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Giornale Italiano
Vol. 4 - N. 2
Giugno 2005
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Calabria
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Giornale Italiano
di Medicina Interna
Italian Journal
of Internal Medicine
sommario PAGINA
Vol. 4 - N. 2
Giugno 2005
61 LETTERA APERTA DELL’ASSOCIAZIONE ITALIANA EDITORI
AL MINISTRO DELLA SALUTE
62 EDITORIALE
64 MANAGEMENT CLINICO
64 Il rilevamento dell’indice di complessità assistenziale per la definizione
di elevata intensità di cura in Medicina Interna
G. Pettinà, G. Seghieri, M. Monfardini, L. Cirillo, P. Badini, S. Venturi
69 RASSEGNE
69 OSTEOARTROSI: L’APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA SECONDO
L’EVIDENCE BASED MEDICINE
69 I Coxib: appropriatezza di impiego in reumatologia
G. Minisola
71 FANS e Coxib: sono veramente così diversi
in termini di sicurezza cardiovascolare?
F. Cipollone
74 Di quante unità dedicate abbiamo bisogno per perseguire una buona
pratica clinica? L’esempio delle “Syncope Units”
R. Nardi, V. Bua, L. Marsigli
84 Utilità delle statine nelle arteriopatie periferiche
D. Panuccio, G. Miconi, A. Bonfiglioli
92 ARTICOLI ORIGINALI
92 Le patologie prevalenti nelle UUOO di Medicina Interna della Puglia,
con particolare riguardo all’obesità, nel periodo 3-10 giugno 2002
A. Muscogiuri, G. Serio, P. Trerotoli, R. Marano, V. Quinto, D. Ruggiero
98 Obesità e dieta mediterranea
C. Fiengo, N. Palmieri, C. Ferrer
107 CASI CLINICI
107 Pseudo-sarcoma di Kaposi o acroangiodermatite di Mali
F. Schiariti, S. Pace, M. Schiavello, L. Anastasio
110 Interessamento pleuropolmonare nella malattia di Sjogren:
descrizione di un caso
F. Dipaola, E. Arrigoni, F. Dall’Orto, E. Zangrandi, G. Chesi
116 Porfiria acuta intermittente e lupus eritematoso sistemico
A. Granata, F. Vancheri
120 RECENSIONI

Norme per gli Autori
Il Giornale Italiano di Medicina Interna, Organo Ufficiale
della Federazione delle Associazioni dei Dirigenti
Ospedalieri Internisti (FADOI), pubblica in lingua
italiana articoli originali, studi epidemiologici,
nuovi approcci clinico-metodologici, rassegne, editoriali,
valutazioni di studi clinici.
CATEGORIE DEGLI ARTICOLI
• Editoriali
• Management clinico
• Rassegne
• Articoli originali
• Casi clinici
• Linee guida
• Procedure diagnostiche
• Journal Club
• Recensioni
• Lettere al Direttore
PREPARAZIONE DELL’ARTICOLO
Il manoscritto va organizzato come segue:
1. Pagina del titolo, comprendente il titolo in italiano,
gli Autori, l’Istituzione presso la quale è
stato condotto lo studio, l’indirizzo per la corrispondenza
completo di numero telefonico,
fax e indirizzo e-mail.
2. Abstract in italiano (richiesto solo per articoli originali,
ricerche cliniche e rassegne). L’abstract
deve essere strutturato in: premesse, materiali
e metodi, risultati e conclusioni, e deve terminare
con 3-6 parole chiave.
3. Titolo, abstract, parole chiave in inglese (richiesti
solo per articoli originali, ricerche cliniche e
rassegne).
4. Testo.
5. Bibliografia.
6. Didascalia dell’iconografia.
7. Iconografia.
BIBLIOGRAFIA
Le voci bibliografiche vanno numerate progressivamente
secondo l’ordine di citazione. I numeri di
riferimento vanno inseriti nel testo ad apice.
• Ciascuna voce bibliografica deve comprendere
i cognomi e le iniziali dei nomi degli Autori, citandoli
tutti se il loro numero non è superiore a 6,
mentre in caso contrario vanno elencati i primi 3
seguiti dalla dizione et al. In caso di riviste va citato,
con le abbreviazioni utilizzate in Index Medicus, il
nome del giornale, l’anno, il numero del volume
e le pagine iniziale e finale. Per gli Abstract, il termine
“abstract” racchiuso fra parentesi va anteposto
al nome della rivista.
Esempi:
Wellens HJJ, Atiè J, Smeets JLRM, et al. The electrocardiogram
in patients with multiple accessory
pathways. J Am Coll Cardiol 1990;16:745-
751.
IV
Friedberg DH, Schamroth L. Atrial parasystole.
Br Heart J 1970;32:172-180.
Lesh M, Van Hare GF, Kwasman MA, et al. Curative
radiofrequency (RF) catheter ablation of
atrial tachycardia and flutter. (Abstract) J Am Coll
Cardiol 1993;21:374A.
• Per i libri vanno riportati l’Autore/gli Autori, il
titolo, la città della Casa Editrice, la Casa Editrice,
l’anno di pubblicazione del libro e le pagine iniziale
e finale della parte citata.
Esempio:
Schamroth L. I disordini del ritmo cardiaco.
Roma: Marrapese, 1981;59-67.
• Per i capitoli di libri vanno riportati: titolo,
Autori, Editor(s) seguiti dalla dizione “ed” o “eds”
(tra parentesi), città della Casa Editrice, Casa Editrice,
anno di pubblicazione del libro, pagine iniziale
e finale.
Esempio:
Waldo AL, Carlson MD, Henthorn RW. Atrial flutter:
transient entrainment and related phenomena.
In: Zipes DP, Jalife J (eds). Cardiac electrophysiology
from cell to bedside. Philadelphia:
WB Saunders, 1990:530-537.
FIGURE
Le illustrazioni (fotografie in bianco e nero o
stampe da computer ottenute con stampante laser)
devono essere numerate con numeri arabi e identificate
scrivendo sul retro a matita il nome del primo
Autore e il numero della figura.
TABELLE
Vanno numerate con numeri arabi e devono comprendere
un titolo e/o una breve didascalia esplicativa
delle abbreviazioni utilizzate.
I manoscritti vanno indirizzati a:
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È necessario l’invio di 3 copie del testo e delle figure
e di un dischetto contenente il testo, scritto con il
programma word. In caso di invio per posta elettronica,
non sono necessarie copie cartacee.
Per gli articoli originali è necessaria la dichiarazione,
firmata dal primo Autore, che il lavoro non è stato
pubblicato né è oggetto di esame per la pubblicazione
su altra rivista.

Lettera aperta al Ministro della Salute Francesco Storace
Gli editori italiani per la formazione medica
Illustre signor Ministro,
gli editori italiani riuniti nell’Associazione Italiana Editori salutano il suo insediamento
al vertice della Sanità, non come mero atto formale ma come occasione reciproca
di sviluppo della cultura della salute e di rilancio di progetti innovativi per il Paese.
Ci riferiamo in particolare alla formazione dei professionisti della salute,
nella quale con le nostre attività siamo stati da sempre presenti. Tanto che,
quando a fine 1999 è stata resa operativa la legge sulla Educazione Continua in Medicina,
abbiamo messo a disposizione il nostro patrimonio di know-how e di risorse umane
per concorrere allo sviluppo del sistema ECM.
Con lo spirito di assoluta collaborazione che sempre ci contraddistingue,
da allora abbiamo formulato una nutrita serie di proposte, alcune delle quali condivise
dalla Commissione Nazionale ECM.
Allo stato attuale, il sistema di formazione soffre di uno sviluppo incompleto
e di numerose criticità (...) . Alcune di queste criticità sono purtroppo rilevanti,
e oltre a bloccare di fatto l’avvio a regime del sistema, comportano una cascata
di conseguenze negative (...) . Riteniamo importante, a questo punto, che il dicastero
da lei presieduto voglia – esclusivamente come misura di emergenza – consentire
l’estensione della sperimentazione preliminare, sia accettando l’espansione del numero
di corsi proposti dai provider accreditati per la sperimentazione che abbiano dimostrato
un buon livello qualitativo, sia selezionando ulteriori provider.
Come contributo più organico e strutturale, l’AIE sta predisponendo un grande progetto pilota
che vedrà la luce in autunno e sarà presentato con un evento importante a fine settembre (...) .
Il nostro progetto pilota, che vede la partecipazione delle case editrici del settore,
ha come obiettivo la valutazione e validazione di modalità formative di alto profilo
qualitativo (per utenti e metodologie) (...) .
Su questo argomento le chiediamo fin d’ora un incontro (...) .
Nota: La lettera aperta riporta, con alcuni omissis segnalati da (...) , il contenuto della lettera inviata
a firma del presidente AIE Federico Motta.
Sede: Via delle Erbe, 2 - 20121 Milano – Tel. 0286463091 - Fax 0289010863 – e-mail:aie@aie.it
Uffici: Via Crescenzio, 19 - 00193 Roma – Tel. 0668806298 - Fax 066872426 – e-mail:aieroma@aie.it
http://www.aie.it

Osteoartrosi: una patologia antica
con problematiche terapeutiche nuove
62
Editoriale
L’incremento della vita media della popolazione
ha portato a un conseguente aumento delle
patologie croniche degenerative. Tra queste l’osteoartrosi
rappresenta sicuramente la più frequente
malattia degenerativa e la più importante
causa di disabilità nel paziente anziano.
L’anziano è spesso un “anziano fragile”, affetto
da pluripatologie, quindi in pluriterapia e con
insufficienza d’organo, anche latente. La terapia
farmacologica in questo tipo di paziente deve
essere il più possibile equilibrata e razionale,
soprattutto per gli effetti indesiderati a essa correlati.
Alcune regole sono fondamentali: usare i
farmaci quando realmente necessari, al dosaggio
minimo efficace, il minor numero possibile e
quelli con minor effetti collaterali gravi.
Nell’ambito delle patologie osteoarticolari,
l’uso dei FANS convenzionali è stato sempre gravato
da un’alta incidenza di effetti gastrointestinali
avversi più o meno gravi. E tanto più avanzata
è l’età dei pazienti, tanto più alta è l’incidenza
di questi eventi avversi. Si conta che in Italia
circa 2500 persone l’anno muoiano per eventi
gastrointestinali maggiori da FANS.
In questo contesto l’avvento di molecole antinfiammatorie
innovative, i Coxib, capaci di inibire
più o meno selettivamente la COX-2, lasciando
inalterata la COX-1 e quindi di determinare una
minore incidenza di eventi gastrointestinali pur
conservando un valido effetto antinfiammatorio
e antidolorifico, ha portato la classe medica a un
atteggiamento più ottimistico e meno prudenziale
nei confronti dei farmaci antinfiammatori.
Numerosi trial hanno infatti confermato che i
Coxib determinano meno eventi gravi gastrointestinali
e hanno un effetto antinfiammatorio
equivalente ai maggiori FANS convenzionali.
Ma la recente disposizione da parte dell’FDA
e dell’EMEA di togliere dal commercio due mole-
cole Coxib, il rofecoxib e il valdecoxib, ha gettato
un’ombra su tutta la classe dei COX-2 specifici,
determinando non poca confusione e forse eccessivo
allarmismo. Uno studio infatti, il VIGOR, che
valutava l’incidenza di eventi gastrointestinali in
pazienti affetti da artrite reumatoide, tra una
popolazione trattata con rofecoxib alla dose di
50 mg/die e una popolazione trattata con
naproxene alla dose di 1000 mg/die, evidenziava
un’incidenza significativamente minore, pari a
circa il 50%, di emorragie digestive nel braccio
rofecoxib rispetto al naproxene, ma altresì metteva
in evidenza un incremento significativo di
infarto miocardio acuto nei pazienti trattati con
rofecoxib. Più recentemente un altro trial, l’AP-
PROVe, che doveva valutare le capacità protettive
del rofecoxib nella prevenzione dei polipi del
colon-retto, veniva sospeso dopo tre anni per l’evidente
e significativa maggiore incidenza di
eventi cardiovascolari nei pazienti trattati rispetto
al placebo. Alla luce di queste evidenze l’FDA decideva
la sospensione del rofecoxib. Il valdecoxib
veniva invece tolto dal commercio per una significativa
associazione con eventi gravi cutanei,
tipo sindrome di Stevens-Johnson e malattia di
Lyell.
In un’epoca in cui è massima l’attenzione verso
l’atto medico, soprattutto terapeutico, da parte
del paziente e dei mass media, è necessario allora
che i medici stessi per primi abbiano le conoscenze
scientifiche chiare per poter operare con la massima
sicurezza e poter garantire al paziente la
migliore cura possibile. E l’unico strumento che
ha il medico per raggiungere questi obiettivi è
la “Medicina Basata sull’Evidenza”, cioè la medicina
che si basa sui risultati dei grandi trial. Un
medico che continua a operare secondo solo la
propria esperienza o secondo studi non controllati
e scientificamente poco validi, rischia di dare

Osteoartrosi: una patologia antica con problematiche terapeutiche nuove
ai propri pazienti una terapia poco aggiornata e
di incorrere in gravi problematiche medico-legali.
La “Medicina Basata sull’Evidenza” ci ha inoltre
dimostrato che non sempre è valido il concetto
“effetto classe”. Infatti non sempre un effetto
terapeutico o un evento avverso di una molecola
può essere estendibile a tutte le altre molecole
della stessa classe, ma solo attraverso i grandi trial
si possono dimostrare le diversità e le similitudini
di varie molecole anche della stessa classe.
Il problema attuale della terapia dell’osteoartrosi
allora, anche alla luce delle recenti vicende
e decisioni, non può non essere riportato alla
“Medicina Basata sull’Evidenza”. Questa ci dice
che i FANS possono determinare eventi avversi
gastrointestinali anche gravi in una percentuale
abbastanza alta di pazienti, soprattutto anziani,
anche se dimostrano un’efficacia terapeutica
importante. Inoltre non sono esenti da eventi cardiovascolari,
quali scompenso cardiaco, ipertensione
arteriosa e infarto miocardio, soprattutto
se usati per lunghi periodi. I Coxib sono sicuramente
più tollerati dei FANS a livello gastrointestinale,
con un’incidenza nettamente minore di
emorragie digestive, ma verosimilmente sono
gravati da una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari.
Numerosi meccanismi biologici possono spiegare
questa maggiore incidenza di eventi cardiovascolari
da parte dei Coxib. Una delle cause
principali sembra possa essere riportata alla mancata
sintesi da parte della COX-2, bloccata, di prostaciclina,
potente vasodilatatore e antiaggregante
piastrinico. La COX-1, libera, può continuare
a produrre trombossano A-2 con azione vasocostrittrice
e di aggregazione piastrinica. Il rapporto
trombossano A2/prostaciclina aumenta e si viene
a creare uno squilibrio in favore della vasocostrizione
e dell’aggregazione piastrinica con maggiore
rischio di eventi cardiovascolari. I FANS convenzionali,
inibendo entrambi gli isoenzimi COX,
determinano una ridotta produzione sia della prostaciclina
sia del trombossano, lasciando invariato
il loro rapporto e mantenendo pertanto l’omeostasi
endoteliale e piastrinica.
Ma altre variabili importanti nell’induzione di
eventi cardiovascolari sembrano essere i dosaggi
dei farmaci e la durata del loro impiego. Molti
trial hanno dimostrato che il rofecoxib se usato
al dosaggio di 25 mg/die e per brevi periodi non
induce eventi cardiovascolari maggiori rispetto ai
FANS o al celecoxib. Nello studio APPROVe il rofecoxib
veniva usato al dosaggio di 25-50 mg/die
per circa tre anni; per nessun FANS esiste uno studio
di tre anni che dimostri un’assenza di eventi
cardiovascolari. Né d’altronde è giustificato un
periodo così prolungato nella terapia dell’osteoartrosi.
Alla luce della “Medicina Basata sull’Evidenza”
è possibile poter fare alcune considerazioni.
Per le loro proprietà biologiche, sembra che i
FANS determinino una minore incidenza di eventi
cardiovascolari rispetto ai Coxib. In un paziente
iperteso con rischio cardiovascolare alto è preferibile
l’uso dei FANS convenzionali, con adeguata
protezione gastrica, rispetto ai Coxib. In un
paziente con rischio cardiovascolare medio-basso
e/o con disturbi dispeptici di tipo ulceroso, l’uso
dei Coxib è raccomandato per una sicura minore
incidenza di eventi emorragici digestivi. Per
entrambi si raccomanda una stretta adesione alla
posologia consigliata e soprattutto un tempo di
somministrazione abbastanza protratto per bloccare
e controllare l’infiammazione, ma non superiore,
secondo le recenti linee guida terapeutiche,
alle quattro settimane di terapia continuativa.
È comunque necessario che i medici internisti
si riapproprino della malattia osteoartrosi, per
troppo tempo ingiustamente considerata poco
“interessante” e poco curabile. Troppo spesso le
nostre corsie ospedaliere ospitano pazienti con
gravi eventi emorragici gastrointestinali per un
uso improprio di farmaci antinfiammatori. Ciò è
il frutto di anni di disinteresse verso la malattia,
di superficialità e scarsa conoscenza delle problematiche
legate alla terapia. L’osteoartrosi è una
malattia di interesse internistico e non può essere
considerata di esclusiva pertinenza del reumatologo
o dell’ortopedico.
Vincenzo Bruzzese
Direttore UOC Medicina Interna
Ospedale Nuovo Regina Margherita, Roma
63

Il rilevamento dell’indice di complessità
assistenziale per la definizione di elevata
intensità di cura in Medicina Interna
64
Management clinico
G. Pettinà, G. Seghieri, M. Monfardini, L. Cirillo,
P. Badini, S. Venturi
U.O. Medicina Interna 1, Ospedale “del Ceppo”
USL 3, Pistoia
GIMI 2005;4(2):64-68
Riassunto
Il rapido cambiamento avvenuto nell’attività assistenziale dei reparti di Medicina Interna è diffusamente
avvertito ma è scarsamente documentato. In questo studio è stato studiato per un periodo di osservazione
di 27 giorni il grado di complessità dell’assistenza di un reparto di Medicina Interna applicando un
sistema di rilevamento denominato indice di complessità assistenziale (ICA). Valori di ICA >38 identificano
l’elevata intensità di cura. Per il 50% del periodo di osservazione l’ICA del reparto è stato >38 e
quello individuale è stato >38 in oltre il 50% delle donne e per oltre il 70% dei giorni.
Durante l’intero periodo di osservazione il 35% delle donne e il 25% degli uomini (a esclusione di un
giorno) hanno avuto ICA >38.
I risultati dimostrano che nel nostro reparto l’assistenza è più frequentemente erogata a livelli di elevata
intensità piuttosto che a media intensità e che comunque lo è sempre per 1/3 delle donne e 1/4 degli
uomini.
Parole chiave: assistenza infermieristica, intensità di cura, indice di complessità assistenziale.
CARE COMPLEXITY SCORE FOR EVALUATION OF HIGHT INTENSITY CARE
IN INTERNAL MEDICINE WARD
Summary
Part of patients of Internal Medicine ward needs more intensive care nursing because are old and/or affected
by more than one disease. The study has been performed to evaluate how many are these patients.
To meseaure the complexity of nurses performance we used a score derived from 5 degrees scale of eleven
activities and defined as “care complexity score” (CCS).
A cutoff value of 38 was identified as CCS peculiar of higth intensity care.
During 27 days observation period 35% of female and 25% male had a CCS >38.
Key words: intensive medical unit, primary nursing.
Per la corrispondenza:
Giuseppe Pettinà
U.O. Medicina Interna
Ospedale “del Ceppo”, USL 3
51100 Pistoia
tel. 0573-352084
e-mail g.pettina@usl3.toscana.it
PREMESSA
La realtà dei reparti di Medicina Generale è
profondamente cambiata in pochi anni a causa
di molteplici eventi concomitanti.
Il potenziamento degli Ambulatori Specialistici
consente il trattamento extraospedaliero dei
pazienti con patologia unica prevalente, mentre
è rimasto invariato il ricorso al ricovero per quelli
con morbilità multipla.
La creazione di reparti filtro di Osservazione

Rilevamento dell’indice di complessità assistenziale in Medicina Interna
Breve ha prodotto una selezione per cui i pazienti
che vengono ricoverati sono i più gravi.
I tempi di degenza media quasi sempre contenuti
entro i 5-7 giorni hanno di fatto intensificato
il numero di prestazioni assistenziali, diagnostiche
e terapeutiche effettuate in ciascuna
giornata.
Di fronte a questa nuova connotazione dei
pazienti ricoverati nei reparti di Medicina Interna
appare modificato anche il grado di complessità
assistenziale a cui sono chiamati a operare gli infermieri.
D’altra parte gli stessi outcome che caratterizzano
l’efficienza e l’efficacia di una struttura
assistenziale sono profondamente influenzati dal
grado di preparazione e dal numero degli infermieri
che erogano l’assistenza.
Scopo di questo studio è la valutazione della
complessità dell’assistenza infermieristica in un
reparto di Medicina Interna di un ospedale di
media grandezza, per un periodo di osservazione
complessivo di 27 giorni.
METODO
Per la rilevazione della complessità assistenziale
sono state prese in esame 11 attività selezionate
in modo da monitorare l’impegno infermieristico
determinato:
A. dalla gravità della patologia del paziente:
assicurare la respirazione; mantenere la funzione
cardiocircolatoria; effettuare le procedure
PRESTAZIONE
Assicurare la respirazione
Assicurare l’alimentazione e l’idratazione
Assicurare l’eliminazione urinaria e intestinale
Assicurare l’igiene
Assicurare il movimento
Assicurare il riposo e il sonno
Assicurare la funzione cardiocircolatoria
Assicurare un ambiente sicuro
Assicurare l’interazione nella comunicazione
Applicare le procedure terapeutiche
Eseguire le procedure diagnostiche
Sommatoria (N. di malati
e indice di complessità assistenziale)
terapeutiche; effettuare le procedure diagnostiche;
B. dal grado di adattamento del paziente alla
condizione di ricoverato: assicurare l’alimentazione,
l’igiene, il movimento, il ripososonno,
l’eliminazione urinaria e intestinale,
l’ambiente sicuro, la comunicazione.
Per ciascuna di queste sono previsti 5 livelli di
intensità per cui in base al crescere della complessità
assistenziale viene assegnato un punteggio
da 1 a 5 secondo che si tratti di indirizzare,
guidare, sostenere, compensare o sostituire
il paziente quando ha perso completamente la
sua autonomia. Nello schema di rilevamento,
riportato nella figura 1, le caselle annerite indicano
la non effettuabilità dell’intervento per
mancanza dei necessari presupposti clinico-infermieristici.
Ad esempio nel caso della funzione di
assicurare il riposo e il sonno è chiaro che l’infermiere
non può compiere alcuna azione di
compensazione e tantomeno di sostituzione. Per
la descrizione di queste attività si rimanda a precedenti
lavori. 7
La somma dei punti assegnati a ciascuna attività
indirizzata a un paziente costituisce l’indice
di complessità assistenziale individuale (ICAI) che
pertanto può avere un valore minimo di 14 e massimo
di 53.
L’indice di complessità assistenziale medio
(ICAm) è calcolato sommando gli ICA individuali
dei pazienti presenti al momento della rilevazione
e dividendo per il loro numero.
LIVELLO LIVELLO LIVELLO LIVELLO LIVELLO TOT.
1 2 3 4 5 MALATI
Figura 1. Schema di rilevamento di 11 attività infermieristiche e gradazione secondo livelli di
intensità crescente. Le caselle riempite indicano la non effettuabilità della rilevazione.
65

Giornale Italiano
di Medicina Interna
L’indice di complessità assistenziale giornaliero
(ICAG) deriva dalla media aritmetica degli
ICAm rilevati nel mattino, nel pomeriggio e di
notte.
POPOLAZIONE DI STUDIO
Lo studio è stato condotto all’interno del reparto
di Medicina 1 dell’Ospedale “del Ceppo” di Pistoia
strutturato in una sezione donne e in una uomini,
ciascuna con 20 posti letto.
La rilevazione è stata effettuata dagli stessi
infermieri che operano nel reparto dopo che
avevano partecipato ad alcune riunioni preparatorie
in cui una monitrice spiegava lo scopo dello
studio e la modalità di compilazione delle schede
di rilevazione. La monitrice ha poi affiancato gli
infermieri per verificare la corretta applicazione
delle regole concordate.
Le rilevazioni venivano effettuate dagli infermieri
del turno del mattino, del pomeriggio e della
notte che, per l’organizzazione del reparto, non
sono gli stessi: questo per ridurre in parte la soggettività
delle misurazioni (ICAI) e la diversità dei
pazienti dovuta al turn-over dimessi-ricoverati
(ICAG).
Sono stati effettuati due periodi di osservazione:
• dal giorno 9/2/04 al 6/3/04 per 16 giorni è stato
rilevato l’ICAG del reparto
• dal giorno 8/3/04 al 18/3/04 per 11 giorni è stato
rilevato l’ICAI.
66
ICAG (media giornaliera)
50
45
40
35
30
25
RISULTATI
Periodo di osservazione
di 16 giorni
2005;4:64-68
L’indice di complessità assistenziale giornaliero è
variato da un minimo di 29,5 a un massimo di
46,5 per la sezione femminile e da 31 a 42,9 per
quella maschile (Fig. 2). In entrambe le sezioni
e per il 50% delle giornate di osservazione il valore
di ICAG è stato superiore a 38. Nella sezione femminile
l’ICAG è risultato maggiore rispetto a
quello registrato nella sezione maschile per il
62,5% del periodo (10 giorni su 16).
Periodo di osservazione
di 11 giorni
Sezione donne
L’indice di complessità assistenziale individuale >38
è stato rilevato da un minimo del 35% a un massimo
del 72% delle ricoverate.
Per il 72% (8 giorni) del periodo di osservazione
oltre il 50% delle ricoverate dimostrava un
ICA >38 (Fig. 3). Per il 100% del periodo il 35%
delle pazienti aveva ICA >38 (Fig. 3).
Sezione uomini
L’indice di complessità assistenziale individuale >38
è stato rilevato da un minimo di 11% a un massimo
di 58% dei ricoverati.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Giornate di degenza
Uomini
Donne
Figura 2. Media giornaliera dell’indice di complessità assistenziale (ICAG) nelle sezioni uomini e
donne per la durata del periodo di osservazione di 16 giorni.

Rilevamento dell’indice di complessità assistenziale in Medicina Interna
% con ICAI >38
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Per il 36% (4 giorni ) del periodo di osservazione
oltre il 50% dei ricoverati aveva un ICA >38
(Fig. 3). Per il 90% del periodo il 25% dei pazienti
aveva ICA >38.
DISCUSSIONE
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Giornate di degenza
Le metodiche di monitoraggio delle attività sanitarie
di un reparto di degenza basate sui carichi
di lavoro e relativi tempi di attuazione sono state
ampiamente usate in passato e hanno dato risultati
insoddisfacenti in quanto, a seconda della
committenza, portavano a risultati contrastanti
e la maggior parte delle volte si rilevavano inapplicabili
per scopi di comparazione o non veritiere
per l’attribuzione delle risorse necessarie.
Da parte degli operatori del settore è oggi ritenuto
necessario monitorare non solo il fabbisogno
quantitativo di assistenza ma anche le competenze
necessarie e il contesto entro cui si realizza,
quest’ultimo peculiare per strumenti diagnostici,
tecnologie assistenziali e logistica.
L’indice di complessità assistenziale è stato
introdotto tenendo conto di questi obiettivi e nell’intento
di superare i limiti delle precedenti
metodiche. Esso permette di definire in termini
numerici il peso dell’assistenza infermieristica
determinato dalla malattia nel caso del singolo
paziente o dalla tipologia dei pazienti ricoverati
in quel giorno, nel caso dell’indice riferito all’intero
reparto.
Uomini
Donne
Figura 3. Percentuale di pazienti con indice di complessità assistenziale individuale (ICAI) >38 nelle
sezioni uomini e donne nel periodo di osservazione di 11 giorni.
Seppure le rilevazioni avvengano per attività
ben definite, la scala di complessità risente della
soggettività del rilevatore: tale limite è comunque
ridotto dalla molteplicità delle rilevazioni
effettuate da operatori diversi.
In precedenti studi compiuti con questo
metodo, è stato rilevato come nelle strutture caratterizzate
da una classe ICA compresa fra 30 e 37
la tipologia dei pazienti fosse tale per cui era sufficiente
un rapporto malato/infermiere di 10 a 1,
mentre per ICA superiori il rapporto ottimale
diventava 2,5/1 (38

Giornale Italiano
di Medicina Interna
Infatti per 8 giorni su 11, oltre il 50% delle
donne ha fatto registrare un ICAI uguale o superiore
a 38 mentre questo si è realizzato per gli
uomini in 4 giorni.
È inoltre risultato che nel nostro reparto è sempre
presente una quota di pazienti che necessita
di un’elevata intensità di cura e che questa sottopopolazione
è di circa 1/3 per le donne e di 1/4
per gli uomini.
Quanto registrato nel nostro reparto necessita
di conferme da rilevazioni effettuate in altri analoghi
ambiti assistenziali, ma appare tuttavia in
accordo con il cambiamento della tipologia dei
pazienti ricoverati nei reparti di Medicina che
appaiono essere più frequentemente affetti da
molteplici patologie, meno stabili e per i quali la
rapidità della diagnosi è possibile per il progredire
delle metodiche ed è necessaria per un più
efficace reinserimento nelle attività della vita
quotidiana.
Si ringraziano tutte le infermiere e tutti gli
infermieri della UO Medicina 1 dell’Ospedale di
Pistoia-USL3 per l’impegno e la professionalità con
cui hanno effettuato i rilevamenti necessari allo
studio.
68
BIBLIOGRAFIA
2005;4:64-68
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quality of care in Hospitals. N Engl J Med
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di complessità assistenziale (ICA) presso l’Ospedale
“Pasquinucci”, IFC CNR-CREAS, Pisa. Management
infermieristico 2003;1:11-18.

