Capitolo 85 Disturbi del metabolismo degli amminoacidi - Doctor33

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566 ■ PARTE X ■ Malattie metaboliche Aciduria 3-metilglutaconica di tipo I (defi cit di 3-metilglutaconil CoA idratasi ) (vedi Fig. 85-4). Questo raro disturbo autosomico recessivo si manifesta con ritardo del linguaggio, movimenti coreoatetoidi, atrofi a ottica, lieve ritardo psicomotorio e sviluppo di acidosi metabolica durante uno stato catabolico. Sono stati segnalati casi di adulti asintomatici. I pazienti eliminano attraverso le urine grandi quantità di acido 3-metilglutaconico e moderate quantità di acido 3-idrossivalerico e 3-metilglutarico. Il defi cit di 3-metilglutaconil CoA idratasi è stato evidenziato anche su colture di fi broblasti e linfoblasti. È stato suggerito il trattamento con una dieta a ridotto contenuto proteico, ma i suoi benefi ci terapeutici sul corso clinico della malattia restano da dimostrare. La somministrazione di L-carnitina si è rivelata effi cace in un paziente. Il gene per l’enzima (AUH) è localizzato sul cromosoma 9. Aciduria 3-metilglutaconica di tipo II ( cardiomiopatia legata all’X, neutropenia, ritardo della crescita, e aciduria 3-metilglutaconica con 3-metilglutaconil CoA idratasi, sindrome di Barth ). Le manifestazioni cliniche di questo disturbo, che solitamente emerge poco dopo la nascita, includono cardiomiopatia dilatativa (che si manifesta con distress respiratorio e insuffi cienza cardiaca), ipotonia, ritardo della crescita e neutropenia da grave a moderata. In alcuni pazienti è stata segnalata una lieve aciduria lattica e/o ipoglicemia. Se il paziente sopravvive all’infanzia, può evidenziarsi un miglioramento relativo dei sintomi nel corso della crescita. Lo sviluppo cognitivo è solitamente normale, malgrado il ritardo della funzione motoria. I reperti di laboratorio includono un aumento da lieve a moderato dell’escrezione urinaria degli acidi 3-metilglutaconico, Acetil-CoA + Acetil-CoA Deficit di tiolasi 4 CoASH Acetoacetil-CoA 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) Acido mevalonico 5 Aciduria mevalonica Acido 5-fosfomevalonico Colesterolo Acetil-CoA Amminoacidi chetogenici Acidi grassi via del citrato Acetil CoA + Acetil CoA Citosol Fegato 1 CoASH Acetoacetil-CoA Acetil-CoA 2 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) CoA Acetoacetato Acetone 3-indrossibutirato Polmoni 3 Membrana mitocondriale 3-metilglutarico e 2-etilidracrilico. La neutropenia è un reperto comune. In alcuni pazienti è stata segnalata la presenza di acidosi lattica, ipoglicemia e anomalie della ultrastruttura mitocondriale. Contrariamente alla aciduria 3-metilglutaconica di tipo I, l’escrezione urinaria di acido 3-idrossiisovalerico non risulta elevata. La cardiolipina totale e le sue diverse sottoclassi sono molto ridotte in colture di fi broblasti del derma. Questi dati contribuiscono alla formulazione della diagnosi. Il disturbo è ereditato con modalità autosomica recessiva. Il gene si trova sul cromosoma Xq28; sono state identifi cate diverse mutazioni patogenetiche. L’attività dell’enzima 3-metilglutaconil CoA idratasi è normale. La ragione dell’aumentata escrezione degli acidi organici citati non è nota, né risulta disponibile alcun trattamento effi cace. Aciduria 3-metilglutaconica di tipo III ( sindrome dell’atrofi a ottica di Costeff). Le manifestazioni cliniche includono una precoce atrofi a ottica e il successivo sviluppo di movimenti coreoatetoidi, spasticità, atassia, disartria e lieve ritardo dello sviluppo. Tutti i pazienti segnalati (eccetto uno) sono ebrei di origine irachena abitanti in Israele. Questi soggetti eliminano moderate quantità di acido 3-metilglutaconico e 3-metilglutarico. Come nella forma di tipo II, la ragione dell’aumentata escrezione di questi acidi organici non è nota. L’attività dell’enzima 3-metilglutaconil CoA idratasi risulta normale. Il disturbo è ereditato con modalità autosomica recessiva. Il gene responsabile (OPA3) si trova sul cromosoma 19q13.2-13.3. Non è disponibile alcun trattamento effi cace. DEFICIT DI -CHETOTIOLASI (DEFICIT DI ACETOACETIL COA TIOLASI MITOCONDRIALE ). Questo enzima mitocondriale reversibile scinde 2-metilacetoacetil CoA (vedi Fig. 85-4) o acetoacetil in una Glucosio Acetoacetil-CoA CoASH 1 Aria Figura 85-7. Formazione (nel fegato) e metabolismo (nei tessuti periferici) dei corpi chetonici e sintesi del colesterolo . Enzimi: (1) acetoacetil CoA tiolasi mitocondriale, (2) HMG-CoA sintasi, (3) HMG-CoA liasi, (4) acetoacetil CoA tiolasi citosolica, (5) chinasi mevalonica, (6) succinil CoA:3-chetoacido CoA trasferasi (SCOT). Sangue Reni Urina 3-Idrossibutirato Deficit SCOT Acetoacetato 6 Acetil-CoA + Acetil-CoA Ciclo di Krebs Succinil-CoA Succinato Membrana mitocondriale Citosol Tessuto periferico CO 2 H2O
