea e reperti di ostruzione<br />
bronchiale (rumori espiratori continui ad alta<br />
e/o a bassa tonalità), associati o meno a reperti<br />
suggestivi della presenza di secrezioni bronchiali (rumori<br />
discontinui ad alta tonalità), ma talora l’esame<br />
obiettivo del torace può risultare negativo. La comparsa<br />
di cianosi, di impegno dei muscoli respiratori<br />
(uso dei muscoli accessori dell’inspirazione, movimenti<br />
paradossi del torace), di edemi declivi o di instabilità<br />
emodinamica sono segni di particolare gravità<br />
della riacutizzazione. È importante registrare la<br />
100
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
frequenza cardiaca e respiratoria, nonché la temperatura<br />
corporea, che comunque è in genere poco o<br />
per niente alterata. Uno studio ha mostrato che la<br />
temperatura media dei pazienti ammessi in ospedale<br />
per riacutizzazione della <strong>BPCO</strong> era 36,4 °C 4 .<br />
Quando possibile, in genere se il paziente è inviato<br />
al pronto soccorso o in ospedale, è utile poter<br />
disporre di una radiografia del torace, indagine essenziale<br />
per poter escludere altre complicanze della<br />
<strong>BPCO</strong>, e di un esame emogasanalitico, per valutare<br />
la gravità della riacutizzazione. Una PO 2 arteriosa<br />
inferiore a 60 mmHg e/o una saturazione di<br />
ossigeno inferiore al 92% quando il paziente respiri<br />
aria ambiente indica la presenza di insufficienza<br />
respiratoria e la necessità di trattamento in ambiente<br />
ospedaliero. La presenza di grave ipercapnia associata<br />
ad acidosi respiratoria indica un episodio di<br />
particolare gravità da richiedere il trattamento in<br />
terapia semintensiva o intensiva (vedi oltre). Altre<br />
indagini utili sono quelle ematochimiche (leucocitosi,<br />
poliglobulia, disturbi elettrolitici ecc.) e quelle<br />
colturali dell’espettorato (comunque non essenziali<br />
per l’inizio di una terapia antibiotica empirica).<br />
Un esame spirometrico anche semplice è spesso<br />
difficile da eseguire in un paziente riacutizzato,<br />
e comunque dovrebbe essere valutato in confronto<br />
ai livelli precedenti della funzione respiratoria.<br />
In generale, un Picco di Flusso
IL VOLTO DELLA <strong>BPCO</strong> CHE CAMBIA ● QUADERNO 4<br />
Tabella 5.4<br />
Schema di trattamento farmacologico della riacutizzazione<br />
di <strong>BPCO</strong>, sia per i pazienti trattati a domicilio che per<br />
quelli ricoverati in ospedale 1<br />
A domicilio del paziente<br />
● Broncodilatatori:<br />
– aggiunta o aumento <strong>delle</strong> dosi o dei farmaci<br />
● Antibiotici:<br />
– nel sospetto di origine infettiva<br />
● Corticosteroidi sistemici:<br />
– nei casi con <strong>BPCO</strong> moderata o grave<br />
In ospedale<br />
● Broncodilatatori:<br />
– aumento <strong>delle</strong> dosi o della frequenza di<br />
somministrazione<br />
– combinare beta2-agonisti e anticolinergici<br />
– usare distanziatori per MDI o nebulizzatori<br />
– aggiungere aminofillina per via venosa<br />
● Corticosteroidi per via orale o endovenosa<br />
● Antibiotici:<br />
– in caso di sospetta origine infettiva<br />
● Ossigeno:<br />
– somministrazione controllata, fino a SatO 2 > 92%<br />
– ripetuti controlli emogasanalitici<br />
● Altra terapia:<br />
– eventuale eparina sottocutanea<br />
– trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco e dello<br />
scompenso cardiaco<br />
– correzione di eventuali squilibri elettrolitici<br />
la vita del paziente, alla terapia farmacologica deve<br />
essere associata la terapia ventilatoria, con ventilazione<br />
meccanica invasiva o seminvasiva (vedi oltre).<br />
La terapia farmacologica <strong>delle</strong> riacutizzazioni della<br />
<strong>BPCO</strong> consiste nell’uso di broncodilatatori, antibiotici,<br />
steroidi (in una parte dei casi) e di ossigeno<br />
a basso flusso (tabella 5.4) 1,8 .<br />
Broncodilatatori<br />
La terapia broncodilatatrice dovrebbe essere sempre<br />
considerata nel corso di una riacutizzazione della<br />
<strong>BPCO</strong>, particolarmente nelle riacutizzazioni più<br />
gravi e nei pazienti con <strong>BPCO</strong> più severa. È opportuno<br />
iniziare la terapia broncodilatatrice nei pazienti<br />
non in regolare trattamento e aumentare invece<br />
le dosi di broncodilatatore nei pazienti già in<br />
regolare trattamento. I farmaci di prima scelta sono<br />
i beta2-agonisti a breve durata d’azione, eventualmente<br />
associati agli antivagali. Le dosi da somministrare<br />
dipendono dalla gravità dell’esacerbazione,dal<br />
grado della malattia preesistente,dalla sensibilità<br />
del paziente a tali composti e dalla presenza<br />
di comorbilità, specialmente cardiaca. Si consiglia<br />
di utilizzare dosi attorno a 2,5-5 mg di salbutamolo<br />
(corrispondenti in genere a 10-20 gocce di<br />
soluzione), quando si utilizzi la nebulizzazione in<br />
continuo (maggiormente efficace in pazienti particolarmente<br />
dispnoici), o dosi di 0,6-1,0 mg di salbutamolo<br />
per MDI (corrispondente a 6-10 puff,<br />
meglio se con distanziatore, in pazienti ancora capaci<br />
di coordinare il respiro e di tenere una breve<br />
apnea), da ripetersi ogni 6-8 ore, dipendendo dalla<br />
gravità dei sintomi e dalla risposta al trattamento<br />
iniziale. In alternativa, si possono usare gli antivagali<br />
(l’ipratropium bromuro o l’oxitropium bromuro)<br />
per aerosol o per MDI. Alcuni autori consigliano<br />
l’associazione tra i due farmaci, ognuno a<br />
dosi dimezzate rispetto all’uso da solo. Gli antivagali<br />
sarebbero consigliati specialmente nei pazienti<br />
con aritmie cardiache. Il trattamento con dosi elevate<br />
di broncodilatatori dovrebbe essere continuato<br />
per almeno 24/48 ore e poi sostituito con somministrazione<br />
