Capitolo 85 Disturbi del metabolismo degli amminoacidi - Doctor33

558 ■ PARTE X ■ Malattie metaboliche
Albinismo localizzato. Questo disturbo è caratterizzato da aree
localizzate di ipopigmentazione di cute e capelli che sono presenti
già dalla nascita o che insorgono con la crescita.
PIEBALDISMO. I soggetti con questo disturbo autosomico
dominante presentano un ciuffo di capelli bianchi alla nascita.
La cute sottostante è depigmentata e priva di melanociti (come il
ciuffo). In molti casi, si notano macule su volto, tronco e arti. Nei
pazienti colpiti sono state evidenziate mutazioni del gene KIT .
SINDROME DI WAARDENBURG. In questa sindrome la
presenza del ciuffo bianco è associata a spostamento laterale del
canto palpebrale interno, a radice nasale allargata, eterocromia
dell’iride e sordità neurosensoriale. Tale disturbo, trasmesso con
modalità autosomica dominante, può essere suddiviso in 4 sottogruppi.
I pazienti con il tipo I presentano spostamento dell’angolo
palpebrale, causato da mutazioni del gene PAX3; quelli con il
tipo II hanno canti palpebrali normali e in alcuni di essi sono
state riscontrate mutazioni del gene MITF ; in quelli con tipo III
sono presenti tutti i sintomi del tipo I, più ipoplasia e contratture
degli arti superiori e l’anomalia genetica è localizzata nel gene
PAX3; il tipo IV (eterogeneo), infi ne, è associato alla malattia
di Hirschsprung ed è attribuito a mutazioni in differenti geni
(EDN3, EDNRB o SOX10).
85.3 METIONINA Iraj Rezvani
e David S. Rosenblatt
La via per il catabolismo della metionina , un amminoacido essenziale,
produce S-adenosilmetionina (che funziona come donatore
di un gruppo metilico per la metilazione di una varietà di composti)
e cisteina, formata attraverso una serie di reazioni defi nite
trans-solforazione (Fig. 85-3).
OMOCISTINURIA (OMOCISTINEMIA ). L’omocisteina (composto intermedio
della degradazione della metionina) è in gran parte
rimetilata a metionina. Tale reazione è catalizzata dall’enzima
metionina sintetasi , che richiede un metabolita dell’acido folico
(5-metiltetraidrofolato ) come donatore del gruppo metilico e un
metabolita della vitamina B12 (metilcobalamina ) come cofattore
(vedi Fig. 85-3). Nel plasma degli individui normali, soltanto il
20-30% dell’omocisteina totale (e del suo dimero) si trova in
forma libera, mentre il resto è legato a proteine in disulfi di misti.
Sono state identifi cate tre forme principali di omocistinemia e
omocistinuria.
Omocistinuria dovuta a defi cit di cistationina -sintetasi . È il più
comune errore congenito del metabolismo della metionina. Circa
il 40% dei pazienti colpiti risponde a dosi elevate di vitamina B6 e
presenta manifestazioni cliniche più lievi rispendo ai soggetti non
responsivi (grazie a un’attività enzimatica residua).
I bambini con questo disturbo appaiono normali alla nascita.
Durante l’infanzia, le manifestazioni cliniche sono aspecifi che e
includono defi cit della crescita staturo-ponderale e ritardo dello
sviluppo. La diagnosi è solitamente formulata dopo il terzo anno
di età, in seguito all’insorgenza di una sublussazione del cristallino
(ectopia lentis), responsabile di grave miopia e iridodonesi
(tremore dell’iride). In seguito, possono svilupparsi astigmatismo,
glaucoma, stafi loma, cataratta, distacco retinico e atrofi a
ottica. Il ritardo mentale progressivo è comune, benché alcuni
pazienti preservino un livello intellettivo nella norma. In uno
studio internazionale condotto su 600 pazienti, il range del QI
risultava compreso tra 10 e 135, con i punteggi più elevati che
sono risultati appartenere ai soggetti rispondenti alla terapia con
vitamina B6. Disturbi psichiatrici e comportamentali sono stati
segnalati in 50% dei casi, mentre le convulsioni si riscontrano
nel 20%. I pazienti con omocistinuria manifestano anomalie
scheletriche analoghe a quelle della sindrome di Marfan (vedi
Capitolo 700): solitamente alti e magri, hanno arti allungati e
presentano aracnodattilia. Scoliosi, petto escavato, ginocchio
valgo, piede cavo, palato arcuato e affollamento dentale sono di
comune riscontro. Questi bambini hanno di solito la carnagione
chiara, gli occhi azzurri e presentano il caratteristico eritema
malare. L’osteoporosi generalizzata, in particolare a livello della
colonna vertebrale, costituisce il reperto radiografi co principale.