direzione e sintetizza questi composti in una reazione inversa (Fig. 85-7). Le manifestazioni cliniche sono piuttosto variabili e spaziano dalla forma asintomatica nell’adulto a gravi episodi di acidosi nelle prime settimane di vita. I bambini colpiti presentano episodi intermittenti di chetosi e acidosi apparentemente inspiegabili, che solitamente si verifi cano dopo un’infezione intercorrente e rispondono rapidamente a una terapia endovenosa con liquidi o bicarbonato. Durante gli attacchi può presentarsi anche iperammoniemia da lieve a moderata. In casi isolati sono state segnalate sia ipoglicemia sia iperglicemia. Il bambino può risultare del tutto asintomatico tra un episodio e l’altro e riesce a tollerare una dieta con apporto proteico normale. Lo sviluppo mentale è normale nella maggior parte dei casi. Gli episodi possono essere erroneamente diagnosticati come un avvelenamento da salicilato, a causa delle similitudini tra i reperti clinici e per l’interferenza degli elevati livelli ematici di acetoacetato con il metodo colorimetrico al salicilato. I reperti di laboratorio durante gli attacchi acuti includono acidosi, chetosi e iperammoniemia. L’urina contiene grandi quantità di 2-metilacetoacetato (e il suo prodotto della decarbossilazione, il butanone ), 2-metil-3-idrossibutirato e tiglilglicina . Concentrazioni più basse di questi metaboliti urinari persistono durante i periodi di apparente remissione dei sintomi. Può essere presente anche una lieve iperglicinemia. I reperti clinici e biochimici andrebbero differenziati da quelli evidenziabili nel caso di acidemia propionica o metilmalonica (vedi oltre). La diagnosi può essere stabilita mediante test enzimatico su colture di fi broblasti o identifi cazione del gene mutante. Il trattamento degli episodi acuti prevede idratazione e infusione di bicarbonato per correggere l’acidosi, mentre per lo stato catabolico può essere usata una soluzione di glucosio al 10% con gli elettroliti appropriati e lipidi endovena. La terapia a lungo termine prevede la restrizione dell’assunzione di proteine (1-2 g/kg/die). Si raccomanda anche la somministrazione orale di L-carnitina (50-100 mg/kg/die) per prevenire un defi cit secondario di carnitina. La prognosi a lungo termine sembra favorevole e questi pazienti sono in grado di condurre una vita normale. Tre dei pazienti segnalati hanno terminato il liceo e uno si è iscritto all’università, pure se le anomale concentrazioni dei metaboliti nei liquidi corporei permanevano in tutti loro. Sono state inoltre descritte gravidanze con esito positivo sia per la mamma sia per il bambino. La patogenesi della chetosi in questo disturbo non è ancora stata chiarita, perché in presenza di tale defi cit enzimatico ci si aspetterebbe piuttosto una compromissione della formazione di chetoni (vedi Fig. 85-7). È ipotizzabile che l’acetoacetil CoA in eccesso prodotto da altre fonti venga usato come substrato per la sintesi di 3-idrossi-3-metilglutaril (HMG, Hydroxy MethylGlutaryl) CoA nel fegato. Questo disturbo è ereditato con modalità autosomica recessiva. La sua prevalenza potrebbe risultare superiore a quella stimata attualmente. Il tasso più elevato si riscontra in Tunisia. Il gene (ACAT1) per questo enzima (T 2) è localizzato sul cromosoma 11q22.3-23.1. DEFICIT DI ACETOACETIL COA TIOLASI CITOSOLICA . Questo enzima catalizza la produzione citosolica di acetoacetil CoA da due moli di acetil CoA (vedi Fig. 85-7). L’acetoacetil CoA citosolico è il precursore della sintesi del colesterolo epatico. L’acetoacetil CoA tiolasi citosolica è un enzima completamente diverso dalla tiolasi mitocondriale (vedi sopra e Fig. 85-4). Le manifestazioni cliniche in questa rara forma di defi cit enzimatico sono simili a quelle riscontrate nei pazienti con acidemia mevalonica (vedi oltre). Nei primi mesi di vita si manifestano un ritardo dello sviluppo grave e progressivo, una ipotonia e un movimento coreoatetoidi. I reperti di laboratorio sono aspecifi ci; nel sangue e nelle urine è possibile riscontrare elevati livelli di lattato, piruvato, acetoacetato e 3-idrossibutirato, tuttavia