regolare di beta2-agonisti a lunga durata<br />
d’azione (salmeterolo o formoterolo) eventualmente<br />
associati ad antivagali. L’obiettivo è di<br />
mantenere un adeguato livello di ossigenazione<br />
(PO 2 >55 mmHg). Il trattamento andrebbe continuato<br />
per almeno 15 giorni o fino al completo recupero<br />
<strong>delle</strong> condizioni cliniche.<br />
Uno studio di revisione della letteratura ha considerato<br />
nove studi controllati pubblicati dal 1977 al<br />
1993 relativamente all’uso dei broncodilatatori nel<br />
trattamento <strong>delle</strong> esacerbazioni della <strong>BPCO</strong> 9 .Questo<br />
studio ha dimostrato una sostanziale equivalenza<br />
tra i beta2-agonisti e gli antivagali (in 5 studi) e<br />
un’analoga equivalenza tra le diverse vie di somministrazione<br />
(nebulizzatore in continuo verso MDI).<br />
Quest’ultimo punto è stato confermato da una recente<br />
metanalisi 10 .L’uso degli antivagali si associava<br />
in genere a un lieve aumento della PO 2 arteriosa<br />
nelle prime ore, a fronte del ben dimostrato lieve<br />
decremento di tale parametro in corso di trattamento<br />
con beta2-agonisti 11 .Alcuni studi hanno suggerito<br />
un effetto di potenziamento tra queste due categorie<br />
di broncodilatatori, che potrebbe portare a una<br />
più rapida dismissione dal pronto soccorso 12 . Altri<br />
studi non hanno tuttavia confermato tale ipotesi, dimostrando<br />
che l’uso dei due farmaci contemporaneamente<br />
non determinava effetti positivi addizionali<br />
a quelli ottenuti con i singoli composti 13,14 .<br />
L’uso della teofillina è invece controverso, anche se<br />
può risultare utile, specialmente se somministrata<br />
per infusione continua con stretto monitoraggio dei<br />
livelli plasmatici. È opportuna una certa prudenza<br />
nella somministrazione acuta di teofillina in pron-<br />
102
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
Variazione VEMS (ml)<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
500<br />
400<br />
AM<br />
Pre-metaproterenolo<br />
PM<br />
Giorno<br />
1<br />
AM PM<br />
Giorno<br />
2<br />
AM<br />
Post-metaproterenolo<br />
PM<br />
Giorno<br />
3<br />
Variazione CVF (ml)<br />
1.400<br />
1.200<br />
1.000<br />
800<br />
600<br />
400<br />
200<br />
0<br />
1.400<br />
1.200<br />
AM<br />
Pre-metaproterenolo<br />
PM<br />
Giorno<br />
1<br />
AM PM<br />
Giorno<br />
2<br />
Post-metaproterenolo<br />
AM<br />
PM<br />
Giorno<br />
3<br />
Figura 5.4<br />
Variazioni (rispetto al basale)<br />
del VEMS e della Capacità Vitale<br />
Forzata (CVF) pre- e post-metaproterenolo<br />
nei pazienti<br />
con riacutizzazione della<br />
<strong>BPCO</strong>, trattati con aminofillina<br />
per via venosa (cerchi pieni)<br />
o con placebo (cerchi vuoti) 15 .<br />
300<br />
200<br />
1.000<br />
800<br />
600<br />
100<br />
400<br />
0<br />
AM<br />
PM<br />
Giorno<br />
1<br />
AM PM<br />
Giorno<br />
2<br />
AM<br />
PM<br />
Giorno<br />
3<br />
200<br />
0<br />
AM<br />
PM<br />
Giorno<br />
1<br />
AM PM<br />
Giorno<br />
2<br />
AM<br />
PM<br />
Giorno<br />
3<br />
to soccorso in pazienti già in trattamento regolare<br />
con tale farmaco, in quanto è possibile, in questi<br />
casi, raggiungere facilmente livelli tossici di teofillina<br />
nel plasma. Alcuni studi controllati, anche se<br />
condotti su un numero limitato di pazienti, non<br />
hanno tuttavia dimostrato un effetto additivo della<br />
teofillina a un trattamento che utilizzi dosi elevate<br />
di beta2-agonisti per via inalatoria e steroidi per via<br />
generale 15,16 (figura 5.4). L’efficacia della teofillina<br />
è stata comunque dimostrata su varie funzioni: la<br />
broncodilatazione, l’aumento della clearance mucociliare,<br />
l’aumento della forza contrattile del diaframma,<br />
la stimolazione dei centri respiratori, l’effetto<br />
sul circolo polmonare nel senso della diminuzione<br />
<strong>delle</strong> resistenze vascolari polmonari. È stato<br />
inoltre dimostrato che le metilxantine diminuiscono<br />
le resistenze bronchiali e l’iperinsufflazione<br />
dinamica in pazienti con grave esacerbazione della<br />
<strong>BPCO</strong> e trattati con ventilazione meccanica 17 .<br />
È prudente somministrare contemporaneamente<br />
ossigeno a basso flusso (con occhialini o cannula<br />
nasale), anche in assenza di un’importante ipossiemia,<br />
allo scopo di correggere l’eventuale ipossiemia<br />
favorita dalle alte dosi di beta2-agonisti per via inalatoria<br />
a causa del noto effetto di vasodilatazione<br />
polmonare e conseguente alterazione del rapporto<br />
V /Q .È invece da sottolineare come l’infusione di<br />
aminofillina non ha dimostrato variazioni emodinamiche<br />
o alterazioni nei gas ematici o nel rapporto<br />
ventilazione/perfusione in corso di esacerbazione<br />
della <strong>BPCO</strong> 18 .<br />
Antibiotici<br />
Sebbene le cause di esacerbazione siano molteplici,<br />
quella più comune è rappresentata dalle infezioni<br />
a carico del tratto <strong>respiratorio</strong> superiore e<br />
inferiore, e per questo motivo gli antibiotici sono<br />
stati utilizzati per molti anni nel trattamento <strong>delle</strong><br />
riacutizzazioni di <strong>BPCO</strong>, anche se l’efficacia di<br />
questa terapia è tuttora da chiarire. Studi clinici<br />
che rispondano a questo quesito hanno portato a<br />
risultati contrastanti per la difficoltà di valutare<br />
quantitativamente la risposta al trattamento. Uno<br />
studio di meta-analisi, con revisione della letteratura<br />
fino alla metà degli anni ’90, ha evidenziato<br />
un piccolo ma significativo effetto positivo dell’antibioticoterapia<br />
nei pazienti con riacutizzazione<br />
di <strong>BPCO</strong> 19 (figura 5.5). Il miglioramento associato<br />
al trattamento antibiotico assume un significato<br />