Rassegna
Osteoartrosi: l’appropriatezza
terapeutica secondo
l’Evidence Based Medicine*
I Coxib: appropriatezza
di impiego in reumatologia
Il trattamento del dolore e dell’infiammazione
delle patologie reumatiche a prevalente componente
degenerativa, come l’artrosi, o infiammatoria,
come l’artrite reumatoide, prevede l’impiego
di farmaci antinfiammatori non cortisonici rappresentati
dai vecchi FANS e dai Coxib. Questi
ultimi costituiscono un’opzione terapeutica di
riferimento nei pazienti che presentino un elevato
rischio di complicanze gastrointestinali, prime
tra tutte quelle di carattere emorragico.
Tale evenienza non è da sottovalutare poiché,
secondo i dati della letteratura, il 10-20% dei
pazienti che assumono i vecchi FANS accusa dispepsia
e il 5-15% dei malati di artrite reumatoide
sospende il trattamento per lo stesso motivo
entro sei mesi dall’inizio. 1
Inoltre, secondo i dati del sistema ARAMIS (che
raccoglie informazioni sui malati reumatici statunitensi),
tredici pazienti su mille affetti da
artrite reumatoide entro un anno di trattamento
con i vecchi FANS presentano complicanze maggiori
a carico del tratto gastrointestinale (perforazioni,
ulcere, emorragie o sanguinamenti). 1
Peraltro, secondo la recente rivalutazione dell’EMEA
del profilo di sicurezza di tutti i Coxib,
occorre una particolare attenzione nella sommi-
Per la corrispondenza:
Giovanni Minisola
U.O.C. di Reumatologia
Ospedale di Alta Specializzazione “S. Camillo”
00152 Roma
tel. 06-58704218
fax 06-58704250
e-mail gminisola@scamilloforlanini.rm.it
G. Minisola,
Unità Operativa Complessa di Reumatologia,
Ospedale di Alta Specializzazione “San Camillo”,
Roma
GIMI 2005;4:69-70
nistrazione dei farmaci di questa classe, avendo
alcuni studi, volti all’ottenimento di una nuova
indicazione in ambito oncologico, rilevato una tendenza
all’aumento del rischio cardiovascolare
connessa al loro impiego. Le considerazioni dell’EMEA
sono state prontamente recepite dall’Agenzia
Italiana del Farmaco (AIFA).
Le indicazioni dell’EMEA circa la prescrizione
dei Coxib possono essere così riassunte:
a) sono da evitare nei pazienti con malattia cardiaca
o stroke;
b) i medici devono porre particolare attenzione
nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare
e in quelli affetti da vasculopatia periferica;
c) i medici devono prescrivere la più bassa dose
efficace per il minor tempo possibile. 2
Sulla base di queste indicazioni è fondamentale
puntualizzare come attualmente non si debbano
avere atteggiamenti di chiusura nei confronti
dei Coxib, farmaci che si sono rivelati di documentata
efficacia nella gestione del dolore e dell’infiammazione
del paziente reumatico e di particolare
sicurezza gastrointestinale; occorre, piuttosto,
definirne con precisione i campi e le modalità
di impiego.
È auspicabile che il medico, nell’affrontare un
caso di patologia reumatica meritevole di un
trattamento sintomatico, ricerchi gli eventuali
*Workshop - X Congresso FADOI, Napoli, Città della Scienza
4-7 maggio 2005.
69

Giornale Italiano
di Medicina Interna
fattori di rischio che possono condizionare l’opzione
terapeutica. In questo processo decisionale
un trattamento con i Coxib risulta opportuno nei
pazienti, specie se anziani, che presentino un elevato
profilo di rischio gastrointestinale, contesto
nel quale tali farmaci si prospettano come particolarmente
indicati. La specificità di azione dei
Coxib riduce, infatti, il rischio di gravi effetti collaterali
gastroenterici rispetto ai FANS tradizionali.
Per contro, non appare oggi indicata la prescrizione
dei Coxib a quanti presentino uno specifico
profilo di rischio cardiovascolare o a quanti
hanno già sofferto per patologie di questo tipo.
Le limitazioni di impiego previste per i Coxib
non devono determinare allarmismi né ostracismi
ingiustificati, che distolgono l’attenzione
dagli aspetti favorevoli che contraddistinguono
questa classe di farmaci. Il riferimento, tra l’altro,
è alla concreta possibilità di ottimizzare l’approccio
terapeutico anche per quel che concerne
la durata della terapia.
Se è vero, infatti, che le malattie reumatiche
sono classicamente croniche, è altrettanto vero
che la gestione ottimale dell’infiammazione e del
dolore che caratterizzano gli episodi di riacutizzazione
vede nei Coxib una modalità di trattamento
idonea, efficace e di durata appropriata.
Va sottolineato che le problematiche emerse
circa la sicurezza cardiovascolare dei Coxib originano
principalmente dai risultati di studi clinici
70
2005;4:69-70
effettuati su pazienti affetti da patologia non reumatologica
(adenomi del colon) e trattati con
dosaggi elevati di farmaco per almeno diciotto
mesi. 3
Diametralmente opposta è la reale condizione
di impiego nei pazienti reumatici per i quali, al
fine di combattere la sintomatologia, sono previsti
dosaggi differenti e tempi di trattamento decisamente
inferiori (dell’ordine di qualche settimana)
rispetto a quelli degli studi esaminati dagli
enti regolatori europeo e statunitense.
EMEA ed FDA hanno analizzato tutti i dati di
sicurezza disponibili e hanno riconfermato la validità
terapeutica di questa classe di farmaci in
ambito reumatologico.
La selezione dei pazienti, la scelta del dosaggio,
la durata del trattamento e il suo monitoraggio
sono quindi gli elementi chiave per un’appropriata
prescrizione dei Coxib e per il raggiungimento
dell’obiettivo di un favorevole rapporto
rischio-beneficio nella pratica clinica quotidiana.
BIBLIOGRAFIA
1. Wolfe M.M. et al., Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal
antiinflammatory drugs. NEJM 1999.
2. Comunicato EMEA-AIFA, 2005.
3. Studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention
of VIOXX), 2004.

Osteoartrosi: l’appropriatezza terapeutica secondo l’EBM
FANS e Coxib: sono veramente così diversi
in termini di sicurezza cardiovascolare?
Dopo più di 30 anni dalla scoperta che l’inibizione
della sintesi delle prostaglandine (PG) rappresenta
il meccanismo d’azione dei farmaci antinfiammatori
non steroidei (FANS), imperversa oggi il
dibattito sulla necessità di avere a disposizione i
Coxib, una nuova classe di FANS. Se mettiamo da
parte l’emotività del momento ed effettuiamo un
approccio rigorosamente basato sulle evidenze
scientifiche, ritengo che la risposta sia ancora
affermativa, per una serie di ragioni che proverò
a discutere in questo articolo.
Un primo punto è che, in presenza di circa 9000
morti l’anno solamente negli USA attribuiti alla
tossicità gastrointestinale dei FANS tradizionali,
lo sviluppo clinico dei farmaci inibitori selettivi
della ciclo-ossigenasi (COX-2) aveva una solida giustificazione
scientifica e si basava su un razionale
biologico perfettamente plausibile. E cioè, che
fosse possibile – attraverso un incremento della
selettività per l’enzima target – separare gli effetti
desiderati dei FANS dalla tossicità gastrointestinale,
riducendo così drasticamente le complicanze
gastrointestinali (potenzialmente fatali nel
5-10% dei pazienti ospedalizzati per un sanguinamento
maggiore a livello gastrico o duodenale).
Pertanto, dopo molti anni in cui si sono essenzialmente
sviluppati nuovi FANS convenzionali,
anni nei quali la definizione di “migliore tollerabilità
gastrointestinale” per nuove molecole era
essenzialmente guidata da studi di marketing su
poche decine di pazienti trattati per poche settimane,
l’avvento dei Coxib (celecoxib, rofecoxib,
parecoxib, valdecoxib, etoricoxib e lumiracoxib)
ha rappresentato il primo reale progresso nella
direzione della reale selettività. E infatti, trial uti-
Per la corrispondenza:
Francesco Cipollone
Centro di Ricerche Cliniche
Università “G. d’Annunzio”
66013 Chieti
tel. 0871-541360
fax 0871-541491
e-mail fcipollone@unich.it
F. Cipollone
Centro di Ricerche Cliniche,
Università “G. d’Annunzio”, Chieti
GIMI 2005;4:71-73
lizzanti differenti Coxib e basati sull’osservazione
di migliaia di pazienti (26.000 nei soli due studi
VIGOR e TARGET) con patologia osteoarticolare
e trattati per 9-12 mesi, hanno dimostrato che
un inibitore altamente selettivo della COX-2 è in
grado di ridurre il rischio di complicanze gastrointestinali
di circa il 50-60% rispetto ai FANS tradizionali.
Nello sviluppo clinico dei Coxib, gli studi basati
sull’inibizione di COX-1 e COX-2 hanno chiarito
alcuni aspetti importanti di questa area di ricerca
scientifica:
1) la valutazione della “selettività” effettuata in
vitro e poi ex vivo con metodi basati sull’espressione
di COX-1 e COX-2 in cellule circolanti
(piastrine e monociti) nel sangue intero
ha dimostrato una predittività clinica superiore
a quella di qualsiasi altro metodo;
2) l’analisi della selettività COX-1/COX-2 sia dei
FANS tradizionali sia dei Coxib misurata in
vitro con le tecniche sopradescritte ha chiaramente
dimostrato che la selettività dei farmaci
antinfiammatori nei confronti della COX-2 è
una variabile continua, dove FANS tradizionali
(es. diclofenac e nimesulide) e Coxib (es. celecoxib)
si incrociano in un ideale continuum;
3) la variabilità interindividuale nell’inibizione di
COX-1 e di COX-2 a livello di farmacocinetica/farmacodinamica
è risultata estremamente
elevata negli esperimenti condotti ex vivo;
4) contrariamente a quanto in questi giorni “pubblicizzato”,
è apparso chiaro da studi in vivo
che i FANS tradizionali e i Coxib hanno la stessa
capacità d’inibire la sintesi di prostaciclina
(PGI 2 ), suggerendo un ruolo importante della
COX-2 endoteliale nella produzione di questa
prostaglandina;
5) tra i FANS studiati, solo il naprossene è risultato
in grado (quando utilizzato regolarmente
ed a dosi piene) di determinare un’inibizione
della COX-1 piastrinica comparabile con quella
osservata con basse dosi di aspirina.
Le osservazioni sopra riportate sono state fatte
71

Giornale Italiano
di Medicina Interna
per lo più in ambito accademico, da parte di ricercatori
di differenti università nel mondo (in tal
senso, un rilevante contributo è stato apportato
dal nostro e da altri gruppi operanti presso l’Università
di Chieti). Degno di nota è il fatto che
la maggior parte di queste osservazioni accademiche
si è rivelata perfettamente predittiva di
quanto i trial clinici hanno dimostrato in questi
ultimi anni:
1) la sicurezza gastrointestinale dei Coxib si è
dimostrata nettamente superiore a quella dei
FANS;
2) il naprossene può agire come un antiaggregante
piastrinico e può perciò prevenire alcuni
eventi cardiovascolari;
3) la sicurezza cardiovascolare degli FANS “nonnaprossene”
non è risultata diversa da quella
dei Coxib.
Dalla pubblicazione dello studio VIGOR (rofecoxib
verso naprossene) nel 2000, un alone di
sospetto ha gravato sul rofecoxib e sull’intera
classe dei Coxib, relativamente agli effetti cardiovascolari
di questi farmaci. La scoperta che la COX-
2 espressa nelle cellule endoteliali possa svolgere
un ruolo protettivo contro lo sviluppo di aterosclerosi
perché in grado di generare prostaciclina
(una prostaglandina dotata di proprietà vasodilatanti
ed inibenti l’aggregazione piastrinica) ha
fornito una base molecolare a questi sospetti.
Nel valutare in maniera corretta i dati sul
rischio cardiovascolare dei Coxib, bisogna tenere
a mente due concetti. Il primo è che numerosi
trial negli anni scorsi hanno uniformemente dimostrato
che l’effetto cardioprotettivo di molti farmaci
importanti (beta bloccanti, aspirina, statine,
ACE-inibitori, n-3 PUFA) nel ridurre il rischio cardiovascolare
è relativamente limitato quando
considerato individualmente (riduzioni relative del
rischio intorno al 30%). Il fatto che il contributo
di ciascun mediatore (catecolamine, Angiotensina
II, piastrine ecc.) alle complicanze dell’aterosclerosi
sia relativamente modesto non deve sorprendere,
data la natura multifattoriale dell’aterotrombosi.
Il secondo concetto è che per leggere
in maniera inconfutabile questo effetto dei
farmaci sull’aterosclerosi è necessario osservare
centinaia o migliaia (come nell’Heart Protection
Study [HPS]) eventi cardiovascolari maggiori. Purtroppo
(o per fortuna?), visto l’elevato numero
di farmaci ateroprotettivi normalmente assunti
dai pazienti arruolati in questo tipo di trial, per
avere tutti questi eventi sono necessari studi di
enormi dimensioni (decine di migliaia di pazienti)
e di lunga durata (almeno 3-4 anni). Ora, se
72
2005;4:71-73
guardiamo a cosa si sa relativamente ai Coxib,
vediamo che lo sforzo (ovviamente interessato)
dell’industria (inizialmente MSD e Pfizer, più
recentemente anche Novartis) ha tuttavia avuto
il grande merito di generare circa 70 studi clinici
randomizzati (su 5 diverse molecole). Se invece
volgiamo lo sguardo ai FANS cosa vediamo? Essenzialmente
una grande mancanza di informazioni.
A tal riguardo, basti pensare che nei dossier di
registrazione di alcuni dei FANS più utilizzati (es.
nimesulide e diclofenac), i trial clinici randomizzati
più ampi sono riferiti all’irrisorio numero di
circa 400 pazienti trattati per un breve periodo
(circa un mese). Pertanto, sulla base dei dati oggi
disponibili, non possiamo affermare che i FANS
siano sicuri dal punto di vista cardiovascolare, ma
solo (mestamente) che a oggi non siamo in grado
di rilevare la presenza di un eventuale “segnale”
cardiotossico anche per questi farmaci.
Differente il discorso relativo al confronto tra
Coxib e placebo, dettato dalla volontà di testare
il ruolo di questi farmaci nella prevenzione del
cancro del colon dopo che studi su modelli animali
e studi osservazionali sull’uomo sembravano
suggerire un ruolo di COX-2 nella patogenesi di
tale neoplasia. In tale ambito, come un fulmine
a ciel sereno è arrivato lo studio APPROVe (rofecoxib
vs. placebo per tre anni nella chemioprevenzione
dell’adenoma colon-rettale), i risultati
del quale (6300 anni-paziente, 33 eventi cardiovascolari
maggiori nel gruppo rofecoxib verso 16
nel gruppo placebo) hanno portato la Merck alla
decisione di ritirare “spontaneamente” il rofecoxib
dal mercato. Circa un mese dopo questo studio,
al meeting annuale dell’American Heart Association
(la principale rassegna mondiale di cardiologia)
è stata presentata una meta-analisi
degli studi controllati con valdecoxib (verso placebo)
che evidenziava la presenza di un “segnale”
cardiotossico simile a quello dello studio APPROVe.
A metà dicembre, il National Cancer Institute ha
interrotto prematuramente uno studio con celecoxib
verso placebo (lo studio Adenoma Prevention
with Celecoxib o APC) perché i pazienti trattati
(doppia somministrazione giornaliera) con 400
o 800 mg di celecoxib mostravano un rischio di
eventi cardiovascolari aumentato. Al contrario,
uno studio sponsorizzato dalla Pfizer (il Prevention
of Spontaneous Adenomatous Polyps o Pre-
SAP) e con disegno identico (la sola sostanziale
differenza era la somministrazione una sola volta
al giorno del farmaco), non ha mostrato alcun
incremento del rischio nei pazienti trattati con
400 mg di celecoxib rispetto al placebo. Nel complesso,
i due studi avevano randomizzato circa

Osteoartrosi: l’appropriatezza terapeutica secondo l’EBM
3600 pazienti, ma il numero di eventi cardiovascolari
maggiori era di soli 68.
Oggi, l’incertezza sugli effetti cardiovascolari
dei Coxib ruota intorno a tre domande sostanziali.
1) Siamo di fronte a un effetto di classe? Se sì,
l’aumento del rischio è legato alla maggiore
o minore selettività nei confronti della COX-2
(poco probabile visto che il luminaricoxib, il farmaco
più selettivo verso COX-2, è risultato
sostanzialmente sicuro nello studio TARGET),
oppure al grado (in funzione della dose), alla
persistenza (in funzione dell’emivita del farmaco
e del regime posologico) ed alla durata
(in funzione della persistenza del trattamento
chemiopreventivo) dell’inibizione della COX-
2? In particolare, va notato che il ruolo della
persistenza dell’inibizione di COX-2 come base
della cardiotossicità è suggerito dalla presenza
di un aumento del rischio con celecoxib quando
utilizzato due volte al giorno (studio APC), ma
non quando utilizzato in monoterapia (studio
PreSAP), e dal fatto che la molecola con minore
emivita (luminaricoxib, 3 ore) è risultata sostanzialmente
sicura (studio TARGET). In aggiunta,
il ruolo della durata del trattamento è suggerito
dal fatto che l’aumento del rischio si è osservato
solo dopo diversi mesi di terapia (almeno
10 nell’APC, 18 nell’APPROVe).
2) Qual è la vera dimensione di questo aumento
del rischio cardiovascolare? Un aumento di due
volte e mezzo, come suggerito dalle stime
puntuali degli studi APPROVe e APC (il che
darebbe alla COX-2 lo stesso peso del diabete,
e molto più dell’ipercolesterolemia e dell’ipertensione
nella fisiopatologia dell’aterosclerosi),
oppure un aumento di circa il 30%,
come suggerito dai limiti inferiori degli intervalli
di confidenza di quelle stime puntuali?
3) La domanda più importante nell’odierna pratica
clinica: qual è la sicurezza cardiovascolare
dei FANS tradizionali assunti per lunghi periodi
rispetto a quella dei Coxib? In tal senso, va ribadito
di nuovo che:
a) il celecoxib non è significativamente diffe-
rente dalla nimesulide e dal diclofenac in
termini di selettività COX-1/COX-2;
b) che non abbiamo dati di sicurezza cardiovascolare
sull’uso prolungato dei FANS. In
tal senso, va dato merito all’FDA di aver rapidamente
recepito tale punto, diramando nei
giorni scorsi una direttiva che obbliga tutte
la case produttrici di FANS (comprese le
specialità da banco) a porre nella scheda illustrativa
dei loro farmaci le medesime raccomandazioni
sul potenziale rischio cardiovascolare
fino a oggi riservate ai soli Coxib.
Guardando al futuro, cosa possiamo fare per
rendere più sicuro e chiaro questo importante
campo terapeutico? Innanzitutto dovranno essere
disegnati studi finalizzati a chiarire meglio i determinanti
molecolari di questo aumentato rischio
cardiovascolare. Poi, è fortemente auspicabile
che l’EMEA segua la strada dell’FDA e compia
un’accurata revisione dei dati di sicurezza cardiovascolare
dell’intera classe dei FANS, in modo
che la scheda tecnica di ogni FANS rifletta accuratamente
le informazioni (o meglio la mancanza
di informazioni) oggi disponibili.
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by cyclooxygenase (COX-2): the human pharmacology
of a selective inhibitor of COX-2. Proc
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and PGE synthase is a major determinant of
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gene as an inherited protective factor
against myocardial infarction and stroke. JAMA,
May 12, 2004;291(18):2221-2228.
73

Di quante unità dedicate abbiamo bisogno
per perseguire una buona pratica clinica?
L’esempio delle “Syncope Units”
74
Rassegna
R. Nardi, V. Bua, L. Marsigli
Medicina Interna – Pronto Soccorso e Medicina
d’urgenza, Ospedale G. Dossetti, Bazzano (BO),
Azienda USL di Bologna
GIMI 2005;4(2):74-83
Riassunto
La sincope costituisce un problema di frequente riscontro nei reparti internistici, responsabile dell’1-3%
degli accessi in Pronto Soccorso e fonte di un consumo elevato di risorse. Nonostante l’introduzione di
linee guida specifiche, la gestione della sincope non risulta ottimale, tanto da fare emergere la necessità
di unità dedicate alla gestione della sincope (“Syncope Units”). Vengono discussi i punti di forza e di debolezza
e le implicazioni connesse alla creazione di tali modelli organizzativi, in termini di disease management
e di technology assessment.
Parole chiave: sincope, organizzazione, linee guida.
HOW MANY UNITS ARE NEEDED TO PERFORM A GOOD CLINICAL PRACTICE?
AN EXAMPLE FROM THE “SYNCOPE UNITS”
Summary
Syncope is a common medical problem, which accounts for 1-3% of emergency room visits (followed by
admission to medical departments in half of cases). Despite an often long hospital stay with expensive
evaluations, the cause of syncope remains unexplained in about 50% of patients. Approach to syncope
has been found to be very different among Italian hospitals. Implementing guidelines reduces admissions,
but increases hospital lenghts of stay and overall costs. The 2004 Task Force on Syncope Update from
the European Society of Cardiology proposed syncope management facilities as a team of healthcare professionals
(belonging to different specialties) dedicated to patients with syncope. The paper discusses
the problems linked to syncope management in terms of health assessment technology and disease management.
Key words: syncope, management, guidelines.
Per la corrispondenza:
Roberto Nardi
Ospedale “G. Dossetti”, Bazzano,
AUSL di Bologna
viale dei Martiri 10/b
40053 Bazzano (BO)
tel. 051-838862
e-mail r.nardi@auslbosud.emr.it
CENNI EPIDEMIOLOGICI
La sincope è un evento frequente, responsabile
di numerose visite in Pronto Soccorso (l’1-3% di
tutte le cause di accesso) e di ricoveri ospedalieri
(50-70% degli accessi;* circa il 7% dei pazienti
anziani presenti in reparti internistico-geriatrici
ha come principale causa di ammissione una sin-
* La sincope costituisce circa l’1,3% di tutti i ricoveri e, di
questi, il 48,0% avviene in un reparto di medicina generale,
il 29,3% in unità di osservazione, il 13,3% in cardiologia,
l’1,6% in neurologia e il 7,8% in altri reparti (Ammirati,
1999).

Unità dedicate: l’esempio delle “Syncope Units”
cope. Nonostante i tempi di degenza (in media
9-10 giorni) e l’esecuzione di numerosi accertamenti,
in più della metà dei casi l’eziologia rimane
indeterminata. 3,5,16,17,20,26,36 Le cause di sincope sono
molteplici e i costi sostenuti (diretti e indiretti),
sono rilevanti, se non enormi, anche quando la
sincope è espressione di eventi banali, in relazione
alle conseguenze lesive a essa correlate 18 e ai ricoveri
ospedalieri, non sempre appropriati. La complessità
di gestione è ulteriormente accentuata
dal fatto che una quota non marginale dei
pazienti, pari al 18,4% dei casi, presenta multiple
potenziali e coesistenti cause di sincope. 11
LA SINCOPE DAL PUNTO
DI VISTA ORGANIZZATIVO:
UNICA ENTITÀ CLINICA?
Nell’accezione comune, si tende a considerare la
sincope come unica entità clinica, pur se espressione
di patologie diverse, per le quali risulterebbe
necessario attivare procedure diagnostiche specifiche,
secondo gli algoritmi e le raccomandazioni
definite dalle linee guida. 1,7-9,27,28,39 Dal punto
di vista organizzativo, vanno considerate le due
condizioni che più frequentemente si pongono
al clinico:
1) le sincopi infrequenti, ricorrenti, inspiegate (o
di origine sconosciuta);
2) le sincopi frequenti, ricorrenti, spiegate (o di
origine facilmente riconoscibile).
Tali diverse tipologie della sincope, in base a
criteri epidemiologici e diagnostico-eziologici,
pongono evidenti problemi di costi di gestione:
la valutazione diagnostica di una sincope infrequente
e inspiegata richiede fino a 5,877 $, contro
i 398 $ spesi mediamente per le forme “frequenti”.
38
IL MANAGEMENT
DELLA SINCOPE È BEN LUNGI
DALL’ESSERE OTTIMALE
L’approccio diagnostico della sincope è ben lungi
dall’essere ottimale, e, probabilmente, non è
neppure soddisfacente. 3 Lo studio italiano EGSYS, 20
che ha coinvolto 28 ospedali, ha documentato
un’estrema variabilità nella metodologia di studio
della sincope sia tra i diversi centri ospedalieri
che, nell’ambito dei singoli ospedali, tra i
diversi reparti. Il massaggio del seno carotideo
(MSC) e il tilt test (TT) venivano effettuati in un
range variabile rispettivamente dello 0-58% e 0-
50%, con la conseguenza che la percentuale di
diagnosi finale di sincope neuromediata variava
dal 10 al 79% dei casi. Lo studio ECSIT (Epidemiology
and Costs of Syncope in Trento) 16 ha documentato,
inoltre, una scarsa aderenza alle linee
guida, anche dopo l’allestimento di programmi
specifici di implementazione delle stesse. L’analisi
delle modalità di gestione della sincope in strutture
cardiologiche di 84 ospedali italiani (59 delle
quali con ambulatorio dedicato) ha mostrato una
notevole difformità nelle modalità di svolgimento
dei diversi accertamenti, riguardanti non solamente
tecniche di recente introduzione, ma anche
metodiche consolidate e supportate da documenti
di consenso sulle modalità di esecuzione,
quali il MSC e il TT. 6
GLI EFFETTI
DELL’IMPLEMENTAZIONE
DELLE LINEE GUIDA
L’introduzione di protocolli diagnostici e di strategie
standardizzate è in grado di ottenere qualche
risultato nel management dei pazienti con
sincope. 4,14,21,31 In uno studio recente è stato confermato
che l’impiego di un protocollo di gestione
definito consente di migliorare la capacità diagnostica
e l’appropriatezza d’uso di alcune indagini
diagnostiche, quali il TT e l’ecocardiografia
(ma non di altri esami meno utili, come la radiografia
del torace, l’EEG e il doppler carotideo), a
fronte, però, di un incremento dei costi, che
aumentavano da € 874 a € 1980 per paziente (p

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di Medicina Interna
ting organizzativo è il principale motore dei percorsi
diagnostici, non in grado di garantire l’esecuzione
corretta delle azioni che dovrebbero
essere effettuate in maniera standardizzata.
IL MODELLO ORGANIZZATIVO
DELLE “SYNCOPE UNITS”
L’Associazione Italiana di Aritmologia e Cardiostimolazione
(AIAC) ha costituito nel 2002 la Task-
TABELLA 1
Caratteristiche delle “syncope units”
76
1) DEFINIZIONE DI SYNCOPE UNIT
2005;4:74-83
Force Modello organizzativo di Syncope Unit
(Tab. 1) con l’obiettivo di affrontare gli aspetti
pratici di gestione del paziente con sincope proponendo
soluzioni organizzative che siano condivise
tra i diversi professionisti. 5,6 Recentemente,
la Task Force sulla sincope della Società Europea
di Cardiologia, nell’update delle Linee Guida
2004, 9 ha introdotto un paragrafo dedicato alle
Syncope management facilities, intese come strutture
integrate che a livello locale perseguano l’obiettivo
di ottimizzazione della gestione dei sog-
Col termine di Syncope Unit si indica un’impostazione metodologica lavorativa (indipendentemente
dal suo carattere strutturale o esclusivamente funzionale) istituzionalmente finalizzata
ad affrontare in modo integrato e coordinato il problema clinico della sincope.
2) REQUISITI STRUTTURALI
La Syncope Unit non rappresenta pertanto necessariamente una nuova unità strutturale, ma
va intesa piuttosto come un’unità funzionale, distribuita nell’ambito dell’ospedale e con una
funzione di coordinamento, relativamente alla gestione clinica dei pazienti con sincope, di
reparti di degenza, specialità cliniche e metodologie diagnostiche tra loro eterogenei e, almeno
nella maggioranza delle situazioni, in gran parte preesistenti.
3) COMPITI
Indipendentemente dall’effettivo modello organizzativo (che dovrebbe essere immaginato come
differenziabile sulla base della realtà contingente dei singoli ospedali), un nucleo clinico dedicato
alla sincope dovrebbe assicurare almeno le seguenti prestazioni fondamentali:
• stratificazione prognostica precoce dei pazienti (così da evitare ricoveri inutili);
• definizione degli accertamenti diagnostici più appropriati nei singoli pazienti;
• esecuzione diretta degli accertamenti, con tempi d’attesa massimi predefiniti;
• interpretazione degli stessi ai fini sia prognostici che terapeutici;
• gestione delle procedure terapeutiche (incluse quelle di tipo interventistico).
4) RESPONSABILITÀ E GESTIONE
Quello della responsabilità rischia di diventare il punto di principale controversia di tutta l’iniziativa.
Infatti la perdita di coscienza può essere causata da patologie tra loro molto dissimili,
e che possono interessare branche estremamente diverse della Medicina Clinica. Anche il
percorso del paziente con perdita di coscienza implica figure professionali molto diverse, ognuna
delle quali è a suo modo fondamentale per una corretta gestione dell’iter diagnostico. Pertanto
figure professionali diverse dal cardiologo aritmologo possono legittimamente aspirare
a far parte della Syncope Unit. Si deve inoltre considerare che la Syncope Unit, più che (o oltre
che) una struttura fisicamente identificabile, rappresenta un modo di lavorare insieme, pur
rimanendo ciascuno nell’ambito del proprio ruolo. Sarà compito della Task-Force definire i
requisiti minimi di clinical competence specifica per poter essere responsabili della medesima,
nonché la tipologia di rapporto gerarchico che dovrebbe legare tra loro i responsabili del centro
e le altre figure sanitarie a questo istituzionalmente afferenti.
Da Bartoletti, 2003, 5 modificato (nella tabella non sono state riportate le osservazioni contenute
nell’interessante lavoro originale, cui si rimanda per i dettagli.**
**Relativamente a: possibili modelli organizzativi, dotazione strumentale, prestazioni erogabili, metodologia, volume minimo
d’attività e mantenimento della clinical competence, personale, standard qualitativi (Tab. 3), attività formativa, incentivi
economici e a quanto riportato sui rapporti con Società scientifiche, programma formativo, corsi didattici, censimento dei
Centri per lo studio della sincope, standardizzazione dei referti, registro delle procedure per la sincope.