un paziente presentava una concentrazione normale di acetoacetato e 3-idrossibutirato. La diagnosi può essere stabilita dimostrando la presenza di un defi cit Capitolo 85 ■ Disturbi del metabolismo degli amminoacidi ■ 567 nell’attività della tiolasi citosolica su biopsia epatica, fi broblasti in coltura o analisi del DNA. Non è disponibile alcun trattamento effi cace. Il gene di questo disturbo è localizzato sul cromosoma 6q25.3-q26. Defi cit di 3-idrossi 3-metilglutaril (HMG) CoA sintasi . Questo enzima catalizza la sintesi, nei mitocondri, di HMG-CoA a partire dall’acetoacetil CoA. Si tratta di una tappa critica della sintesi dei chetoni nel fegato (vedi Fig. 85-7). È stato segnalato un numero molto ridotto di pazienti con questo defi cit e l’esordio e l’esito della malattia risultavano simili nelle totalità dei casi. L’età di presentazione era compresa tra 18 mesi e 6 anni, con tutti i bambini asintomatici fi no all’insorgenza dell’episodio acuto e in seguito normali dopo la sua conclusione (fatta eccezione per una lieve epatomegalia con infi ltrazione adiposa). In nessuno dei pazienti si era verifi cato un secondo episodio, probabilmente grazie alle misure preventive adottate per evitare il digiuno prolungato durante periodi di malattia successivi. L’epatomegalia era riscontrata nella totalità dei pazienti. I reperti di laboratorio includevano ipoglicemia, acidosi con chetosi lieve o assente, alterazioni della funzione epatica e una grave aciduria dicarbossilica. I reperti clinici e di laboratorio sono facilmente confondibili con quelli dei pazienti con difetti del metabolismo degli acidi grassi (vedi Capitolo 86.1) ma, a differenza di questi ultimi, i pazienti con defi cit di HMG-CoA sintetasi hanno concentrazioni ematiche di acilcarnitina coniugata nella norma. In questi soggetti, le anomalie cliniche e metaboliche precedentemente descritte sono scatenate dal digiuno. Il trattamento consiste nel garantire un apporto calorico adeguato e nell’evitare prolungati periodi di digiuno. Non è necessaria la riduzione dell’apporto proteico. Il difetto è ereditato con modalità autosomica recessiva. Il gene è localizzato sul cromosoma 1p13-p12; sono state identifi cate diverse mutazioni patogenetiche. La presenza di questo defi cit, probabilmente più comune di quanto risulti attualmente, andrebbe sospettata in tutti i bambini con ipoglicemia a digiuno. ACIDURIA 3-IDROSSI-3-METILGLUTARICA . Questa malattia è dovuta a un defi cit di HMG-CoA liasi (vedi Fig. 85-4), l’enzima limitante che catalizza la conversione di HMG-CoA in acetoacetato nella chetogenesi (vedi Fig. 85-7). Sul piano clinico oltre il 60% dei pazienti diviene sintomatico tra i 3 e gli 11 mesi, mentre il 30% circa sviluppa i sintomi nei primi giorni di vita. È stato segnalato il caso di un bambino rimasto asintomatico fi no ai 15 anni. Episodi di vomito, grave ipoglicemia, ipotonia, acidosi con chetosi lieve o assente e deidratazione, si verifi cano spesso durante uno stato catabolico come il digiuno o un’infezione intercorrente, possono condurre rapidamente a letargia, atassia e coma. L’epatomegalia è comune. Queste manifestazioni possono essere erroneamente diagnosticate come sindrome di Reye o defi cit di acil CoA deidrogenasi a catena media (MCAD). I pazienti sono solitamente asintomatici fra un attacco e l’altro. È stato segnalato il caso di un bambino di 7 mesi deceduto durante una malattia febbrile a causa di una cardiomiopatia acuta. Lo sviluppo è solitamente normale, ma in pazienti con prolungati episodi di ipoglicemia sono stati riscontrati ritardo mentale e convulsioni, associati ad anomalie della sostanza bianca (evidenziabili con la RM). I reperti di laboratorio includono ipoglicemia, iperammoniemia da moderata a grave e acidosi. La chetosi è lieve o assente (vedi Fig. 85-7). Si riscontra un notevole aumento dell’escrezione urinaria di acido 3-idrossi-3-metilglutarico e di altri metaboliti intermedi prossimali del catabolismo della leucina (acidi 3-metilglutaconico e 3-idrossiisovalerico). Questi acidi organici sono escreti nelle urine come carnitina coniugata, causando un defi cit secondario di carnitina. Durante gli attacchi acuti, anche i livelli degli acidi glutarico e adipico possono risultare aumentati nelle urine. La diagnosi è confermata mediante misurazione dell’attività enzimatica su amniociti in coltura, biopsia dei villi coriali o analisi del DNA.
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