clinico rilevante, specialmente nei pazienti<br />
con ostruzione bronchiale più severa sottoposti<br />
a ventilazione meccanica. Uno studio recente<br />
ha mostrato un evidente effetto del trattamento<br />
antibiotico, in confronto al placebo, sulla mor-<br />
103
IL VOLTO DELLA <strong>BPCO</strong> CHE CAMBIA ● QUADERNO 4<br />
Figura 5.5<br />
Efficacia clinica del trattamento con antibiotici nelle riacutizzazioni<br />
della <strong>BPCO</strong>, in una serie di studi di letteratura<br />
19 .<br />
Elmes et al, 1957<br />
Berry et al, 1960<br />
Feat, Edwards et al, 1962<br />
Placebo<br />
Antibiotico<br />
Elmes et al, 1965<br />
Petersen et al, 1967<br />
Pines et al, 1972<br />
Nicotra et al, 1982<br />
Anthonisen et al, 1987<br />
Jorgensen et al, 1992<br />
Totale<br />
–1,0<br />
–0,5 0 0,5 1,0 1,5<br />
Efficacia del trattamento<br />
talità, sulla durata della ventilazione meccanica e<br />
del ricovero in pazienti con grave riacutizzazione<br />
della <strong>BPCO</strong> che aveva richiesto la ventilazione<br />
meccanica 20 .<br />
In generale, però, l’efficacia del trattamento antibiotico<br />
è modesta rispetto al placebo 21 e tale risultato<br />
non giustificherebbe l’uso indiscriminato degli<br />
antibiotici nel corso di riacutizzazione bronchitica,<br />
considerando che un uso non razionale dell’antibioticoterapia<br />
può indurre resistenza batterica,<br />
fenomeno che rappresenta uno dei maggiori<br />
problemi della sanità internazionale. Recentemente<br />
è stato dimostrato che il tasso di recidive in pazienti<br />
con esacerbazione della <strong>BPCO</strong> trattati ambulatorialmente<br />
era minore nei pazienti che ricevevano<br />
terapia antibiotica rispetto ai controlli 22 .Nel<br />
futuro risulterà cruciale distinguere le riacutizzazioni<br />
dovute a infezioni batteriche da quelle dovute<br />
ad altri agenti eziologici. Uno studio recente<br />
ha dimostrato che la presenza di espettorato purulento<br />
giallo-verdastro era un parametro molto sensibile<br />
(sensibilità: 94,4%) e specifico (specificità:<br />
77%) nell’indicare un’elevata carica batterica, permettendo<br />
pertanto di individuare un sottogruppo<br />
di pazienti che si giovano sicuramente della terapia<br />
antibiotica, mentre tutti i pazienti con espettorato<br />
mucoso miglioravano anche senza terapia antibiotica<br />
23 . Ciò corrisponde ai più vecchi criteri di<br />
Anthonisen per l’identificazione di quelle riacutizzazioni<br />
che consigliavano l’uso della terapia antibiotica<br />
2 (tabella 5.5).Attualmente si ritiene che circa<br />
il 50% <strong>delle</strong> esacerbazioni sia dovuto a patogeni<br />
batterici, mentre 1/3 è dovuto a infezioni virali<br />
24 . Batteri atipici, in particolare la Chlamydia pneumoniae,<br />
sono responsabili del 5-10% <strong>delle</strong> riacutizzazioni<br />
25 . Anche l’analisi non batteriologica dell’espettorato<br />
può essere indicativa del tipo di riacutizzazione.<br />
In un recente lavoro, Sethi et al. hanno<br />
evidenziato che alti livelli di interleuchina 8 (IL-<br />
8), TNF-α e di elastasi neutrofilica sono ben correlati<br />
con la presenza di infezione da H. influenzae<br />
e M. catarrhalis 24 .<br />
Tutte le principali classi di antibiotici possono essere<br />
utilizzate nelle riacutizzazioni della <strong>BPCO</strong> di<br />
varia gravità. È importante che la scelta sia orientata<br />
verso i patogeni che più frequentemente sono<br />
stati isolati dalle vie aeree in corso di riacutizzazione<br />
della <strong>BPCO</strong> (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus<br />
influenzae, Moraxella catarrhalis) 26 .Va considerato<br />
che i batteri coinvolti nelle riacutizzazioni<br />
della <strong>BPCO</strong> sono diversi in base alla gravità della<br />
<strong>BPCO</strong> di base, con i batteri Gram-positivi più frequentemente<br />
presenti nelle riacutizzazioni di pazienti<br />
con <strong>BPCO</strong> di grado lieve, e con le Enterobacteriacee<br />
e lo Pseudomonas più frequentemente<br />
isolati in corso di riacutizzazioni di pazienti con<br />
<strong>BPCO</strong> grave 27 .Pertanto, la scelta dell’antibiotico<br />
dovrebbe basarsi anche sul livello di gravità della<br />
preesistente <strong>BPCO</strong>.<br />
Tabella 5.5<br />
Criteri per l’individuazione <strong>delle</strong> riacutizzazioni<br />
della <strong>BPCO</strong> in cui è consigliato l’uso della terapia antibiotica 2<br />
Presenza di almeno due dei sintomi seguenti:<br />
● aumento di quantità dell’espettorato<br />
● aumento della purulenza dell’espettorato<br />
● aumento della dispnea<br />
104
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
Tabella 5.6<br />
Scelta dell’antibiotico e durata del trattamento in<br />
corso di riacutizzazione di <strong>BPCO</strong> 27<br />
Trattamento domiciliare<br />
● Prima scelta<br />
Aminopenicilline + acido clavulanico<br />
● Alternative Cefalosporine orali o parenterali<br />
(ceftriazone o altri)<br />
Macrolidi<br />
Chinolonici di 3 a generazione<br />
● Casi particolari<br />
– se si sospetta infezione Mycoplasma pneumoniae<br />
(malattia in giovane adulto, non severa): macrolidi,<br />
doxiciclina<br />
Trattamento in ospedale<br />
● beta-lattamici + inibitore beta-lattamasi<br />
(amoxicillina + acido clavulanico 1g ogni 8 ore)<br />
● macrolide<br />
(azitromicina 500 mg/die per 3 giorni, claritromicina<br />
250-500 mg ogni 12 ore per almeno 5 giorni)<br />
● chinolonici di 3 a generazione<br />
● cefalosporine orali o parenterali (ceftriazone o altri)<br />
● aminoglicosidi o carbapenemici<br />
(in caso di sospetto di infezione da Enterobacteriacee o<br />
Pseudomonas)<br />
Le indicazioni suggerite dalle Linee Guida Internazionali<br />
per la scelta dell’antibiotico da usare in corso<br />
di esacerbazioni di <strong>BPCO</strong> sono riportate nella tabella<br />