Unità dedicate: l’esempio delle “Syncope Units”
getti con sincope rispetto ai criteri di diagnosi eziologica,
alle modalità diagnostiche e alla stratificazione
dei rischio nei diversi sottogruppi di
pazienti, al trattamento degli episodi ricorrenti,
alla riduzione delle ospedalizzazioni con l’individuazione
di percorsi assistenziali ambulatoriali o
di day service tempestivi e adeguati. Alla gestione
di tali syncope evaluation facilities dovrebbero
contribuire professionisti competenti, responsabili
e interessati, di vari ambiti specialistici (cardiologi,
neurologi, medici d’emergenza, internisti
e geriatri), anche con il contributo di professionisti
di altri ambiti (psichiatri, psicologi, riabilitatori,
otorinolaringoiatri, ecc.).
Attraverso la gestione diretta e/o la disponibilità
di adeguati supporti tecnologici (registrazione
ECG, monitoraggio 24 h della pressione arteriosa,
TT, sistemi di loop recorders esterni o
impiantabili, ECG holter, monitoraggio ECG, telemetria,
ecocardiografia, studio elettrofisiologico,
test da sforzo, imaging cardiaco, TC e RMN, EEG,
possibilità di impianto di pace maker e di ICD, di
ablazione di aritmie, ecc.) e, auspicabilmente, in
ambienti dedicati, l’équipe multiprofessionale
può intervenire in maniera strutturata nell’applicare
le indicazioni delle linee guida, effettuare
audit e formazione. 9
LIMITI E PUNTI DI DEBOLEZZA
DELLE STRUTTURE DEDICATE
È probabile che, come da esperienze in altri
paesi, 24 una struttura dedicata alla sincope possa
migliorare le hospital diagnostic pathways o che
un singolo team multidisciplinare dedicato alla
sincope possa ottimizzare la gestione dei pazienti,
migliorando l’appropriatezza clinica e organiz-
***L’anamnesi, l’esame obiettivo e l’ECG rappresentano
il momento fondamentale nella valutazione del paziente
affetto da sincope. Mentre nel giovane il rilievo di sintomi
prodromici tipici e circostanze ambientali scatenanti
caratteristiche permette di identificare un meccanismo neuromediato
quale causa della perdita di coscienza, nell’anziano,
la frequente assenza di prodromi in caso di sincope
neuromediata rende spesso difficile la diagnosi differenziale
tra cause benigne e circostanze potenzialmente
maligne. L’esame obiettivo deve presupporre tre elementi
fondamentali: 1) misurazione ripetuta della pressione
arteriosa, da eseguire sempre a entrambe le braccia, sia
in posizione seduta, sia dopo uno-tre minuti di ortostatismo;
2) esame obiettivo cardiovascolare con particolare
attenzione all’ascoltazione cardiaca e alla ricerca di soffi
vascolari, soprattutto carotidei; 3) ricerca di segni di
danno neurologico focale. Una valutazione di primo
livello permette di giungere alla diagnosi certa nel 45%
dei casi. 39,40 La presenza di una cardiopatia organica o di
alterazioni elettrocardiografiche deve indurre a conside-
zativa dell’ospedale. Nella realtà dei fatti, però,
si sono evidenziati i limiti e i punti di debolezza
della scelta di strutture dedicate. Nell’analisi effettuata
da Bartoletti nel 2004 6 riferita a 59 su 84
strutture cardiologiche dedicate, come già sottolineato,
è stata documentata una disomogenea
applicazione delle procedure raccomandate. In
altri termini, l’introduzione di una Syncope Unit,
pur essendo in grado di modificare, in alcuni casi
in maniera rilevante, il percorso diagnostico ospedaliero
dei pazienti con sincope, non è stata in
grado di modificare sostanzialmente la precedente
pratica clinica e di divenire un riferimento stabile
per l’invio dei pazienti.
UNITÀ DI OSSERVAZIONE BREVE
INTENSIVA (OBI) NEL
DIPARTIMENTO DI EMERGENZA
Le responsabilità del medico d’urgenza e dell’internista
in Pronto Soccorso nella valutazione della
sincope includono la capacità di identificare i
pazienti con patologia sottostante a rischio per
la vita, selezionando i casi più semplici e indirizzando
quelli più incerti a un approfondimento
diagnostico, in base a due sostanziali quesiti: 2
• quali elementi servono per la stratificazione
del rischio dei pazienti con sincope?
• quali pazienti devono essere ricoverati per
una sincope?
La valutazione clinica iniziale costituisce un
momento cruciale nell’approccio ai pazienti con
sincope.*** Tale condizione viene considerata
come ideale per l’osservazione nel dipartimento
di emergenza, proprio in ragione delle difficoltà
diagnostiche, delle molteplici cause che la deter-
rare una sincope di origine cardiogena. Nei pazienti che
non presentano una cardiopatia strutturale la causa più
verosimile è quella neuro-mediata, per la quale devono
essere effettuati il MSC (particolarmente nei pazienti
anziani) e il TT. 23 Ai fini del processo decisionale, è necessario
poter disporre di strumenti semplici, finalizzati a individuare
le popolazioni a rischio più alto. 1,2,7-9,13,27,28,32 L’OE-
SIL (Osservatorio Epidemiologico sulla Sincope nel Lazio)
score (calcolato con la semplice somma aritmetica dei
diversi fattori di rischio presenti nel singolo paziente)
2, 12
consente di stratificare un’aumentata probabilità di decesso
da tutte le cause entro un anno dalla prima valutazione
qualora presenti i seguenti elementi: 1) età >65 anni; 2)
malattia vascolare preesistente; 3) sincope senza sintomi
prodromici; 4) alterazioni elettrocardiografiche. Anche la
coesistenza di cause multiple di sincope costituisce un predittore
indipendente di aumentata mortalità. 11 Fattori predittivi
di aritmia sono un ECG patologico, la presenza nell’anamnesi
di uno scompenso cardiaco congestizio e l’età
superiore ai 65 anni. 34
77

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di Medicina Interna
minano, dell’elevata responsabilità derivante dalle
decisioni assunte e delle molte variabili di approccio
diagnostico. 15 Le unità di osservazione breve
intensiva (OBI) costituiscono un patrimonio consolidato
nella cultura organizzativa dei dipartimenti
di emergenza. 30 Esse sono finalizzate a valutare
i pazienti che presentano sintomi spesso
aspecifici (ad esempio, dolore toracico, dolore
addominale, vertigine, cefalea, malore, sincope,
ecc.), con un’elevata responsabilità nel decision
making, allo scopo d’individuare i pazienti rapidamente
dimissibili e coloro che invece richiedono
un ulteriore approfondimento diagnostico, con
migliore appropriatezza del ricovero in ospedale.
Per la sincope, l’OBI può costituire il setting assistenziale
iniziale più idoneo (gestito anche in
modo funzionale con l’intervento polidisciplinare
in un syncope team), in cui discriminare i casi di
sincopi infrequenti, ricorrenti, inspiegate (o di origine
sconosciuta) da quelle più frequenti, ricorrenti,
spiegate (o di origine facilmente riconoscibile).****
Nel Regno Unito l’attivazione di strutture dedicate
all’interno dei dipartimenti di emergenza
(syncope and fall facility for older adults on emergency
beds) ha consentito di ottenere evidenti
vantaggi sulla durata della degenza e un miglioramento
complessivo nella gestione delle emergenze.
24 In realtà, quando si considera solamente
il setting assistenziale in assenza di regole esplicite
di gestione (ovvero di linee guida condivise
che siano applicate nella pratica) i risultati possono
essere non del tutto soddisfacenti. In alcune
esperienze la gestione della sincope in unità di
****La SIMEU (Società Italiana di Medicina d’Emergenza-
Urgenza) – Piemonte ha proposto una modalità di gestione
dei pazienti con perdita di coscienza che si presentano nel
dipartimento d’emergenza che presuppone la valutazione
iniziale del paziente con sincope presunta in Pronto Soccorso,
basata essenzialmente su anamnesi, esame obiettivo,
PAS in clino e ortostatismo, ECG, massaggio del seno carotideo
(nei pazienti >40 anni, in assenza di controindicazioni)
o altri accertamenti eventualmente necessari in presenza
di quadri clinici specifici (esami di laboratorio, EGA, screening
tossicologico, ecc.). Gli obiettivi di tale approccio sono
costituiti dalla differenziazione tra perdita di coscienza causata
da sincope o pseudo-sincope, dall’individuazione precoce
delle sincopi causate da patologie con elevato rischio
di mortalità a breve termine, dalla definizione immediata
della causa per il maggior numero di casi possibili, dalla
stratificazione del rischio nei casi con eziopatogenesi ancora
indefinita, dalla decisione sulle modalità di gestione più
idonee per ogni singolo paziente. Al termine della valutazione
iniziale si potranno presentare differenti situazioni
cliniche che comporteranno approcci gestionali diversificati.
Mentre i pazienti con sincope o pseudo-sincope da causa
definita o da causa probabile confermata mediante test
diagnostici specifici potranno essere indirizzati al medico
curante, in un ambulatorio specialistico o in un reparto di
degenza in base alla diagnosi conclusiva, per i pazienti con
78
2005;4:74-83
osservazione, pur essendo giudicata “sicura” per
l’assenza di eventi indesiderati dopo la dimissione,
consente di definire una diagnosi eziologica solamente
nel 33% dei casi. 19 In un recente studio
prospettico, monocentrico, randomizzato (Syncope
Evaluation in the Emergency Department
Study – SEEDS: a Multidisciplinary Approach to
Syncope Management), condotto in una casistica
di 103 pazienti consecutivi complessivi, nel gruppo
dei 51 soggetti sottoposti ad accertamenti diagnostici
nell’ambito di una syncope unit organizzata
nel dipartimento di emergenza, sono
state documentate, in confronto con i 52 pazienti
trattati secondo usual care, differenze significative
rispetto alla migliore capacità di definizione
diagnostica (67% vs 10%) (p

Unità dedicate: l’esempio delle “Syncope Units”
fondamenti dell’HTA sono definiti in base a studi
tecnici, funzionali e di validazione, su trial clinici
randomizzati, controllati, sul campo o multicentrici,
sull’analisi dei costi e di diversi modelli assistenziali
alternativi, sul consenso degli esperti e
sulla metanalisi della letteratura disponibile.
In sostanza, l’HTA deve tenere in considerazione
quattro punti di vista fondamentali:
1) tecnico-operativi: in rapporto alla reale effectiveness
clinica;
2) organizzativi: riguardanti lo staff, la formazione,
la qualità, i processi integrati, la sicurezza;
3) dei pazienti: psicologici, di giusta soddisfazione,
sociali, etici;
4) economici: valutazione del costo/beneficio–
costo/efficacia.
Secondo l’HTA, nell’implementazione di qualsiasi
nuova terapia/modello organizzativo
dovrebbe essere rispettata la sequenza logica
visibile nella figura 1.
Dagli studi e dalle evidenze a tutt’oggi disponibili
sul management della sincope sono estrapolabili
le seguenti considerazioni:
• esiste un’estrema variabilità nella metodologia
di studio della sincope;
• alcuni accertamenti “di base” (quali il MSC e
il TT) non vengono effettuati nella totalità dei
pazienti (anche quando trattati in ambulatori
dedicati);
• il setting organizzativo è il principale motore
valutazione delle criticità
↓
proposta
↓
obiettivi
↓
osservazioni e dati disponibili (reporting)
↓
evidence based
prove a disposizione
↓
miglioramento della qualità / valutazione
economica
↓
selezione
adozione
cambiamento
Figura 1. Regole indispensabili per l’implementazione
di nuovi modelli organizzativi.
dei percorsi diagnostici, ma risulta difficile realizzare
una compartecipazione effettiva alle
evidenze definite dalle linee guida, ovvero:
• vi è scarsa aderenza alle linee guida, anche
dopo l’allestimento di programmi specifici di
implementazione delle stesse;
• l’impiego di protocolli di gestione e di linee
guida consente di migliorare la capacità diagnostica,
l’appropriatezza d’uso di alcune indagini
diagnostiche, il tasso di ospedalizzazione,
ma non è dimostrato un rapporto costo/beneficio
certo (in alcuni casi si assiste a un incremento
evidente dei costi, anche per aumento
della durata di degenza e del numero medio
di accertamenti eseguiti per paziente);
• l’introduzione delle syncope units o delle syncope/falls
facilities determina effetti vantaggiosi,
particolarmente in un setting assistenziale
di accoglienza in emergenza (ma documentati
in studi di piccole dimensioni, monocentrici
e non multicentrici), in termini di
migliore capacità di definizione diagnostica,
minor tasso di ospedalizzazione, riduzione del
numero totale dei giorni di degenza;
• non esiste un’analisi economica ad hoc del rapporto
costo/beneficio derivante dall’implementazione
di tali strutture.
Nei principali siti disponibili sull’HTA non si trova
menzione della “syncope unit”, né è possibile rinscontrare
dati specifici nelle Cochrane reviews. Per
un obiettivo giudizio di technology assessment
sulle syncope units si conferma la necessità che
“dovrebbe essere effettuato uno studio di analisi
comparativa per verificare se tali sistemi organizzativi
possono essere efficaci”. 16,17 In altri termini,
sarebbe necessario disporre di studi non
monocentrici, ma multicentrici e polidisciplinari,
di larga scala, randomizzati, a doppio cieco, a più
bracci (ad esempio syncope units “strutturali” vs
“funzionali” vs standard care) con end point (su
indicatori condivisi) di esito ma anche di costo/efficacia
(anche in relazione alle dimensioni del
bacino di utenza, ovvero al dimensionamento dell’ospedale),
per poter esprimere un giudizio definitivo
su cui argomentare ai fini di una proposizione
dell’implementazione di una “syncope unit”
nell’ospedale.
79

Giornale Italiano
di Medicina Interna
DI QUANTE UNITÀ DEDICATE
ABBIAMO BISOGNO
PER PERSEGUIRE UNA BUONA
PRATICA CLINICA?
La sincope sottende a volte patologie problematiche,
che richiedono un complesso processo di
assistenza. L’individuazione di setting assistenziali
dedicati a patologie specifiche sembra oggi costituire
la panacea per la gestione di singoli ambiti
nosologici, tanto che vi è una progressiva crescita
di proposizioni di unità dedicate per le problematiche
più varie [chest pain unit, stroke unit,
heart failure unit, atrial fibrillation unit, diabetic
(foot) unit, cancer unit, chronic respiratory care
unit, asthma unit, bleeding unit (per le emorragie
digestive), chronic kidney disease unit, syncope
unit, ecc.].
È legittimo pertanto chiedersi:
• di quante unità dedicate abbiamo bisogno
per perseguire una buona pratica clinica?
• la gestione della sincope è di per sé un processo,
che richiede un approccio clinico multidisciplinare
basato su elementi culturali condivisi
o piuttosto:
• necessita, per la sua complessità, un cambiamento
“radicale”, tanto da dover essere definito
un ambito strutturato ad hoc?
LA SINCOPE: PROCESSO
DI ASSISTENZA O PATOLOGIA
DA GESTIRE IN SETTING
ASSISTENZIALI SPECIFICI?
In base alle evidenze disponibili, pur condividendo
appieno l’opportunità di creare una cultura
condivisa sulla sincope (quella che in altre
occasioni abbiamo chiamato sincronizzazione culturale)
tra i diversi professionisti, riteniamo inopportuno
implementare in maniera estensiva
modelli organizzativi di efficacia ancora incerta,
gravati da costi verosimilmente più elevati. Si
dovrebbe proseguire nel percorso già intrapreso,
utilizzando le strutture già esistenti in molti ospedali
in Italia, le OBI (unità di osservazione breve
intensiva), come ambito privilegiato di applicazione
delle linee guida e delle raccomandazioni
delle Società scientifiche, recuperando i principi
fondamentali sottesi alla metodologia di gestione
dei processi e del disease management, all’implementazione
delle clinical pathways e, in
sostanza, del governo clinico. 31
80
2005;4:74-83
GESTIONE PER PROCESSI, DISEASE
MANAGEMENT E PERCORSI
CLINICO-ASSISTENZIALI INTEGRATI
La variabilità dei comportamenti e delle scelte assistenziali
(tra singoli medici, tra unità operative,
tra ospedali, tra aree geografiche) costituisce di
fatto un ostacolo all’equità di accesso alle prestazioni
e al diritto dei cittadini di ricevere i trattamenti
che, in base alle prove di efficacia, si sono
dimostrati utili. Ai fini di una reale attività di
“governo clinico” 31 da parte dei professionisti è
necessario garantire la trasparenza organizzativa,
per fornire le prestazioni effettivamente necessarie,
in maniera appropriata e tempestiva,
secondo i bisogni.
Il disease management, per definizione, presuppone
la gestione integrata di una condizione
morbosa con cui vengono riorientati tutti gli
sforzi dell’assistenza al fine di un controllo sistematico
e continuativo del paziente, a domicilio
e in ospedale. Il paziente viene gestito in maniera
coordinata e sistemica in tutte le fasi (sottoprocessi)
della sua malattia, che viene considerata
come un unico episodio “longitudinale” (processo).
I fondamenti per un approccio integrato
sono i seguenti:
• il paziente è al centro di tutte le attività;
• il sistema deve prevedere gli interventi specifici
e chi, quello che, dove, quando, e perché
vengono effettuati, con il controllo dei risultati;
• il database del paziente comune e dinamico è
il centro del sistema, accessibile a tutti;
• la raccolta dei dati è effettuata nella normale
routine;
• i dati vengono scambiati in maniera continua
e condivisa secondo le necessità del paziente
tra i diversi attori del sistema.
Uno strumento utile nel disease management
è dato dai percorsi clinico-assistenziali diagnosticoterapeutici
(clinical o critical pathways) (Tab. 2).
Essi costituiscono lo strumento operativo con cui
i professionisti, con l’impiego appropriato delle
risorse disponibili, decidono la sequenza temporale
degli interventi da parte dei vari attori, per
una gestione ottimale di una specifica patologia,
secondo obiettivi condivisi. L’attenzione dei professionisti,
più che sulla singola prestazione (di
cui sono responsabili), viene rivolta alla patologia
nel suo complesso, con facilitazione della
continuità assistenziale.
Le clinical pathways sono pertanto piani di best
clinical practice per gruppi specifici di pazienti che

Unità dedicate: l’esempio delle “Syncope Units”
TABELLA 2
Tappe per la definizione di un percorso
clinico integrato basato sulle prove
di efficacia
• Identificazione del problema-patologia
• Costituzione del gruppo multidisciplinare
• Pianificazione di una attività di audit
clinico che misuri la pratica corrente
• Ricerca delle linee-guida esistenti
• Valutazione critica delle linee-guida
• Traduzione delle raccomandazioni in percorso
clinico integrato
• Mappatura del processo, individuazione
delle sottofasi del processo e delle loro
inter-relazioni, analisi dei “punti deboli”
della catena assistenziale, reenginering,
del processo, se necessario
• Individuazione delle responsabilità nelle
diverse sottofasi di processo
• Individuazione degli strumenti più idonei
ai fini della comunicazione tra i diversi
professionisti coinvolti nel processo (cartelle
dedicate, cartelle informatizzate a
strutturazione “rigida”)
• Valutazione del cambiamento della pratica
tramite audit clinico-organizzativo
• Valutazione degli scostamenti rispetto
agli indicatori e agli standard condivisi
TABELLA 3
Indicatori utili nel management della sincope
Indicatori di struttura • Dotazione e requisiti delle attrezzature
• Certificazione degli operatori
supportano il coordinamento dell’assistenza e
facilitano l’erogazione di cure migliori. Nella definizione
dei percorsi clinici integrati è necessario
che siano rispettati alcuni requisiti fondamentali:
devono essere multidisciplinari; i criteri per la definizione
di tempi e attività devono essere espliciti;
devono contenere obiettivi clinici chiari e condivisi;
devono prevedere i momenti di educazione
dei pazienti; devono essere fondati sulla medicina
basata sulle prove; devono contemplare indicatori
di performance (Tab. 3).
IN SOSTANZA: QUALI SOLUZIONI?
Dalle evidenze della letteratura si evince che la
creazione di ambulatori e/o di strutture dedicate
non costituisce una definiva garanzia per la realizzazione
delle raccomandazioni delle linee guida.
Alla “struttura” (anche intesa in senso funzionale,
con referenti specifici responsabili dei sottoprocessi
assistenziali) deve corrispondere una “cultura”
condivisa, ottenibile tramite la formazione,
il confronto, la comunicazione, l’audit clinico-organizzativo,
rispetto a obiettivi e a indicatori espliciti,
con un sistematico confronto con standard
predefiniti. Quando un ospedale decide di accettare
la sfida dell’implementazione di linee guida
non sono sufficienti le riunioni e la distribuzione
di flow-charts ai professionisti, ma devono essere
tenuti in considerazione i “punti di debolezza”
di un siffatto progetto:
1) gestione spontaneistica (basata sulla volontà
di singoli gruppi professionali) e non strutturata
dei progetti d’intervento: questi dovrebbero
essere fortemente voluti e perseguiti dai
Indicatori di processo • Analisi ed eventuale reenginering del processo di assistenza
• Individuazione di un responsabile per ogni sottofase di processo
• Adesione alle hospital syncope diagnostic pathways (HDP)
Indicatori di risultato • % complessiva pazienti ospedalizzati
• % di ricoveri inappropriati
• % sincopi indeterminate al termine dell’iter diagnostico
• Durata media dei ricoveri
• Tempo di attesa per le diverse procedure (interni/esterni)
• Costo per diagnosi
Da Bartoletti, 2003, modificato. 5
81

Giornale Italiano
di Medicina Interna
gestori, attraverso il ricorso a gruppi di pilotaggio
e di facilitatori individuati ad hoc;
2) cultura e formazione dei professionisti coinvolti
non uniforme;
3) motivazione e propensione al cambiamento dei
professionisti coinvolti non uniformi, ovvero
scarsa disponibilità a rinunciare al “ruolo” e
alle “nicchie di potere”;
4) barriere (culturali, legate ai ruoli, burocratiche,
geografiche, generazionali, relazionali, comunicative,
strutturali, ecc.) e difficoltà che impediscono
un efficace coordinamento tra le
diverse figure dell’équipe multiprofessionale;
ovvero:
5) strumenti di valutazione/gestione/comunicazione
non adeguati (mancanza di specifici
mezzi, anche informatici, di disease management
e di clinical/critical paths);
6) mancato feed back reciproco, con informazioni
di ritorno rese disponibili a tutti i componenti
dell’équipe multiprofessionale sui risultati raggiunti,
su cui impostare programmi di audit clinico
e/o organizzativo e di aggiustamento e/o
di ridefinizione degli obiettivi.
Per un risultato di successo è necessario il coinvolgimento
di tutti gli stakeholders (gestionali e
professionali). Devono essere ricercati e utilizzati
tutti i migliori strumenti (anche informatizzati)
consoni a una formazione sincronizzata, a un reengineering
trasversale dei processi e a una comunicazione
efficace, finalizzata a un’utile integrazione
di tutti i livelli assistenziali, dall’ammissione
in Pronto Soccorso, alla dimissione e al follow-up
dei pazienti.
BIBLIOGRAFIA
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83

Utilità delle statine nelle arteriopatie
periferiche
84
Rassegna
D. Panuccio, G. Miconi, A. Bonfiglioli
Unità Operativa di Medicina Interna, Ospedale
“Simiani” di Loiano (BO), Azienda USL Bologna Sud
GIMI 2005;4(2):84-91
Riassunto
L’arteriopatia ostruttiva periferica (AOP) è una manifestazione di arteriosclerosi sistemica al di fuori del
letto coronarico, cerebrale e renale che colpisce particolarmente i diabetici e i nefropatici e la cui la mortalità
media a cinque anni è superiore a quella di alcune patologie neoplastiche, come il morbo di Hodgkin
e il tumore mammario.
I fattori di rischio sono gli stessi delle coronaropatie, ma l’entità e la frequenza del trattamento di questi
fattori sono significativamente più basse rispetto a quanto avviene nei coronaropatici, anche se le raccomandazioni
delle linee guida prevedono che i pazienti con dislipidemia e con AOP debbano ricevere
un trattamento ipocolesterolemizzante aggressivo.
Molti studi hanno documentato la capacità delle statine di ridurre la progressione delle lesioni aterosclerotiche
o promuoverne la regressione e ne hanno evidenziato l’utilità anche in prevenzione primaria
e secondaria.
Le evidenze presenti attualmente in letteratura sull’utilità dell’uso delle statine nei soggetti con AOP non
hanno ancora la forza statistica raggiunta in altri contesti clinici, tuttavia tutte indicano un potenziale
beneficio sulla progressione della malattia, un miglioramento dei segni e sintomi e un importante effetto
protettivo nei confronti di eventi cardiovascolari anche fatali.
Parole chiave: arteriopatie ostruttive periferiche (AOP), statine, colesterolo.
STATINS UTILITY IN PERIPHERAL ARTERIAL DISEASE
Summary
Peripheral arterial disease (PAD) is a manifestation of systemic arteriosclerosis with occlusion of the leg
arteries, affecting men and women equally. With a prevalence near to 20% in people aged 65 years or
more, PAD is a critical public health issue. PAD is associated with an elevated risk of myocardial infarction,
stroke. The risk of mortality is increased whether or not PAD is symptomatic, and the five years
mortality rate is higher than in mammary neoplasm or Hodgkin disease.
The risk factors are older age, smoking, diabetes, hypertension and hyperlipidemia. Patients with PAD
should be managed with aggressive risk factor modification; nevertheless, with regard to the use of lipidlowering
agents, they are undertreated.
This paper focus on effects of statins treatment in patients with PAD. In some study, lipid-lowering therapy
was associated with stabilization or regression of atherosclerosis of femoral arteries. Statins ame-
Per la corrispondenza:
Domenico Panuccio
Ospedale “Simiani”
via Roma 8
40050 Loiano (BO)
tel. 051-6543771
fax 051-6543709
e-mail d.panuccio@auslbosud.emr.it

Utilità delle statine nelle arteriopatie periferiche
liorate exertional symptoms, improve walking capacity and quality of life and are able to reduce the risk
of new claudication or worsening of preexisting claudication. In observational studies, statin’s use in
patients with PAD is associated with reduced incidence of fatal and non fatal cardiovascular events, as
compared with non use of such drugs.
The evidences now present in literature about utility of statines in patients with PAD are not statistical
so strong as in other clinical contexts; nevertheless they show a lot of potential benefit so that this drug
should be used more largely in this patients.
Key words: peripheral arterial disease (PAD), statins, cholesterol.
INTRODUZIONE
L’arteriopatia ostruttiva periferica (AOP) è una
manifestazione di arteriosclerosi sistemica al di
fuori del letto coronario, cerebrale e renale. È una
condizione patologica particolarmente frequente
negli anziani. 1 Si calcola che in America vi siano
da 8 a 12 milioni di soggetti che ne sono affetti 2
e 27 milioni complessivamente fra Nord America
ed Europa. 3
L’AOP ha una prevalenza particolarmente elevata
in due categorie di soggetti: i diabetici, 4 ai
quali conferisce un rischio di futuri eventi cardiovascolari
superiore a quello derivante da un
pregresso infarto 5 e i neuropatici. 6
La prevalenza e l’incidenza dell’AOP possono
variare in relazione non solo alla tipologia della
popolazione esaminata (età, sesso, area geografica
influenzano le valutazioni epidemiologiche),
ma anche in relazione ai criteri diagnostici utilizzati.
Se il criterio utilizzato è la presenza di claudicatio
intermittens, che rappresenta il sintomo più
comune della malattia, la prevalenza può variare,
come dimostrato dallo studio di Rotterdam, 7
dall’1% tra i soggetti di età 55-60 anni al 4,6%
in quelli fra 80 e 85 anni.
La semplice misura del rapporto pressorio caviglia/braccio
(indice di Winsor o ABI: Ankle-Brachial
Index) è in grado di diagnosticare l’arteriopatia
periferica quando esso è 70 anni o 50-
69 di età più diabete o fumo) nel programma PAR-
TERS è stata riscontrata una prevalenza di AOP
del 29%; nel 44% dei casi la diagnosi è stata posta
ex novo utilizzando l’ABI, mentre negli altri casi
la malattia era già nota. 2
I fattori di rischio riconosciuti sono gli stessi di
quelli delle coronaropatie: fumo, diabete mellito,
ipertensione, dislipidemia, alti valori plasmatici di
fibrinogeno, 1,8,9 anche se con il progredire dell’età
i fattori di rischio più importanti sono il diabete
e l’ipertensione arteriosa. 10
La malattia comporta un peggioramento della
qualità della vita e un aumento di mortalità, che
si attesta intorno al 30% a 5 anni e al 50% a 10
anni. 3
La sopravvivenza è direttamente correlata alla
gravità dell’AOP: se l’indice di Winsor (ABI) è

