Capitolo 85 Disturbi del metabolismo degli amminoacidi - Doctor33

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570 ■ PARTE X ■ Malattie metaboliche Difetti del metabolismo della vitamina B12 (cobalamina ). La vitamina B 12 alimentare richiede un fattore intrinseco, una glicoproteina secreta dalle cellule parietali gastriche, per l’assorbimento nell’ileo terminale. Tale proteina è trasportata nel sangue da aptocorrina (TCI) e transcobalamina II (TCII). Il complesso transcobalamina II-cobalamina (TCII-Cbl) è riconosciuto da uno specifi co recettore sulla membrana cellulare e penetra nella cellula mediante endocitosi. In seguito alla idrolisi nel lisosoma del complesso TCII-Cbl, la cobalamina libera è rilasciata nel citosol (vedi Fig. 85-4). Il cobalto della molecola è ridotto da tre valenze (cob[III] alamina) a due (cob[II]alamina) prima di entrare nei mitocondri, dove si verifi ca un’ulteriore riduzione a cob[I]alamina. Quest’ultimo composto reagisce con l’adenosina, per formare adenosil cobalamina (coenzima per la metilmalonil CoA mutasi). La cobalamina libera nel citosol subisce anche una serie di reazioni enzimatiche ancora da chiarire con precisione, che conducono alla formazione di metilcobalamina (coenzima per la metionina sintasi, vedi Fig. 85-3). Sono stati identifi cati almeno otto difetti diversi del metabolismo intracellulare della cobalamina, defi niti cbl + una lettera dell’alfabeto da A ad H (cbl indica un difetto in un passaggio qualsiasi del metabolismo della cobalamina). I difetti cblA, cblH e cblB causano esclusivamente acidemia metilmalonica; cblB è provocato da un defi cit di adenosilcobalamina trasferasi. Nei pazienti con cblC, cblD e cblF, risultano compromesse sia la sintesi di adenosilcobalamina sia quella di metilcobalamina, con conseguente omocistinuria in associazione all’acidemia metilmalonica. I difetti cblE e cblG coivolgono solo la sintesi di metilcobalamina, causando omocistinuria senza aciduria metilmalonica (ma solitamente è presente anemia megaloblastica). Le manifestazioni cliniche dei pazienti con acidemia metilmalonica dovuta a mut 0 , mut – , cblA, cblB e cblH sono analoghe. A prescindere dalla natura del difetto enzimatico o dall’anomalia biochimica, la presentazione clinica è estremamente variabile, dal neonato gravemente malato all’adulto asintomatico. Nelle forme più gravi, letargia, disturbi dell’allattamento, vomito, tachipnea (dovuta all’acidosi) e ipotonia si sviluppano nei primi giorni di vita e, se non trattate, possono progredire fi no al coma e alla morte del paziente. I bambini che sopravvivono al primo attacco possono andare incontro a nuovi episodi metabolici acuti durante stati catabolici (come infezioni) o in seguito a una dieta a elevato contenuto proteico. Tra un attacco e l’altro, solitamente il paziente continua a manifestare ipotonia e disturbi dell’allattamento, con defi cit della crescita staturo-ponderale. Nelle forme più lievi, sintomi come ipotonia, defi cit della crescita staturo-ponderale e ritardo dello sviluppo possono presentarsi quando il bambino è più grande. Sono stati segnalati anche casi di individui asintomatici con le anomalie biochimiche tipiche dell’acidemia metilmalonica. È importante sottolineare che il QI e lo sviluppo mentale dei pazienti con acidemia metilmalonica possono rientrare nel range normale, malgrado ripetuti attacchi acuti, a prescindere dal tipo di defi cit enzimatico. In uno studio su pazienti con differenti forme della malattia, il ritardo mentale era riscontrato solo nel 47% di essi. Una ragazza adolescente con defi cit mut – aveva un QI di 129. La natura episodica del disturbo e le sue caratteristiche anomalie biochimiche possono essere confuse con i sintomi dell’ingestione di etilenglicole. I reperti di laboratorio includono chetosi, acidosi, anemia, neutropenia, trombocitopenia, iperglicinemia, iperammoniemia e la presenza di elevate quantità di acido metilmalonico nei liquidi corporei (vedi Fig. 85-6). L’acido propionico e i suoi metaboliti 3-idrossipropionato e metilitcrato sono riscontrati nelle urine. L’iperammoniemia può suggerire la presenza di un difetto genetico negli enzimi del ciclo dell’urea, ma i pazienti con tali difetti non presentano acidosi (vedi Fig. 84-1). La ragione dell’iperammoniemia non è stata ancora del tutto compresa. La diagnosi può essere confermata misurando l’incorporazione