5.6, sia che si tratti di una riacutizzazione trattata<br />
a domicilio o che necessiti di ricovero in ospedale<br />
28 .Tutti i cicli di antibiotici dovrebbero essere<br />
protratti per 5-7 giorni e, nei casi più gravi, anche<br />
più a lungo. I pazienti dovrebbero essere istruiti a ricontattare<br />
il medico in caso di persistenza della febbre,<br />
per decidere sull’eventuale modificazione della<br />
terapia antibiotica. È opportuno, comunque, aspettare<br />
almeno 3-4 giorni prima di decidere dell’inefficacia<br />
del trattamento antibiotico e modificarlo.<br />
Corticosteroidi<br />
L’uso dei corticosteroidi in corso di esacerbazioni<br />
della <strong>BPCO</strong> è stato oggetto di controversie. Gli steroidi<br />
per via generale sono utili in alcuni casi, specialmente<br />
nei pazienti con <strong>BPCO</strong> più grave,in quelli<br />
con importante componente asmatica, in coloro<br />
che abbiano già avuto esperienza positiva di tale trattamento<br />
in una precedente riacutizzazione. Alcune<br />
osservazioni hanno riportato la presenza di eosinofilia<br />
nella mucosa bronchiale e nell’espettorato di<br />
pazienti con riacutizzazione di <strong>BPCO</strong> di grado moderato<br />
29 ,e questo potrebbe suggerire che tali riacutizzazioni<br />
possano essere più sensibili all’effetto degli<br />
steroidi.Alcuni studi controllati hanno dimostrato<br />
un più rapido miglioramento della funzione respiratoria<br />
30 e un più importante miglioramento dell’ipossiemia<br />
31 in pazienti con riacutizzazione della<br />
<strong>BPCO</strong> trattati con corticosterodi per via generale<br />
rispetto ai controlli. Per altro verso, alcuni studi hanno<br />
negato l’utilità del trattamento con steroidi sistemici,<br />
in aggiunta a beta2-agonisti e teofillina, nel<br />
miglioramento a breve termine della funzione respiratoria<br />
e nella frequenza di dismissioni precoci 32 .<br />
Recentemente alcuni studi hanno confermato l’utilità<br />
di tale trattamento 33,34 . In particolare, è stato<br />
dimostrato che il trattamento con steroidi per via<br />
generale era in grado di migliorare significativamente<br />
il successo del trattamento della riacutizzazione<br />
della <strong>BPCO</strong> (figura 5.6), probabilmente gra-<br />
60<br />
Percentuale d’insuccesso del trattamento<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
0<br />
Glucocorticoidi, 8 settimane<br />
Glucocorticoidi, 2 settimane<br />
Placebo<br />
1 2 3 4 5 6<br />
Mesi<br />
Figura 5.6<br />
Percentuale cumulativa di insuccesso nel trattamento <strong>delle</strong><br />
riacutizzazioni della <strong>BPCO</strong> in pazienti trattati con<br />
placebo, corticosteroidi per os per 2 settimane o per 8 settimane<br />
33 .<br />
105
IL VOLTO DELLA <strong>BPCO</strong> CHE CAMBIA ● QUADERNO 4<br />
zie a un più rapido miglioramento del VEMS, che<br />
era evidente già a partire dal primo giorno di trattamento,<br />
e a un minor numero di recidive. In uno<br />
di questi studi, l’effetto positivo del trattamento steroideo<br />
era evidente solo in quei pazienti che avevano<br />
presentato in precedenza altri ricoveri ospedalieri<br />
per esacerbazione della <strong>BPCO</strong>, e che quindi<br />
presentavano una <strong>BPCO</strong> più grave. Le dosi consigliate<br />
sono di 0,5 mg/kg/die di prednisolone o<br />
equivalenti, in una o due somministrazioni giornaliere.<br />
Alcuni studi hanno utilizzato dosaggi molto<br />
più elevati, come per esempio 125 mg di metilprednisolone<br />
ogni 6 ore per via venosa nelle prime<br />
72 ore, seguiti da dosi decrescenti di prednisone<br />
(da 60 a 10 mg in alcune settimane) 33 .Altri studi<br />
hanno invece dimostrato che dosaggi decisamente<br />
più bassi (come 30 mg al giorno di prednisone<br />
per os) risultavano ugualmente efficaci 34 .La<br />
durata del trattamento steroideo variava da 2 a 8<br />
settimane, ma ancora una volta trattamenti brevi<br />
mostravano analoga efficacia dei trattamenti più<br />
lunghi, anche nella frequenza di recidive.<br />
Dei vari effetti collaterali possibili con l’uso degli<br />
steroidi per via generale, solo l’iperglicemia di sufficiente<br />
gravità da far interrompere il trattamento<br />
è stata riportata nei vari studi 33,34 .È importante comunque<br />
sottolineare il rischio di miopatia (interessante<br />
anche i muscoli respiratori), che può essere<br />
indotta dal trattamento con steroidi sistemici, anche<br />
per trattamenti di medio termine, specialmente<br />
in pazienti ricoverati in terapia intensiva e trattati<br />
con curarizzanti o anestetici in relazione alla<br />
ventilazione invasiva. Tale evenienza è particolarmente<br />
temibile e, qualora interessi estesamente i<br />
muscoli respiratori, è responsabile di grave insufficienza<br />
ventilatoria e da difficoltà e talora impossibilità<br />
nel divezzamento dal ventilatore. Altri possibili<br />
rischi, meno importanti, sono rappresentati da<br />
maggior frequenza di infezioni o da osteoporosi.<br />
Ciò, pertanto, suggerisce di usare gli steroidi sistemici<br />
in tali pazienti solo per brevi periodi.<br />
Una recente revisione della Cochrane Library ha<br />
confermato che il trattamento con corticosteroidi<br />
orali o parenterali aumenta la rapidità di recupero<br />
della funzione polmonare nelle prime 72 ore di una<br />
riacutizzazione di <strong>BPCO</strong>, ma che non c’è evidenza<br />
che questo effetto benefico si mantenga oltre le 72<br />
ore o che si applichi ad altri indicatori di effetto 35 .<br />
Un lavoro recente ha sottolineato la possibilità di<br />
uso dei corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi<br />
nel trattamento <strong>delle</strong> riacutizzazioni della <strong>BPCO</strong>,<br />
con effetti sulla funzione polmonare analoghi a<br />
quelli dei corticosteroidi orali nelle prime 72 ore,<br />
