Capitolo 85 Disturbi del metabolismo degli amminoacidi - Doctor33

torio rivelano marcata iperammoniemia (ammoniaca plasmatica
fi no a 4000 mol/L), con un moderato aumento dei livelli plasmatici
di glutammina e alanina. Le concentrazioni plasmatiche
degli amminoacidi intermedi del ciclo dell’urea sono solitamente
normali, fatta eccezione per la citrullina, che può comparire limitatamente
elevata. La causa del disturbo è sconosciuta. L’attività
enzimatica del ciclo dell’urea è normale.
Il trattamento dell’iperammoniemia deve essere tempestivo e
aggressivo (vedi sopra). La guarigione senza sequele è comune
e l’iperammoniemia non si ripresenta, nemmeno con una dieta
normale.
ORNITINA. L’ornitina è uno dei metaboliti intermedi del ciclo
dell’urea che non è incorporato in proteine naturali, essendo infatti
generata nel citosol a partire dall’arginina e dovendo essere
trasportata nei mitocondri, dove è utilizzata per la produzione
di citrullina come substrato per l’enzima OTC. L’ornitina in
eccesso è catabolizzata da due enzimi: l’ornitina 5-aminotrasferasi
, un enzima mitocondriale che converte l’ornitina in un
precursore della prolina; l’ornitina decarbossilasi , che riside nel
citosol e converte l’ornitina in putrescina (vedi Fig. 85-12). Due
disturbi genetici determinano iperornitinemia: l’atrofi a girata
della retina e la sindrome da iperammoniemia-iperornitinemiaomocitrullinemia.
Atrofi a girata della retina e della coroide . Questo raro disturbo
autosomico recessivo è causato da un defi cit dell’enzima ornitina
5-aminotrasferasi (vedi Fig. 85-12). Circa il 30% dei casi è stato
segnalato in Finlandia. Le manifestazioni cliniche sono limitate
agli occhi e includono cecità notturna, miopia, perdita visiva
periferica e cataratta sottocapsulare posteriore. Tali sintomi esordiscono
tra i 5 e i 10 anni di età e progrediscono fi no alla cecità
totale entro la quarta decade di vita. Le lesioni atrofi che della
retina somigliano a circonvoluzioni cerebrali. I pazienti di solito
hanno una intelligenza normale. Si riscontra un aumento del
livello plasmatico di ornitina da 10 a 20 volte rispetto alla norma
(400-1400 mol/L). L’iperammoniemia invece non compare,
né si nota l’aumento di altri amminoacidi; i livelli plasmatici di
glutammato, glutammina, lisina, creatina e creatinina risultano
moderatamente ridotti. Alcuni pazienti rispondono parzialmente
a dosi elevate di piridossina (500-1000 mg/die). Una dieta priva
di arginina, in associazione a supplementazione di lisina, prolina
e creatina, ha consentito la diminuzione della concentrazione plasmatica
di ornitina e un certo miglioramento clinico. Il gene per
l’ornitina 5-aminotrasferasi è localizzato sul cromosoma 10q26.
Almeno 60 mutazioni patogenetiche sono state identifi cate in
famiglie differenti.
SINDROME DI IPERAMMONIEMIA-IPERORNITINEMIA-OMOCITRUL-
LINEMIA . Questa rara malattia, ereditata con modalità autosomica
recessiva, è causata da un difetto del sistema di trasporto
dell’ornitina dal citosol ai mitocondri, responsabile dell’accumulo
di ornitina nel citosol e di un defi cit all’interno dei mitocondri.
L’accumulo causa iperornitinemia , mentre il defi cit altera il ciclo
dell’urea, con conseguente iperammoniemia (vedi Fig. 85-12).
L’omocitrullina è presumibilmente formata dalla reazione tra carbamil
fosfato mitocondriale e lisina, che si verifi ca a causa del
defi cit intramitocondriale di ornitina. Le manifestazioni cliniche
di iperammoniemia possono svilupparsi poco dopo la nascita,
oppure risultano ritardate fi no all’età adulta. Gli episodi acuti
di iperammoniemia si manifestano con rifi uto dell’allattamento,
vomito e letargia; durante l’infanzia può insorgere il coma. Se il
disturbo non viene diagnosticato, possono svilupparsi segni neurologici
progressivi, come debolezza degli arti inferiori, accentuazione
dei rifl essi tendinei profondi, spasticità, clono, convulsioni
e ritardo psicomotorio di grado variabile. Non è stato osservato
un coinvolgimento oculare.
I reperti di laboratorio rivelano un marcato aumento dei livelli
plasmatici di ornitina e di omocitrullina, oltre all’iperammonimia.