di propionato o l’attività della mutasi, eseguendo test di complementazione su colture di fi broblasti o identifi cando il gene mutante. Il trattamento degli attacchi acuti è analogo a quello attuato nei pazienti con acidemia propionica (vedi sopra), ma invece della biotina viene somministrata un’elevata dose di vitamina B12 (1 mg/die). Il trattamento a lungo termine prevede una dieta a basso contenuto calorico (1,0-1,5 mg/kg/die), la somministrazione orale di L-carnitina (50-100 mg/kg/die) e vitamina B12 (la dose iniziale di 1 mg/die può essere ridotta sulla base della risposta clinica). La composizione proteica della dieta è simile a quella prescritta a pazienti con acidemia propionica. Una terapia alcalinizzante cronica è solitamente necessaria per correggere l’acidosi cronica, in particolare durante la prima infanzia. I livelli ematici di ammoniaca di solito si normalizzano tra un attacco e l’altro, per cui il trattamento cronico dell’iperammoniemia è richiesto solo in rari casi. La costipazione o le situazioni di stress (come le infezioni) che rischiano di scatenare un attacco acuto devono essere prevenute o trattate tempestivamente. Una complicanza frequente e preoccupante della gestione a lungo termine di questi pazienti consiste in un’inadeguata alimentazione orale, conseguenza dello scarso appetito. L’alimentazione enterale (mediante sonda nasogastrica o gastrotomia) dovrebbe essere presa in considerazione nella fase iniziale del trattamento. Per garantire una dieta equilibrata, è necessario un attento monitoraggio del pH, dei livelli degli amminoacidi, delle concentrazioni ematiche e urinarie di metilmalonato e dei parametri di crescita. Il defi cit di glutatione, responsabile di elevati livelli di ascorbato, è stato descritto in un paziente. Il trapianto di fegato (e di fegato e reni combinato) è stato tentato con successo variabile. La prognosi dipende dalla gravità dei sintomi e dall’insorgenza di complicanze (vedi oltre). In generale, i pazienti con defi cit dell’apoenzima mutasi (mut 0 , mut – ) hanno una prognosi meno favorevole; il difetto cblA ha un esito migliore rispetto al cblB. Nei sopravvissuti sono state notate un certo numero di complicanze. In alcuni pazienti nel corso di un attacco acuto di scompenso metabolico si sono verifi cati infarti cerebrali, in particolare a livello dei gangli basali (globo pallido), con conseguenti sequele extrapiramidali (tremori, distonia) e piramidali (paraplegia). La patogenesi di questa complicanza resta poco chiara. In alcuni pazienti più grandi con questo disturbo è stata riscontrata un’insuffi cienza renale che ha reso necessario il trapianto. Questa complicanza può essere osservata in tutte le forme genetiche del defi cit e si ritiene che la sua principale causa sia la nefrite tubulointerstiziale, la cui patogenesi resta da defi nire. Episodi di pancreatite acuta e ricorrente sono stati osservati già in lattanti di 13 mesi. Questa complicanza è una delle principali cause di ricovero in ospedale. La prevalenza della malattia è stimata a 1/48 000. Tutti i difetti responsabili di acidemia metilmalonica sono ereditati con modalità autosomica recessiva. Lo screening neonatale di massa è realizzato mediante spettrometria di tandem massa. Il gene per la mutasi è localizzato sul braccio corto del cromosoma 6; sono state identifi cate almeno 160 differenti mutazioni patogenetiche del gene mut, incluso un certo numero di mutazioni specifi che per determinate etnie. Sono stati segnalati neonati con acidemia metilmalonica e grave diabete dovuto all’assenza di cellule che presentano grave isodisomia paterna uniparentale del cromosoma 6. In un certo numero di pazienti sono state identifi cate mutazioni del gene per cblA (MMAB , localizzato sul cromosoma 4q31-q31.2). Il gene per cblH non è stato ancora mappato. Sono state descritte diverse gravidanze con esito positivo sia per la mamma sia per il bambino. ACIDURIA METILMALONICA COMBINATA A OMOCISTINURIA (DIFETTI cblC, cblD, cblF). Sono stati segnalati circa 200 pazienti con acidemia metilmalonica e omocistinuria dovuta a difetti cblC, cblD o cblF (vedi Figg. 85-3 e 85-4). La maggior parte dei soggetti presenta il difetto cblC, 5 hanno il cblD e 9 il cblF. Il difetto cblC è attualmente suddiviso in due varianti, la prima con disfunzione della metionina sintasi e la seconda della metilmanolil CoA mutasi.
