Capitolo 85 Disturbi del metabolismo degli amminoacidi - Doctor33

sui livelli plasmatici di omocisteina e sono stati presi in considerazione
come potenziali fattori di rischio per un’ampia gamma
di patologie, tra cui i difetti congeniti, la malattia vascolare, il
cancro, il morbo di Alzheimer. Tali polimorfi smi sembrano infl uire
anche sulla probabilità di sopravvivenza in caso di leucemia.
I dati più attendibili attualmente a disposizione suggeriscono un
ruolo del polimorfi smo 677C T come fattore di rischio nei
difetti del tubo neurale. Benché il test clinico per il polimorfi smo
sia disponibile, il suo valore predittivo nei singoli individui non è
ancora stato determinato. È stato tentato il trattamento dei defi cit
gravi di MTHFR con una combinazione di acido folico, vitamina
B6, vitamina B12 e metionina, o con betaina . Il trattamento precoce
con quest’ultima sembra il più effi cace.
Il disturbo si trasmette con modalità autosomica recessiva;
il gene per l’enzima è stato localizzato sul cromosoma 1p36.3.
Sono state segnalate diverse mutazioni patogenetiche. La diagnosi
prenatale è realizzata misurando l’attività dell’enzima MTHFR in
colture di villi coriali o amniociti, mediante analisi di linkage delle
famiglie informative o analisi del DNA della mutazione.
IPERMETIONINEMIA . L’ipermetioninemia secondaria insorge in
presenza di malattia epatica, tirosinemia di tipo I e omocistinuria
classica. Dal momento che è stata riscontrata anche in
lattanti prematuri (e alcuni nati a termine) che ricevevano una
dieta a elevato contenuto proteico, è ipotizzabile che il disturbo
sia il risultato di un ritardo nella maturazione dell’enzima
metionina adenosiltrasferasi. Di solito l’anomalia si risolve con
la riduzione dell’apporto proteico. In alcuni pazienti è stata
segnalata la presenza di ipermetioninemia primaria, causata da
un defi cit della metionina adenosiltrasferasi epatica (vedi Fig.
85-3). La maggior parte di questi pazienti è stata diagnosticata
nel periodo neonatale grazie allo screening per l’omocistinuria.
Gli individui colpiti con attività enzimatica residua restano
asintomatici per tutta la vita, malgrado la persistenza dell’ipermetioninemia.
Alcuni lamentano alito cattivo (con caratteristico
odore di cavolo bollito). Un ridotto numero di pazienti con
defi cit enzimatico completo presenta anomalie neurologiche collegate
alla demielinizzazione (ritardo mentale, distonia, disprassia).
Il gene per la metionina adenosiltrasferasi è localizzato sul
cromosoma 10q22; sono state identifi cate diverse mutazioni
patogenetiche. Anche il defi cit di glicina N-metiltrasferasi può
causare ipermetioninemia isolata.
CISTATIONINEMIA (CISTATIONINURIA ). La cistationinuria secondaria
insorge in pazienti con defi cit di vitamina B6 o B12, malattia
epatica (in particolare il danno causato dalla galattosemia), tireotossicosi,
epatoblastoma, neuroblastoma, ganglioblastoma o
difetti della rimetilazione a omocisteina. Il defi cit di cistationasi
provoca una grave cistationinuria e una cistationinemia da lieve
a moderata; normalmente la cistationina non è rilevabile nel sangue.
Il defi cit di questo enzima si trasmette con modalità autosomica
recessiva e la sua prevalenza è stimata a 1/14 000 di nati vivi.
I soggetti colpiti presentano un’ampia gamma di manifestazioni
cliniche. La mancanza di un quadro clinico coerente e la presenza
della cistationinuria in un certo numero di individui normali
suggerisce che il defi cit di cistationasi sia privo di un signifi cato
clinico. Per la maggior parte, i casi segnalati rispondono alla somministrazione
orale di elevate dosi di vitamina B 6 (100 mg/die).
È opportuno instaurare il trattamento non appena formulata la
diagnosi, anche se la sua effi cacia resta da dimostrare. Il gene che
codifi ca per la cistationasi è localizzato sul cromosoma 16.
85.4 CISTEINA/CISTINA Iraj Rezvani
La cisteina è un amminoacido non essenziale contenente zolfo,
sintetizzato dalla metionina (vedi Fig. 85-3). In presenza di ossigeno,
due molecole di cisteina sono ossidate, per formare la
cistina. I due più comuni disturbi del metabolismo di cisteina/
cistina, la cistinuria e la cistinosi, sono affrontati altrove (vedi
Capitoli 547 e 529.3).
