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Giornale Italiano
di Medicina Interna
per lo più in ambito accademico, da parte di ricercatori
di differenti università nel mondo (in tal
senso, un rilevante contributo è stato apportato
dal nostro e da altri gruppi operanti presso l’Università
di Chieti). Degno di nota è il fatto che
la maggior parte di queste osservazioni accademiche
si è rivelata perfettamente predittiva di
quanto i trial clinici hanno dimostrato in questi
ultimi anni:
1) la sicurezza gastrointestinale dei Coxib si è
dimostrata nettamente superiore a quella dei
FANS;
2) il naprossene può agire come un antiaggregante
piastrinico e può perciò prevenire alcuni
eventi cardiovascolari;
3) la sicurezza cardiovascolare degli FANS “nonnaprossene”
non è risultata diversa da quella
dei Coxib.
Dalla pubblicazione dello studio VIGOR (rofecoxib
verso naprossene) nel 2000, un alone di
sospetto ha gravato sul rofecoxib e sull’intera
classe dei Coxib, relativamente agli effetti cardiovascolari
di questi farmaci. La scoperta che la COX-
2 espressa nelle cellule endoteliali possa svolgere
un ruolo protettivo contro lo sviluppo di aterosclerosi
perché in grado di generare prostaciclina
(una prostaglandina dotata di proprietà vasodilatanti
ed inibenti l’aggregazione piastrinica) ha
fornito una base molecolare a questi sospetti.
Nel valutare in maniera corretta i dati sul
rischio cardiovascolare dei Coxib, bisogna tenere
a mente due concetti. Il primo è che numerosi
trial negli anni scorsi hanno uniformemente dimostrato
che l’effetto cardioprotettivo di molti farmaci
importanti (beta bloccanti, aspirina, statine,
ACE-inibitori, n-3 PUFA) nel ridurre il rischio cardiovascolare
è relativamente limitato quando
considerato individualmente (riduzioni relative del
rischio intorno al 30%). Il fatto che il contributo
di ciascun mediatore (catecolamine, Angiotensina
II, piastrine ecc.) alle complicanze dell’aterosclerosi
sia relativamente modesto non deve sorprendere,
data la natura multifattoriale dell’aterotrombosi.
Il secondo concetto è che per leggere
in maniera inconfutabile questo effetto dei
farmaci sull’aterosclerosi è necessario osservare
centinaia o migliaia (come nell’Heart Protection
Study [HPS]) eventi cardiovascolari maggiori. Purtroppo
(o per fortuna?), visto l’elevato numero
di farmaci ateroprotettivi normalmente assunti
dai pazienti arruolati in questo tipo di trial, per
avere tutti questi eventi sono necessari studi di
enormi dimensioni (decine di migliaia di pazienti)
e di lunga durata (almeno 3-4 anni). Ora, se
72
2005;4:71-73
guardiamo a cosa si sa relativamente ai Coxib,
vediamo che lo sforzo (ovviamente interessato)
dell’industria (inizialmente MSD e Pfizer, più
recentemente anche Novartis) ha tuttavia avuto
il grande merito di generare circa 70 studi clinici
randomizzati (su 5 diverse molecole). Se invece
volgiamo lo sguardo ai FANS cosa vediamo? Essenzialmente
una grande mancanza di informazioni.
A tal riguardo, basti pensare che nei dossier di
registrazione di alcuni dei FANS più utilizzati (es.
nimesulide e diclofenac), i trial clinici randomizzati
più ampi sono riferiti all’irrisorio numero di
circa 400 pazienti trattati per un breve periodo
(circa un mese). Pertanto, sulla base dei dati oggi
disponibili, non possiamo affermare che i FANS
siano sicuri dal punto di vista cardiovascolare, ma
solo (mestamente) che a oggi non siamo in grado
di rilevare la presenza di un eventuale “segnale”
cardiotossico anche per questi farmaci.
Differente il discorso relativo al confronto tra
Coxib e placebo, dettato dalla volontà di testare
il ruolo di questi farmaci nella prevenzione del
cancro del colon dopo che studi su modelli animali
e studi osservazionali sull’uomo sembravano
suggerire un ruolo di COX-2 nella patogenesi di
tale neoplasia. In tale ambito, come un fulmine
a ciel sereno è arrivato lo studio APPROVe (rofecoxib
vs. placebo per tre anni nella chemioprevenzione
dell’adenoma colon-rettale), i risultati
del quale (6300 anni-paziente, 33 eventi cardiovascolari
maggiori nel gruppo rofecoxib verso 16
nel gruppo placebo) hanno portato la Merck alla
decisione di ritirare “spontaneamente” il rofecoxib
dal mercato. Circa un mese dopo questo studio,
al meeting annuale dell’American Heart Association
(la principale rassegna mondiale di cardiologia)
è stata presentata una meta-analisi
degli studi controllati con valdecoxib (verso placebo)
che evidenziava la presenza di un “segnale”
cardiotossico simile a quello dello studio APPROVe.
A metà dicembre, il National Cancer Institute ha
interrotto prematuramente uno studio con celecoxib
verso placebo (lo studio Adenoma Prevention
with Celecoxib o APC) perché i pazienti trattati
(doppia somministrazione giornaliera) con 400
o 800 mg di celecoxib mostravano un rischio di
eventi cardiovascolari aumentato. Al contrario,
uno studio sponsorizzato dalla Pfizer (il Prevention
of Spontaneous Adenomatous Polyps o Pre-
SAP) e con disegno identico (la sola sostanziale
differenza era la somministrazione una sola volta
al giorno del farmaco), non ha mostrato alcun
incremento del rischio nei pazienti trattati con
400 mg di celecoxib rispetto al placebo. Nel complesso,
i due studi avevano randomizzato circa