e con minore incidenza di iperglicemia 36 .<br />
Ossigenoterapia<br />
L’inizio di un’ossigenoterapia a domicilio durante<br />
un’esacerbazione della <strong>BPCO</strong> è raramente necessario,<br />
e comunque non è consigliabile senza una<br />
misurazione del livello di O 2 e di CO 2 nel sangue<br />
arterioso. Nei pazienti con <strong>BPCO</strong> grave o con grave<br />
esacerbazione della <strong>BPCO</strong>, è consigliabile la misurazione<br />
dei gas ematici e quindi l’invio al pronto<br />
soccorso ed eventualmente l’ospedalizzazione. In<br />
pazienti già in ossigenoterapia domiciliare, un’accurata<br />
ispezione dell’apparecchiatura e del dosaggio<br />
della somministrazione di ossigeno è necessaria,<br />
allo scopo di evitare eccessive somministrazioni<br />
di ossigeno che possono far precipitare l’insufficienza<br />
respiratoria ipercapnica.<br />
Nei pazienti ricoverati, la somministrazione di ossigeno<br />
è quasi sempre necessaria, e dovrebbe essere<br />
effettuata allo scopo di portare la PO 2 arteriosa<br />
al di sopra di 65 mmHg, o la saturazione arteriosa<br />
al di sopra di 92%. È necessario il frequente controllo<br />
gasanalitico, al fine di evitare incontrollati aumenti<br />
della PCO 2 ; in tal caso, specialmente se associato<br />
ad acidosi respiratoria, deve essere considerata<br />
l’opportunità di trattamento ventilatorio. Nella<br />
maggior parte dei lavori, tuttavia, l’incremento<br />
della PCO 2 in seguito alla somministrazione di O 2<br />
raggiunge al massino 4-6 mmHg e può essere predetto<br />
dalle condizioni gasanalitiche del paziente 8 .<br />
La modalità di somministrazione è controversa. La<br />
modalità più frequente è la somministrazione tramite<br />
occhialini nasali, ma quando si devono somministrare<br />
alti flussi può essere opportuno utilizzare<br />
un sondino faringeo (poco tollerato dal paziente)<br />
o la maschera di Venturi. Alcuni studi hanno<br />
confrontato l’efficacia di questi diversi metodi di<br />
somministrazione dell’ossigeno, dimostrando che la<br />
maschera di Venturi permetteva una più lunga persistenza<br />
di valori di saturazione >90% rispetto agli<br />
occhialini nasali, nelle prime 24 ore dall’inizio dell’ossigenoterapia<br />
in pazienti ospedalizzati per riacutizzazione<br />
della <strong>BPCO</strong> 37 .<br />
Altra terapia<br />
Non c’è al momento supporto per la prescrizione<br />
di mucolitici nelle esacerbazioni della <strong>BPCO</strong>. Si ritiene<br />
che questi farmaci non siano capaci di ac-<br />
106
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
corciare la durata <strong>delle</strong> riacutizzazioni, anche se<br />
possono migliorare i sintomi 8 .Nonostante ciò,questi<br />
farmaci sono ampiamente utilizzati, anche se talora<br />
possono determinare un’eccessiva mobilizzazione<br />
<strong>delle</strong> secrezioni.<br />
Il ruolo della fisioterapia nelle riacutizzazioni della<br />
<strong>BPCO</strong> non è stato adeguatamente studiato 8 .Tali<br />
tecniche possono comunque essere utili per facilitare<br />
la rimozione <strong>delle</strong> secrezioni e per migliorare<br />
la funzione dei muscoli respiratori, oltre che<br />
per favorire una precoce mobilizzazione 38 .<br />
Inibitori dell’anidrasi carbonica, come l’acetazolamide,<br />
sono stati utilizzati come acidificanti, con<br />
conseguente riduzione dei bicarbonati, aumento<br />
del drive ventilatorio, riduzione della PCO 2 e aumento<br />
della PO 2 . Alcuni studi hanno confermato<br />
ciò 39 .Tuttavia, non è noto se tali variazioni fisiologiche<br />
siano associate a benefici clinici.<br />
Prevenzione<br />
e trattamento <strong>delle</strong> complicanze<br />
Un’elevata incidenza di emorragia gastrointestinale<br />
è stata riportata nei pazienti con insufficienza<br />
respiratoria acuta. Per prevenire tale evenienza, è<br />
consigliabile la somministrazione di sucralfato e<br />
ranitidina.<br />
Le aritmie sopraventricolari e ventricolari sono<br />
frequenti nei pazienti con <strong>BPCO</strong> riacutizzata. La<br />
causa è multifattoriale: ipossiemia, acidosi, alterazioni<br />
elettrolitiche (ipopotassiemia, ipomagnesiemia),<br />
uso di teofillina o di alte dosi di beta2-agonisti,<br />
cardiopatie associate. È consigliabile uno<br />
stretto monitoraggio elettrocardiografico, pronta<br />
correzione <strong>delle</strong> cause e adeguato trattamento farmacologico.<br />
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107
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108
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
Prognosi e terapia meccanica non invasiva<br />
Antonio Palla<br />
La prevalenza di <strong>BPCO</strong> è molto elevata nel mondo<br />
occidentale,dove rappresenta una <strong>delle</strong> principali<br />
cause di morte; meno conosciuta è, invece, la<br />
prognosi precoce e tardiva dei pazienti affetti da<br />
<strong>BPCO</strong> e, ancor meno, dei pazienti che vengono ricoverati<br />
in ospedale a causa di una riacutizzazione<br />
di malattia.<br />
<strong>BPCO</strong> STABILE<br />
Sono stati descritti numerosi fattori in grado di influenzare<br />
la sopravvivenza di pazienti affetti da<br />
<strong>BPCO</strong> in fase di stabilità; tra questi, molto importante<br />
è il tipo di patologia respiratoria da cui il paziente<br />
è affetto: bronchite cronica o enfisema polmonare<br />
presentano una mortalità a lungo termine<br />
superiore a quella di bronchite cronica asmatica o<br />
asma bronchiale cronico 1 .Burrows et al. hanno mostrato<br />
che i fattori che meglio di altri permettono di<br />
predire la prognosi di questi pazienti sono gli indici<br />
di capacità ventilatoria, la frequenza cardiaca a riposo,<br />
la tensione di CO 2 e l’evidenza di cuore polmonare<br />
2 .Anthonisen ha rilevato una mortalità totale del<br />