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di Medicina Interna
tazione funzionale con riduzione della qualità
della vita. 3,20 La malattia progredisce lentamente
anche nei soggetti sintomatici, ma un quarto di
essi ha un peggioramento dei sintomi e il 5% va
incontro ad amputazione entro 5 anni 21 e comunque
riduce l’aspettativa di vita di circa dieci anni. 22
Tuttavia nonostante sia indiscutibilmente riconosciuto
che i fattori di rischio sono gli stessi delle
coronaropatie, l’entità e la frequenza del trattamento
di questi fattori di rischio sono significativamente
più basse rispetto a quanto avviene nei
coronaropatici, 23,24 anche se le raccomandazioni
delle linee guida prevedono che i pazienti con
dislipidemia e con AOP, in quanto questa è un
“equivalente di rischio coronario”, debbano ricevere
un trattamento ipocolesterolemizzante
aggressivo. 22
La storia naturale dell’AOP è caratterizzata da
due pattern differenti relativamente ai sintomi.
I pazienti nei quali la malattia esordisce con claudicatio
intermittens hanno una sorprendente tendenza
alla progressione locale con esito in amputazione,
soprattutto se non coesiste diabete mellito,
25 anche in presenza di una documentata
progressione nel tempo delle lesioni aterosclerotiche
all’angiografia, 26 con un tasso di amputazioni
a 5 anni del 2-7% e a 10 anni del 12,2%, 27,28
mentre invece il rischio di mortalità è più alto che
nei soggetti senza AOP. 27,29 Quando invece sono
presenti dolore a riposo o ulcere il tasso di amputazione
arriva al 12,2% a tre mesi, 30 soprattutto
se i pazienti sono diabetici 25 o se continuano a
fumare. 31
La terapia dell’AOP si avvale di molteplici interventi
farmacologici, fisici, dietetici e chirurgici, la
cui trattazione esula dagli scopi della presente
rassegna che vuole analizzare in maniera dettagliata
le conoscenze relative alla efficacia dell’uso
delle statine in questa patologia.
Il presupposto fisiopatologico del potenziale
effetto positivo di una terapia ipocolesterolemizzante
si basa sul ruolo di fattore di rischio riconosciuto
all’aumento del colesterolo plasmatico
in questa malattia così come nel processo aterosclerotico
in generale.
Tuttavia per riconoscere validità a questo, come
a ogni trattamento, è necessario documentarne
l’efficacia dal livello morfologico a quello clinico.
EFFETTI SULLA PROGRESSIONE
DELL’ARTERIOSCLEROSI
Molti studi 32-36 hanno documentato la capacità
delle statine di ridurre la progressione delle lesioni
86
2005;4:84-91
aterosclerotiche o promuoverne la regressione,
limitare la comparsa di nuove placche o stabilizzare
quelle esistenti sia nelle arterie carotidi sia
in quelle degli arti inferiori, in soggetti ipercolesterolemici
e coronaropatici. Nello studio di KAPS 34
la terapia con pravastatina 40 mg ha ridotto, dopo
tre anni, la progressione delle lesioni aterosclerotiche
delle arterie carotidi del 45% (p = 0,005)
con un effetto maggiore fra i fumatori che tra i
non fumatori. 37 Mentre a livello delle arterie
femorali comuni la riduzione non ha raggiunto
la significatività statistica.
Nello studio CLAS 38 il trattamento ipolipemizzante
con colestipol e niacina ha indotto un maggior
numero di regressioni e un minor numero
di progressioni di lesioni aterosclerotiche a livello
femorale documentate con esame angiografico.
In un sottogruppo dello studio REGRESS composto
da 255 pazienti con coronaropatia e con
valori di colesterolo plasmatici fra 155 e 310
mg/dl 39 è stata documentata una significativa
riduzione dello spessore intima-media delle arterie
carotidee (p = 0,004) e femorali (p

Utilità delle statine nelle arteriopatie periferiche
gulazione e sull’aggregazione piastrinica, miglioramento
della disfunzione endoteliale e della elasticità
vascolare, attivazione della neoangiogenesi,
interferenza sullo stress ossidativo. 42
PREVENZIONE PRIMARIA
E SECONDARIA
Pochissimi lavori hanno indagato la possibilità di
prevenire l’arteriopatia periferica. In uno studio,
un gruppo di 259 soggetti senza AOP (ABI >0,9)
è stato sottoposto a una serie di test di funzionalità
degli arti: i 75 soggetti che utilizzavano statine
hanno dimostrato performance migliori
rispetto ai 174 che non assumevano tali farmaci. 49
Se questi dati venissero confermati da ulteriori
indagini, sarebbe possibile attribuire alle statine
la capacità di prevenzione primaria dell’AOP. Possibilità
che in maniera affatto indiretta potrebbe
trovare conferma anche nello studio 4S, nel quale,
nel corso dei sei anni di follow-up, l’incidenza di
nuovi casi di claudicatio intermittens è stata inferiore
del 38% (p = 0,008) tra i soggetti coronaropatici
trattati con simvastatina rispetto a quelli
trattati con placebo. 44 Questo beneficio si rendeva
evidente dopo tre anni di trattamento. Non è dato
sapere se e quanti pazienti al momento dell’arruolamento
fossero già affetti da AOP, tuttavia
il dato ha una sua notevole rilevanza in quanto
dimostra, su un consistente numero di soggetti,
che il trattamento con statine può prevenire l’insorgenza
di AOP (prevenzione primaria) o quanto
meno della tipica sintomatologia qualora ci fossero
già nelle arterie periferiche delle placche aterosclerotiche
asintomatiche al momento dell’arruolamento
(prevenzione secondaria).
Nello studio ASCOT 45 era prevista tra gli end
point terziari anche l’incidenza di arteriopatia periferica;
i soggetti arruolati erano ipertesi con altri
2-3 fattori di rischio, ma con normale colesterolemia;
il trattamento attivo (oltre a quello antipertensivo,
uguale nei due gruppi) era atorvastatina
10 mg verso placebo. Lo studio è stato
interrotto dopo 3,3 anni per un evidente maggior
beneficio sull’end point primario (infarto miocardico
più mortalità coronarica) nel gruppo del
trattamento attivo. Questo studio potrebbe sembrare
in contrasto con i risultati del 4S, ma verosimilmente
la breve durata del follow-up non ha
consentito che si rendessero manifesti gli eventuali
benefici del trattamento con statine che, lo
ricordiamo, nel 4S si sono manifestati dopo tre
anni.
In un gruppo di 354 arteriopatici il tratta-
mento con atorvastativa ha comportato una
minore progressione clinica (peggioramento dei
sintomi di claudicatio, insorgenza di dolore a
riposo, interventi di rivascolarizzazione o amputazione)
rispetto al placebo: 1,3% vs 7,9% (p =
0,003). 49
Nello studio HPS, 47 la simvastatina 40 mg al
giorno ha ridotto in maniera significativa la necessità
degli interventi di rivascolarizzazione sia
coronarica, sia carotidea, ma anche periferica. La
maggior parte di questi interventi riguardava i
distretti coronarico e cerebrale. Purtroppo non è
stata fatta un’analisi specifica per i soggetti con
arteriopatia periferica per verificare se tra di essi
la necessità di rivascolarizzazione periferica o di
amputazione fosse minore nel gruppo simvastatina
rispetto al placebo e avere così la conferma
diretta e su un numero consistente di soggetti
(l’arteriopatia periferica era presente in 6748
pazienti) di un effetto preventivo delle statine
sulla evoluzione della malattia.
EFFETTO SU SINTOMI
E SEGNI CLINICI
Alcuni studi randomizzati, tutti di piccole dimensioni,
hanno indagato l’ipotesi che l’uso delle statine
possa migliorare i sintomi dell’AOP. Un
gruppo italiano ha valutato, in uno studio randomizzato
in doppio cieco, 86 soggetti di età
media 67 anni, in prevalenza maschi, con vasculopatia
periferica sintomatica. Una metà dei soggetti
è stata trattata con simvastatina 40 mg, l’altra
metà con placebo. I pazienti facevano un’autovalutazione
dei sintomi (distanza di marcia,
intensità del dolore) al basale e dopo tre e sei
mesi di terapia: i soggetti che assumevano la statina
dichiaravano un miglioramento dei sintomi
sia a tre sia a sei mesi. 48 In un altro studio randomizzato
con 69 pazienti, di età media 74-75
anni, il tempo di esercizio è stato misurato al treadmill
ed è stato significativamente aumentato del
24% a sei mesi e del 42% a un anno nei soggetti
trattati con simvastatina 40 mg rispetto al placebo.
49
Nello studio TREADMILL 46 sono stati studiati
in maniera randomizzata in doppio cieco 354
pazienti con AOP e con capacità di lavoro al treadmill
al basale di 1-5 minuti suddivisi in tre gruppi
di trattamento: atorvastatina 10 o 80 mg e placebo.
Dopo un anno, nei soggetti dei gruppi atorvastatina
il tempo di marcia senza dolore era significativamente
aumentato rispetto al gruppo placebo,
sebbene il tempo massimo di marcia fosse
87

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di Medicina Interna
sovrapponibile. In uno studio 43 non randomizzato
641 pazienti con ABI

Utilità delle statine nelle arteriopatie periferiche
sottogruppi, la dimensione numerica di ciascuno
di essi è tale da conferire notevole forza
statistica al singolo dato;
2) viene dimostrato chiaramente che l’uso delle
statine è in grado:
a) di prevenire sicuramente gli eventi coronarici
e vascolari maggiori nei pazienti con AOP;
b) di prevenire, molto verosimilmente, la progressione
dell’arteriopatia verso l’ischemia
critica e la necessità di rivascolarizzazione
o di amputazione dell’arto.
IL PROBLEMA DEL
SOTTOTRATTAMENTO
Le arteriopatie ostruttive periferiche sono ormai
universalmente considerate un equivalente di
rischio al pari di altre manifestazioni di arteriosclerosi
come gli accidenti o la cardiopatia ischemica.
Le maggiori linee guida raccomandano di
tenere in considerazione questa patologia nella
valutazione complessiva del rischio cardiovascolare
globale per prendere decisioni terapeutiche
finalizzate alla prevenzione. 53-54 In effetti molte
evidenze dimostrano chiaramente che i soggetti
con questa patologia hanno un rischio di futuri
eventi cardiovascolari e di mortalità. Frequentemente
essa è associata ad altre manifestazioni di
arteriosclerosi, in particolare a livello coronarico
e/o cerebrale. Vi sono evidenze, in particolare derivanti
dallo studio HPS, che documentano un
effetto benefico delle statine in questi pazienti.
Tuttavia la patologia è ancora ampiamente sottodiagnosticata
e sottotrattata. L’uso di statine,
così come di antiaggreganti, in questi pazienti è
ancora molto limitato 2,3,13,55 se confrontato con i
soggetti coronaropatici 55 o con quelli affetti da
vasculopatia carotidea. 56 Questo atteggiamento
deriva, in buona parte almeno, da un residuo di
formazione culturale non ancora sufficientemente
modificato dalle più recenti conoscenze. L’arteriopatia
periferica è sempre stata considerata, dal
punto di vista fisiopatologico, come la conseguenza
di una mera riduzione dell’apporto ematico
agli arti inferiori. 57 Questa visione meccanicistica
ha generato un’eccessiva considerazione
degli effetti degli interventi di rivascolarizzazione
(= maggior apporto di sangue ai tessuti) o
di modificazione dello stile di vita (abolizione del
fumo, training fisico), che non sempre sono stati
suffragati dalle evidenze sul campo. Uno studio
su un numero limitato di pazienti, 56 ma con un
follow-up considerevole (6 anni), ha dimostrato
come, a fronte di un immediato vantaggio del-
l’angioplastica percutanea sui parametri strumentali
nel breve periodo, la qualità della vita
(= maggior distanza percorsa senza sintomi) fosse
migliore, sempre nel breve periodo, con un trattamento
basato sul training fisico; mentre nel
lungo periodo i due trattamenti avevano effetti
sovrapponibili sia sui dati strumentali sia sui sintomi.
58 Questo gap culturale viene trasmesso
anche ai pazienti. A Chicago è stata condotta
un’indagine su tre campioni di soggetti, arteriopatici,
coronaropatici e soggetti sani, per verificare
la consapevolezza dei pazienti verso i rischi
connessi alle malattie cardiovascolari e alla necessità
di interventi terapeutici. Tutti e tre i tipi di
pazienti ritenevano che la cardiopatia ischemica
esponesse a elevato rischio di IMA, stroke e morte
e che pertanto fosse importante un trattamento
ipolipemizzante. Nessuno dei tre tipi di pazienti
riconosceva invece all’AOP lo stesso potenziale di
rischio e di conseguenza la stessa necessità di trattamento
ipolipemizzante. Paradossalmente questo
fenomeno di sottostima era ancor più spiccato
tra gli arteriopatici periferici. 59
CONCLUSIONI
Le evidenze presenti attualmente in letteratura
sull’utilità dell’uso delle statine nei soggetti con
AOP non hanno ancora, per tutti gli aspetti della
patologia, la forza statistica raggiunta in altri contesti
clinici. Tuttavia esse hanno tutte la stessa direzione:
indicano un potenziale beneficio sulla progressione
della malattia, un miglioramento dei
segni e sintomi e un importante effetto protettivo
nei confronti di eventi cardiovascolari anche
fatali. Ma ciò nonostante esiste ancora una forte
propensione nella classe medica a sottodiagnosticare
e a sottotrattare questa affezione.
È quindi auspicabile che l’atteggiamento del
medico cambi e perché ciò avvenga basterebbe
porre semplici domande atte a evidenziare la presenza
di tipica claudicatio, valutare i polsi periferici,
ricercare soffi vascolari e calcolare l’indice
di Winsor: tutte azioni che, se inserite nella routine
della pratica clinica quotidiana, possono
aumentare di molto le potenzialità diagnostiche
a costo zero.
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91

Le patologie prevalenti nelle UUOO
di Medicina Interna della Puglia,
con particolare riguardo all’obesità,
nel periodo 3-10 giugno 2002
92
Articolo originale
A. Muscogiuri, 1 G. Serio, 2 P. Trerotoli, 2 R. Marano, 3
V. Quinto, 4 D. Ruggiero5 1Direttore U.O. Medicina Interna Ospedale San Pietro
Vernotico e Direttore del Dipartimento di Medicina
Interna e Speciale AUSLBR1, 2Cattedra di Statistica
Medica DIMIMP Università degli Studi di Bari, 3FADOI Puglia, 4Direttore U.O. di Medicina Interna Ospedale
di Andria, 5Direttore U.O. di Medicina Interna
Ospedale di Terlizzi
GIMI 2005;4(2):92-97
Riassunto
Gli Autori hanno preso in considerazione le dimissioni dal tre al dieci giugno del 2002 avvenute in 14
UUOO di Medicina Interna di Puglia.
Il loro interesse è stato rivolto essenzialmente alle malattie metaboliche con particolare riguardo all’obesità.
Gli Autori suggeriscono di approntare unità valutative nelle UUOO mediche capaci di consigliare i pazienti
a nuovi e più consoni stili di vita al fine di ridurre le complicanze legate alle turbe metaboliche. Auspicano
che presto possa esserci un codice per codificare la sindrome metabolica, che nelle dimissioni viene
disaggregata per “comodità”.
Si augurano che le autorità recepiscano i dati che emergono da questo studio per meglio razionalizzare
e orientare le risorse a disposizione della sanità pubblica.
Parole chiave: malattie metaboliche, obesità, Medicina Interna, sanità pubblica.
THE PREVALENT PATHOLOGIES IN PUGLIA’S INTERNAL MEDICINE UUOO,
IN PARTICULAR OBESITY, IN THE PERIOD 3-10 JUNE 2002
Summary
The authors considered the discharges from 3rd to 10th june 2002 in 14 Puglia’s Internal Medicine’s UUOO.
Their interest concerned essentially metabolic diseases and, in particular, obesity.
The Authors suggest creating specific units in Internal Medicine UUOO to advice patients on new-life style
in order to reduce the metabolic complications. They express the need for a code to codify the metabolic
syndrome, which is usually disaggregated for convenience.
Hopefully, the findings of this study should alert the authority and promote better use and management
of public health resources.
Key words: metabolic diseases, obesity, Internal Medicine, Public Health.
Per la corrispondenza:
Antonio Muscogiuri
viale Francia 47
72100 Brindisi
tel. 0831-670326
e-mail amuscogiuri@libero.it
INTRODUZIONE
In un precedente lavoro 1 abbiamo analizzato
tutti i DRG degli anni 1998, 1999 e 2000 relativi
ai ricoveri dei diabetici nella Regione Puglia.

Le patologie prevalenti nelle UUOO di Medicina Interna della Puglia
Il Piano Sanitario della Puglia prevede interventi
a favore delle patologie ad alto impatto
sociale, come il diabete mellito e l’obesità.
Il Piano Sanitario Nazionale, approvato dal Consiglio
dei Ministri, l’11 aprile 2003, ancora una
volta prevede interventi allo scopo di ridurre l’incidenza
di malattie come il diabete nonché condizioni
come il sovrappeso e/o l’obesità.
Dati ISTAT del 2002 indicano che il sovrappeso
nella Regione Puglia è del 34,7% con la massima
espressione ai 65 anni di età, sia per i maschi sia
per le femmine, mentre la prevalenza dell’obesità
è del 10,7%, con massima espressività tra i
45 e i 64 anni, anche questi valori indipendentemente
dal sesso. Le Unità Operative di Medicina
Interna, strutture specialistiche ad alta complessità,
dove vengono ricoverati soprattutto ammalati
con pluripatologie, possono contribuire a far
capire meglio, se chi è preposto al Governo Regionale
della Sanità e della Salute dei cittadini riterrà
opportuno avvalersi dei dati che emergono dall’analisi
dei ricoveri in esse avvenuti, quali interventi
conviene attuare, sia per ridurre l’incidenza
delle patologie metaboliche e delle complicanze
cardiovascolari a esse conseguenti, sia per poter
caratterizzare le patologie assistibili a domicilio
dell’ammalato, o come ospedalizzazione domiciliare,
o come assistenza domiciliare integrata.
SCOPI
La FADOI Puglia e il Gruppo di Studio del Metabolismo
hanno preso in considerazione la prevalenza
delle patologie ricoverate in Medicina
Interna nel periodo tra il tre e il dieci giugno 2002
con particolare riferimento all’obesità.
MATERIALI E METODI
È stato chiesto, per iscritto, ai Direttori delle
Unità Operative di compilare una scheda per
ogni ammalato, ricoverato tra il tre e il dieci giugno
2002, dal quale si potessero evincere i seguenti
parametri:
• sesso
• età
• altezza
• peso
• diagnosi di accettazione
• diagnosi di dimissione (principale e fino a tre
secondarie)
È stato calcolato il BMI, uguale per i due sessi,
i cui limiti sono: 30 obesità (I, II, III tipo).
Sono state confrontate le diagnosi principali
di ammissione rispetto a quelle di dimissione, mettendo
in evidenza in moltissimi casi una netta
discrepanza tra le due.
In Puglia nel 2002 le UO di Medicina Interna
erano 58, ma solo 14 di esse, pari al 26,1% ha
partecipato allo studio.
Non si è pensato di rilevare il numero dei letti
presenti, né l’indice di utilizzo degli stessi nei giorni
esaminati.
Sono stati, quindi, analizzati i dati tenendo
conto del sesso e dell’età, ma non degli aspetti
socio-economico-culturali.
ANALISI STATISTICA
Le variabili quantitative sono state analizzate
per mezzo del test t-student, quando è stata
riscontrata la distribuzione di Gauss, con i test non
parametrici (Wilcoxon) negli altri casi. Le variabili
qualitative sono state analizzate per mezzo
del test Χ 2 . La valutazione della concordanza tra
proporzioni è stata studiata per mezzo dell’indice
K di Cohen, con il relativo intervallo di confidenza.
RISULTATI
Sono state rilevate informazioni su 248 pazienti
di cui il 53,2% (132/248) uomini e il 46,8%
(116/248) donne (dato del tutto occasionale), nessuna
differenza statisticamente significativa è
stata riscontrata in relazione all’età (M. 61,11 CI
95% 56,34-63,88 vs F. 61,35 CI 95% 57,42-65,28;
t = 0,45; p = 0,65).
Una differenza statisticamente significativa è
risultata nel confronto tra maschi e femmine sia
per l’altezza (F. 158,17 CI 95% 156,85-159,48 vs
M.166,44 CI 95% 164,91-167,97; t = - 8; p

Giornale Italiano
di Medicina Interna
TABELLA 1
Distribuzione dei pazienti inclusi nello studio per sesso e categoria di BMI
Nessuna differenza è stata osservata tra classe
di età e BMI, sia tra i pazienti di sesso femminile
(X 2 = 16,39; p = 0,174), sia tra quelli di sesso
maschile (X 2 = 11,903; p = 0,45) (Tab. 2).
La tabella 3 mostra la distribuzione, in relazione
al sesso, delle diagnosi principali alla dimissione,
raggruppate per capitoli del manuale dei
codici ICD9CM. Si evidenzia che le patologie del
sistema cardiocircolatorio (incluse le malattie cerebrovascolari)
sono la più frequente diagnosi di
dimissione in entrambi i sessi (31,9% nelle donne
e 34,8% negli uomini). Inoltre, negli uomini si
osserva una maggiore frequenza di diagnosi relative
all’apparato respiratorio, seguite da malattie
dell’apparato digerente e dai segni e sintomi.
Nelle donne, invece, prevalgono le malattie endocrine
e immunitarie e quelle dell’apparato digerente.
La diagnosi di obesità (ICD9CM: 278.0) viene
effettuata solo nel 18,75% (6/32) dei pazienti di
sesso femminile con BMI >30 e nel 6,9% (2/29) di
quelli in sovrappeso. Nei pazienti di sesso maschile,
94
Categoria di BMI
F M Totale
n % n % n %
2005;4:92-97
Sottopeso (30) 32 27,6% 21 15,9% 53 21,4%
Totale 116 100,0% 132 100,0% 248 100,0%
TABELLA 2
Distribuzione dei pazienti per classe di età e categoria di BMI
Classe
di età
Categoria di BMI
sottopeso normopeso sovrappeso obesità
Totale
n % n % n % n % n %
70 19 48,7% 23 33,3% 28 45,9% 15 33,3% 91 41,6%
Totale 39 100,0% 69 100,0% 61 100,0% 45 100,0% 219 100,0%
invece, solo nel 4,76% (1/21) con BMI >30 e nel
2,33% (1/43) con BMI 25-30 è stato rilevato il codice
di obesità in uno qualunque dei campi di diagnosi.
Il BMI riscontrato in pazienti in cui era stata
indicata la diagnosi diabete (ICD9CM: 250.—) in
diagnosi principale o in uno qualsiasi dei campi
di diagnosi di dimissione, è pari a 29,72 (CI 95%
28,143-31,289), mentre nei pazienti con altre diagnosi
è risultato 25,415 (CI 95% 24,713-26,116).
Tale differenza è statisticamente significativa (t
= 5,33; p

Le patologie prevalenti nelle UUOO di Medicina Interna della Puglia
TABELLA 3
Distribuzione dei pazienti in studio per sesso e capitolo dell’ICD9CM a cui appartiene la diagnosi principale
F M Totale
Codice Capitolo ICD-9-CM
n % n % n %
001 - 139 Malattie infettive 6 5,2% 4 3,0% 10 4,0%
140 - 239 Neoplasie 7 6,0% 4 3,0% 11 4,4%
240 - 279 M. endocrine metaboliche immunitarie 19 16,4% 5 3,8% 24 9,7%
280 - 289 M. del sangue e degli organi ematopoietici 2 1,7% 2 1,5% 4 1,6%
290 - 319 M. psichiatriche 6 5,2% 6 4,5% 12 4,8%
320 - 389 M. del sistema nervoso 5 4,3% 4 3,0% 9 3,6%
390 - 459 M. del sistema cardiocircolatorio 37 31,9% 46 34,8% 83 33,5%
460 - 519 M. del sistema respiratorio 8 6,9% 27 20,5% 35 14,1%
520 - 579 M. dell’apparato digerente 12 10,3% 12 9,1% 24 9,7%
580 - 629 M. dell’apparato genitourinario 3 2,6% 4 3,0% 7 2,8%
680 - 709 M. pelle e sottocutaneo 1 0,9% - 0,0% 1 0,4%
710 - 739 M. osteomuscolare e connettivo 3 2,6% 5 3,8% 8 3,2%
740 - 759 Malformazioni congenite 1 0,9% - 0,0% 1 0,4%
780 - 799 Segni e sintomi 4 3,4% 12 9,1% 16 6,5%
800 - 999 Traumi 2 1,7% 1 0,8% 3 1,2%
Totale 116 100,0% 132 100,0% 248 100,0%
95

Giornale Italiano
di Medicina Interna
TABELLA 4
Concordanza tra la categoria diagnostica della diagnosi principale di ingresso e quella
della diagnosi principale di dimissione
livello di concordanza tra diagnosi di ingresso e
uscita è risultato basso (k = 0,14; CI 95% 0,02-
0,26); è comunque da evidenziare che il 25,4%
(63/248) è entrato con una diagnosi aspecifica,
relativa ai segni e sintomi, ma l’85,71% (54/63) è
uscito con un codice di diagnosi appartenente a
una delle categorie dei codici ICD9CM relative a
diagnosi specifiche di organi e apparati.
Al fine di misurare il livello di comorbidità dei
pazienti, è stato valutato il numero di diagnosi
presenti su ciascuna scheda; la mediana è risultata
pari a 2 per paziente (differenza interquartile
1-3), con valore pari a 3 nei diabetici e negli
ipertesi (differenza interquartile 2-4) e in entrambi
i casi la differenza riscontrata con le altre patologie
è risultata statisticamente significativa (diabetici
vs altre diagnosi: p

Le patologie prevalenti nelle UUOO di Medicina Interna della Puglia
Tutto ciò consentirà a noi internisti, specialisti
della complessità, di inserirci in quel meccanismo
virtuoso, teso all’educazione del paziente e,
quindi, alla prevenzione delle malattie del metabolismo,
quali obesità e diabete, così come declamato
nel Piano Sanitario Nazionale 2 e in quello
regionale pugliese. 3
Così facendo, si potranno eliminare, o, quanto
meno, ridurre le malattie del sistema cardiocircolatorio
che spesso complicano la polipatologia.
È risaputo che la distribuzione del tessuto adiposo
al tronco e tra i visceri, implica tutta una
cascata di eventi, che sfociano nella sindrome plurimetabolica
(obesità, iperinsulinismo con resistenza
all’insulina, ipertensione arteriosa, arteriosclerosi,
iperfunzione surrenalica, iperuricemia),
con grave compromissione della integrità
fisica dell’individuo.
Anche il sottopeso deve essere tenuto in considerazione,
quando non sia giustificato da gravi
malattie invalidanti e defedanti. Esso è già di per
sé un motivo di preoccupazione, soprattutto nel
sesso femminile, in cui può sfociare in serie turbe
dell’asse ipotalamo-ipofisario, con aumento dell’ipertricosi,
con turbe mestruali fino all’amenorrea.
Il sovrappeso in alternativa al sottopeso, in
pazienti prima in sottopeso o con magrezza,
potrebbe significare anche un tentativo di guarigione,
giacché anoressia e bulimia sono facce
della stessa medaglia.
Comunque, sottopeso notevole e obesità rappresentano
uno stress per l’organismo, che è
costretto a ipersecernere ormoni dello stress,
quali, hGh, ormoni surrenalici, ormoni tiroidei, PRL.
È un tentativo di sopravvivenza messo in atto dall’organismo.
Un ulteriore commento deve essere necessariamente
fatto nel momento in cui i dati ci dicono
che il 43,2% della patologia è rappresentata da
malattie metabolico-circolatorie. Ancora non
abbiamo un codice per le SDO che ci consenta di
codificare la sindrome metabolica, che, dall’ana-
lisi effettuata delle schede controllate, appare con
forza, anche se con dati disaggregati.
Ci si augura che il Ministero della Salute prenda
in considerazione quanto prima questo problema,
in particolare alla luce della recente revisione della
nota 13.
Anche in tutto questo gli internisti possono e
debbono entrare a pieno titolo nel valutare i soggetti
meritevoli dell’applicazione di tale nota.
CONCLUSIONI
Riteniamo che i nostri dati siano uno spaccato
abbastanza fedele delle patologie che transitano
nelle UO di Medicina Interna della Puglia. Tali dati
possono rappresentare anche una guida sia per
modificare decisioni e provvedimenti clinici nei
confronti dei pazienti dimessi, sia per orientare
i processi decisionali e gestionali delle unità operative,
diventando la base dati indispensabile per
realizzare il governo clinico, nuovo obiettivo per
la razionalizzazione e ottimizzazione delle risorse.
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S. Arbore Carbonara, Bari; G. Arpaia, San Marco in Lamis;
U. Corona, Minervino Murge; G. D’Addetta, Cerignola;
G. Fellini, Poggiardo; G. Fera, Monopoli; C. Giannatempo,
Bari; V. Lattanti, Bitonto; V. Lo ragno, Grumo Appula;
A. Muscogiuri, Francavilla Fontana; G. Nuzzi, Castellaneta;
D. Ruggiero, Terlizzi; G. Sansò, Maglie; A. Sarli,
San Pietro Vernotico.
97

