Capitolo 85 Disturbi del metabolismo degli amminoacidi - Doctor33

direzione e sintetizza questi composti in una reazione inversa
(Fig. 85-7).
Le manifestazioni cliniche sono piuttosto variabili e spaziano
dalla forma asintomatica nell’adulto a gravi episodi di acidosi
nelle prime settimane di vita. I bambini colpiti presentano episodi
intermittenti di chetosi e acidosi apparentemente inspiegabili,
che solitamente si verifi cano dopo un’infezione intercorrente e
rispondono rapidamente a una terapia endovenosa con liquidi o
bicarbonato. Durante gli attacchi può presentarsi anche iperammoniemia
da lieve a moderata. In casi isolati sono state segnalate
sia ipoglicemia sia iperglicemia. Il bambino può risultare del
tutto asintomatico tra un episodio e l’altro e riesce a tollerare
una dieta con apporto proteico normale. Lo sviluppo mentale è
normale nella maggior parte dei casi. Gli episodi possono essere
erroneamente diagnosticati come un avvelenamento da salicilato,
a causa delle similitudini tra i reperti clinici e per l’interferenza
degli elevati livelli ematici di acetoacetato con il metodo colorimetrico
al salicilato.
I reperti di laboratorio durante gli attacchi acuti includono acidosi,
chetosi e iperammoniemia. L’urina contiene grandi quantità
di 2-metilacetoacetato (e il suo prodotto della decarbossilazione,
il butanone ), 2-metil-3-idrossibutirato e tiglilglicina . Concentrazioni
più basse di questi metaboliti urinari persistono durante i
periodi di apparente remissione dei sintomi. Può essere presente
anche una lieve iperglicinemia. I reperti clinici e biochimici andrebbero
differenziati da quelli evidenziabili nel caso di acidemia
propionica o metilmalonica (vedi oltre). La diagnosi può essere
stabilita mediante test enzimatico su colture di fi broblasti o identifi
cazione del gene mutante.
Il trattamento degli episodi acuti prevede idratazione e infusione
di bicarbonato per correggere l’acidosi, mentre per lo
stato catabolico può essere usata una soluzione di glucosio al
10% con gli elettroliti appropriati e lipidi endovena. La terapia
a lungo termine prevede la restrizione dell’assunzione di proteine
(1-2 g/kg/die). Si raccomanda anche la somministrazione orale di
L-carnitina (50-100 mg/kg/die) per prevenire un defi cit secondario
di carnitina. La prognosi a lungo termine sembra favorevole
e questi pazienti sono in grado di condurre una vita normale. Tre
dei pazienti segnalati hanno terminato il liceo e uno si è iscritto
all’università, pure se le anomale concentrazioni dei metaboliti
nei liquidi corporei permanevano in tutti loro. Sono state inoltre
descritte gravidanze con esito positivo sia per la mamma sia per
il bambino.
La patogenesi della chetosi in questo disturbo non è ancora
stata chiarita, perché in presenza di tale defi cit enzimatico ci si
aspetterebbe piuttosto una compromissione della formazione di
chetoni (vedi Fig. 85-7). È ipotizzabile che l’acetoacetil CoA in
eccesso prodotto da altre fonti venga usato come substrato per la
sintesi di 3-idrossi-3-metilglutaril (HMG, Hydroxy MethylGlutaryl)
CoA nel fegato.
Questo disturbo è ereditato con modalità autosomica recessiva.
La sua prevalenza potrebbe risultare superiore a quella stimata
attualmente. Il tasso più elevato si riscontra in Tunisia. Il gene
(ACAT1) per questo enzima (T 2) è localizzato sul cromosoma
11q22.3-23.1.
DEFICIT DI ACETOACETIL COA TIOLASI CITOSOLICA . Questo enzima
catalizza la produzione citosolica di acetoacetil CoA da due moli
di acetil CoA (vedi Fig. 85-7). L’acetoacetil CoA citosolico è il
precursore della sintesi del colesterolo epatico. L’acetoacetil CoA
tiolasi citosolica è un enzima completamente diverso dalla tiolasi
mitocondriale (vedi sopra e Fig. 85-4). Le manifestazioni cliniche
in questa rara forma di defi cit enzimatico sono simili a quelle
riscontrate nei pazienti con acidemia mevalonica (vedi oltre).
Nei primi mesi di vita si manifestano un ritardo dello sviluppo
grave e progressivo, una ipotonia e un movimento coreoatetoidi.
I reperti di laboratorio sono aspecifi ci; nel sangue e nelle urine
è possibile riscontrare elevati livelli di lattato, piruvato, acetoacetato
e 3-idrossibutirato, tuttavia un paziente presentava una
concentrazione normale di acetoacetato e 3-idrossibutirato. La
diagnosi può essere stabilita dimostrando la presenza di un defi cit
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nell’attività della tiolasi citosolica su biopsia epatica, fi broblasti
in coltura o analisi del DNA. Non è disponibile alcun trattamento
effi cace. Il gene di questo disturbo è localizzato sul cromosoma
6q25.3-q26.