Gli episodi trombotici a carico di vasi piccoli e grandi (in
particolare del cervello) sono comuni e possono verifi carsi a
qualunque età. Atrofi a oculare, paralisi, cor polmonare e grave
ipertensione (dovuta agli infarti renali) sono tra le sequele
più gravi del tromboembolismo, causato dai cambiamenti delle
pareti vascolari e dall’aumento dell’adesività delle piastrine secondaria
all’incremento dei livelli di omocistina. Il rischio di
tromboembolismo aumenta in seguito a procedure chirurgiche.
Le complicanze rare includono pneumotorace spontaneo e pancreatite
acuta.
L’aumento di metionina e omocistina (o omocisteina) nei liquidi
corporei costituisce il reperto di laboratorio diagnostico.
La presenza di omocisteina andrebbe verifi cata nell’urina fresca,
perché questo composto è instabile e tende a scomparire in quella
conservata. La cisteina è assente o molto ridotta nel plasma. La
diagnosi può essere formulata mediante test enzimatico su un
campione di biopsia epatica, mediante coltura di fi broblasti,
colture linfocitarie stimolate con fi toemoagglutinina o analisi
del DNA.
Il trattamento con dosi elevate di vitamina B 6 (200-1000 mg/
die) consente un notevole miglioramento nella maggior parte dei
pazienti che rispondono a questa terapia. Il grado di risposta alla
vitamina B 6 può variare a seconda delle famiglie. Alcuni pazienti
possono risultare non responsivi a causa di una deplezione di
folato, per cui prima di considerare un paziente non responsivo
è opportuno provare ad aggiungere acido folico (1-5 mg/die) alla
terapia. In questi pazienti non responsivi è consigliata la restrizione
dell’assunzione di metionina, associata alla somministrazione
di un supplemento di cisteina . L’opportunità delle restrizioni
dietetiche nei soggetti responsivi è una questione controversa;
in alcuni di essi l’aggiunta di betaina può evitare il ricorso alla
dieta. La betaina (trimetilglicina , 6-9 g/die negli adulti o 200-250
mg/kg/die nei bambini) riduce i livelli di omocisteina nei liquidi
corporei, mediante rimetilazione dell’omocisteina a metionina
(vedi Fig. 85-3); ciò può determinare una ulteriore elevazione dei
livelli di metionina plasmatica.
Questo trattamento ha consentito il miglioramento clinico
(prevenzione degli episodi vascolari) in pazienti non responsivi
alla vitamina B 6. È stato segnalato un caso di edema cerebrale in
un paziente con omocistinuria non responsivo alla vitamina B 6
che non si era attenuto alle restrizioni dietetiche durante la terapia
con betaina. La somministrazione di dosi elevate di vitamina
C (1 g/die) migliora la funzione endoteliale, ma gli effetti a lungo
termine non sono noti.
Sono stati descritti oltre 100 casi di gravidanze di donne con
la forma classica di omocistinuria, con esito positivo sia per
la mamma sia per il bambino. Nella maggior parte dei casi, i
bambini erano sani e nati a termine. Gli eventi tromboembolici
postpartum sono rari. Soltanto uno dei 38 pazienti di sesso maschile
considerati in questo studio aveva fi gli normali.
Lo screening neonatale per l’omocistinuria classica indica una
prevalenza mondiale compresa tra 1/200 000 e 1/350 000. Il disturbo
sembra più comune nel Nuovo Galles del Sud, in Australia
(1/60 000) e in Irlanda. Il trattamento precoce dei pazienti identifi
cati mediante le procedure di screening ha consentito di ottenere
risultati positivi. In 16 pazienti con la forma non responsiva alla
vitamina B 6, sottoposti a trattamento già dalla prima infanzia, il
QI medio era di 94 4. In alcuni casi la terapia sembra consentire
la prevenzione della dislocazione del cristallino.
L’omocistinuria è ereditata con modalità autosomica recessiva.
Il gene della cistationina -sintetasi è localizzato sul cromosoma
21q22.3. La diagnosi prenatale è realizzabile mediante test
enzimatico di una coltura di cellule amniotiche, esame dei villi
coriali o analisi del DNA. Diverse mutazioni patogenetiche sono
state identifi cate in varie famiglie. Nella maggior parte dei casi,
i pazienti colpiti sono doppi eterozigoti per due differenti alleli.
I portatori sani eterozigoti sono solitamente asintomatici e gli
eventi tromboembolici e la malattia coronarica sono più comuni
in questi soggetti rispetto alla popolazione generale.