Obesità e dieta mediterranea
98
Articolo originale
C. Fiengo, N. Palmieri, C. Ferrer
U.O. Diabetologia ASL Na 5, Torre del Greco
GIMI 2005;4(2):98-106
Riassunto
L’ obesità è la più diffusa patologia da malnutrizione del mondo occidentale e per il suo incremento esponenziale
è ritenuta, attualmente, una malattia sociale.
L’obesità viscerale è strettamente collegata a un aumento del rischio cardiovascolare, a intolleranza al
glucosio, a diabete di tipo 2, iperinsulinemia e ipertrigliceridemia e inoltre è considerata un fattore prognostico
favorevole nei confronti di altre malattie quali, il tumore della mammella, il cancro dell’endometrio,
i tumori del colon, ecc.
Di qui l’importanza di un trattamento dietetico equilibrato e vario che rispetti le proporzioni tra le sostanze
nutritive, che eviti quantità eccessive di grassi preferendo il consumo di olio di oliva e che favorisca il
consumo del pesce oltre quello di frutta e verdura fresche.
La dieta di tipo mediterraneo, affiancata da un’adeguata attività fisica che consenta il dispendio energetico,
è auspicabile ai fini della correzione dell’obesità e quindi della prevenzione delle patologie a cui essa
predispone.
Parole chiave: obesità, dieta mediterranea, rischio cardiovascolare.
OBESITY AND THE MEDITERRANEAN DIET
Summary
Obesity is the most widespread pathology for malnutrition of the Western world and it is considered for
its continuous increasing a social disease.
Visceral obesity is closely connected to the increase of cardiovascular risk, glucose intolerance, type 2
diabetes, increase of insuline and increase of triglicerids; it is also considered a favourable prognostic
factor for some illness like breast cancer, colon cancer, endometrial cancer etc.
From here the importance of a balanced and various dietetic treatment respecting the proportions among
the nutritive substances, avoiding fat excess and preferring olive oil, fruits and vegetables.
The mediterranean diet associated with fitness is hopefull to correct obesity and to prevent pathologies
to which it predispones.
Key words: obesity, mediterranean diet, cardiovascular risk.
Per la corrispondenza:
Carla Fiengo
via E. De Nicola 63
80059 Torre del Greco (NA)
tel. 081-8494801
e-mail ciroferrer@msn.com
INTRODUZIONE
L’obesità rappresenta attualmente la più diffusa
patologia da malnutrizione della società occidentale
in quanto il miglioramento delle condizioni
sociali e il cambiamento delle abitudini di
vita hanno indotto un incremento esponenziale
di questa malattia, ritenuta quindi una malattia
sociale.
I dati più preoccupanti sono relativi all’abbas-

Obesità e dieta mediterranea
samento dell’età di insorgenza di tale patologia
in quanto, già in età pediatrica come pure nell’età
evolutiva è rilevante il problema obesità. Nei
paesi industrializzati la sedentarietà è sempre più
frequente anche tra i giovani, vittime della carenza
di spazio, del tipo di attività ricreativa (televisione,
cinema), dell’organizzazione familiare.
L’attività fisica svolta nelle scuole è molto
modesta. Lo sport è praticato con impegno solo
da un ridotto numero di ragazzi. E inoltre non
dimentichiamo le nuove abitudini alimentari.
Molto spesso gli adolescenti (tra i dodici e i
diciotto anni) eliminano la colazione preferendo
uno snack durante la mattinata, pranzano a casa
e, frequentemente, cenano fuori consumando
maggiormente cibi ricchi di lipidi e zuccheri semplici.
I bambini trascorrono molte ore davanti alla
TV, si alimentano in maniera scorretta facendo
abuso di “merendine” e risentono del ritmo frenetico
della vita familiare che non consente di
dedicare molto tempo alla preparazione dei cibi,
per cui si ricorre spesso a pranzi preparati velocemente
e a volte pre-confezionati. In età infantile
esistono anche fattori di tipo psicologico, come
la nascita di un fratello, il cambio di casa, ecc.
Analizzeremo il “problema” obesità soffermandoci
prevalentemente su quelle forme, di gran
lunga più frequenti, legate alle abitudini di vita.
DEFINIZIONE ED EZIOPATOGENESI
Per obesità s’intende l’eccesso ponderale caratterizzato
prevalentemente da un aumento della
massa grassa, che oscilla intorno al 17% nel
maschio e al 25% nella femmina. La massa grassa
è composta di soli lipidi e si differenzia dal tessuto
adiposo che è composto, oltre che da lipidi,
anche da acqua (14%) e proteine (2%).
L’eziopatogenesi dell’obesità può ricondursi a
due principali categorie:
1)Obesità essenziale:
• fattori genetici che determinano il numero
degli adipociti e inducono alterazione del comportamento
alimentare e/o del dispendio energetico
• fattori ambientali
• fattori socio-culturali-etnici
• fattori dietetici: nei paesi occidentali c’è stata
una modifica nella dieta (da un elevato tenore
di carboidrati-fibre si è passato a un elevato
tenore di grassi)
• sedentarietà
• fattori psicologici.
Condizioni queste che inducono un’alterazione
del bilancio energetico (rapporto introito/consumo
calorico > di 1) e che rappresentano la maggior
parte dei casi.
2) Obesità da causa nota:
• obesità associate a sindromi geneticamente trasmesse
• obesità associate a patologia cromosomica
• obesità endocrine:
– iperinsulinismo primitivo (insulinoma)
– sindrome cushinghiane
– ipotiroidismo
– obesità ipotalamiche (organiche)
– obesità da farmaci o da droghe: insulina,
corticosteroidi, contraccettivi orali, fenotiazine,
alcool, deprivazione nicotinica.
La definizione di obesità si basa sul calcolo dell’indice
di massa corporea (BMI) che si ottiene dividendo
il peso corporeo (espresso in kg) per il quadrato
dell’altezza (espressa in m). 1
Definiremo
Normopeso → BMI 18,5 e 25
Sovrappeso → BMI ≥ 25
Obeso classe I → BMI 30-34,9
Obeso classe II → BMI 35-39,9
Obeso classe III → BMI ≥ 40
Pur essendo un indice di adiposità, il BMI non
è un predittore accurato della massa grassa e il
suo impiego clinico è determinato principalmente
dall’evidenza di un’associazione con la morbilità
e la mortalità.
Una valutazione più obiettiva del grado di adiposità
e della distribuzione del tessuto adiposo
sottocutaneo è resa possibile dalla misurazione
delle principali pliche e circonferenze corporee
(Tab. 1 e 2). 2
Valori di rapporto vita-fianchi superiori a 0,85
nella donna e 1 nell’uomo conferiscono un maggior
rischio di complicanze metaboliche e cardiovascolari
a parità di BMI.
Valori di circonferenza vita superiori a 88 cm
nella donna e 102 nell’uomo conferiscono un
rischio “significativamente” aumentato. 3
La diversa distribuzione del grasso corporeo fa
distinguere l’obesità in: ginoide (gluteo-femorale)
e androide (obesità viscerale). Questa diversa
localizzazione influisce notevolmente sulla morbosità
e sulla mortalità. Più precisamente la distribuzione
del grasso di tipo viscerale, caratterizzata
da una prevalente localizzazione in sede
intraddominale 4-5 e mediastinica, è strettamente
collegata con un aumento del rischio cardiova-
99

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di Medicina Interna
TABELLA 1
Le principali pliche
TABELLA 2
Le principali circonferenze
scolare e inoltre si associa a intolleranza al glucosio,
diabete tipo 2, iperinsulinemia, ipertrigliceridemia.
6-9
Queste osservazioni sono avvalorate dalla
diversa specializzazione funzionale dei depositi
di grasso delle diverse sedi anatomiche. Gli adipociti
della zona gluteale e femorale sarebbero
dotati di una minore attività della lipasi lipoproteica
rispetto a quella degli adipociti addominali.
Ciò indicherebbe una maggiore labilità dei trigliceridi
accumulati nella cellula adiposa addominale
e quindi la loro più facile mobilizzazione
rispetto a quelli della zona gluteo-femorale.
La maggiore sensibilità dell’adipocita intraddominale
agli stimoli lipolitici spiegherebbe anche
il possibile meccanismo patogenetico delle dislipidemie
nelle forme addominali di obesità. 10
L’aumento degli acidi grassi liberi nella circo-
100
Plica Sito di misurazione
TRICIPITALE
BICIPITALE
Circonferenza Sito di misurazione
Braccio v. plica tricipitale
Vita (WC) Minor circonferenza
del tronco
Fianchi (HC) Massima circonferenza
dei fianchi
Radice coscia Solco gluteale
2005;4:98-106
Faccia posteriore del braccio in corrispondenza del punto medio di una linea
tracciata tra il margine laterale del processo coraco-acromiale della scapola e
il margine inferiore del processo olecranico dell’ulna.
Faccia anteriore del braccio 1 cm al di sopra del punto contrassegnato per la
misurazione della plica tricipitale, su una linea verticale che congiunge il margine
anteriore dell’acromion e il centro della fossa antecubitale.
SOTTOSCAPOLARE Linea diagonale a inclinazione infero-laterale, a 45° rispetto al piano orizzontale.
SOVRAILIACA
Linea medio-ascellare, immediatamente al di sopra della cresta iliaca, a 45°
rispetto al piano orizzontale.
ADDOMINALE 1 cm al di sotto e 3 cm di lato all’ombelico.
COSCIA ANTERIORE
Faccia anteriore della coscia, in corrispondenza del punto medio di una linea
tracciata tra la piega inguinale e il margine prossimale della rotula.
lazione portale inibirebbe l’utilizzazione dell’insulina
da parte del fegato, con conseguente iperinsulinemia,
aumento della resistenza all’insulina
e ipetrigliceridemia. 11
Ricordiamo inoltre che l’obesità 12 è considerata
un fattore prognostico favorevole nei confronti
di altre malattie quali, ad es. il tumore della mammella,
il cancro dell’endometrio, 13-15 i tumori del
colon, 16 ecc.
TERAPIA DIETETICA NELL’OBESITÀ
L’unico mezzo valido, coadiuvato o non da supporti
farmacologici e psicoterapici, è rappresentato
da un approccio dietetico combinato con
aumento delle uscite energetiche (esercizio fisico).
Dieta è un termine che deriva dal greco
“δι`αιτα” che significa modo di vivere.
In medicina la parola dieta indica la quantità
di cibi e bevande ingerite quotidianamente da
una persona. Oggi il termine dieta ha erroneamente
assunto un significato generalmente restrittivo,
essendo sinonimo della parola “dimagramento”.
In realtà, con questa parola, intendiamo
un regime alimentare equilibrato e vario, che soddisfi
i fabbisogni nutritivi ma che risponda anche
a esigenze psicologiche, organolettiche, economiche
e ambientali.
Negli ultimi trent’anni c’è stata una modifica
nelle abitudini alimentari in Italia, 17 in quanto è
diminuito il consumo di cereali, legumi e ortaggi
ed è aumentato quello di alimenti di origine ani-

Obesità e dieta mediterranea
male e di grassi aggiunti, è stato trascurato il consumo
di pesce, è triplicato il consumo dei formaggi
(molto preoccupante quindi l’assunzione di grassi
saturi contenuti nel formaggio).
Se consideriamo quindi i macronutrienti,
notiamo una contrazione della quota di carboidrati,
un aumento della quota di lipidi, con un
aumento sia dei grassi presenti negli alimenti sia
della quota di grassi aggiunti, animali o vegetali.
È aumentata la quota di acidi grassi n-6 e si è
passati da un rapporto n-6/n-3 di circa 4/1 negli
anni ’60 a un rapporto di circa 6/1 attualmente.
È leggermente aumentata la quota di proteine
e sono maggiormente utilizzate le proteine animali
rispetto a quelle vegetali. È ridotta l’introduzione
di fibre. Per l’aumentato consumo del
pomodoro, è aumentata di circa il 50% l’introduzione
di carotenoidi e di vitamina C.
Ma comunque risulta carente l’introduzione di
altre vitamine e di minerali. 18
Va inoltre considerato che, negli ultimi anni,
si è avuta una modifica delle caratteristiche nutrizionali
di alcuni alimenti per motivi tecnologici
e produttivi che richiedono l’utilizzo di conservanti
e additivi.
L’errore di fondo dell’alimentazione odierna è
l’alimentazione non sufficientemente variata. 19
La varietà non soltanto consentirebbe di coprire
i fabbisogni nutritivi, ma eviterebbe anche il pericolo
legato ai contaminanti e agli inquinanti che
oggi necessariamente sono ingeriti, siano essi
sotto forma di additivi, oppure intrinsecamente
presenti o derivanti dall’inquinamento ambientale.
Solo variando i cibi si modifica la loro possibile
assunzione che può essere ridotta o resa incostante.
Le diete bilanciate e personalizzate in relazione
al fabbisogno calorico del soggetto, con un lento
calo del peso (2-4 kg al mese), consentono uno
spostamento verso il basso del fat-point (livello
standard del grasso corporeo) dell’organismo.
Esse sono sicuramente da preferirsi a quelle sbilanciate
tra cui la dieta a basso contenuto glucidico
e alto contenuto lipidico, che essendo chetogenica,
agisce sopprimendo la fame. La rigida
perdita di peso iniziale è dovuta a maggiore perdita
di sodio, acqua e proteine corporee. Questo
tipo di dieta, inoltre, può indurre effetti collaterali
quali astenia, nausea e ipotensione posturale.
Le diete ipocaloriche contenenti solo proteine
inducono aumento dell’uricemia e della colesterolemia
e predispongono alla colelitiasi e alla colecistite.
Inoltre, in soggetti sottoposti a tale regime
dietetico è stato riscontrato un gran numero di
morti improvvise cardiovascolari, soprattutto in
caso di utilizzo di proteine a basso valore biologico
sotto forma di “dieta liquida proteica”.
Le diete ad alto contenuto di fibre sono sicuramente
efficaci in quanto riducono l’appetito,
inducono il dimagrimento e il miglioramento
della tolleranza al glucosio e delle concentrazioni
plasmatiche dei lipidi. Esse però non sono gradite
al paziente e, inoltre, gli effetti benefici da
esse indotti sono solo lievemente superiori a
quelli ottenuti con diete ipocaloriche bilanciate.
La dieta “zona” suggerisce 6 pasti al giorno in
cui siano sempre presenti i tre macronutrienti: 40%
carboidrati, 30% lipidi (monoinsaturi), 30% proteine,
allo scopo di controllare i livelli ormonali
di insulina, glucagone ed eicosanoidi.
Riteniamo che il modello dietetico di tipo
mediterraneo sia a tutt’oggi valido, anche se rivisto
alla luce delle esigenze odierne.
Dicendo “mediterraneo” non ci riferiamo soltanto
all’Italia, e nemmeno a tutta l’Italia. Mediterranei
sono, infatti, il clima, il mare, l’ambiente
geografico e geologico, gli usi e i costumi sia delle
nostre regioni che fanno parte dell’Italia mediterranea,
sia di gruppi di popolazioni di altri paesi
(Grecia, Spagna, Francia, paesi settentrionali dell’Africa
e del vicino Oriente) che geograficamente
si trovano in un ambiente molto simile.
Gran parte del merito circa l’intuizione dei
valori del modello alimentare mediterraneo va
al prof. Ancel Keys, internista americano che
risiedeva per diversi mesi all’anno nel Cilento. Egli
rilevò la coincidenza tra le abitudini alimentari
di quella zona e la frequenza (molto bassa) della
“malattia da benessere” in quei luoghi. Da qui
la prima convinzione dei benefici influssi di quel
modello alimentare e di vita, avvalorati poi da
risultati di ricerche scientifiche compiute.
STUDI CLINICI
Il Seven Countries Study, 20-23 condotto in sette
diversi Paesi (Finlandia, Olanda, Iugoslavia, Italia,
Grecia, Stati Uniti e Giappone) ha dato risultati
contrastanti. Infatti accanto a popolazioni
(quelle del Nord Europa) in cui esiste una relazione
lineare tra aumento del colesterolo nel sangue
e morbilità/mortalità coronarica, ve ne sono
altre (quelle del bacino mediterraneo), in cui,
malgrado l’aumento del colesterolo nel sangue,
la mortalità su base cardiovascolare rimane invariata
(Fig. 1).
Nel 1986 Keys e coll. pubblicarono il risultato
di un follow-up durato quindici anni, relativo a
101

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di Medicina Interna
dodici popolazioni in sei di sette paesi del Seven
Countries Study.
In questo studio furono presi in considerazione
i seguenti fattori di rischio:
• pressione arteriosa
• colesterolo totale
• composizione dei grassi nella dieta
Si rilevò che il contenuto alimentare in grassi
“saturi” era correlato con un elevato rischio di
mortalità per cardiopatia ischemica (quattro volte
maggiore) e che lo stesso si riduceva se nella dieta
comparivano i grassi “insaturi” o se aumentava
la percentuale di carboidrati complessi (Tab. 3).
In un altro studio 24 durato quindici anni, a un
gruppo di pazienti veniva somministrata una
dieta con un ridotto contenuto in acidi grassi
saturi, ma molto alto in acidi grassi polinsaturi
aggiunti, come gli oli vegetali, e inoltre veniva
consigliata l’astensione dal fumo.
Significativi i risultati ottenuti nei pazienti sottoposti
a questo regime dietetico rispetto ai controlli,
nel senso che si rilevava un buona riduzione
degli eventi cardiovascolari.
Nello studio DART, 25 2033 pazienti maschi che
102
B
Rischio relativo
A
Maschi
6
5
4
3
2
1
0
Rischio di morte relativa
21
22
23
24
25
26
27
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
18
18,5-20,4
20,5-21,9
22-23,4
BMI
28
29
>30
maschi
femmine
23,5-24,9
25-26,4
26,5-27,9
28-29,9
30-31,9
32-34,9
>35
BMI
Rischio relativo
6
5
4
3
2
1
0
Femmine
21
22
23
24
25
26
27
28
29
BMI
2005;4:98-106
Figura 1. Rischio di morte per malattia cardiovascolare in relazione al BMI (A). Rischio relativo di
sviluppare alcune patologie (diabete mellito di tipo 2 [ ], colelitiasi [ ], ipertensione arteriosa ( ) e
malattia coronarica [ ] in relazione al BMI (B).
avevano già subito un evento infartuale erano
divisi in tre bracci di trattamento: il primo era sottoposto
a un regime dietetico povero di grassi; il
secondo a una dieta caratterizzata da un aumento
del rapporto tra grassi insaturi e saturi, con
aumentato consumo di pesce o olio di pesce
(ricco in una classe particolare di polinsaturi, gli
acidi grassi ω 3); il terzo a un aumentato consumo
di fibre vegetali (Fig. 3).
Lo studio ha mostrato, a 2 anni, una riduzione
significativa delle cause di morte nel gruppo che
assumeva maggiori quantità di acidi grassi ω 3.0
Nello studio DAMET 26 pazienti a rischio per
malattia coronarica erano divisi in tre gruppi: uno
era sottoposto a una dieta comportante una
riduzione calorica e un’integrazione di 400 g di
frutta e verdura; un secondo gruppo, oltre alla
dieta e all’integrazione, iniziava, dopo quattro
settimane, un allenamento fisico della durata di
20 settimane; i rimanenti 232 pazienti erano
messi solo a dieta. I pazienti erano seguiti per 24
mesi. Tutti mostrarono una significativa riduzione
del rischio.
Nello studio di LIONE, 27 dei 423 pazienti che
avevano subito infarto miocardico, 219 erano
>30

Obesità e dieta mediterranea
TABELLA 3
Fattori di rischio “tradizionali” e dietetici, e predizione della mortalità. Modificata da 23
Senza eventi (%)
“Peso”
del fattore
di rischio
Caratteristiche selezionato
End point Intervento selezionate (valore T)
Mortalità totale Fattori di rischio Pressione arteriosa 1,31
Mortalità per cardiopatia Fattori di rischio Colesterolo totale 3,81*
ischemica
Mortalità totale Dieta Grassi saturi 2,60*
Mono-insaturi –2,21*
Mortalità per cardiopatia Dieta Grassi saturi 4,00*
ischemica Mono-insaturi –2,46*
Poli-insaturi –3,00*
Carboidrati –1,65*
*P

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%
40
30
20
10
0
104
20,5
Età 70
aa
14,9
35,6
14,9 13,7
Donne IA DM FE

Obesità e dieta mediterranea
CONCLUSIONE
Il ritorno a una dieta di tipo mediterraneo rappresenta
un progresso e non un regresso.
È necessario privilegiare gli alimenti a bassa
concentrazione energetica e ricchi di scorie, variarli
molto e ridurne la quantità.
Per alimentarci in maniera corretta 33-35 ricordiamo
che dagli alimenti dobbiamo ricavare contemporaneamente
energia e sostanze nutritive.
Dobbiamo introdurre con i cibi una quantità
di energia proporzionata a quella che abitualmente
spendiamo, per il mantenimento del bilancio
energetico, rispettando alcune proporzioni fra
le sostanze nutritive:
• il 10% delle Kcal deve essere fornito dalle proteine
• il 30% dai grassi (con prevalenza dei grassi vegetali)
• il 60% dai carboidrati (3/4 dei quali è bene siano
carboidrati complessi).
Le sostanze nutritive (proteine, grassi, carboidrati,
vitamine, sali minerali, acqua) sono contenute
in tutti gli alimenti, ma nessun alimento contiene
tutte le sostanze nutritive nelle quantità e
nelle proporzioni a noi necessarie.
Ecco il motivo della suddivisione convenzionale
degli elementi in sette gruppi.
Per strutturare in modo corretto la nostra alimentazione
quotidiana bisogna fare in modo che
ogni giorno, ognuno dei sette gruppi sia rappresentato
almeno una volta.
Riguardo alle mutate esigenze dei ritmi dei
pasti legate ai nuovi stili di vita, bisogna sottolineare
che se il “piatto unico” con cereali, legumi
e verdure soddisfa quasi totalmente il fabbisogno
quotidiano (la sola aggiunta di verdura e
frutta fresca realizza un pasto completo), è preferibile
suddividere l’alimentazione giornaliera in
4-5 momenti, in quanto ciò consente di digerire
più facilmente, di utilizzare meglio i principi
nutritivi degli alimenti e di evitare l’assunzione
di quantità eccessive nell’unico pasto.
Inoltre è opportuno consumare giuste razioni
di pasta per il suo buon valore nutritivo (proteine
di discreta qualità, buon apporto di ferro, vitamine
B1, B2 e PP, elevate quantità di amido); evitare
quantità eccessive di grassi (burro, lardo, margarina),
di pancetta, formaggio, panna, ecc.,
dando la preferenza al sugo di pomodoro e all’olio
d’oliva; accompagnare il pasto preferibilmente
con il pane possibilmente integrale, evitando i pani
speciali con aggiunta di grassi; di tanto in tanto
preferire il cosiddetto “piatto unico” (pasta con
legumi, pasta asciutta con condimento di carne
e formaggio, minestrone di verdure, olio e formaggio
grattugiato, pizza napoletana) seguito da
verdura fresca e frutta; preferire come condimento
l’olio d’oliva, grasso molto digeribile che dà gusto
e stimola l’intestino e la colecisti.
Ricordiamo inoltre che quest’ultimo è il grasso
più sicuro per friggere sia a causa di una sua naturale
protezione rispetto ai danni da calore, sia
per il suo grado di insaturazione particolarmente
equilibrato; ricorrere con frequenza alle “carni
alternative” (pollo, coniglio, tacchino, maiale
magro); consumare pesce con regolarità, preferendo
quello azzurro; completare il pasto con verdura
e frutta fresca; bere ai pasti modiche quantità
di vino. Non dimentichiamo, inoltre, che,
anche quando si deve ricorrere al fast food è preferibile
consumare un panino al formaggio.
Alimentazione mediterranea vuol dire forse alimentazione
vegetariana?
Non è così! I cereali, i legumi e gli ortaggi, ben
combinati tra loro come sa fare la cucina mediterranea,
con l’aggiunta di una giusta quantità
di prodotti animali (carne, latte, uova, pesce, formaggi)
assicurano un’alimentazione valida, equilibrata,
adatta a qualsiasi età.
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Caso clinico
Pseudo-sarcoma di Kaposi
o acroangiodermatite di Mali
F. Schiariti, 1 S. Pace, 2 M. Schiavello, 2 L. Anastasio2 1U.O. Dermatologia, S.O. Soriano Calabro, ASL 8,
Vibo Valentia, 2U.O. Medicina Generale, S.O. Soriano
Calabro, ASL 8, Vibo Valentia
GIMI 2005;4(2):107-109
Riassunto
L’acroangiodermatite o pseudo-sarcoma di Kaposi rappresenta una patologia poco comune caratterizzata
da macule e papule di colorito violaceo a carico della superficie estensoria di gambe e piedi, che insorge
generalmente su un preesistente contesto di alterazioni dei circoli arteriosi e/o venosi; sono più spesso
colpiti i maschi rispetto alle femmine.
La diagnosi clinica differenziale non presenta in genere difficoltà, anche se in particolari situazioni può
essere necessario un esame istologico, per escludere un sarcoma di Kaposi.
Riportiamo il caso di un paziente maschio di anni 78, affetto da insufficienza renale cronica, cardiopatia
ipertensiva in fase di scompenso cardiocircolatorio, che da circa sei mesi presenta la comparsa di macule
e papule di colorito violaceo, organizzate in placche irregolari e confluenti, a carico della superficie estensoria
delle gambe e dei piedi.
Parole chiave: acroangiodermatite di Mali, dermatite da stasi, sarcoma di Kaposi.
PSEUDO-KAPOSI SARCOMA OR MALI’S ACROANGIODERMATITIS
Summary
Acroangiodermatitis or pseudo-Kaposi sarcoma represents an uncommon pathology characterized by violaceous
maculae and papules on large areas of the distal parts of legs, generally rising on a pre-existent
context of congenital or acquired arteriovenous anomalies; the condition is more frequent in males than
in females.
The clinical differential diagnosis generally does not present difficulties but an histological examen can
be sometimes required.
We present the case of a 78-year old man with chronic renal failure and heart failure with a six months
history of violaceous maculae and papules, organized in irregular and confluent plaques, on the extensor
areas of the legs and feet.
Key words: acroangiodermatitis of Mali, stasis dermatitis, Kaposi sarcoma.
INTRODUZIONE
L’acroangiodermatite è una condizione morbosa
caratterizzata da macule e placche di colorito vio-
Per la corrispondenza:
Luigi Anastasio
via Aversa Precenzano, 14
88046 Lamezia Terme (CZ)
tel. 096-829518
fax 096-3357707
e-mail luigi@infoline.it
laceo che insorgono su un preesistente contesto
di patologia arteriosa e/o venosa alla superficie
estensoria delle gambe e dei piedi.
Si tratta di una patologia poco comune ma non
rara, più frequente nei maschi che nelle femmine;
la morbilità e la mortalità dipendono dalle patologie
sottostanti; le lesioni possono ulcerarsi e sanguinare
e presentano rischio di infezione. Dal
punto di vista clinico i pazienti possono occasionalmente
lamentare prurito e dolore.
Fin dalla sua originale descrizione, l’acroan-
107