23% in 3 anni di follow-up in 985 pazienti con<br />
<strong>BPCO</strong>; in tale serie di pazienti il valore iniziale del<br />
VEMS e l’età del paziente erano i migliori predittori<br />
di mortalità e i pazienti con più rapido decremento<br />
del VEMS in prove seriate erano quelli con una prognosi<br />
significativamente peggiore 3 .Anche l’eventuale<br />
reversibilità che si può ottenere in questi pazienti<br />
con l’uso di corticosteroidi e broncodilatatori può<br />
contribuire alla predizione della sopravvivenza nella<br />
misura in cui modifica il VEMS 4 .Al contrario, un<br />
VEMS solo di poco alterato è in genere garanzia di<br />
una prognosi migliore;pazienti con VEMS basale dopo<br />
broncodilatatore superiore o uguale al 50% del<br />
predetto presentano una mortalità lievemente superiore<br />
a quella di un gruppo di fumatori normali 5 .<br />
Per quanto il VEMS risulti il fattore prognostico più<br />
rilevante nella maggior parte degli studi pubblicati,<br />
altri fattori possono rivestire un ruolo importante:<br />
l’età al momento della diagnosi, la cessazione dal fumo<br />
di tabacco, la presenza di malnutrizione, il grado<br />
di ipossiemia arteriosa, la presenza e l’entità di ipercapnia.Traver<br />
et al. hanno dimostrato come il grado<br />
di danno funzionale <strong>respiratorio</strong>, cioè il VEMS iniziale,<br />
predica una sopravvivenza a lungo termine assai<br />
migliore nei pazienti con età inferiore a 65 anni<br />
al momento dell’arruolamento 6 .La cessazione dal fumo<br />
di tabacco permette di predire una maggiore sopravvivenza<br />
anche tardiva (a 15 anni) se il paziente<br />
cessa di fumare 7 . La presenza di malnutrizione, fattore<br />
comune alla maggior parte dei pazienti con<br />
<strong>BPCO</strong>, rappresenta un fattore prognostico negativo:<br />
la sopravvivenza è tanto minore quanto più il peso<br />
corporeo è sotto il valore ideale 8 .L’ipossiemia arteriosa<br />
è stata dimostrata essere un importante fattore<br />
prognostico negativo; d’altro canto, i risultati dei due<br />
celebri studi degli inizi degli anni ’80 hanno mostrato<br />
in maniera inequivocabile un effetto positivo<br />
dell’ossigenoterapia a lungo termine sulla sopravvivenza<br />
9,10 . La comparsa di ipercapnia è un segno prognostico<br />
negativo, a meno che non sia tempestivamente<br />
reversibile: alcuni autori hanno riportato una<br />
sopravvivenza simile nei pazienti con ipercapnia reversibile<br />
e in quelli normocapnici 11 .È poi da notare<br />
che la sopravvivenza può essere influenzata negativamente<br />
da comorbidità quali ipertensione arteriosa,<br />
diabete mellito, coronaropatie e positivamente<br />
da un buon trattamento medico o riabilitativo.<br />
RIACUTIZZAZIONE DI <strong>BPCO</strong><br />
È opinione diffusa che qualora il paziente affetto da<br />
<strong>BPCO</strong> riacutizzata debba essere ricoverato in ospedale<br />
la prognosi divenga mediamente più severa. In<br />
queste condizioni il paziente presenta, nella maggior<br />
parte dei casi, un’insufficienza respiratoria cronica<br />
riacutizzata (o “acuta in cronico”), causata da cedimento<br />
della pompa respiratoria (polmoni e gabbia<br />
toracica). Da uno studio retrospettivo portato a termine<br />
nei Dipartimenti dei Veterans Affairs risulta che<br />
la misura del VEMS al momento dell’ammissione in<br />
ospedale e durante i primi giorni di ospedalizzazione<br />
è altamente predittiva del decorso clinico durante<br />
riacutizzazione di <strong>BPCO</strong> 12 . In uno studio retrospettivo,peraltro<br />
molto ben disegnato,Warren ha trovato<br />
che il tasso di mortalità in 135 pazienti ospe-<br />
109
IL VOLTO DELLA <strong>BPCO</strong> CHE CAMBIA ● QUADERNO 4<br />
dalizzati aumenta con l’età, mentre esso non è collegato<br />
con la gravità dell’ipossiemia durante respirazione<br />
in aria né con l’entità dell’ipercapnia; la mortalità<br />
a 5 anni in questi pazienti è del 72% 13 . Una<br />
mortalità a 5 anni del 65% è stata riportata di recente<br />
in Francia 14 , una mortalità a 2 anni del 36%<br />
in Spagna 15 . Qualità di vita, stato coniugale, sintomi<br />
depressivi e precedenti ricoveri in ospedale possono<br />
essere fattori predittivi indipendenti di mortalità 15 .<br />
La maggior parte degli studi citati, anche quelli più<br />
recenti, non indaga gli effetti di un episodio di riacutizzazione<br />
sulla situazione funzionale polmonare<br />
né sulla qualità di vita dopo la dimissione. Con tali<br />
scopi è stato disegnato il protocollo di SUPPORT,<br />
uno studio multicentrico su pazienti ospedalizzati in<br />
condizioni cliniche gravi 5 .È stata indagata una coorte<br />
di 1.016 pazienti adulti in riacutizzazione con una<br />
PaCO 2 di almeno 50 mmHg. La mortalità riscontrata<br />
a 2 anni era alta (49%), così come il numero di<br />
nuovi ricoveri in ospedale nei 6 mesi successivi alla<br />
dimissione (più del 40%); la qualità della vita risultava<br />
meno che “buona” nel 74% dei casi; il tempo<br />
di sopravvivenza era indipendentemente correlato<br />
con: la gravità della malattia, l’indice di massa corporea,<br />
l’età, la precedente condizione funzionale, il<br />
rapporto PaO 2 /FiO 2 , la presenza o meno di scompenso<br />
congestizio, il livello di albumina sierica, la<br />
presenza di cuore polmonare. Il costo medio per la<br />
gestione ospedaliera dei pazienti era alto.Allo scopo<br />
di ridurre i costi senza peggiorare ulteriormente una<br />
prognosi già modesta, lo stesso studio ha così indagato<br />
quali risultati possono essere ottenuti nel caso<br />
che il paziente sia gestito dal medico di medicina<br />
generale invece che dallo specialista pneumologo 16 .<br />
I risultati hanno mostrato una sostanziale uguaglianza<br />
nei due gruppi di pazienti per i parametri suddetti<br />
(prognosi e costi); tuttavia, il disegno dello studio<br />
