Capitolo 85 Disturbi del metabolismo degli amminoacidi - Doctor33

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576 ■ PARTE X ■ Malattie metaboliche Lisina Istidina Prolina Ornitina Deficit di glutatione sintetasi Glutamil cisteina 4 6 5 2 Acido glutammico Ossoprolinuria Dipendenza da vitamina B6 Glutatione (GSH) (-Glutamilcisteinilglicina) Amminoacido nella cellula 5-ossoprolina (acido piroglutammico) CO2 Aciduria 7 -idrossibutirrica GABA Semialdeide Deficit di transaminasi GABA acido succinico 8 Acido -idrossibutirrico È stato identifi cato solo un ridotto numero di pazienti con 5-ossoprolinuria moderata (4-10 g/die) dovuta a defi cit di 5-ossoprolinasi. Finora non è emerso alcun quadro clinico specifi co. In due pazienti è stato segnalato un ritardo mentale da moderato a grave. Si sono verifi cati anche casi asintomatici di questo difetto enzimatico, per cui non è certo che esso abbia conseguenze cliniche. Non è previsto alcun trattamento. Defi cit di -glutamilcisteina sintasi. Sono stati descritti pochissimi pazienti con questo defi cit enzimatico, di cui la principale manifestazione clinica è costituita da una lieve anemia emolitica cronica. Gravi attacchi di emolisi si sono verifi cati in seguito a esposizione ai sulfonamidici. In due fratelli adulti è stata riscontrata una neuropatia periferica e una progressiva degenerazione spinocerebellare. I reperti di laboratorio dell’anemia emolitica cronica sono presenti in tutti i pazienti, così come un’aminoaciduria generalizzata, perché il ciclo -glutamil è coinvolto nel trasporto degli amminoacidi nelle cellule (vedi Fig. 85-11). Il trattamento è analogo a quello per l’anemia emolitica, oltre ad andare evitati farmaci e ossidanti in grado di scatenare il processo emolitico. Il disturbo è ereditato con modalità autosomica recessiva. GLUTATIONEMIA (DEFICIT DI -GLUTAMIL TRANSPEPTIDASI ). Questo enzima è presente in ogni cellula con funzioni secretorie o di assorbimento e abbonda in particolare nei reni, nel pancreas, nell’intestino e nel fegato. È contenuto anche nella bile. La sua misura nel sangue è eseguita di routine per valutare la funzionalità epatica e per diagnosticare patologie delle vie biliari. 3 1 Amminoacido all’esterno della cellula Glutationemia Amminoacido -glutamil 2 Acido succinico Figura 85-11. Ciclo del -glutamil . Sono segnalati i difetti della sintesi e degradazione del glutatione. Enzimi: (1) -glutamil transpeptidasi, (2) -glutamil ciclotrasferasi, (3) 5-ossoprolinasi, (4) -glutamilcisteina trasferasi, (5) glutatione sintetasi, (6) acido glutammico decarbossilasi, (7) GA- BA transaminasi, (8) succinico semialdeide deidrogenasi . Il defi cit di questo enzima causa un’elevazione della concentrazione di glutatione nei liquidi corporei, ma i livelli cellulari restano nella norma. Il numero di pazienti segnalati è molto ridotto, perciò la gamma delle manifestazioni cliniche non è stata ancora ben defi nita. In tre pazienti sono stati osservati gravi problemi comportamentali e ritardo mentale da lieve a moderato. Una delle due sorelle descritte con questa condizione, da adulta aveva un’intelligenza normale, mentre l’altra aveva sviluppato la sindrome di Prader-Willi. I reperti di laboratorio includono un marcato aumento delle concentrazioni urinarie di glutatione (fi no a 1 g/die), -glutamilcisteina e cisteina. Contrariamente alle previsioni, nessuno dei pazienti segnalati presentava aminoaciduria generalizzata (vedi Fig. 85-11). La diagnosi può essere confermata misurando l’attività enzimatica su leucociti o colture di fi broblasti cutanei. Non è disponibile alcun trattamento effi cace. Il disturbo è ereditato con modalità autosomica recessiva. L’enzima -glutamil transpeptidasi è una proteina complessa codifi - cata da almeno sette geni diversi. ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO DELL’ACIDO -AMINOBU- TIRRICO . La decarbossilazione dell’acido glutammico da parte della glutammildecarbossilasi (GAD, Glutamic Acid Decarboxylase) è la principale via biosintetica per la produzione dell’acido -aminobutirrico (GABA, Gamma-AminoButyric Acid) nel cervello e negli altri organi, in particolare reni e cellule beta del pancreas. Questo enzima richiede piridossina (vitamina B 6) come cofattore (vedi Fig. 85-11). Sono stati identifi cati due enzimi