Giornale Italiano
di Medicina Interna
giodermatite è stata riportata in amputati, in soggetti
con paralisi degli arti inferiori, in soggetti
in emodialisi e in associazione con l’epatite C; è
stata inoltre documentata nell’insufficienza venosa
cronica e nelle malformazioni vascolari (es. s. di
Klippel-Trenaunay, s. di Stewart-Bluefarb, s. di Prader-Labhart-Willi).
L’acroangiodermatite è caratterizzata da una
iperplasia del sistema vascolare preesistente, al contrario
del sarcoma di Kaposi, in cui la proliferazione
vascolare è indipendente dai vasi preesistenti;
viene di solito vista come una complicanza di una
severa stasi venosa cronica (ipostasi ed elevata pressione
venosa) degli arti inferiori e dei piedi, talora,
più raramente, secondaria ad anomalie vascolari
congenite; la severa stasi venosa cronica e l’insufficienza
della pompa muscolare del polpaccio comportano
una elevata pressione capillare. La perdita
della pompa muscolare e le alterazioni dell’innervazione
vascolare possono avere entrambe
una rilevante importanza patogenetica nei paralizzati.
1,3 Nei soggetti dializzati la formazione frequente
di fistole arterovenose acquisite può costituire
il fattore determinante l’insorgenza della
acroangiodermatite e sono stati riportati casi di
risoluzione delle lesioni con il trattamento trombotico
o chirurgico degli shunt arterovenosi. 2
La diagnosi clinica differenziale non presenta
particolari difficoltà e va posta con il sarcoma di
Kaposi, malattie emangioproliferative (emangiomi
capillari e cavernosi), la dermatite teleangectasica
pigmentata purpurica-lichenoide di
Gougerot-Blum, la porpora anulare di Majocchi
e le altre vasculiti cutanee; l’iter diagnostico in
alcuni casi può richiedere uno studio ultrasonografico
vascolare alla ricerca di patologie venose
o arteriose sottostanti, test di laboratorio per il
virus epatite C e HIV e un esame istologico, specie
nelle forme prive di ulcerazioni e che insorgono
in pazienti anziani, per differenziare l’acroangiodermatite
di Mali dal sarcoma di Kaposi. 4
La prognosi dipende dalla malattia di base; le
lesioni possono persistere invariate per svariati
anni.
CASO CLINICO
Soggetto maschile di anni 78, affetto da insufficienza
renale cronica in trattamento conservativo,
cardiopatia ipertensiva in fase di scompenso cardiocircolatorio
III NYHA e BPCO. Da circa sei mesi
comparsa di macule e papule non ulcerate, progressivamente
ingravescenti, a carico delle gambe
e dei piedi, accompagnate da intenso dolore.
108
2005;4:107-109
L’esame obiettivo metteva in evidenza, a carico
della superficie estensoria delle gambe e dei
piedi, la presenza di macule e papule, di colorito
violaceo, organizzate in placche irregolari e confluenti,
brillanti, talune ulcerate (Fig. 1-4).
Un esame ecocolordoppler vascolare rilevava
una sclerosi del versante arterioso e una severa
insufficienza venosa cronica degli arti inferiori con
reflusso bilaterale sia a carico dei sistemi superficiali
che profondi; negativo il test per l’epatite
C. L’esame istologico rivelava una iperplasia capillare
dermica organizzata in gomitoli, circondati
da un modesto infiltrato infiammatorio linfomonocitario
con numerosi macrofagi, stravaso di
emazie e accumulo di emosiderina, con iperplasia
di fibroblasti e fibrosi nel derma medio e
profondo (Fig. 5).
Veniva posta diagnosi di acroangiodermatite
di Mali.
CONCLUSIONI
In una recente revisione delle proliferazioni cutanee
vascolari, lo pseudo-sarcoma di Kaposi viene
incluso tra le iperplasie vascolari, dal momento
che regredirebbe quando si rimuove lo stimolo
causale. 5 Il termine pseudo-sarcoma di Kaposi
comprenderebbe, secondo questi autori:
• da un lato l’acroangiodermatite di Mali, caratterizzata
da lesioni degli arti inferiori in pazienti
con insufficienza venosa cronica, e riteniamo
sia il caso da noi presentato;
• da un altro lato la sindrome di Stewart-Bluefarb,
che consiste in una malformazione arterovenosa
che clinicamente somiglia al sarcoma
di Kaposi; questa sindrome comincia in età più
giovane.
L’acroangiodermatite di Mali è semplicemente
una dermatite da stasi severa. Le lesioni si manifestano
in soggetti di età avanzata con insufficienza
venosa cronica: si tratta di papule o placche violacee
con turbe trofiche delle zone adiacenti; la
pelle appare assottigliata e brillante, può aderire
ai piani profondi, arrivando talora a costituire un
manicotto. Il termine lipodermatosclerosi, secondo
Rook, si riferirebbe alla combinazione di indurimento,
pigmentazione e infiammazione. L’aumento
della pressione venosa, con il conseguente
aumento della permeabilità, favorisce lo stravaso
di globuli rossi, con accumulo di emosiderina,
responsabile della colorazione ramata delle lesioni. 6
Si è proposta recentemente la ricerca dell’espressione
dell’antigene CD34 per distinguere

Pseudo-sarcoma di Kaposi o acroangiodermatite di Mali
1 2
3 4
Figura 1-4. Aspetto clinico delle lesioni.
Figura 5. Esame istologico.
istopatologicamente l’acroangiodermatite di Mali
dal sarcoma di Kaposi, dal momento che si è ritrovata
la positività per il CD34 tanto nelle cellule
endoteliali che nelle cellule fusiformi perivascolari
del sarcoma di Kaposi, mentre le cellule perivascolari
dello pseudosarcoma risultano sempre
CD34 negative. 7
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109

Caso clinico
Interessamento pleuropolmonare nella
malattia di Sjogren: descrizione di un caso
F. Dipaola, E. Arrigoni°, F. Dall’Orto, E. Zangrandi*,
G. Chesi
Dipartimento di Area Internistica, U.O.c. di Medicina
Interna Ospedale “C. Magati” Scandiano (RE) AUSL
di Reggio Emilia, °U.O.c. di Medicina Interna 2 a
e Reumatologia Ospedale di Piacenza AUSL Piacenza,
*U.O.c di Medicina Interna Ospedale di
Castelsangiovanni (PC) AUSL Piacenza
GIMI 2005;4:110-115
Riassunto
Riportiamo il caso di un uomo di 45 anni affetto da sindrome di Sjogren primaria che, a distanza di otto
anni dalla prima diagnosi, cominciò a presentare addensamenti polmonari bilaterali ricorrenti e manifestazioni
pleuritiche. Successivamente il decorso fu complicato anche da ipertensione polmonare e
divenne non più responsivo alla terapia corticosteroidea. Un trattamento con boli di ciclofosfamide mensili
per un anno permise di ottenere una remissione completa delle manifestazioni pleuropolmonari e dell’ipertensione
polmonare. Attualmente, a distanza di tre anni, il paziente è ancora in remissione con una
minima dose di mantenimento di prednisone (2,5 mg/die).
Parole chiave: sindrome di Sjogren, polmonite, pleurite, ipertensione polmonare.
A 45-YEARS-OLD MAN WITH RECURRENT PLEUROPNEUMONIA
AND PULMONARY HYPERTENSION IN PRIMARY SJOGREN’S SYNDROME
Summary
We report a case of 45-old-years man with primary Sjogren’s syndrome who accompanied pulmonary
hypertension and recurrent interstitial pneumonitis and pleuritis with minimal pleural effusion. The disease
was unresponsive to corticosteroid. Intravenous Cyclophosfamide with monthly pulse was successful. At
three years follow up the disease is well controlled with low dose corticosteroid maintenance (2.5 mg of
prednisone/die).
Key Words: Sjogren’s syndrome, pneumonitis, pleuritis, pulmonary hypertension.
CASO CLINICO
Si trattava di un maschio di 45 anni, che presentava
una significativa familiarità per malattie
autoimmunitarie in quanto sia la madre, sia una
sorella erano affette da lupus eritematoso sistemico.
Per la corrispondenza:
Giuseppe Chesi
Dipartimento di Area Internistica,
U.O.c. di Medicina Interna,
Ospedale “C. Magati”
via Martiri della libertà 6
42019 Scandiano (RE)
tel. 0522-850447
fax 0522-850507
e-mail chesig@ausl.re.it
110
Da circa 10 anni il paziente riferiva in anamnesi
aspetti abbastanza caratteristici per una sindrome
sicca (secchezza delle fauci e xeroftalmia).
Aveva presentato inoltre una tumefazione parotidea
destra, che all’esame istologico era stata etichettata
come di tipo linfo-epitelioide benigna,
ben compatibile con la iperplasia linfatica tipica
della malattia di Sjogren.
Il paziente giungeva poi alla nostra osservazione
a causa di una pleuropolmonite basale sinistra
(Fig. 1A), per la quale a domicilio era stato
trattato con terapia antibiotica e corticosteroidea
con apparente beneficio. Al momento del ricovero
il paziente lamentava dolore toracico a
destra e il radiogramma del torace mostrava un
quadro di pleurite con minima falda essudativa
omolaterale (Fig. 1B). Gli esami bioumorali mostra-

Sindrome di Sjogren con interessamento polmonare
A B
Figura 1. A) Radiogramma del torace in occasione della prima manifestazione clinica: addensamento
disomogeneo basale, sinistra. B) Radiogramma del torace in occasione della seconda ammissione in
ospedale: pleuropolmonite basale, destra.
vano elevati indici di flogosi e la presenza di una
franca positività del fattore reumatoide (FR) con
un alto titolo degli anticorpi antinucleo (ANA) pattern
“speckled” (titolo 1/1280) e degli anticorpi
contro antigeni nucleari estraibili (ENA) subset anti
Ro/SS-A (172 U/ml). Vista la non risposta ai trattamenti
antibiotici in precedenza impiegati, nel
sospetto clinico di una forma di pleurite “immunologica”
fu trattato con indometacina al dosaggio
di 150 mg/die suddivisi in 3 somministrazioni
giornaliere con iniziale buona risposta. Dal punto
di vista clinico, a rafforzamento dell’anamnesi vi
era un evidente quadro di “sindrome sicca” con
secchezza oculare e delle fauci. Una visita oculistica
confermava la cheratocongiuntivite secca.
Dopo circa un mese e mezzo il paziente rientrava
in reparto con una recidiva di pleuropolmonite
basale sinistra documentata anche con tomografia
assiale computerizzata ad alta risoluzione
(HRTC) (Fig. 2) che era accompagnata anche in
questa occasione da cospicua elevazione degli
indici di flogosi e che veniva controllata con terapia
steroidea in associazione a basse dosi di indometacina.
Veniva quindi dimesso con terapia a
base di prednisone (0,75 mg/kg) per 30 giorni e
successivamente a scalare.
Tre mesi dopo il paziente giungeva d’urgenza
alla nostra osservazione lamentando dispnea
ingravescente. Un’emogasanalisi in aria ambiente
documentava una moderata ipossiemia (57
mmHg) con ipocapnia (31 mmHg). Una lastra del
torace evidenziava modeste opacità a stria alla
base sinistra, sede per altro dell’ultimo processo
flogistico autoimmunitario, ove anche una tomografia
computerizzata eseguita tre giorni prima
Figura 2. Tomografia Assiale Computerizzata
del torace (finestra per il parenchima): disomogeneo
addensamento alla base di sinistra in
occasione del terzo ricovero in ospedale.
confermava una progressione del miglioramento
radiologico.
Tra gli esami ematochimici vi era una elevata
proteina C reattiva (PCR) 65 UI/L (v.n.

Giornale Italiano
di Medicina Interna
iniziale incremento volumetrico del ventricolo
destro (Fig. 4A) con una pressione polmonare stimabile
attorno ai 50 mmHg (Fig. 4B). Veniva quindi
eseguita una tomografia assiale computerizzata
con mezzo di contrasto che escludeva una tromboembolia
polmonare a carico dei più grossi rami
arteriosi polmonari.
Il paziente veniva comunque trattato con eparina
sodica per via endovenosa e al contempo
veniva incrementata la terapia sistemica con corticosteroidi
(metilprednisolone 80 mg/die) a cui
successivamente si associava una terapia con boli
mensili a base di ciclofosfamide per via endovenosa
al dosaggio di 1 g/m 2 . Tale terapia veniva
protratta per 12 mesi. Già dopo tre mesi di trattamento
tuttavia un ecocardiogramma aveva
112
A B
2005;4:110-115
Figura 3. A) Elettrocardiogramma all’ingresso del quarto ricovero avvenuto per dispnea acuta. Si
apprezza un quadro S1-Q3 ben compatibile con cuore polmonare acuto. B) Derivazioni precordiali
destre (V1-3) all’ECG eseguito a 48 ore dall’ingresso in ospedale ove si apprezza un’evoluzione
caratterizzata da ampie T invertite anch’esse ben compatibili con un sovraccarico acuto destro.
A B
mostrato una piena normalizzazione del quadro
tensivo polmonare, né successivamente si sono
presentate ulteriori manifestazioni flogistiche
pleuropolmonari. A distanza di quasi quattro
anni da tali manifestazioni cliniche, con una terapia
a base di prednisone 2,5 mg e di warfarin
sodico con target INR tra 2 e 3 il paziente si mantiene
in ottimale compenso.
DISCUSSIONE
La sindrome di Sjogren è un disordine autoimmunitario
infiammatorio cronico caratterizzato da
una infiltrazione linfocitica delle ghiandole esocrine
(in particolare salivari e lacrimali) che sfo-
Figura 4. Ecocardiogramma e doppler cardiaco all’ingresso del quarto ricovero avvenuto per
dispnea acuta. A) In 4 camere apicale si apprezza un quadro di dilatazione del ventricolo destro che
occupa l’apice del cuore. B) La pressione polmonare derivata dal flusso di insufficienza tricuspidalica
si mostra aumentata e pari a 50 mmHg.

Sindrome di Sjogren con interessamento polmonare
cia nella classica forma della “sindrome sicca”. Può
essere primitiva o associata ad altri disordini
autoimmuni quali artrite reumatoide, lupus eritematoso
sistemico, polimiosite, sclerosi sistemica.
I principali aspetti immunologici sono un’iperattività
dei linfociti B associata a ipergammaglobulinemia
e alla produzione di vari autoanticorpi
(anticorpi antinucleo, fattore reumatoide,
Anti-Ro, Anti-La).
Il decorso clinico della malattia è solitamente
prolungato e benigno: le più comuni manifestazioni
sistemiche sono un coinvolgimento articolare
(artralgie e/o artriti), il fenomeno di Raynaud,
l’astenia.
Circa un terzo dei pazienti presenta manifestazioni
extraghiandolari con coinvolgimento del
tratto polmonare e gastrointestinale, del rene,
della tiroide, del sistema nervoso centrale e periferico.
I pazienti affetti da sindrome di Sjogren hanno
un aumentato rischio di sviluppare disordini linfoproliferativi
quali linfomi non Hodgkin (LNH).
Tra le manifestazioni extraghiandolari sono frequenti
quelle a carico dell’apparato respiratorio;
questo coinvolgimento consiste nell’interessamento
del tratto respiratorio tracheo-bronchiale
(xerotrachea, tracheobronchiti, broncopneumopatie,
bronchiectasie, infezioni), in fibrosi, fibrosi
interstiziale diffusa, ispessimenti pleurici, pleurodinia,
pneumopatia interstiziale linfocitica,
linfoma, amiloidosi, miopatia diaframmatica e,
seppur raramente, anche ipertensione polmonare.
1
Quest’ultima condizione è una rara manifestazione
della sindrome di Sjogren primaria.
In letteratura sono riportati pochi casi (circa
13); 2-13 tutti i pazienti erano di sesso femminile
con età media pari a 40 anni e in nessun caso è
stata documentata una coesistente fibrosi polmonare.
In una paziente la sindrome era associata
a polimiosite 2 e in un’altra alla sindrome da
anticorpi antifosfolipidi. 3 Di tutti questi casi vi sono
pochi dati istopatologici per cui l’eziopatogenesi
rimane poco chiara. Si è ipotizzato che l’ipertensione
polmonare associata alle connettiviti sia
causata da molteplici fattori (variazione del tono
vascolare, squilibrio prostaciclina/trombossano, 15
anormale stato coagulativo, vasculiti, attività
lupus anticoagulant-LAC).
In particolare alcuni dati suggeriscono che lo
sviluppo dell’ipertensione polmonare possa essere
mediato da due meccanismi vascolari tra loro correlati:
a) un prolungato vasospasmo;
b) un rimodellamento strutturale dei vasi. 1
Dal momento che tali meccanismi si compenetrano
essi finiscono per determinare un progressivo
e costante restringimento delle arteriole
polmonari portando a un’ostruzione trombotica
irreversibile.
Nonostante i rilievi istopatologici siano raramente
riportati, l’aspetto predominante a carico
delle arterie polmonari è rappresentato dalla
proliferazione concentrica dell’intima, dall’ipertrofia
della componente muscolare della media
e da lesioni plessiformi. Due casi di sindrome di
Sjogren associata a ipertensione polmonare hanno
mostrato, mediante studi di immunofluorescenza
indiretta, la deposizione di immunoglobuline G
e delle frazioni complementari C1q, C3c, C4 e C5
a livello delle pareti delle arteriole polmonari, il
che farebbe pensare a un danno da immunocomplessi.
Queste evidenze suggeriscono quindi meccanismi
infiammatori e immunologici alla base dello
sviluppo dell’ipertensione polmonare.
Il nostro orientamento diagnostico si è indirizzato
verso un quadro di ipertensione polmonare
su base vasculitica nel contesto di
una malattia di Sjogren caratterizzata da un
complessivo interessamento pleuropolmonare.
Nell’ambito di queste ipertensioni polmonari
“arteriolopatiche” è possibile si instaurino anche
fenomeni trombotici in situ in grado di peggiorare
ulteriormente il quadro clinico. La piena
risposta a una terapia immunosoppressiva con
ciclofosfamide e prednisone, seppure associata
anche a terapia anticoagulante sembra avvalorare
l’ipotesi diagnostica e, indirettamente, sostenere
anche l’ipotesi eziopatogenetica formulata.
Al di là dell’ipertensione polmonare osservata
durante il decorso clinico del nostro paziente, gli
aspetti di esordio e forse più caratterizzanti sul
piano clinico la sua malattia di Sjogren a interessamento
sistemico erano state le manifestazioni
polmonari e pleuriche. Costituite le prime da
addensamenti disomogenei basali ricorrenti, con
aspetti tomografici computerizzati del tipo area
“patchy “(Fig. 2), le seconde da pleuriti ricorrenti
con aspetti prevalenti di tipo fibrinoso e modesta
componente essudativa. Entrambe queste
manifestazioni avevano inizialmente presentato
una buona risposta a una terapia disreattiva sia
con indometacina sia con corticosteroidi e dopo
la terapia con boli di ciclofosfamide e steroide
non si sono più presentate.
In effetti l’interessamento polmonare nella
malattia di Sjogren, sebbene sia nella maggior
parte dei casi di tipo subclinico, non è da consi-
113

Giornale Italiano
di Medicina Interna
derare raro, essendo riportato in diverse coorti
di pazienti, seppure “datate” tra il 33 e il 55%
dei casi. 16-17 . Una interstiziopatia fibrosante parrebbe
essere secondo altri autori l’aspetto più
comunemente rilevato, sebbene siano stati osservati
e descritti quadri di polmonite linfocitaria,
di bronchiolite obliterante, di masse pseudolinfomatose
o di veri e propri linfomi a localizzazione
polmonare. 18 Nell’ambito di queste “interstiziopatie”
l’aspetto anatomopatologico più
comune sarebbe quello della NSIP (Non specific
interstitial pneumonia). 19 In altre rassegne 20 viene
inoltre sottolineato come non di rado l’esordio
acuto di tali manifestazioni possa essere scambiato
per quello di una polmonite acuta infettiva, nei
confronti della quale si pone una non facile diagnostica
differenziale, anche per i successivi molto
diversi approcci terapeutici. Come in molte patologie
autoimmunitarie che possono coinvolgere
l’apparato respiratorio con particolare tropismo
per l’interstizio anche nei soggetti affetti da sindrome
di Sjogren asintomatici, dal punto di vista
respiratorio sono stati descritti quadri disventilativi
di tipo restrittivo o una alterazione della diffusione
del CO nell’ambito di uno studio di screening
della funzionalità respiratoria. 18
CONCLUSIONI
Il caso sopramenzionato, interessante e complesso
esempio di coinvolgimento pleuropolmonare
nella malattia di Sjogren, ci ha offerto l’opportunità
di puntualizzarne gli aspetti funzionali,
clinici, radiologici e anatomopatologici. Dal punto
di vista pratico ci fornisce il messaggio che, in un
soggetto con diagnosi nota di sindrome sicca o
con caratteristiche cliniche (secchezza delle fauci,
xeroftalmia, ecc.) che la facciano sospettare, di
fronte a un quadro clinico acuto o subacuto di
tipo pleuropolmonare, è imperativo tenere ben
presente nella diagnostica differenziale anche la
possibilità che si tratti di una manifestazione clinica
in corso di tale patologia autoimmune. Nel
caso si confermi poi tale ipotesi il trattamento,
come nel nostro caso potrà giovarsi in primis di
farmaci disreattivi non steroidei come la potente,
ma poco maneggevole indometacina o i corticosteroidi.
Di fronte tuttavia a recidive in corso di
tali terapie o a manifestazioni particolarmente
minacciose o pericolose per la vita si potrà anche
ricorrere a farmaci immunosoppressori più potenti,
primo tra i quali la ciclofosfamide, da somministrare
per os o in boli a cadenza trisettimanale o
mensile.
114
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115

Caso clinico
Porfiria acuta intermittente
e lupus eritematoso sistemico
A. Granata, F. Vancheri
Struttura complessa di Medicina, Ospedale S. Elia,
Caltanissetta
GIMI 2005;4(2):116-119
Riassunto
Viene riportato il caso di una paziente affetta da due malattie concomitanti, la porfiria acuta intermittente
(PAI) e il lupus eritematoso sistemico (LES).
L’associazione tra le due malattie è rara; il caso presente è il decimo tra quelli segnalati in letteratura
dopo la prima descrizione di Wolfram, nel 1952. 1 Non è chiaro se si tratti di un’associazione fortuita, o
se vi sia tra le due malattie un legame riferibile a fattori genetici o acquisiti. 2,3
Nella nostra paziente il LES si è manifestato dieci anni or sono; il primo attacco acuto di PAI è sopravvenuto
dopo alcuni mesi dall’esordio del lupus.
Sulla base delle osservazioni effettuate in questi anni, riteniamo che le riaccensioni del LES siano state
il fattore scatenante che ha slatentizzato la PAI. Ciò potrebbe essere avvenuto a causa dell’induzione degli
enzimi del sistema microsomiale epatico, che si verifica in corso di flogosi e di febbre; tra gli enzimi indotti
vi è l’ALA-sintetasi, che produce l’eccesso di metaboliti tossici della catena dell’eme responsabili dell’attacco
porfirico.
In particolare è stato notato che alla presenza di febbre, dipendente dalle riaccensioni del LES, sono
seguite le crisi porfiriche acute e che, in assenza di riacutizzazioni del LES, non si è verificata alcuna crisi
porfirica.
Parole chiave: ALA-sintetasi, induzione enzimatica.
INTERMITTENT ACUTE PORPHYRIA AND SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Summary
We are describing the case of a patient with two diseases: LES and PAI. The association of these diseases
is very rare: ours is the tenth case described in medical literature, after Wolfram’s description in 1952.
In our patient LES has showed itself ten years ago; the first PAI attack has come six months after the
lupus start.
From our point of view, we believe that LES has induced the rising of PAI. This is may be due to the induction
of the microsomial hepatic system which has ALA-synthetase, that produces the excess of toxic metabolites
belonging to the heme chain, which is responsible of the porfiric attack. Particularly, we have
noted that our patient had porfiric attacks only when she had fever, and if she hadn’t fever she hadn’t
PAI attacks.
Key words: ALA-syinthetase, enzyimatic induction.
Per la corrispondenza:
Antonino Granata
via L. Russo 34
93110 Caltanissetta
tel. 0934-599434
e-mail antonino_granata@virgilio.it
116
CASO CLINICO
Una donna di 26 anni fu ricoverata in ospedale
per colica addominale e febbre; coesistevano
vaghi dolori toracici; da alcuni mesi presentava
astenia, febbricola, poliartralgie. Subito dopo il

Porfiria acuta intermittente e lupus eritematoso sistemico
ricovero la paziente ebbe un episodio convulsivo
simile a un attacco di grande male epilettico, e
si addentrò in uno stato di coma. La natriemia
era di 98 mEq/l, l’osmolarità plasmatica di 217
mOsm/l, l’osmolarità urinaria più di 600 mOsm/l;
normali i principali esami di laboratorio, fatta eccezione
per VES assai elevata, ipergammaglobulinemia
e aumento del CPK-BB. La T.C. encefalica
mostrò una condizione di edema cerebrale. L’esame
del liquor risultò negativo. Fu posta diagnosi
di sindrome da inappropriata secrezione di ADH.
La paziente venne trattata con infusioni di NaCl
al 3% con risultati assai deludenti sul principale
obiettivo terapeutico, che era la correzione dell’iponatriemia.
Nelle urine, dal suggestivo colore
marsala, furono trovate alte concentrazioni di
acido delta-aminolevulinico e di porfobilinogeno,
come avviene nella porfiria acuta intermittente.
Fu intrapresa terapia con glucosio in soluzione al
50%, 300 g/die in vena centrale, ma non venne
usata l’ematina perché non era immediatamente
disponibile. La diagnosi di LES venne posta per la
presenza di pleuropericardite, di poliartrite e per
la positività degli anticorpi antinucleo e anti-DNA.
Fu instaurato un trattamento con prednisone alla
dose di 80 mg/die. La febbre e l’attacco porfirico
sono regrediti consensualmente in seguito alla terapia
steroidea: dopo tre giorni la natriemia era di
120 mEq/l e la paziente aveva ripreso appieno lo
stato di coscienza vigile; dopo circa dieci giorni il
porfobilinogeno urinario si era normalizzato,
insieme a tutti gli altri parametri di laboratorio alterati.
La paziente è stata seguita sin dall’esordio
della sua malattia; è stata trattata per il LES
prima con prednisone e successivamente anche
con azatioprina, farmaci che non sono considerati
tra quelli a rischio di scatenare una crisi porfirica.
Un’altra severa crisi porfirica si è verificata
a distanza di un anno dalla prima, in occasione
di un’arbitraria sospensione della terapia, alla
quale ha fatto seguito una riaccensione del lupus.
Negli anni successivi non si è più verificata
alcuna crisi; gli elettroliti plasmatici, in particolare,
si sono sempre mantenuti nella normalità.
La paziente gode in atto di uno stato di salute
soddisfacente.
DISCUSSIONE
La porfiria acuta intermittente è un raro disordine
ereditario della sintesi dell’eme e delle porfirine,
trasmesso con eredità autosomica dominante,
dovuto alla carenza dell’enzima porfobilinogeno
deaminasi (detto anche idrossimetilbi-
lano sintetasi), il cui gene è localizzato sul cromosoma
11. L’attacco porfirico acuto è scatenato
da fattori quali alcuni farmaci, la febbre e il
digiuno, che promuovono l’induzione degli enzimi
del sistema microsomiale degli epatociti. 4 L’accumulo
di due dei precursori dell’eme, l’acido deltaaminolevulinico
e il porfobilinogeno, sintetizzati
in eccesso a causa dell’induzione dell’ALA-sintetasi
epatica, a monte della strettoia metabolica
che è causa della malattia, determina la compromissione
del sistema nervoso centrale, periferico
e autonomo. Non è noto il meccanismo con
cui questo avvenga. Le configurazioni cliniche che
ne derivano sono assai varie e complesse, sì da
far definire la PAI “la grande imitatrice”. In vario
modo quadri clinici neurologici, psichici, cardiovascolari
e neuroendocrini si combinano con una
sindrome addominale dolorosa pseudo-occlusiva
o pseudo-peritonitica, che costituisce la presentazione
clinica più costante della malattia. Caratteristicamente
sono assenti le lesioni fotocutanee.
La normalità dell’acido delta-aminolevulinico e del
porfobilinogeno urinari esclude di fatto la diagnosi
di PAI. L’associazione di PAI e LES è rara. Il
caso presente è il decimo segnalato in letteratura.
1,2,5-12 La prima descrizione di Wolfram 1 risale
al 1952: in una paziente di trent’anni l’esordio
del LES precedette la diagnosi di PAI di quattro
mesi. In tutti i casi si è trattato di pazienti di sesso
femminile. In otto casi la diagnosi di LES è stata
posta prima che la porfiria venisse riconosciuta;
in due casi la diagnosi di PAI ha preceduto quella
di LES. La tabella che segue sintetizza alcuni dati
dei dieci pazienti (Tab. 1).
Esiste in letteratura la descrizione di un solo
caso di associazione di PAI con il lupus fisso
discoide. 13 La coesistenza di due malattie rare nello
stesso paziente ha aperto un dibattito sulla possibile
relazione tra di esse.
In uno studio del 1990 è stata riscontrata una
significativa positività per gli ANA in un gruppo
di quindici soggetti affetti da PAI; 3 otto di essi
erano positivi (53%), ma uno solo aveva un LES
clinicamente evidente. Non è noto quanti di questi
pazienti si siano ammalati in seguito di LES.
La percentuale di positività per ANA in questo
studio è davvero elevata, molto di più di quanto
si sia potuto riscontrare in altre varie forme di
porfiria, alle quali si è pure associato il lupus eritematoso,
nelle sue forme sistemica, fissa discoide
o cutanea subacuta.
In letteratura i casi di associazione di forme di
porfiria diverse dalla PAI con le varie forme di
lupus sono quarantuno. Esistono un caso di porfiria
variegata 14 e uno di porfiria eritropoietica 15
117