non ha permesso una randomizzazione corretta dei<br />
pazienti nei due gruppi, rendendo perciò scarsamente<br />
attendibili i risultati. Una possibile alternativa<br />
al ricovero ospedaliero è rappresentata dal trattamento<br />
domiciliare; tuttavia, questo sembra destinato<br />
a fallire a causa di un VEMS
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
ti in UTI non modifica la sopravvivenza né a breve<br />
né a lungo termine 19 . La mortalità intraospedaliera<br />
è alta (24%) e addirittura molto alta quella dopo<br />
1 anno (59% nei pazienti anziani), è influenzata<br />
negativamente dall’età,gravità di insufficienza respiratoria<br />
o di altri organi, lunghezza di ricovero in<br />
ambiente ospedaliero prima di entrare in UTI. Il<br />
tentativo di predire la sopravvivenza dopo la dimissione<br />
in questi pazienti non è sempre agevole;<br />
Kaelin, in uno studio prospettico, conclude che la<br />
sopravvivenza a 6 mesi in un gruppo di pazienti<br />
intubati e ventilati non poteva essere prevista dai<br />
semplici dati che sono generalmente a disposizione<br />
del medico al momento della intubazione 20 .Meglio<br />
prevedibile è la mortalità precoce in questi pazienti;<br />
infatti, questa risulta del 28% e cade al 12%<br />
in assenza di fattori di comorbidità 21 . In una coorte<br />
di pazienti studiata retrospettivamente, gli autori<br />
hanno mostrato tramite analisi multivariata che<br />
i seguenti sono i fattori indipendenti di predizione<br />
di mortalità intraospedaliera: presenza di neoplasie,<br />
presenza di comorbidità associata al punteggio<br />
APACHE II, necessità di VMI per 72 ore o più,<br />
alto punteggio di severità di malattia. Nei pazienti<br />
trattati con OTLT, l’intubazione e la VMI possono<br />
essere causa di alta mortalità e alti costi 22 . In particolare,<br />
la mortalità cumulativa risulta di 35% in<br />
UTI, di 75% dopo 1 anno, di 85% dopo 5 anni; i<br />
fattori predittivi sono i bassi livelli di albumina e<br />
sodio e la misura del VEMS durante il ricovero e<br />
dopo 1 anno dalla dimissione.<br />
PROGNOSI DEI PAZIENTI<br />
TRATTATI CON VMNI<br />
La ventilazione meccanica non invasiva (VMNI),<br />
cioè applicata ai pazienti senza ricorrere all’utilizzo<br />
di tubo endotracheale, permette anch’essa di sostenere<br />
l’attività respiratoria spontanea del paziente<br />
in attesa del recupero funzionale del polmone<br />
danneggiato; gli obiettivi primari sono d’altronde<br />
gli stessi della VMI e cioè:<br />
● migliorare gli scambi gassosi;<br />
● ridurre il lavoro <strong>respiratorio</strong>.<br />
Tabella 5.7<br />
Ventilazione<br />
a pressione negativa<br />
Polmone d’acciaio<br />
Poncho<br />
Corazza<br />
Ventilazione meccanica non invasiva<br />
Ventilazione<br />
a pressione positiva<br />
Ventilazione pressometrica:<br />
PSV, PSV+CPAP, IPPV, PAV<br />
Ventilazione volumetrica<br />
PSV = Pressure Support Ventilation; CPAP = Continuous Positive<br />
Airway Pressure; IPPV = Intermittent Positive Pressure Ventilation;<br />
PAV=Proportional Assist Ventilation.<br />
Tutto ciò senza presentare i potenziali effetti collaterali<br />
nocivi della VMI.<br />
Poiché l’ipercapnia è la conseguenza di un ridotto<br />
volume corrente e un conseguente aumento della<br />
frequenza respiratoria, la VMNI permette di migliorare<br />
la ventilazione alveolare tramite la possibilità<br />
di ottenere respiri più profondi con uno sforzo<br />
minore. I dispositivi per assicurare la VMNI si<br />
differenziano a seconda del fatto che siano in grado<br />
di generare una pressione negativa (ventilazione<br />
a pressione negativa o NPV) o una pressione<br />
positiva (PPV) (tabella 5.7).<br />
I primi sono confinati a pochi centri specializzati<br />
e non è ipotizzabile un loro utilizzo futuro su larga<br />
scala in reparti di medicina generale o anche in<br />
corsia di pneumologia; pertanto, questa metodica<br />
non sarà discussa in questa trattazione. I ventilatori<br />
PPV posseggono numerosi vantaggi e pochi<br />
svantaggi (tabella 5.8).<br />
Tabella 5.8<br />
Vantaggi<br />
Basso costo dei ventilatori<br />
Ridotte dimensioni e peso<br />
dei ventilatori<br />
Disponibilità di varie<br />
modalità di ventilazione<br />
Facile accessibilità alle<br />
manovre mediche e<br />
infermieristiche<br />
Possibilità di trattare in<br />
modo intermittente<br />
Mancanza di invasività<br />
Fisiologico riscaldamento e<br />
umidificazione dell’aria<br />
Non interferenza con tosse,<br />
fonazione, deglutizione<br />
Facile svezzamento<br />
Possibilità di ricorrere a<br />
VMI, se necessario<br />
Ventilazione a pressione positiva<br />
Svantaggi<br />
Mancanza di accesso diretto<br />
alle vie aeree<br />
Rischio di ritardare il ricorso<br />
alla VMI<br />
Effetti collaterali di lieve<br />
entità<br />
111
IL VOLTO DELLA <strong>BPCO</strong> CHE CAMBIA ● QUADERNO 4<br />
Essi consentono il rilascio di una pressione positiva<br />
costante sincrona con lo sforzo inspiratorio del<br />
paziente e il mantenimento di una pressione atmosferica<br />
durante l’espirazione o una bassa pressione<br />
positiva di fine espirazione.Tale metodica viene<br />
definita a doppio livello pressorio in quanto eroga<br />
una pressione di supporto (PSV) e una pressione<br />
continua a livello <strong>delle</strong> vie aeree (CPAP). La necessità<br />
di utilizzare contemporaneamente queste<br />
due pressioni è legata al fatto che lo sforzo inspiratorio<br />
viene speso in parte per controbilanciare la<br />
cosiddetta PEEPi (o pressione di fine espirazione<br />
che nel paziente con <strong>BPCO</strong> è aumentata dall’iperinsufflazione<br />
dinamica) e in parte per produrre<br />
flusso e volume inspiratorio; la CPAP è in grado di<br />
contrastare efficacemente la PEEPi, mentre la PSV<br />
è capace di ridurre lo sforzo inspiratorio dei muscoli<br />