GAD (GAD 65 e GAD67). GAD67 è il principale enzima nel cervello, mentre GAD 65 prevale nelle cellule beta. Gli anticorpi contro GAD 65 e GAD67 sono rispettivamente i marker principali per il diabete di tipo I e per la “sindrome dell’uomo rigido” (stiff-man syndrome). Il gene per GAD 65 si trova sul cromosoma 10p11.23, mentre quello per GAD 67 è sul cromosoma 2q31. Il knockout del gene per GAD67 nelle cavie causa palatoschisi e un altro studio ha evidenziato il collegamento tra le mutazioni di GAD 67 e il labbro leporino negli esseri umani. Dipendenza da piridossina (vitamina B 6) con convulsioni. Questo disturbo autosomico recessivo è dovuto a un defi cit di GABA a livello cerebrale, presumibilmente causato da una riduzione dell’attività di GAD. La principale manifestazione clinica è costituita dalle convulsioni, che compaiono solitamente nelle prime ore di vita e che non rispondono alla tradizionale terapia anticonvulsivante. Nella maggior parte dei casi la somministrazione di dosi elevate di vitamina B 6 (10-100 mg/kg) consente un rilevante miglioramento delle convulsioni e delle anomalie elettroencefalografi che. Sono state segnalate forme a esordio tardivo di questa malattia (fi no ai 5 anni di età), perciò si raccomanda un trial terapeutico con vitamina B 6 in tutti i bambini con convulsioni intrattabili. La dipendenza in genere permane per il resto della vita. Sono stati notati altri reperti neurologici, come un ritardo del linguaggio. Studi di laboratorio hanno rivelato un aumento del glutammato e una riduzione dei livelli di GABA nel cervello e nel liquor. La patogenesi del disturbo resta sconosciuta. L’incremento della Km dell’enzima GAD per il suo cofattore (vitamina B 6) sembra una spiegazione logica, ma non sono state documentate anomalie nell’attività del GAD nel cervello. Studi sul DNA del gene per GAD 65 e GAD67 non hanno rivelato alcuna mutazione. L’analisi di linkage ha consentito di mappare il disturbo sul braccio lungo del cromosoma 5q31.2, un locus completamente differente da quelli dei geni GAD. Il trattamento cronico con elevate dosi quotidiane di vitamina B risulta necessario. Defi cit di GABA transaminasi . È un disturbo autosomico recessivo estremamente raro, documentato in tre bambini appartenenti a due diverse famiglie. Le manifestazioni cliniche includono grave ritardo psicomotorio, ipotonia, iperrefl essia, letargia e convulsioni refrattarie. Un aumento della crescita lineare è stato segnalato nei primi due pazienti, ma non nel terzo. Nel liquor si è riscontrato un aumento delle concentrazioni di GABA e -alanina. L’esame post mortem del tessuto cerebrale ha rivelato la presenza di leucodistrofi a. Il defi cit della GABA transaminasi può essere dimostrato nel cervello e nei linfociti. Non è disponibile alcun trattamento effi cace e anche la somministrazione di vitamina B 6 è risultata ineffi cace. Il gene per questo enzima è localizzato sul cromosoma 16p13.3. Aciduria -idrossibutirrica (defi cit di succinico semialdeide deidrogenasi ). Sono stati segnalati più di 150 pazienti con questo defi cit enzimatico (vedi Fig. 85-11). Le manifestazioni cliniche, che solitamente compaiono nella prima infanzia, includono ritardo mentale da lieve a moderato, ritardo del linguaggio, marcata ipotonia, atassia e convulsioni. Altri reperti associati sono aprassia oculomotoria, coreoatetosi, tratti autistici e comportamento aggressivo. L’atassia può migliorare con la crescita. Studi di laboratorio hanno rivelato una marcata elevazione della concentrazione di acido -idrossibutirrico nel sangue (fi no a 200 volte), nel liquido spinale (fi no a 1200 volte) e nell’urina (fi no a 800 volte). Non è presente acidosi. L’escrezione urinaria di acido -idrossibutirrico decresce con l’età. L’aumento delle concentrazioni di glicina può essere riscontrato anche nel plasma, nell’urina e nel liquido spinale. La diagnosi è confermata con la misura dell’attività enzimatica nei linfociti; quella prenatale è realizzata mediante la misurazione dell’acido -idrossibutirrico nel liquido amniotico, un test enzimatico sugli amniociti o una biopsia su un campione di villi coriali. Il trattamento è risultato ampiamente ineffi cace. In