Giornale Italiano
di Medicina Interna
TABELLA 1
associati al lupus fisso discoide. Un solo caso di
coproporfiria ereditaria è associato al LES. 16 La porfiria
cutanea tarda si è presentata insieme a varie
forme di lupus in trentotto casi:
• sistemico in diciotto, 17-25
• fisso discoide in diciassette, 20,25-27
• cutaneo subacuto in tre casi. 25,28,29
È interessante il fatto che il gene della uroporfirinogeno-decarbossilasi,
l’enzima carente
nella porfiria cutanea tarda, sia localizzato sul cromosoma
1, 30 e che la regione 1q41-q42 di questo
cromosoma abbia un qualche nesso con il LES. 31
È stata proposta l’ipotesi che la porfiria, nelle
sue varie forme, a causa dell’accumulo di alcuni
metaboliti, specialmente delle uroporfirine, possa
indurre una risposta immune che conduce allo sviluppo
del LES. 7 Il processo sarebbe innescato dalla
esposizione dei metaboliti delle porfirine ai raggi
ultravioletti, 32 con conseguente attivazione del
complemento, chemiotassi dei neutrofili, incremento
della sintesi di collageno da parte dei fibroblasti
cutanei, 33 danno cellulare e formazione di
autoanticorpi in individui geneticamente predisposti.
22
La questione dei possibili legami tra la porfiria,
specialmente porfiria acuta intermittente, e
il lupus, rimane comunque incerta, anche se l’opinione
dei più propende per l’esistenza di un
nesso non casuale tra le due condizioni morbose.
Il caso qui descritto, venuto per la prima volta
alla nostra osservazione dieci anni or sono, si offre
a delle considerazioni in grado di supportare in
maniera convincente l’esistenza di una relazione
patogenetica tra le manifestazioni cliniche delle
due malattie. Essa riguarda, in particolare, il
118
Caso Autori Sesso Età Sequenza delle malattie
1 Wolfram, 19521 F 30 LES, dopo quattro mesi PAI
2 Marsdem, 19595 F 57 LES, dopo due giorni PAI
3 Passaron et al., 19626 F 13 LES, dopo due anni PAI
4 Harris et al, 19667 F 31 LES, dopo un anno PAI
5 Quilichini, Guerder, 19738 F 22 LES, dopo sei anni PAI
6 Rosermarin et al., 19822 F 39 LES, dopo due anni PAI
7 Allard e Scott, 198910 F 47 LES, dopo quindici anni PAI
8 Andersson, Lithner, 199411 F 37 PAI, prima del LES (imprec)
9 Filiotou et al., 200112 F 43 PAI, dopo venti anni LES
10 Granata e Vancheri, 2004 F 26 LES, dopo sei mesi PAI
2005;4:116-119
modo con cui il lupus ha influenzato la porfiria
e l’ha resa evidente. La nostra paziente ha avuto
due attacchi porfirici acuti a distanza di un anno
l’uno dall’altro. Entrambi sono stati preceduti dalle
manifestazioni cliniche tipiche del LES, quali le
poliartralgie, la pleuropericardite e la febbre,
con il corredo laboratoristico di VES elevata, ipergammaglobulinemia,
alto titolo di anticorpi antinucleo
e anti-DNA. Il LES sembra aver fatto emergere
la porfiria da uno stato latente e compensato
a uno stato di piena espressione clinica. La
terapia steroidea, che ha rapidamente avuto
ragione del disordine immunitario, in via mediata
ha favorito la risoluzione degli attacchi porfirici.
Lo stato flogistico e la febbre avevano indotto,
tramite l’attivazione dell’ALA-sintetasi epatica, una
iperproduzione di acido delta-aminolevulinico e
di porfobilinogeno; essi, per la carenza dell’enzima
porfobilinogeno-deaminasi, si sono accumulati
e hanno provocato la crisi acuta. Questa
è esordita, come avviene solitamente, con una sindrome
dolorosa addominale, ma ben presto ha
assunto le connotazioni del coma iponatriemico,
sostenuto dalla condizione neuroendocrina di
antidiuresi inappropriata. La terapia con glucosio
ad alte concentrazioni e con NaCl al 3%, prevista
per questi casi, essendo l’ematina non disponibile,
non ha avuto l’effetto sperato. La terapia
con prednisone ha fatto regredire la febbre e la
flogosi, e ha così arrestato il processo d’induzione
degli enzimi epatici; da ciò è conseguita la risoluzione
dell’attacco porfirico. Dopo il secondo episodio
la paziente, trattata senza interruzioni con
prednisone e azatioprina, non ha più avuto ricadute
della porfiria. Le rare riaccensioni del lupus
sono state trattate tempestivamente con ade-

Porfiria acuta intermittente e lupus eritematoso sistemico
guamenti posologici del prednisone, e rapidamente
sono state dominate. In queste occasioni
non si è verificata alcuna manifestazione clinica
della PAI, nonostante un modesto aumento del
porfobilinogeno urinario; non vi è stata invece
alcuna modificazione degli elettroliti plasmatici.
Episodi febbrili di tipo influenzale, cistiti intercorrenti
e una trombosi venosa profonda della
gamba sinistra non hanno suscitato la comparsa
di manifestazioni porfiriche.
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119

Recensioni
Invecchiamento
e consumo di farmaci
A cura dell’editore Il Sole 24 Ore nel gennaio
2005 è stato pubblicato un interessante
volumetto dal titolo Invecchiamento e consumo di
farmaci di Vittorio Mapelli, Professore Associato di
Economia Sanitaria nell’Università degli Studi di
Milano. Il volume riferisce i risultati di una
ponderosa ricerca, patrocinata da Farmindustria,
finalizzata a dare risposta a due quesiti oggi di
importanza vitale per tutti coloro che si occupano
istituzionalmente del management della sanità .
Quante medicine consumano gli anziani? Quanto
crescerà la spesa farmaceutica per effetto
dell’invecchiamento? Il libro è stato presentato in
occasione di un convegno organizzato il 14
febbraio scorso a Milano presso la sede di
Assolombarda.
La ricerca è stata condotta presso la ASL
Milano 1: questa ASL comprende città a economia
mista, industriale e/o agricola, come Legnano,
Rho, Garbagnate, Magenta, Abbiategrasso per un
totale di 930.000 assistiti e ha perciò una
popolazione superiore a quella di intere regioni
italiane come Valle d’Aosta, Province Autonome di
Trento e Bolzano, Umbria, Molise, Basilicata.
Cercando di riassumere solo i dati più salienti che
emergono dalla lettura di questo libro, credo di
dover segnalare alcuni punti. Con adeguati
strumenti matematici l’Autore calcola che se si
applicano alla popolazione studiata i tassi di
crescita previsti dall’Istat per le regioni del Nord
Italia si può prevedere per il 2010 un incremento
della popolazione dell’1,4% non dissimile da
quello dell’Italia in toto, con una crescita più
accentuata della popolazione anziana (+ 17%) e
delle classi giovanili (+ 5,3%) e una contrazione
delle classi centrali d’età (- 2,8%). Orbene, se gli
attuali tassi di prevalenza delle malattie non
dovessero cambiare, se i consumi specifici di
farmaci per età non dovessero cambiare, se il
120
prezzo medio delle confezioni di farmaci
rimanesse invariato, per il solo effetto crescita e
invecchiamento della popolazione si dovrebbe
prevedere per il 2010 un aumento della spesa
farmaceutica solo del 9,4%. Ipotizzando invece un
peggioramento delle condizioni di salute della
popolazione per malattie croniche e acute del
10%, l’incremento della spesa farmaceutica
potrebbe salire al 18,4%. Se però si considera
che negli ultimi anni la propensione al consumo di
farmaci è aumentata stabilmente con un trend di
incremento del + 2% annuo e se questo trend si
mantenesse identico sino al 2010, la spesa
farmaceutica aumenterebbe del 44,3%. Ma, se mi
è permesso un commento, sia un peggioramento
delle condizioni di salute della popolazione
generale, sia la propensione a un sempre
maggiore consumo di farmaci potrebbero essere
corretti o addirittura evitati da interventi sanitari
ed educativi adeguati e si potrebbe così tornare a
ipotizzare un incremento della spesa di poco
superiore al 9,4%. Però se si tiene conto anche
del trend di aumento del costo dei farmaci
verificatosi nel quinquennio 1995-2000 e se tale
trend non venisse modificato l’aumento della
spesa farmaceutica previsto per il 2010 salirebbe
al 142,7%. Questo impressionante aumento della
spesa, assolutamente insostenibile, sarebbe quasi
insignificante a livello dei giovani, modesto sino
alla classe di età dei 50 anni e sarebbe tutto
imputabile alle classi di età più anziane. Si tratta
di risultati che, a mio parere, lasciano prevedere
gravissimi problemi e imprevedibili tensioni non
solo sul piano sanitario ed economico, ma anche
sul piano sociale per quanto riguarda gli equilibri
di solidarietà tra le diverse generazioni.
Questi risultati e queste previsioni sono
estrapolabili a livello nazionale? È la domanda che
si pone anche l’Autore: in effetti la proiezione dei

Invecchiamento e consumo di farmaci
risultati a livello nazionale presenta alcuni
elementi di criticità: 1) nella popolazione
esaminata l’incidenza delle classi anziane è
inferiore rispetto al resto d’Italia (18,5% vs
20,6%); 2) i livelli di consumo e di spesa pro
capite nella popolazione della ASL 1 Milano sono
dal 20 al 30% inferiori rispetto alla media
nazionale( anche questo è un dato che sollecita
non poche riflessioni e potrebbe suggerire
eventuali manovre di tipo contenitivo della spesa!).
Per entrambi questi motivi la spesa a livello
nazionale potrebbe purtroppo essere anche
superiore; 3) i dati di base di questa indagine si
riferiscono all’anno 2000 quando i ticket erano in
vigore; in seguito i ticket sono stati aboliti, poi
sono stati reintrodotti in modo parziale e variabile
e oggi il regime dei ticket è differente nelle varie
regioni. Nel frattempo anche il Prontuario
terapeutico e le note limitative sono stati
modificati. Quanto sopra potrebbe comportare,
invece, una contrazione della spesa rispetto alle
previsioni. Le ipotesi conclusive sono che la
spesa farmaceutica prevedibile per il 2010 possa
incrementarsi dell’84%-124% (6,3%-8,4% annuo) in
rapporto all’effetto invecchiamento (peraltro
modesto) ma essenzialmente in rapporto
all’aumento dei prezzi + aumento dei consumi.
Ho riassunto, spero al meglio, i dati che mi
sono apparsi più interessanti, ma il volumetto è
ricco di numerosissime tabelle e di molte
informazioni preziose che meritano la nostra
massima attenzione e che possono fornire
suggerimenti e nuove ipotesi di lavoro e di ricerca.
Autore
V. Mapelli
Editore
Il sole 24 ore
Giancarlo Secchi
121

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE XENICAL 120 mg capsule rigide.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula rigida contiene 120 mg di orlistat. Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA Capsula rigida. La capsula ha testa e corpo di colore turchese con impresso “ROCHE XENICAL 120”.
4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche XENICAL è indicato in associazione ad una dieta moderatamente ipocalorica
per il trattamento di pazienti obesi con indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a 30 kg/m 2 , o di pazienti in sovrappeso (BMI ≥ 28
kg/m 2 ) con fattori di rischio associati. Il trattamento con orlistat deve essere interrotto dopo 12 settimane qualora il paziente non sia stato in grado
di perdere almeno il 5% del peso corporeo registrato all’inizio della terapia con il farmaco. 4.2 Posologia e modo di somministrazione.
Adulti Il dosaggio raccomandato di orlistat è di una capsula da 120 mg assunta con acqua immediatamente prima, durante o fino ad
un’ora dopo ogni pasto principale. Se un pasto viene saltato o non contiene grassi, l’assunzione di orlistat deve essere omessa. Il paziente
deve seguire una dieta bilanciata dal punto di vista nutrizionale, moderatamente ipocalorica, contenente circa il 30% di calorie derivante
da grassi. Si raccomanda che la dieta sia ricca di frutta e verdura. L’assunzione giornaliera di grassi, carboidrati e proteine deve essere
distribuita nei tre pasti principali. Dosi di orlistat superiori a 120 mg tre volte al giorno non si sono dimostrate maggiormente efficaci. L’effetto
di orlistat dà luogo ad un aumento dei grassi fecali già da 24 a 48 ore dopo la somministrazione. Dopo l’interruzione del trattamento, il
contenuto di grassi nelle feci ritorna generalmente ai livelli pre-trattamento entro 48-72 ore. Gruppi particolari di pazienti Non è stato
studiato l’effetto di orlistat in pazienti con ridotta funzionalità epatica e/o renale, bambini e pazienti anziani. Non è previsto l’utilizzo di orlistat
nei bambini. 4.3 Controindicazioni - Sindrome da malassorbimento cronico - Colestasi – Allattamento - Ipersensibilità al principio attivo o
ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Negli studi clinici, la diminuzione del peso
corporeo da terapia con orlistat è stata inferiore in pazienti diabetici di tipo II rispetto a pazienti non diabetici. Durante l’assunzione di orlistat
il trattamento con farmaci antidiabetici potrebbe richiedere un attento controllo. La somministrazione contemporanea di orlistat con
ciclosporina non è raccomandata (vedere sezione 4.5). Si deve consigliare ai pazienti di osservare le raccomandazioni dietetiche ricevute
(vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione). La possibilità del verificarsi di effetti gastrointestinali (vedere sezione 4.8 Effetti
indesiderati) può aumentare se orlistat viene assunto con una dieta ricca di grassi (ad es. in una dieta di 2000 kcal al giorno, un apporto
superiore al 30% di calorie derivante dai grassi equivale ad oltre 67 g di grassi). L’apporto giornaliero di grassi deve essere distribuito nei tre
pasti principali. Se orlistat viene assunto con un pasto molto ricco di grassi, la probabilità che si manifestino eventi avversi gastrointestinali
può aumentare. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Ciclosporina Una diminuzione nei livelli plasmatici di
ciclosporina è stata osservata in uno studio di interazione farmacologica ed è stata anche riportata in molti casi, quando orlistat è stato
somministrato in contemporanea. Questo può comportare una diminuzione dell’efficacia immunosoppressiva. Perciò questa combinazione
non è raccomandata (vedere sezione 4.4). Tuttavia, se tale uso concomitante è inevitabile, è necessario controllare i livelli ematici di
ciclosporina con frequenza maggiore sia dopo l’aggiunta di orlistat sia dopo l’interruzione del trattamento con orlistat nei pazienti trattati con
ciclosporina. I livelli ematici di ciclosporina devono essere controllati fino a quando si stabilizzano. Acarbose La somministrazione
concomitante di orlistat con acarbose deve essere evitata in quanto non sono disponibili studi di interazione farmacocinetica.
Anticoagulanti orali Qualora warfarin o altri farmaci anticoagulanti siano somministrati in combinazione con orlistat, devono essere tenuti
sotto controllo i valori dell’International Normalized Ratio (INR). Vitamine liposolubili La terapia con orlistat può potenzialmente modificare
l’assorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, E e K). Negli studi clinici i livelli plasmatici delle vitamine A, D, E e K, e del beta-carotene si sono
mantenuti nel range di normalità in un’ampia maggioranza di pazienti sottoposti a terapia con orlistat fino a quattro anni.Al fine di assicurare
un adeguato apporto nutrizionale, ai pazienti che si attengono ad una dieta per il controllo del peso deve essere consigliata
un’abbondante assunzione di frutta e verdura, e può essere presa in considerazione una integrazione multivitaminica. Nel caso in cui sia
raccomandata l’assunzione di un integratore multivitaminico esso deve essere assunto almeno due ore dopo la somministrazione di orlistat
o prima di coricarsi. Amiodarone Si è osservata una leggera diminuzione nei livelli plasmatici di amiodarone, somministrato come dose
singola, in un numero limitato di volontari sani trattati contemporaneamente con orlistat; nei pazienti sottoposti a trattamento con
amiodarone, il significato clinico di questo effetto rimane sconosciuto, ma può essere di scarsa rilevanza. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a
contemporaneo trattamento con amiodarone è richiesto un più attento controllo clinico e tramite ECG. Assenza di interazioni Non sono
state osservate interazioni con amitriptilina, atorvastatina, biguanidi, digossina, fibrati, fluoxetina, losartan, fenitoina, anticoncezionali orali,
fentermina, pravastatina, nifedipina Sistema Terapeutico Gastrointestinale (GTS), nifedipina a lento rilascio, sibutramina o alcool. L’assenza di
queste interazioni è stata dimostrata in studi di interazione farmacologica specifici. 4.6 Gravidanza ed allattamento Per orlistat non sono
disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo
embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere 5.3, Dati preclinici di sicurezza). È necessario essere prudenti nel prescrivere il
medicinale a donne in stato di gravidanza. Dal momento che non è noto se orlistat sia escreto nel latte materno, orlistat è controindicato in
corso di allattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Xenical non influisce sulla capacità di guidare
veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Le reazioni avverse ad orlistat sono prevalentemente di tipo gastrointestinale.
L’incidenza degli eventi avversi è diminuita con l’uso prolungato di orlistat. La seguente tabella di effetti indesiderati (primo anno di
trattamento) si basa sugli eventi avversi riscontrati con una frequenza > 2% e con una incidenza ≥ 1% rispetto al placebo in studi clinici della
durata di 1 e 2 anni:

Classificazione organi Evento avverso XENICAL Placebo
• Infezioni e infestazioni Molto comune (≥ 10 %):
Influenza 39,7% 36,2%
• Disordini del metabolismo Molto comune (≥ 10 %):
e della nutrizione Ipoglicemia* 13,0% 10,0%
• Disturbi psichiatrici Comune (1 - < 10 %):
Ansia 4,7% 2,9%
• Disordini del sistema nervoso Molto comune (≥ 10 %):
Cefalea 30,6% 27,6%
• Disturbi respiratori, del torace Molto comune (≥ 10 %):
e del mediastino Infezioni respiratorie del tratto superiore 38,1% 32,8%
Comune (1 - < 10 %):
Infezioni respiratorie del tratto inferiore 7,8% 6,6%
• Apparato gastrointestinale Molto comune (≥ 10 %):
Perdita di piccole quantità
di materiale oleoso dal retto 26,6% 1,3%
Disturbi/dolenzie addominali 25,5% 21,4%
Flatulenza con emissione di feci 23,9% 1,4%
Stimolo impellente alla defecazione 22,1% 6,7%
Feci di aspetto grasso/oleoso 20,0% 2,9
Flatulenza 16,0% 13,1%
Feci liquide 15,8% 11,4%
Evacuazione oleosa 11,9% 0,8%
Aumento della frequenza dell’alvo 10,8% 4,1%
Comune (1 - < 10 %):
Feci non formate 8,8% 6,8%
Incontinenza fecale 7,7% 0,9%
Distensione addominale* 6,0% 4,0%
Disturbi/dolenzie rettali 5,2% 4,0%
Alterazioni dentarie 4,3% 3,1%
Alterazioni gengivali 4,1% 2,9%
• Sistema urinario Comune (1 - < 10%):
Infezioni del tratto urinario 7,5% 7,3%
• Disordini del sistema riproduttivo Comune (1 - < 10%):
e della mammella Irregolarità mestruale 9,8% 7,4%
• Disordini generali e alterazioni Comune (1 - < 10%):
del sito di somministrazione Affaticamento 7,2% 6,4%
* unici eventi avversi riscontrati in corso di trattamento con una frequenza > 2% e con una incidenza ≥ 1% rispetto al placebo solo nei
pazienti obesi con diabete di tipo 2.
In uno studio clinico durato 4 anni, lo schema generale di distribuzione degli eventi avversi è stato simile a quello riportato per gli studi di 1 e 2
anni con l’incidenza totale di eventi avversi di tipo gastrointestinale nel primo anno che si riduce di anno in anno nel corso dei quattro anni.
La seguente tabella di effetti indesiderati si basa sulle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione:
• Sistema immunitario Raro (0,01 - < 0,1 %): ipersensibilità
(ad es. prurito, eruzione cutanea, orticaria,
angioedema, broncospasmo e anafilassi)
• Apparato gastrointestinale Molto raro (< 0,01 %): diverticolite
• Sistema epatobiliare Molto raro (< 0,01 %): colelitiasi
epatite, che può essere grave
• Cute e annessi Molto raro (< 0,01 %): eruzioni bollose
• Ricerche Molto raro (< 0,01 %): aumento delle transaminasi epatiche e della
fosfatasi alcalina nei pazienti trattati con
anticoagulanti in associazione a orlistat sono
stati riportati diminuzione della protrombina,
aumento dell’INR e trattamento anticoagulante
sbilanciato con conseguenti variazioni
dei parametri emostatici
4.9 Sovradosaggio Sono state studiate dosi singole di 800 mg di orlistat e dosi multiple fino a 400 mg tre volte al giorno per 15 giorni in soggetti
normopeso e obesi senza la comparsa di effetti indesiderati significativi. Inoltre dosi di 240 mg tre volte al giorno sono state somministrate a pazienti
obesi per 6 mesi. La maggioranza dei casi di sovradosaggio con orlistat ricevuti successivamente alla commercializzazione non ha riportato eventi
avversi o ha riportato eventi avversi simili a quelli riportati con la dose raccomandata. Nel caso si dovesse verificare un sovradosaggio significativo
di orlistat, si raccomanda di tenere il paziente sotto osservazione per 24 ore. Sulla base degli studi clinici e di quelli sull’animale, tutti gli effetti sistemici
attribuibili alle proprietà di inibizione delle lipasi da parte di orlistat dovrebbero essere rapidamente reversibili.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaco contro l’obesità, codice ATC:
A08A B01. Orlistat è un inibitore potente, specifico e ad azione prolungata delle lipasi gastrointestinali. Esercita la sua attività terapeutica nel
lume dello stomaco e dell’intestino tenue formando un legame covalente con il sito attivo della serina delle lipasi gastriche e pancreatiche.
L’enzima inattivato non è pertanto disponibile per idrolizzare ad acidi grassi liberi assorbibili e monogliceridi i grassi assunti con la dieta sotto
forma di trigliceridi. Negli studi di 2 anni e nello studio di 4 anni, sia ai pazienti trattati con orlistat sia a quelli trattati con placebo è stata
associata una dieta ipocalorica al trattamento. L’insieme dei dati derivanti da cinque studi della durata di 2 anni con orlistat e una dieta
ipocalorica ha mostrato che il 37% dei pazienti trattati con orlistat e il 19% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto una perdita di
almeno il 5% del loro peso corporeo basale dopo 12 settimane di trattamento. Di questi, il 49% dei pazienti trattati con orlistat e il 40% dei
pazienti trattati con placebo hanno proseguito fino a perdere il 10% o più del loro peso corporeo basale dopo un anno. Viceversa, tra i
pazienti che non sono riusciti a perdere il 5% del loro peso corporeo basale dopo 12 settimane di trattamento, solo il 5% dei pazienti trattati
con orlistat e il 2 % dei pazienti trattati con placebo hanno proseguito fino a perdere il 10% o più del loro peso corporeo basale dopo un
anno. Complessivamente, dopo un anno di trattamento, la percentuale dei pazienti che hanno perso il 10% o più del loro peso corporeo è
stata del 20% nei pazienti che assumevano orlistat 120 mg rispetto all’8% nei pazienti che assumevano placebo. La differenza media in
perdita di peso tra il farmaco e il placebo è stata di 3,2 kg. I dati provenienti dallo studio clinico XENDOS di 4 anni hanno mostrato che il
60% dei pazienti trattati con orlistat e il 35% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto una perdita di almeno il 5% del loro peso corporeo
basale dopo 12 settimane di trattamento. Di questi, il 62% dei pazienti trattati con orlistat e il 52% dei pazienti trattati con placebo hanno
proseguito fino a perdere il 10% o più del loro peso corporeo basale dopo un anno. Viceversa, tra i pazienti che non sono riusciti a perdere
il 5% del loro peso corporeo basale dopo 12 settimane di trattamento, solo il 5% dei pazienti trattati con orlistat e il 4% dei pazienti trattati
con placebo hanno proseguito fino a perdere il 10% o più del loro peso corporeo basale dopo un anno. Dopo 1 anno di trattamento, il 41%
dei pazienti trattati con orlistat rispetto al 21% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una perdita di peso ≥ 10%, con una differenza
media di 4,4 kg tra i due gruppi. Dopo 4 anni di trattamento il 21% dei pazienti trattati con orlistat rispetto al 10% dei pazienti trattati con
placebo ha raggiunto una perdita di peso ≥ 10%, con una differenza media di 2,7 kg. Un numero maggiore di pazienti, sia trattati con orlistat
sia con placebo, ha avuto una perdita di peso corporeo basale di almeno il 5% dopo 12 settimane o almeno il 10% dopo un anno nello studio
XENDOS rispetto ai cinque studi della durata di 2 anni. Il motivo di questa differenza è che i cinque studi della durata di 2 anni hanno incluso
un periodo iniziale di 4 settimane di dieta e placebo durante il quale i pazienti hanno perso in media 2,6 kg prima di iniziare il trattamento.
I dati provenienti dallo studio clinico di 4 anni hanno inoltre suggerito che la perdita di peso ottenuta con orlistat ha ritardato lo sviluppo del
diabete di tipo 2 durante lo studio (incidenze dei casi complessivi di diabete: 3,4% nel gruppo trattato con orlistat rispetto al 5,4% nel gruppo
trattato con placebo). La grande maggioranza dei casi di diabete si è riscontrata nel sottogruppo di pazienti con una ridotta tolleranza al
glucosio al basale, che rappresentava il 21% dei pazienti randomizzati. Non è noto se questi risultati si traducano in benefici clinici a lungo
termine. I dati derivanti da quattro studi clinici della durata di un anno in pazienti obesi con diabete di tipo 2 non sufficientemente
controllato con farmaci antidiabetici, hanno mostrato che la percentuale di soggetti che ha risposto alla terapia (≥ 10% di perdita di peso
corporeo) è stata dell’11,3% con orlistat rispetto al 4,5% con placebo. Nei pazienti trattati con orlistat la differenza media in perdita di peso
rispetto al placebo è stata di 1,83 kg-3,06 kg e la differenza media nella riduzione dell’HbA1c rispetto al placebo è stata di 0,18%-0,55%.
Non è stato dimostrato che l’effetto sull’HbA1c è indipendente dalla riduzione del peso. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento:
Studi in volontari normopeso ed obesi hanno dimostrato che l’assorbimento di orlistat è minimo. Otto ore dopo la somministrazione orale di
orlistat le concentrazioni plasmatiche di orlistat immodificato non sono state misurabili (< 5 ng/ml). In generale, ai dosaggi terapeutici, il
riscontro di orlistat immodificato nel plasma è stato occasionale ed in concentrazioni estremamente ridotte (< 10 ng/ml o 0,02 µmol), senza
evidenza di accumulo, coerentemente con un assorbimento minimo. Distribuzione: Il volume di distribuzione non può essere determinato
poiché il farmaco viene assorbito in misura minima e non ha una farmacocinetica sistemica definita. In vitro orlistat è legato per oltre il 99%
alle proteine plasmatiche (le principali proteine di legame sono le lipoproteine e l’albumina). Orlistat si distribuisce in misura irrilevante negli
eritrociti. Metabolismo: Sulla base dei risultati nell’animale, è probabile che orlistat venga metabolizzato prevalentemente all’interno della
parete gastrointestinale. In uno studio su pazienti obesi, due metaboliti principali, M1 (anello lattonico a 4 atomi idrolizzato) e M3 (M1 privo
del gruppo N-formil leucina), determinano circa il 42% della concentrazione totale plasmatica, relativa alla minima frazione della dose che
viene assorbita a livello sistemico. M1 ed M3 presentano un anello beta-lattamico aperto ed un’attività di inibizione delle lipasi
estremamente debole (rispettivamente 1000 e 2500 volte inferiore all’orlistat). In considerazione di questa ridotta capacità di inibizione e
dei ridotti livelli plasmatici ai dosaggi terapeutici (in media rispettivamente 26 ng/ml e 108 ng/ml), si ritiene che questi metaboliti non
abbiano attività farmacologica valutabile. Eliminazione: Studi in soggetti normopeso ed obesi hanno dimostrato che l’escrezione nelle feci
di farmaco non assorbito è la principale via di eliminazione. Circa il 97% della dose somministrata è risultato escreto nelle feci e l’83% di essa
sotto forma di orlistat immodificato. L’escrezione cumulativa renale di tutti i composti correlati ad orlistat è risultata inferiore al 2% della dose
somministrata. Il periodo necessario per raggiungere l’escrezione completa (fecale più urinaria) è stato di 3-5 giorni. L’eliminazione di orlistat
sembra essere simile nei volontari normopeso ed obesi. Orlistat, M1 ed M3 sono tutti soggetti ad escrezione biliare. 5.3 Dati preclinici di
sicurezza I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità
per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva. In studi riproduttivi condotti sugli
animali non è stato osservato nessun effetto teratogeno. In assenza di un effetto teratogeno negli animali, non è prevista alcuna
malformazione nell’uomo. Finora i principi attivi che causano malformazioni nell’uomo sono risultati teratogeni negli animali quando sono
stati condotti, in modo opportuno, studi nelle due specie.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina (E460), sodio amido
glicolato, povidone (E1201), sodio laurilsolfato e talco. Opercoli della capsula: Gelatina, indigotina (E132), titanio diossido (E171) e inchiostro
da stampa per uso alimentare (ossido di ferro nero, lecitina di soia, polidimetilsilossano, lacca). 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3
Periodo di validità 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Blister: conservare a temperatura non superiore ai 25 °C.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità. Flaconi in vetro con essiccante: conservare a temperatura non
superiore ai 30 °C. Tenere il contenitore ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister in
PVC/PE/PVDC e flaconi in vetro con essiccante contenenti 21, 42 e 84 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City.
Hertfordshire, AL7 3AY Regno Unito.
8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/98/071/001-006.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 29 luglio 1998 / 29 luglio 2003.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Settembre 2004.