Capitolo 85 ■ Disturbi del metabolismo degli amminoacidi ■ 561
DEFICIT DELLA SOLFITO OSSIDASI ( DEFICIT DEL COFATTORE MOLIB-
DENO). Nell’ultima tappa del metabolismo della cisteina, il solfi to
è ossidato a solfato dalla solfi to ossidasi e questo è escreto nelle
urine (vedi Fig. 85-3). L’enzima richiede un complesso molibdeno-pterina
chiamato cofattore molibdeno, il quale è necessario
anche per la funzione di altri due enzimi: la xantina deidrogenasi
(che ossida la xantina e l’ipoxantina in acido urico) e l’aldeide
ossidasi . Tre enzimi, codifi cati da tre geni differenti localizzati sui
cromosomi 14q24, 6p21.3 e 5q11, sono coinvolti nella sintesi
del cofattore e il defi cit di uno qualsiasi di questi enzimi causa il
defi cit del cofattore, con fenotipo identico. La maggior parte dei
pazienti ai quali era stato inizialmente diagnosticato un defi cit
della solfi to ossidasi è risultata invece affetta da un defi cit del
cofattore. Entrambe le condizioni sono trasmesse con modalità
autosomica recessiva.
I defi cit dell’enzima e del cofattore provocano manifestazioni
cliniche identiche. A qualche settimana dalla nascita si può riscontrare
vomito, rifi uto dell’allattamento, convulsioni gravi e
intrattabili (toniche, cloniche, miocloniche) e grave ritardo dello
sviluppo. La dislocazione bilaterale del cristallino è un reperto
comune nei pazienti che sopravvivono al periodo neonatale.
Questi bambini eliminano attraverso le urine grandi quantità
di solfi to, tiosolfato, S-sulfocisteina, xantina e ipoxantina. I livelli
sierici e urinari di acido urico e la concentrazione urinaria di
solfato risultano invece diminuiti. Lo screening e le misurazioni
quantitative del solfi to andrebbero effettuati utilizzando urina
fresca, perché l’ossidazione a temperatura ambiente può produrre
falsi negativi.
La diagnosi è confermata dalla misura della solfi to ossidasi e
del cofattore molibdeno su fi broblasti e biopsia epatica. La diagnosi
prenatale è possibile esaminando l’attività della solfi to ossidasi
in colture di cellule amniotiche o campioni di villi coriali.
Non è disponibile alcun trattamento effi cace e la maggior parte
dei pazienti muore entro i primi due anni di vita. La prevalenza
dei due disturbi non è nota.
85.5 TRIPTOFANO Iraj Rezvani
Il triptofano è un amminoacido essenziale e un precursore dell’acido
nicotinico e della serotonina (Fig. 85-5). Sono stati segnalati
diversi presunti defi cit dei vari enzimi coinvolti nel catabolismo
del triptofano, ma nessuna entità clinica distinta è fi nora emersa.
La malattia di Hartnup causa disturbi di assorbimento del
triptofano.
MALATTIA DI HARTNUP . Questo disturbo autosomico recessivo,
che ha preso il nome dalla prima famiglia in cui è stato descritto,
consiste in un difetto nel trasporto di amminoacidi monoaminomonocarbossilici
(amminoacidi neutri) da parte della
mucosa intestinale o dei tubuli renali. Nella maggior parte dei
casi i bambini con malattia di Hartnup restano asintomatici. La
principale manifestazione clinica nei rari pazienti sintomatici è
la fotosensibilità cutanea. Una moderata esposizione al sole è
suffi ciente a provocare arrossamento ed esposizioni prolungate
possono causare eruzioni cutanee simili alla pellagra, talvolta
pruriginose. Può comparire anche un eczema cronico. Le alterazioni
cutanee sono state segnalate già in neonati di soli 10 giorni.
Alcuni pazienti possono presentare atassia intermittente, che si
manifesta con andatura instabile e a base allargata e che può
protrarsi per alcuni giorni, sebbene di solito si risolva spontaneamente.
Lo sviluppo mentale è generalmente normale, anche se
due membri della prima famiglia segnalata presentavano ritardo
mentale. Sono state osservate alterazioni psicologiche episodiche
solitamente associate agli attacchi di atassia, come irritabilità,
instabilità emotiva, depressione e tendenze al suicidio. In alcuni
pazienti si riscontra bassa statura e glossite atrofi ca.
La maggior parte dei bambini che hanno ricevuto la diagnosi
di malattia di Hartnup in seguito allo screening neonatale è rimasta
asintomatica. Ciò indica che altri fattori sono implicati nella
patogenesi dei sintomi clinici.