alcuni pazienti la somministrazione di vigabatrin ha consentito un certo miglioramento dell’atassia e del ritardo mentale. Il disturbo è ereditato con modalità autosomica recessiva. Il gene per la succi- Capitolo 85 ■ Disturbi del metabolismo degli amminoacidi ■ 577 nico semialdeide deidrogenasi è localizzato sul cromosoma 6p22; sono state identifi cate diverse mutazioni patogenetiche in famiglie differenti. Il ruolo dell’acido -idrossibutirrico nella patogenesi della malattia resta da chiarire, poiché la somministrazione di questo composto nell’uomo e nell’animale ha prodotto effetti opposti. Il -idrossi-butirrato è stato usato illecitamente come droga ricreazionale per i suoi effetti anestetici ed è una delle cosidette date-rape drug (vedi anche il Capitolo 113). Defi cit congenito di glutammina . Questo raro disturbo è dovuto a un defi cit della glutammina sintasi. La glutammina è assente nel plasma, nelle urine e nel liquido cerebrospinale, ma i livelli di glutammato restano nella norma. Le manifestazioni includono malformazioni cerebrali (anomalie delle circonvoluzioni, lesioni della materia bianca), insuffi cienza multiorgano (tra cui respiratoria) e decesso neonatale. È ipotizzabile che venga trasmesso con modalità autosomica; il gene è localizzato sul cromosoma 1q31. 85.11 CICLO DELL’UREA E IPERAMMONIEMIA (ARGININA , CITRULLINA , ORNITINA ) Iraj Rezvani Il catabolismo degli amminoacidi determina la produzione di ammoniaca libera, un composto estremamente tossico per il sistema nervoso centrale. L’ammoniaca è detossifi cata in urea attraverso una serie di reazioni note come ciclo di Krebs-Henseleit o ciclo dell’urea (Fig. 85-12). La sintesi di urea richiede 5 enzimi: carbamil fosfato sintetasi (CPS, Carbamyl Phosphate Synthetase), ornitina transcarbamilasi (OTC), argininosuccinato sintetatsi (AS), argininosuccinato liasi (AL) e arginasi . Un terzo enzima, l’N-acetilglutammato sintetasi , è necessario per la sintesi di N-acetilglutammato, un attivatore dell’enzima CPS. Sono stati osservati defi cit specifi ci di ciascuno di questi enzimi; con una prevalenza di 1/30 000 nati viti, costituiscono la più comune causa genetica di iperammoniemia neonatale. CAUSE GENETICHE DELL’IPERAMMONIEMIA. Oltre ai difetti genetici degli enzimi del ciclo dell’urea, si osserva anche un marcato aumento dei livelli plasmatici di ammoniaca in altri errori congeniti del metabolismo (Tab. 85-2). MANIFESTAZIONI CLINICHE DI IPERAMMONIEMIA. Nel periodo neonatale i sintomi e i segni sono collegati prevalentemente a disfunzioni cerebrali e, a prescindere dalla cause specifi che dell’iperammoniemia, risultano molto simili. Il bambino, normale alla nascita, diviene sintomatico entro qualche giorno, in seguito all’assunzione di proteine alimentari. Sintomi come il rifi uto di mangiare, il vomito, la tachipnea e la letargia progrediscono rapidamente verso un coma profondo. Nei bambini più grandi, l’iperammoniemia acuta si manifesta con vomito e anomalie neurologiche come atassia, confusione mentale, agitazione, irritabilità e aggressività. Queste manifestazioni possono alternarsi a periodi di letargia e sonnolenza, che possono progredire fi no al coma. Quando il difetto è causato da defi cit degli enzimi del ciclo dell’urea, gli esami di laboratorio di routine non mostrano reperti specifi ci. L’azotemia è solitamente bassa. Il pH sierico è normale o lievemente elevato. Nei neonati con iperammoniemia viene spesso posta diagnosi di sepsi ed essi possono morire senza una diagnosi corretta. La TC può rivelare edema cerebrale (Fig. 85-13). L’autopsia di solito non rivela segni specifi ci. È fondamentale misurare l’ammoniemia in tutti i lattanti malati con manifestazioni cliniche non attribuibili chiaramente a infezioni. DIAGNOSI. Il criterio principale per la diagnosi è l’iperammoniemia. La concentrazione plasmatica di ammoniaca è solitamente 200 mol/L (i valori normali sono 35 mol/L). La Figura 85-14 illustra l’approccio clinico nel caso di un neonato con iperammoniemia. I pazienti con defi cit di CPS o OTC non presentano anomalie specifi che degli amminoacidi plasmatici, fatta eccezione per un aumento, secondario all’iperammoniemia, dei livelli
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