C07AG02
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO:
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. Dilatrend 3,125 mg compresse; Dilatrend 6,25 mg compresse;
Dilatrend 12,5 mg compresse; Dilatrend 25 mg compresse; Dilatrend 50 mg compresse.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una compressa da 3,125 mg contiene: carvedilolo
3,125 mg.; Una compressa da 6,25 mg contiene: carvedilolo 6,25 mg.; Una compressa da 12,5
mg contiene: carvedilolo 12,5 mg.; Una compressa da 25 mg contiene: carvedilolo 25 mg.; Una compressa
da 50 mg contiene: carvedilolo 50 mg.; Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA. Compresse divisibili da 3,125 mg; 6,25 mg; 12,5 mg; 25 mg e 50 mg,
per somministrazione orale.4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche.
Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale: Carvedilolo è indicato per il trattamento dell’ipertensione
arteriosa essenziale. Può essere usato da solo o in associazione con altri antiipertensivi,
specialmente con i diuretici tiazidici. Trattamento dell’angina pectoris. Trattamento dello scompenso
cardiaco. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Le compresse devono essere assunte
con una sufficiente quantità di liquido. Non è necessario assumere le compresse con i pasti; tuttavia,
nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, Carvedilolo dovrebbe essere somministrato in concomitanza
dei pasti per rallentare l’assorbimento e ridurre l’incidenza di effetti posturali quali l’ipotensione
ortostatica. Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale; Adulti: il dosaggio consigliato
per l’inizio della terapia è di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il
dosaggio raccomandato è di 25 mg una volta al giorno. Se necessario il dosaggio può essere gradualmente
aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane, fino al raggiungimento della dose
massima consigliata di 50 mg al giorno da assumersi in un’unica somministrazione o frazionata in 25
mg due volte al giorno. Anziani: la dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 12,5 mg una volta
al giorno. Tale dosaggio ha permesso di ottenere un adeguato controllo dei valori pressori in una parte
dei pazienti. Se la risposta dovesse essere inadeguata, il dosaggio potrà essere aumentato ad intervalli
non inferiori alle due settimane fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg,
da assumersi frazionata in 25 mg due volte al giorno. Trattamento dell’angina pectoris; Adulti: il
dosaggio raccomandato per l’inizio della terapia è di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni.
Successivamente, il dosaggio consigliato è di 25 mg due volte al giorno. Si raccomanda di non
superare tale posologia. Anziani: la dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 12,5 mg due volte
al giorno. Successivamente la dose può essere aumentata, dopo un intervallo di almeno due giorni, a
25 mg due volte al giorno (dose massima da non superare). Trattamento dello scompenso cardiaco;
La decisione di iniziare la terapia con carvedilolo per lo scompenso cardiaco deve essere presa
da un medico esperto nella gestione di tale patologia, dopo un’accurata valutazione delle condizioni
del paziente. I pazienti devono essere sempre stabili dal punto di vista clinico e non devono presentare
deterioramento dello stato clinico o segni di scompenso rispetto alla visita precedente. Nei
pazienti in trattamento con digitale, diuretici e ACE-inibitori, il dosaggio di tali farmaci dovrebbe essere
stabilizzato prima di iniziare il trattamento con Carvedilolo. IL DOSAGGIO DEVE ESSERE PER-
SONALIZZATO ED IL PAZIENTE DEVE ESSERE ATTENTAMENTE SEGUITO DAL MEDICO
DURANTE TUTTO IL PERIODO NECESSARIO PER IL RAGGIUNGIMENTO DEL DOSAGGIO ADE-
GUATO. La dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 3,125 mg due volte al giorno almeno per
due settimane. Se tale dosaggio è ben tollerato, la posologia può essere in seguito aumentata, ad
intervalli non inferiori alle due settimane, e portata prima a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg
due volte al giorno ed infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato fino
alla dose più alta tollerata dal paziente. La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno
in tutti i pazienti con scompenso cardiaco severo e nei pazienti con scompenso cardiaco lieve o
moderato con peso corporeo inferiore a 85 kg. In pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato
con peso corporeo superiore a 85 kg la dose massima raccomandata è di 50 mg due volte al giorno.
Prima di ogni aumento del dosaggio, il paziente dovrebbe essere esaminato dal medico per accertare
eventuali segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un temporaneo
peggioramento dell’insufficienza cardiaca o la ritenzione idrica dovrebbero essere trattati con un
aumento del dosaggio dei diuretici, sebbene occasionalmente possa essere necessario diminuire la
dose di Carvedilolo o sospenderne temporaneamente l’assunzione. Nell’eventualità in cui il trattamento
con Carvedilolo venga interrotto per più di due settimane, la terapia dovrà essere nuovamente
iniziata con l’assunzione di 3,125 mg due volte al giorno e successivamente la posologia dovrà essere
aumentata tenendo conto delle precedenti raccomandazioni. I sintomi di vasodilatazione possono
essere inizialmente trattati con una riduzione del dosaggio dei diuretici. Se i sintomi persistono la dose
di ACE-inibitore (se usato) può essere diminuita e, se ritenuto necessario, si potrà successivamente
effettuare una riduzione del dosaggio di Carvedilolo. In tali circostanze, la dose di Carvedilolo non
dovrebbe essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o di
vasodilatazione non siano stati stabilizzati. La tollerabilità e l’efficacia di Carvedilolo in pazienti al di
sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. 4.3 Controindicazioni. Carvedilolo non deve essere
usato in pazienti con: Scompenso cardiaco in Classe IV NYHA (classificazione della “New York Heart
Association”) non rispondente a terapia standard che richieda terapia con inotropi per via endovenosa.
Storia di broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica;
Alterazioni della funzionalità epatica; Allattamento; Come per gli altri beta-bloccanti,
Carvedilolo non deve essere usato in pazienti con: Ipersensibilità al prodotto; Asma; Blocco atrio-ventricolare
di 2° e di 3° grado; Bradicardia grave (< 50 bpm); Shock cardiogeno; Disfunzioni del nodo
seno-atriale (sick sinus sindrome, compreso blocco seno-atriale); Ipotensione grave (pressione sistolica
< 85 mm Hg); Feocromocitoma non controllato con alfa-bloccanti; Acidosi metabolica.4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego. In pazienti con scompenso cardiaco controllato
con digitale, diuretici e/o ACE-inibitori, Carvedilolo dovrebbe essere usato con cautela in quanto
sia la digitale sia Carvedilolo rallentano la conduzione atrio-ventricolare. Carvedilolo dovrebbe
essere somministrato con cautela ai pazienti con diabete mellito, in quanto gli iniziali segni e sintomi
di un’ipoglicemia acuta potrebbero venire mascherati o attenuati. Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente
sono comunque da preferire farmaci alternativi ai beta-bloccanti. In pazienti diabetici
con scompenso cardiaco, l’uso di Carvedilolo può accompagnarsi ad un peggioramento del controllo
della glicemia. Un regolare controllo della glicemia è pertanto necessario nei diabetici sia quando
viene iniziata la terapia con Carvedilolo sia quando ne viene aumentato il dosaggio; la terapia ipoglicemizzante
deve essere aggiustata di conseguenza. Un peggioramento reversibile della funzionalità
renale è stato osservato durante la terapia con Carvedilolo in pazienti con scompenso cardiaco e con
bassa pressione arteriosa (pressione sistolica < 100 mmHg), nei pazienti con cardiopatia ischemica,
vasculopatie sistemiche, e/o insufficienza renale. In pazienti affetti da scompenso cardiaco che presentino
tali fattori di rischio, la funzionalità renale dovrebbe essere tenuta sotto controllo durante le
fasi di aumento del dosaggio di Carvedilolo ed il trattamento dovrebbe essere sospeso, oppure il
dosaggio ridotto, qualora si osservi un peggioramento della funzionalità renale. In pazienti con scompenso
cardiaco, durante la fase di aggiustamento del dosaggio di Carvedilolo, possono osservarsi un
peggioramento dell’insufficienza cardiaca o ritenzione idrica. In presenza di segni o sintomi di tali
eventualità, il dosaggio dei diuretici dovrebbe essere aumentato e la dose di Carvedilolo non dovrebbe
essere incrementata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione della sintomatologia
e dei segni clinici. Occasionalmente, può essere necessario ridurre la dose di Carvedilolo o, temporaneamente,
sospenderne l’assunzione. Tali episodi non precludono la possibilità di una successiva
efficace personalizzazione del dosaggio. In presenza di broncopneumopatia cronica ostruttiva
(BPCO) con componente broncospastica, Carvedilolo dovrebbe essere utilizzato solo se i pazienti non
siano in trattamento con terapia specifica per via orale o inalatoria e se i potenziali rischi sono controbilanciati
dai benefici attesi. In pazienti con predisposizione a reazioni broncospastiche, possono
verificarsi difficoltà e problemi respiratori a seguito di un possibile aumento delle resistenze delle vie
aeree. Tali pazienti dovrebbero essere tenuti sotto stretto controllo medico durante le fasi iniziali e
quelle di aggiustamento del dosaggio di Carvedilolo, e qualora venissero osservati fenomeni di broncospasmo
la dose di Carvedilolo dovrebbe essere ridotta. I portatori di lenti a contatto devono tener
presente l’eventualità di una ridotta lacrimazione. Come per altri farmaci con attività beta-bloccante: Il
trattamento con Carvedilolo non dovrebbe essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti
con cardiopatia ischemica. In tali pazienti la sospensione del trattamento con Carvedilolo dovrebbe
essere graduale e dovrebbe avvenire nel corso di almeno 1 o 2 settimane. Carvedilolo dovrebbe essere
impiegato con cautela in pazienti con vasculopatia periferica poichè i beta-bloccanti possono aggravare
i sintomi di un’insufficienza arteriosa. In pazienti affetti da disturbi circolatori periferici (fenomeno
di Raynaud) può verificarsi un aggravamento della sintomatologia.Carvedilolo, come altri farmaci
beta-bloccanti, può mascherare i sintomi delle tireotossicosi. Particolare attenzione deve essere prestata
per i pazienti che devono subire interventi chirurgici a causa della sinergia tra gli effetti inotropo
negativo ed ipotensivo di Carvedilolo e degli anestetici. Carvedilolo può indurre bradicardia. Il dosaggio
di Carvedilolo dovrebbe essere ridotto qualora la frequenza cardiaca scenda al di sotto di 55 battiti
per minuto. Carvedilolo dovrebbe essere somministrato con cautela ai pazienti con precedenti per
gravi reazioni di ipersensibilità ed ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione in quanto i
beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni sia la gravità di una reazione anafilattica.
In pazienti con precedenti per fenomeni psoriasici associati a trattamento con beta-bloccanti,
Carvedilolo dovrebbe essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto
rischio/beneficio. In pazienti nei quali sia necessario utilizzare Carvedilolo in associazione a calcioantagonisti
del tipo verapamil o diltiazem, o ad altri farmaci antiaritmici, è necessario provvedere ad
un attento monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa. Carvedilolo dovrebbe essere utilizzato
con cautela in pazienti con ipertensione labile o secondaria fintanto che non siano disponibili ulteriori
esperienze cliniche. Nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un alfa-bloccante dovrebbe
essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene Carvedilolo possieda
proprietà farmacologiche sia alfa che beta-bloccanti, non è disponibile esperienza clinica in tali pazienti.
Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare Carvedilolo ai pazienti per i
quali sia possibile sospettare un feocromocitoma. I farmaci dotati di attività beta-bloccante non selettiva
possono determinare l’insorgenza di dolore toracico nei pazienti affetti da angina di Prinzmetal.
Non sono disponibili dati relativi ad esperienze cliniche con Carvedilolo in questi pazienti, sebbene
l’attività alfa-bloccante di Carvedilolo abbia la potenzialità di prevenire questi sintomi. In ogni caso
occorre prestare attenzione nel somministrare Carvedilolo a pazienti per i quali sia possibile sospettare
un’angina di Prinzmetal. Se nel corso della terapia dello scompenso cardiaco, si verificano deterioramento
dello stato clinico o segni di aggravamento dell’insufficienza cardiaca rispetto alla visita
precedente, deve essere instaurata una terapia alternativa. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed
altre forme di interazione. Come osservato per altri farmaci beta-bloccanti, anche Carvedilolo può
potenziare l’azione di altri farmaci dotati di attività antiipertensiva (ad esempio antagonisti dei recettori
alfa1) o quella di farmaci che possono determinare ipotensione come effetto secondario indesiderato.
L’uso di reserpina, o di inibitori delle monoaminoossidasi, insieme ai betabloccanti può determinare
ipotensione e/o bradicardia severa. In isolati casi sono stati osservati disturbi della conduzione
(raramente con compromissioni emodinamiche) a seguito della somministrazione orale di Carvedilolo
e diltiazem in associazione. Pertanto, come per gli altri farmaci beta-bloccanti, in caso di somministrazione
in associazione di Carvedilolo e calcioantagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o di carvedilolo
ed antiaritmici di classe I, devono essere previsti ed effettuati un attento controllo dell’ECG e
della pressione arteriosa. Tali farmaci non dovrebbero essere somministrati in associazione per via
endovenosa. A seguito della somministrazione in associazione di Carvedilolo e digossina in pazienti
ipertesi, le concentrazioni minime di digossina allo stato stazionario (“steady state”) sono risultate
aumentate di circa il 16%. Si raccomanda un attento controllo della digossinemia ogni qual volta venga
iniziato, modificato od interrotto il trattamento con Carvedilolo. La somministrazione concomitante di
Carvedilolo e glicosidi cardiaci può prolungare la conduzione atrioventricolare. Nel caso si renda
necessario interrompere il trattamento di Carvedilolo e clonidina, utilizzati in associazione, Carvedilolo
dovrebbe essere sospeso per primo, diversi giorni prima di iniziare a diminuire gradualmente il dosaggio
di clonidina. Gli effetti dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali possono risultare potenziati. I segni
e i sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). E’ pertanto
raccomandabile un regolare controllo della glicemia. Particolare attenzione va posta sia nei
pazienti in trattamento con induttori delle ossidasi a funzione mista (ad esempio la rifampicina), poiché
i livelli plasmatici di Carvedilolo possono venire ridotti, sia nei pazienti in trattamento con inibitori
delle ossidasi a funzione mista (ad esempio la cimetidina), poiché i livelli plasmatici di Carvedilolo possono
venire aumentati. Le concentrazioni plasmatiche medie di ciclosporina tendono ad aumentare in
corso di trattamento con Carvedilolo. A causa dell’ampia variabilità individuale si raccomanda di monitorare
le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina al fine di realizzare gli opportuni aggiustamenti
posologici. Particolare attenzione deve essere prestata durante l’anestesia a causa della sinergia tra
gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di Carvedilolo e degli anestetici. Non è stata studiata la somministrazione
del Carvedilolo in associazione a farmaci inotropi. 4.6 Gravidanza ed allattamento.
Non è disponibile adeguata esperienza clinica relativa all’utilizzo di Carvedilolo in corso di gravidanza.
Per Carvedilolo, si è osservata embriotossicità solo dopo alte dosi nei conigli. Il rilievo clinico di tali

iscontri è incerto. Inoltre studi sugli animali hanno mostrato che il Carvedilolo attraversa la barriera
placentare ed è escreto nel latte, quindi le possibili conseguenze del blocco dei recettori alfa e beta
nel feto umano e nel neonato devono essere sempre tenute presenti. Con altri agenti alfa e beta-bloccanti
gli effetti hanno incluso stress perinatale e neonatale (bradicardia, ipotensione, depressione
respiratoria, ipoglicemia e ipotermia). L’allattamento al seno è pertanto controindicato durante l’assunzione
di Carvedilolo. Carvedilolo non dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza a
meno che i potenziali rischi non siano controbilanciati dai benefici attesi. 4.7 Effetti sulla capacità di
guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sono state osservate risposte individuali variabili da soggetto
a soggetto in merito alla diminuzione dell’attenzione ed ai tempi di reazione (ad esempio la capacità
di guidare autoveicoli o di usare macchine operatrici). Ciò è maggiormente evidente all’inizio o in
occasione di modificazione del trattamento con Carvedilolo e in concomitanza all’assunzione di
bevande alcoliche. 4.8 Effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati nei
pazienti con scompenso cardiaco durante le sperimentazioni cliniche condotte con Carvedilolo sono i
seguenti: Sistema nervoso centrale. Frequenti: cefalea e astenia; Molto frequenti: vertigini. Sistema
Cardiovascolare. Frequenti: bradicardia, ipotensione posturale, ipotensione; edema (inclusi: edema
generalizzato, edema periferico, edema dei genitali, edema delle estremità inferiori, ipervolemia e
ritenzione idrica). Infrequenti: blocco atrio-ventricolare; aggravamento dell’insufficienza cardiaca
durante l’aumento del dosaggio. Rari: sincope. Sistema gastrointestinale. Frequenti: nausea, diarrea
e vomito. Ematologia. Frequente: riduzione della piastrinemia. Casi isolati di leucopenia. Cute ed
annessi. Dermatite, aumentata sudorazione. Metabolismo. Frequenti: ipoglicemia, peggioramento
del controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito, aumento di peso e ipercolesterolemia. Altri.
Frequenti: alterazioni del visus. Infrequenti: insufficienza renale acuta e alterazioni della funzione
renale in pazienti con malattie vascolari sistemiche e/o funzionalità renale compromessa. La frequenza
degli effetti indesiderati non è dose-dipendente, con l’eccezione delle vertigini, delle alterazioni del
visus e della bradicardia. Gli eventi indesiderati associati all’uso di Carvedilolo nel trattamento dell’ipertensione
e/o angina sono simili a quelli osservati nello scompenso cardiaco. Tuttavia nei pazienti
ipertesi l’incidenza degli eventi indesiderati è più bassa. Gli effetti indesiderati segnalati nel corso delle
sperimentazioni cliniche in pazienti ipertesi sono: Sistema nervoso centrale. Frequenti: vertigini, mal
di testa ed affaticamento che risultano essere generalmente di lieve entità e vengono lamentati prevalentemente
all’inizio del trattamento. Infrequenti: umore depresso, disturbi del sonno, parestesia.
Sistema cardiovascolare. Frequenti: bradicardia, ipotensione posturale. Infrequenti: disturbi del circolo
periferico (estremità fredde), edema periferico, angina pectoris, aggravamento dei sintomi in
pazienti con claudicatio intermittens o fenomeno di Raynaud. Rari: blocco atrio-ventricolare, sincope
(soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento), aggravamento dell’insufficienza cardiaca. Sistema
respiratorio. Frequenti: asma e dispnea in pazienti predisposti. Infrequente: sensazione di occlusione
nasale. Sistema gastrointestinale. Frequenti: disturbi gastro-intestinali (con sintomi quali nausea,
dolori addominali, diarrea). Infrequenti: stipsi e vomito. Cute ed annessi. Dermatite, aumentata sudorazione.
Si possono sviluppare lesioni cutanee psoriasiche. Laddove presenti, tali lesioni possono
venire esacerbate dal trattamento. Infrequenti: reazioni cutanee (es. esantema allergico, orticaria, prurito
e reazioni lichen planus simili). Ematologia e Chimica clinica. Isolati casi di alterazione delle
transaminasi sieriche, trombocitopenia e leucopenia. Altri. Frequenti: dolore alle estremità, ridotta
lacrimazione. Reazioni allergiche. Rari casi di impotenza sessuale, di alterazioni del visus, di irritazione
oculare, di secchezza delle fauci, di disturbi della minzione. A causa degli effetti beta-bloccanti di
Carvedilolo, è possibile che un diabete mellito latente diventi manifesto, che un diabete manifesto si
aggravi, e che la controregolazione glicemica sia inibita. 4.9 Sovradosaggio. In caso di sovradosaggio
si possono verificare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed
arresto cardiaco. Si possono, inoltre, manifestare difficoltà e problemi respiratori, broncospasmo,
vomito, alterazioni della coscienza e convulsioni generalizzate. In aggiunta ai normali protocolli di
intervento, i parametri vitali devono essere monitorati e riportati nella norma, se necessario, in condizioni
di terapia intensiva. Possono essere utilizzate le seguenti terapie di supporto: Atropina: da 0,5 a
2 mg e.v. (in caso di eccessiva bradicardia); Glucagone: inizialmente da 1 a 10 mg e.v., poi da 2 a 5
mg/h per infusione a lungo termine (per sostenere le funzioni cardiovascolari). Farmaci simpaticomimetici
da somministrare in funzione del peso corporeo e dell’effetto ottenuto: dobutamina, isoprenalina,
orciprenalina o adrenalina. Nel caso in cui le manifestazioni prevalenti del sovradosaggio siano
rappresentate da una vasodilatazione periferica si dovrebbero somministrare norfenefrina o adrenalina
sotto costante monitoraggio delle condizioni del sistema circolatorio. In caso di bradicardia resistente
alla terapia farmacologica, dovrebbe essere iniziato un trattamento con pace-maker. In caso di
broncospasmo, dovrebbero essere somministrati farmaci beta-simpaticomimetici (per aerosol o, se
non efficaci, anche per via e.v.) o aminofillina e.v. In caso di convulsioni, è raccomandata la somministrazione
lenta per via e.v. di diazepam o clonazepam. Nota: In caso di grave intossicazione con sintomi
di shock, il trattamento di supporto con gli antidoti deve essere continuato per un periodo di
tempo sufficientemente lungo, in considerazione della prolungata emivita di eliminazione e del rilascio
di Carvedilolo dai compartimenti tissutali. La durata della terapia con antidoti è correlata all’entità del
sovradosaggio; la terapia e le misure di sostegno dovrebbero essere continuate fino a quando il
paziente non si sia stabilizzato. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà
Farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: bloccanti dei recettori alfa e beta-adrenergici,
codice ATC: C07AG02. Carvedilolo è un beta-bloccante non selettivo che esplica attività vasodilatante
mediata principalmente attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici, ed è dotato di
proprietà antiossidanti. Carvedilolo riduce le resistenze vascolari periferiche mediante vasodilatazione
e deprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone tramite il beta-blocco. L’attività della renina
plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara. Carvedilolo non presenta attività simpaticomimetica
intrinseca e, come il propranololo, è dotato di attività stabilizzante di membrana. Carvedilolo è una
miscela racemica di due stereoisomeri. Nei modelli animali, entrambi gli enantiomeri possiedono attività
bloccante nei confronti dei recettori alfa adrenergici. Le proprietà di blocco dei recettori beta-adrenergici
non sono selettive per gli adrenocettori beta-1 o beta-2 e sono associate all’enantiomero levogiro
di Carvedilolo. Carvedilolo è un potente antiossidante ed è dotato di attività “scavenger” nei confronti
dei radicali ossigeno. Le proprietà anti-ossidanti di Carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state
dimostrate in studi in vitro ed in vivo in modelli animali, ed in vitro in diversi tipi di cellule umane. Studi
clinici hanno dimostrato che le attività combinate di vasodilatazione e di beta-blocco possedute da
Carvedilolo producono i seguenti effetti: In pazienti ipertesi, la riduzione della pressione arteriosa non
è associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche totali, come si osserva invece
con i farmaci beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca è lievemente diminuita. Il flusso ematico renale
e la funzione renale sono mantenute. Il flusso ematico periferico è mantenuto, pertanto le estremità
fredde (spesso osservate con farmaci beta-bloccanti) rappresentano un evento raro. Studi di emodinamica
in acuto hanno dimostrato che Carvedilolo è in grado di ridurre il pre- ed il post-carico ventricolare.
In pazienti con scompenso cardiaco, Carvedilolo si è dimostrato in grado di produrre effetti
favorevoli sull’emodinamica e miglioramento sia della frazione di eiezione sia delle dimensioni del ventricolo
sinistro. Il normale rapporto tra lipoproteine ad alta e a bassa densità (HDL/LDL) non viene
modificato. Il quadro degli elettroliti plasmatici non viene modificato. In un ampio studio, multicentrico,
doppio cieco, controllato verso placebo (COPERNICUS), 2289 pazienti con scompenso cardiaco
severo stabile di origine ischemica o non-ischemica ,in terapia standard, sono stati randomizzati a
ricevere carvedilolo (1156 pazienti) o placebo (1133 pazienti). I pazienti avevano una disfunzione
sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione media inferiore al 20%. Nel gruppo trattato
con carvedilolo, la mortalità si è ridotta del 35% rispetto al gruppo placebo (12,8% vs 19,7%, p=
0,00013). Nel gruppo carvedilolo, la riduzione della mortalità è stata osservata in tutti i sottogruppi di
pazienti studiati; inoltre le morti improvvise si sono ridotte del 41% rispetto al gruppo placebo (4,2%
vs 7,8%). Gli endpoint secondari combinati di mortalità o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco,
mortalità o ospedalizzazione per cause cardiovascolari e mortalità o ospedalizzazioni per tutte le
cause sono risultati tutti significativamente più bassi nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo
(con riduzioni rispettivamente del 31%, 27% e 24%, p < 0,00004). Durante lo studio l’incidenza di
eventi avversi seri è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (39% vs 45,4%). All’inizio del trattamento,
l’incidenza di peggioramento dello scompenso cardiaco è stata simile in entrambi i gruppi. L’incidenza
di gravi peggioramenti dello scompenso cardiaco è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (14,5% vs
21.1%). 5.2 Proprietà Farmacocinetiche. La biodisponibilità assoluta di Carvedilolo nell’uomo è circa
del 25%. Il picco plasmatico viene raggiunto circa 1 ora dopo somministrazione orale. Esiste una relazione
lineare tra dose e concentrazione nel plasma. I pasti non modificano la biodisponibilità o la massima
concentrazione plasmatica, sebbene il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica
sia ritardato. Carvedilolo è altamente lipofilico; circa il 98%- 99% del farmaco è legato alle proteine
plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 2 l/kg ed aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.
L’effetto di primo passaggio epatico (“first pass effect”) dopo somministrazione orale è circa del 60-
75%; la ricircolazione entero-epatica del farmaco immodificato è stata dimostrata nell’animale.
L’emivita media di eliminazione di Carvedilolo è compresa fra le 6 e le 10 ore. La clearance plasmatica
è approssimativamente di 590 ml/min. L’eliminazione avviene principalmente per via biliare. La
principale via di escrezione è attraverso le feci. Una minore quantità è eliminata dal rene sotto forma
di vari metaboliti. In tutte le specie animali studiate ed anche nell’uomo, Carvedilolo è estesamente
metabolizzato con produzione di vari metaboliti che vengono principalmente eliminati con la bile. In
pazienti con ridotta funzionalità epatica la biodisponibilità può risultare aumentata fino all’80% a causa
di un ridotto effetto di primo passaggio. Carvedilolo è estesamente metabolizzato dal fegato; uno dei
principali meccanismi di metabolizzazione è rappresentato dalla glucuroconiugazione. La demetilazione
e l’idrossilazione dell’anello fenolico producono tre metaboliti attivi dotati di attività beta-bloccante.
Il metabolita 4’-idrossifenolo è risultato, nelle prove precliniche, circa tredici volte più attivo di
Carvedilolo in termini di attività beta-bloccante. I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a
Carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice. Nell’uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte
più basse di quella di Carvedilolo. Inoltre due dei metaboliti idrossi-carbazolici sono degli antiossidanti
particolarmente potenti, con un’attività antiossidante dalle 30 alle 80 volte maggiore di quella di
Carvedilolo. Farmacocinetica in popolazioni speciali. La farmacocinetica di Carvedilolo si modifica
con l’età; i livelli plasmatici di Carvedilolo nel paziente anziano sono circa il 50% più elevati rispetto a
quelli osservati nei pazienti giovani. In uno studio condotto in pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità
di Carvedilolo è risultata essere quattro volte maggiore ed il picco plasmatico è risultato cinque
volte più elevato rispetto a quanto osservato nei volontari sani. Nei pazienti ipertesi con alterazione
della funzione renale da moderata (clearance della creatinina 20-30 ml/min) a grave (clearance della
creatinina < 20 ml/min), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (calcolate
sull’AUC) del 40-55% rispetto a quelle rilevate in pazienti ipertesi con normale funzionalità renale.
Tuttavia, è stata osservata un’ampia variabilità nei risultati ottenuti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza.
Negli studi di cancerogenesi effettuati nel ratto e nel topo utilizzando, rispettivamente, dosaggi fino a
75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (da 38 a 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo),
Carvedilolo non è risultato essere cancerogeno. Carvedilolo ha dimostrato di non possedere attività
mutagena nei test condotti su mammiferi e non mammiferi sia in vitro sia in vivo. La somministrazione
di Carvedilolo in ratti femmine gravide a dosaggi tossici per la madre ( 200 mg/kg pari a più di 100
volte la massima dose raccomandata nell’uomo) ha determinato alterazioni della fertilità (scarso
accoppiamento, minore numero di corpi lutei e di impianti, e di embrioni). Dosaggi 60 mg/kg ( 30 volte
la massima dose raccomandata nell’uomo) hanno provocato un ritardo nella crescita e nello sviluppo
della prole. E’ stato osservato un effetto embriotossico (aumento delle perdite post-impianto) ma non
sono state osservate malformazioni nel ratto e nel coniglio fino a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg
e di 75 mg/kg (100 volte e 38 volte la massima dose raccomandata nell’uomo). 6. INFORMAZIONI
FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Compresse da 3,125 mg: Saccarosio, lattosio
monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato, ferro ossido
rosso (E 172). Compresse da 6,25 mg: Saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale
anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato, ferro ossido giallo (E 172). Compresse da 12,5
mg: Saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A,
magnesio stearato, ferro ossido giallo (E 172), ferro ossido rosso (E 172). Compresse da 25 mg:
Saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A, magnesio
stearato. Compresse da 50 mg: Saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale
anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità.Non pertinente. 6.3 Periodo di
validità. I seguenti periodi di validità si intendono per prodotto conservato nella confezione originale.
compresse da 50 mg 2 anni; compresse da 25 mg 5 anni; compresse da 12,5 mg 4 anni; compresse
da 6,25 mg 3 anni; compresse da 3,125 mg 3 anni.6.4 Speciali precauzioni per la conservazione.
Le compresse devono essere conservate in luogo asciutto a temperatura non superiore a 30°C.
Poiché potrebbero scolorire se esposte alla luce, se ne raccomanda la conservazione nella confezione
chiusa. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Le compresse sono confezionate in blister di
PVC/Al opaco. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione. Nessuna istruzione particolare. 7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. Roche S.p.A. - Piazza
Durante 11 - 20131 Milano. 8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.
30 compresse divisibili da 25 mg cod. n. 027604014; 15 compresse divisibili da 50 mg cod. n.
027604026; 14 compresse divisibili da 6,25 mg cod. n. 027604038; 28 compresse divisibili da 6,25 mg
cod. n. 027604040; 56 compresse divisibili da 6,25 mg cod. n. 027604053; 28 compresse divisibili da
12,5 mg cod. n. 027604065; 56 compresse divisibili da 12,5 mg cod. n. 027604077; 56 compresse
divisibili da 25 mg cod. n. 027604089; 28 compresse divisibili da 3,125 mg
cod. n. 027604091. 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
DELL’AUTORIZZAZIONE. Rinnovo: marzo 2003. 10. DATA DI REVISIONE
DEL TESTO. Giugno 2004.