La somministrazione orale di ornitina può consentire un miglioramento
clinico in alcuni pazienti. Il gene per questo disturbo
(SLC25A15) è localizzato sul cromosoma 13q14.
Capitolo 85 ■ Disturbi del metabolismo degli amminoacidi ■ 583
85.12 ISTIDINA Iraj Rezvani
L’istidina è un amminoacido essenziale soltanto durante l’infanzia.
La sua via biosintetica negli adulti non è stata ancora chiarita
con precisione. L’istidina è degradata in acido glutammico
attraverso la via dell’acido urocanico. Sono stati segnalati diversi
disturbi genetici che coinvolgono la via di degradazione, ma nessuno
sembra avere conseguenze cliniche.
85.13 LISINA Iraj Rezvani
La principale via del catabolismo della lisina implica la sua
condensazione con l’acido -chetoglutarico, per formare saccaropina
. La saccaropina è poi degradata in acido -aminoadipico
semialdeide e acido glutarrico. Questi primi due passaggi sono
catalizzati dall’-aminoadipico semialdeide sintasi, dalla lisinachetoglutarrato
reduttasi e dalla saccaropina deidrogenasi (Fig.
85-15). In una via metabolica minore per la degradazione della
lisina, questa è in primo luogo transaminata e poi condensata
nella forma ciclica: l’acido pipecolico. Si tratta della via principale
per la D-lisina nel corpo e la L-lisina nel cervello (vedi
Fig. 85-15).
L’iperlisinemia , l’acidemia -aminoadipica e l’acidemia
-chetoadipi ca sono tre disturbi dovuti a errori congeniti del
metabolismo della lisina. Gli individui con questi disturbi sono
solitamente asintomatici.
ACIDURIA GLUTARICA DI TIPO I. L’acido glutarico è un composto
intermedio della degradazione di lisina (vedi Fig. 85-15), idrossilisina
e triptofano. L’aciduria glutarica di tipo I, disturbo causato
da un defi cit di glutaril CoA deidrogenasi, deve essere distinta
dall’aciduria glutarica di tipo II, causata da un difetto del sistema
di trasporto degli elettroni (vedi Capitolo 86.1).
Manifestazioni cliniche. I bambini con aciduria di tipo I possono
apparire asintomatici fi no ai 2 anni. La macrocefalia è di
comune riscontro. I sintomi (ipotonia, perdita di controllo della
testa, coreoatetosi, convulsioni, rigidità generalizzata, opistotono
e distonia) possono insorgere improvvisamente in un lattante precedentemente
sano, come conseguenza di un’infezione minore. Il
recupero dopo il primo attacco è di solito lento e alcune anomalie
neurologiche residue possono persistere (in particolare distonia
e movimenti extrapiramidali). Successive infezioni intercorrenti
rischiano di scatenare nuovi episodi acuti simili al primo. In altri
pazienti, tali segni e sintomi si sviluppano gradualmente nei primi
anni di vita; l’ipotonia e la coreoatetosi tendono a progredire,
causando rigidità e distonia. In questi pazienti, gli episodi acuti di
scompenso metabolico (con vomito, chetosi, convulsioni e coma)
possono essere scatenati da infezioni o altri stati catabolici. La
mortalità è frequente nella prima decade di vita, nel corso di un
episodio acuto. Le abilità intelletuali restano nella norma nella
maggior parte dei pazienti.
Reperti di laboratorio. Durante gli episodi acuti è possibile riscontrare
acidosi metabolica da lieve a moderata e chetosi. In
alcuni pazienti si osservano ipoglicemia, iperammoniemia e aumento
delle transaminasi sieriche. Elevate concentrazioni di acido
glutarrico si ritrovano solitamente in urine, sangue e liquido cerebrospinale.
Anche l’acido 3-idrossiglutarrico può essere presente
nelle urine. Questi reperti consentono di formulare la diagnosi
differenziale tra l’aciduria glutarica di tipo I e II (nel secondo tipo,
è piuttosto l’acido 2-idrossiglutarico a risultare aumentato). Le
concentrazioni plasmatiche di amminoacidi sono di solito entro i
limiti normali. Tra un attacco e l’altro, i reperti di laboratio appaiono
aspecifi ci. Sono stati segnalati casi di bambini molto gravi, in
assenza di aciduria glutarica, in alcuni dei quali l’acido glutarico
è elevato soltanto nel liquor. L’attività dell’enzima glutaril CoA
deidrogenasi andrebbe sempre misurata (su leucociti o fi broblasti
in coltura) in presenza di un bambino con distonia progressiva
e discinesia. La TC o la RM cerebrale rivelano macrocefalia,
ventricoli laterali dilatati, atrofi a corticale, fi brosi e atrofi a del
nucleo striato (putamen e caudato).