Defi cit di 3-idrossi 3-metilglutaril (HMG) CoA sintasi . Questo enzima
catalizza la sintesi, nei mitocondri, di HMG-CoA a partire
dall’acetoacetil CoA. Si tratta di una tappa critica della sintesi dei
chetoni nel fegato (vedi Fig. 85-7). È stato segnalato un numero
molto ridotto di pazienti con questo defi cit e l’esordio e l’esito
della malattia risultavano simili nelle totalità dei casi. L’età di
presentazione era compresa tra 18 mesi e 6 anni, con tutti i
bambini asintomatici fi no all’insorgenza dell’episodio acuto e
in seguito normali dopo la sua conclusione (fatta eccezione per
una lieve epatomegalia con infi ltrazione adiposa). In nessuno
dei pazienti si era verifi cato un secondo episodio, probabilmente
grazie alle misure preventive adottate per evitare il digiuno prolungato
durante periodi di malattia successivi. L’epatomegalia
era riscontrata nella totalità dei pazienti. I reperti di laboratorio
includevano ipoglicemia, acidosi con chetosi lieve o assente, alterazioni
della funzione epatica e una grave aciduria dicarbossilica.
I reperti clinici e di laboratorio sono facilmente confondibili con
quelli dei pazienti con difetti del metabolismo degli acidi grassi
(vedi Capitolo 86.1) ma, a differenza di questi ultimi, i pazienti
con defi cit di HMG-CoA sintetasi hanno concentrazioni ematiche
di acilcarnitina coniugata nella norma. In questi soggetti, le
anomalie cliniche e metaboliche precedentemente descritte sono
scatenate dal digiuno.
Il trattamento consiste nel garantire un apporto calorico adeguato
e nell’evitare prolungati periodi di digiuno. Non è necessaria
la riduzione dell’apporto proteico.
Il difetto è ereditato con modalità autosomica recessiva. Il
gene è localizzato sul cromosoma 1p13-p12; sono state identifi
cate diverse mutazioni patogenetiche. La presenza di questo
defi cit, probabilmente più comune di quanto risulti attualmente,
andrebbe sospettata in tutti i bambini con ipoglicemia a
digiuno.
ACIDURIA 3-IDROSSI-3-METILGLUTARICA . Questa malattia è dovuta
a un defi cit di HMG-CoA liasi (vedi Fig. 85-4), l’enzima limitante
che catalizza la conversione di HMG-CoA in acetoacetato
nella chetogenesi (vedi Fig. 85-7).
Sul piano clinico oltre il 60% dei pazienti diviene sintomatico
tra i 3 e gli 11 mesi, mentre il 30% circa sviluppa i
sintomi nei primi giorni di vita. È stato segnalato il caso di
un bambino rimasto asintomatico fi no ai 15 anni. Episodi di
vomito, grave ipoglicemia, ipotonia, acidosi con chetosi lieve o
assente e deidratazione, si verifi cano spesso durante uno stato
catabolico come il digiuno o un’infezione intercorrente, possono
condurre rapidamente a letargia, atassia e coma. L’epatomegalia
è comune. Queste manifestazioni possono essere
erroneamente diagnosticate come sindrome di Reye o defi cit
di acil CoA deidrogenasi a catena media (MCAD). I pazienti
sono solitamente asintomatici fra un attacco e l’altro. È stato
segnalato il caso di un bambino di 7 mesi deceduto durante
una malattia febbrile a causa di una cardiomiopatia acuta. Lo
sviluppo è solitamente normale, ma in pazienti con prolungati
episodi di ipoglicemia sono stati riscontrati ritardo mentale e
convulsioni, associati ad anomalie della sostanza bianca (evidenziabili
con la RM).
I reperti di laboratorio includono ipoglicemia, iperammoniemia
da moderata a grave e acidosi. La chetosi è lieve o assente
(vedi Fig. 85-7). Si riscontra un notevole aumento dell’escrezione
urinaria di acido 3-idrossi-3-metilglutarico e di altri metaboliti
intermedi prossimali del catabolismo della leucina (acidi 3-metilglutaconico
e 3-idrossiisovalerico). Questi acidi organici sono
escreti nelle urine come carnitina coniugata, causando un defi cit
secondario di carnitina. Durante gli attacchi acuti, anche i livelli
degli acidi glutarico e adipico possono risultare aumentati nelle
urine. La diagnosi è confermata mediante misurazione dell’attività
enzimatica su amniociti in coltura, biopsia dei villi coriali o
analisi del DNA.