respiratori. Per quanto l’ipercapnia rappresenti<br />
l’indicazione principale alla VMNI, altri fattori<br />
debbono essere presi in considerazione per iniziare<br />
un trattamento ventilatorio: tra questi, la presenza<br />
o meno di acidosi, la rapidità con cui l’ipercapnia<br />
si è instaurata, lo stato di coscienza del paziente,<br />
il grado di ipossiemia.<br />
Numerosi studi, sia di tipo retrospettivo che di tipo<br />
prospettico-randomizzato, hanno dimostrato<br />
l’efficacia della VMNI nel trattamento <strong>delle</strong> riacutizzazioni<br />
di <strong>BPCO</strong>. Brochard et al. 23 hanno per<br />
primi dimostrato che l’applicazione della VMNI in<br />
85 pazienti ammessi in una UTI nell’arco di 15<br />
mesi perché affetti da <strong>BPCO</strong> riacutizzata permetteva<br />
di ridurre la necessità di intubazione endotracheale,<br />
la durata del ricovero e la mortalità intraospedaliera<br />
in maniera significativa nei pazienti che<br />
oltre alla terapia farmacologica venivano sottoposti<br />
a VMNI.Contemporaneamente,l’uso di VMNI migliora<br />
il pH, la PaO 2 arteriosa, la frequenza respiratoria,<br />
lo stato di vigilanza cerebrale. L’efficacia del<br />
trattamento della <strong>BPCO</strong> riacutizzata con VMNI<br />
apre importanti interrogativi circa il tempo in cui<br />
iniziare tale trattamento, il luogo dove praticarlo e<br />
la possibilità di sostituirlo, come primo approccio,<br />
alla VMI. Per ciò che riguarda il primo punto, non<br />
ci sono dimostrazioni definitive circa il momento<br />
più opportuno per iniziare, ma una serie di evidenze<br />
sembra indurre a partire quanto più precocemente<br />
possibile. Sia Ambrosino 24 sia Brochard 23<br />
hanno trovato che la VMNI aveva minor successo<br />
in pazienti con alterazioni degli scambi gassosi più<br />
severe, cosa che probabilmente accade per un mancato<br />
intervento in fase precoce. Bott et al. hanno<br />
dimostrato che pazienti meno severamente compromessi<br />
potrebbero essere in grado di cooperare<br />
meglio degli altri e migliorare anche con pressioni<br />
di insufflazione più modeste 25 . Nella maggior parte<br />
dei lavori pubblicati, il livello di acidosi è risultato<br />
il parametro più importante per decidere il trattamento<br />
ventilatorio. Circa il luogo dove praticare<br />
il trattamento, molti studi sono stati portati a termine<br />
in UTI, ma l’uso della VMNI in reparti di<br />
medicina generale o di pneumologia è sempre più<br />
frequente e porta a risultati incoraggianti. Del tutto<br />
recentemente, sono stati pubblicati i risultati di<br />
uno studio multicentrico randomizzato e controllato<br />
in cui la VMNI veniva somministrata in corsie<br />
di medicina respiratoria 26 . Un ventilatore a doppio<br />
livello pressorio veniva applicato dal personale<br />
della corsia seguendo un protocollo molto semplice.<br />
Questo studio dimostra che la VMNI può essere<br />
applicata vantaggiosamente al di fuori della UTI<br />
da personale della corsia (purché adeguatamente<br />
istruito), che la precoce introduzione della VMNI<br />
in corsia porta a una prognosi migliore rispetto all’opzione<br />
di non fornire trattamento ventilatorio al<br />
di fuori della UTI. Suggerisce, inoltre, che un intervento<br />
più precoce di quanto non sarebbe ipotizzabile<br />
nel caso fosse disponibile solo la VMI è<br />
decisamente vantaggioso. Circa la decisione di utilizzare<br />
la VMNI in alternativa alla VMI, è possibile<br />
trovare in letteratura la dimostrazione che in pazienti<br />
con insufficienza respiratoria acuta (IRA) di<br />
tipo ipossico (e in un sottogruppo di pazienti anche<br />
di tipo ipercapnico) si ottiene un miglioramento<br />
simile in termini di ossigenazione con le<br />
due metodiche e una simile mortalità; una minor<br />
incidenza di complicazioni, una riduzione del tempo<br />
di degenza in UTI e una maggiore sopravvivenza<br />
nei casi meno gravi se i pazienti vengono<br />
trattati in maniera non invasiva 27 .<br />
Risultati sorprendentemente buoni con l’uso della<br />
VMNI tramite maschera nasale o faciale sono stati<br />
ottenuti anche a notevole distanza dall’episodio di<br />
riacutizzazione. In un gruppo di 24 pazienti trattati<br />
con VMNI in aggiunta alla terapia medica convenzionale<br />
è stata dimostrata in maniera retrospettiva<br />
una mortalità tardiva (12 mesi dopo la dimissione)<br />
significativamente più bassa rispetto a un gruppo<br />
di pari numerosità trattato con la sola terapia medica<br />
28 . Anche il numero e la lunghezza dei ricoveri<br />
ospedalieri durante i 12 mesi successivi alla dimissione<br />
sono risultati più bassi. Risultati analoghi a 1<br />
anno dalla dimissione,sia in termini di sopravvivenza<br />
sia di nuovi ricoveri ospedalieri, sono stati ottenuti<br />
in uno studio prospettico e controllato da Bardi et<br />
112
5. RIACUTIZZAZIONI DELLE <strong>BPCO</strong><br />
Gruppo A: pazienti sottoposti a ventilazione meccanica non invasiva associata alla terapia<br />
medica convenzionale.<br />
Gruppo B: pazienti sottoposti alla sola terapia medica convenzionale.<br />
Figura 5.7<br />
Sopravvivenza a 1 anno di pazienti trattati<br />
con (A) e senza (B) VMNI (modificata<br />
da 29 ).<br />
1,00<br />
Gruppo A<br />
Sopravvivenza cumulativa (%)<br />
0,75<br />
0,50<br />
0,25<br />
Gruppo B<br />
p < 0,02<br />
0<br />
0 100<br />
200 300 400<br />
Giorni della settimana<br />
al. 29 (figura 5.7). Dai risultati di questi due studi è<br />
possibile concludere che il trattamento in fase acuta<br />
con VMNI in aggiunta alla terapia medica convenzionale<br />
è in grado di influenzare positivamente<br />
la prognosi dei pazienti sopravvissuti nei mesi successivi<br />
alla dimissione e fino ad almeno 1 anno.<br />
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