I reperti neurologici sono più evidenti nelle forme cblC e cblD. I pazienti con cblC sviluppano nei primi mesi di vita un defi - cit staturo-ponderale, letargia, disturbi dell’allattamento, ritardo mentale e convulsioni. Sono stati segnalati anche difetti a esordio tardivo, con improvvisa insorgenza di demenza e mielopatia. L’anemia megaloblastica è di comune riscontro. Nei liquidi corporei si nota un aumento da lieve a moderato della concentrazione di acido metilmalonico e omocisteina. A differenza dei pazienti con omocistinuria classica, i livelli plasmatici di metionina risultano ridotti o normali. Non è presente iperammoniemia, né iperglicinemia. Nei primi due pazienti con cblF segnalati, i sintomi (disturbo dell’attattamento, ritardo di crescita e dello sviluppo, stomatite persistente) si erano manifestati nelle prime 3 settimane di vita. Soltanto uno dei due presentava anemia megaloblastica e omocistinuria, mentre in entrambi si riscontrava una moderata acidemia metilmalonica. Uno dei pazienti, diagnosticato a 10 anni di età, presentava sintomi suggestivi dell’artrite reumatoide, un’anomala pigmentazione cutanea ed encefalopatia. Nei pazienti con difetto cblF è stato notato un malassorbimento di vitamina B 12. L’esperienza nel trattamento di pazienti con i difetti cblC, cblD e cblF è ancora piuttosto limitata. Elevate dosi di idrossicobalamina (1-2 mg/die), in associazione a betaina (6-9 g/die), sembrano produrre un miglioramento biochimico, ma l’effetto clinico è minimo. Le complicanze più gravi nei pazienti con difetto cblC consistono in anemia emolitica inspiegabile, idrocefalo e insuffi cienza cardiaca congestiva. Il gene per cblC è localizzato sul cromosoma 1. I pazienti con difetto cblE e cblG non presentano acidemia metilmalonica (vedi Capitolo 85.3). CH3FH4 HOCH2FH4 FH4 FH4 Piruvato Alanina CO 2 NH3 Glicina Serina NKH* 6 Acido L-glicerico Idrossipiruvato Fruttosio Glucosio 1 Acidemia D-glicerica 3 Acido D-glicerico 4 8 Acido 2-fosfo D-glicerico Colina Betaina Sarcosina Sarcosinemia Piruvato Alanina 2 Ossaluria tipo I Capitolo 85 ■ Disturbi del metabolismo degli amminoacidi ■ 571 85.7 GLICINA Iraj Rezvani La glicina è un amminoacido non essenziale, sintetizzato prevalentemente dalla serina e dalla treonina. La principale via catabolica richiede il sistema di scissione della glicina, per scindere il primo carbonio di glicina e convertirlo in diossido di carbonio (Fig. 85-8). La proteina di scissione della glicina, un multienzima mitocondriale, è composta da quattro proteine, codifi cate da differenti geni: la proteina P, la proteina H, la proteina T e la proteina L. IPERGLICINEMIA . Elevati livelli di glicina nei liquidi corporei si riscontrano nell’acidemia propionica e nell’acidemia metilmalonica, collettivamente defi nite iperglicinemia chetotica perché caratterizzate dall’insorgenza di episodi di grave acidosi e chetosi. La patogenesi dell’iperglicinemia in questi disturbi non è ancora del tutto chiara, ma in alcuni pazienti è stata dimostrata l’inibizione dell’enzima di scissione della glicina da parte di vari acidi organici. L’espressione iperglicinemia non chetotica è riservata ai disturbi clinici causati dal defi cit genetico del sistema di scissione della glicina (vedi Fig. 85-8). In questi casi si ha l’iperglicinemia in assenza di chetosi. IPERGLICINEMIA NON CHETOTICA. Sono state identifi cate quattro forme di questa malattia, defi nite neonatale, infantile, a esordio tardivo e transitoria. Iperglicinemia neonatale . È la forma più comune di iperglicemia non chetotica (NKH, NonKetotic Hyperglycinemia). Le manifestazioni cliniche compaiono nei primi giorni di vita (tra 6 ore e 8 Trimetilamina Trimetilamina-N-ossido Trimetilaminuria Piruvato Figura 85-8. Vie metaboliche di glicina e acido glossilico . Enzimi: (1) enzima di scissione della glicina; (2) alanina:gliossilato aminotrasferasi, (3) acido D-glicerico deidrogenasi, (4) glicerato chinasi, (5) trimetilamina ossidasi, (6) lattato deidrogenasi, (7) glicolato ossidasi, (8) sarcosina deidrogenasi. FH4, tetraidrofolato; NkH*, iperglicinemia non chetotica. Prolina Acido gliossilico 6 5 Ossaluria tipo II 3 7 Acido glicolico Acido ossalico Vitamina C Etilene glicol
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