3. Arsenico - Giornale Italiano di Medicina del Lavoro ed Ergonomia ...

12 G Ital Med Lav Erg 2009; 31:1
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INTERFERENTI ENDOCRINI SCHEDE MONOGRAFICHE 3. ARSENICO
I ratti esposti a elevati livelli di DMA V con la dieta o tramite
l’acqua hanno sviluppato cancro a carico della vescica
(Arnold, 1999; Wei, 1999). Il DMA V è risultato
anche la causa di tumore multi-organo nei roditori
(Wanibuchi, 2004). Nei ratti a cui è stato somministrato
TMAO nell’acqua, la frequenza dell’adenoma epatocellulare
è significativamente aumentata rispetto al valore
dei controlli (Shen, 2003b). Viceversa, la somministrazione
di MMA V attraverso la dieta (Arnold, 2003) o con
l’acqua (Shen, 2003a), non è risultata cancerogena per
i roditori.
Uomo
È stata osservata l’insorgenza di cancro al polmone
dopo esposizione occupazionale in lavoratori di fonderie,
nei minatori e negli operai di industrie di antiparassitari
(NRC, 1999; WHO, 2001). L’esposizione dovuta
all’ingestione di acqua contaminata con As inorganico
può determinare l’insorgenza di cancro della pelle, della
vescica, del polmone, del rene e di altri organi (NRC,
1999 e 2001; WHO, 2001).
La stima quantitativa del rischio di sviluppare il cancro
cutaneo corrisponde a un Oral Slope Factor di 1,5
mg/Kg/die mentre l’unità di rischio per l’acqua ingerita
è stato stimato in 5x10 -5 µg/l (US EPA 1993). L’unità di
rischio per lo sviluppo di cancro dopo inalazione di As
(studi in soggetti professionalmente esposti) è risultata
di 4,3 x 10 -3 µg/m 3 (U.S. EPA 1993).
Una commissione della National Academy of Science ha
valutato gli effetti sanitari dell’As inorganico presente
nell’acqua destinata al consumo umano riportando una
stima della probabilità teorica massima di rischio per
tumore alla vescica e al polmone (NRC, 2001).
Alla concentrazione di 10 µg/l di As nell’acqua, l’incidenza
di cancro alla vescica in 10 5 individui è pari a 12
nelle donne e a 23 negli uomini. Per il cancro del polmone
il tasso di incidenza (10 5 individui) è 18 nelle femmine
e 14 nei maschi. Queste stime di rischio sono più
elevate rispetto a quelle utilizzate da EPA, in base alle
quali è stato ridotto il livello massimo di As nelle acque
potabili (MCL-Maximum Contaminant Level) da 50 a 10
µg/l di As.
10. Utilizzo di composti di As nella terapia antitumorale
Come in precedenza evidenziato il metabolismo e la
tossicità molecolare di As sono strettamente associati
alla cancerogenesi e ciò vale anche per la sua attività
antitumorale in trattamenti terapeutici. Si è ipotizzato
che i cambiamenti epigenetici indotti dall’As potrebbero
costituire gli “eventi chiave” del citato paradosso. È noto
da tempo che l’As inibisce numerosi enzimi (NCR,
1999): enzimi di ripazione del DNA, enzimi correlati con
attività antiossidanti (tioredossina reduttasi), numerose
metiltransferasi presenti nelle urine, e la perossidazione
lipidica. Basse concentrazioni di As inibiscono la
DNMT1 (DNA metil-transferasi 1) e DNMT3A (DNA
metiltransferasi 3A) nei cheratinociti umani. Cambiamenti
indotti dall’As nella metilazione del DNA possono
avere gravi conseguenze nello sviluppo prima e dopo la
nascita. È stato altresì dimostrato che l’arsenico potrebbe
indurre cambiamenti epigenetici attraverso il sequestro
dei gruppi metilici, limitando in tal modo le reazioni
catalizzate da altre metiltransferasi cellulari, con
conseguente ipometilazione delle citosine.
Nel cancro si verificano cambiamenti nella metilazione
del DNA con ridotta metilazione globale del genoma ma
è anche incrementata la metilazione di diversi promotori
gene specifici (oncosoppressori). Molti promotori di
geni di mammifero sono caratterizzati dalla presenza di
isole CpG. La metilazione delle citosine nei dinucleotidi
CpG induce il silenziamento del gene. La terapia farmacologica
consiste quindi nell’inibizione della DNA metiltransferasi
con la conseguente riattivazione dei geni silenziati
e l’inibizione della crescita tumorale o la sensibilizzazione
ad altre terapie anticancro. Più recentemente
è stato evidenziato che il meccanismo antitumorale
riferibile ad As 2 O 3 si verifica tramite la riattivazione
di geni oncosoppressori silenziati attraverso la demetilazione
del DNA, oltre che tramite l’induzione dell’apoptosi,
come precedentemente evidenziato (Figura 4).
Il As 2 O 3 è stato reintrodotto come agente antitumorale
in seguito a studi pionieristici condotti in Cina che prevedevano
la somministrazione di una mistura di erbe
contenente anidride arseniosa per il trattamento della
leucemia acuta promielocitica (APL). Tali ricerche
hanno dimostrato la marcata attività della monoterapia
con As 2 O 3 nel trattamento della APL e hanno stimolato
ulteriori approfondimenti da parte della Food and Drug
Administration (settembre 2000) per il trattamento delle
recidive e dell’APL refrattaria. Il As 2 O 3 può anche essere
utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici
per migliorarne il potenziale utilizzo. Trials clinici
di fase I e II stanno valutando la fattibilità, la sicurezza
e potenziali effetti dell’As in vari tipi di cancro
(Xing, 2008).
11. Meccanismo di azione dell’As come interferente
endocrino
La contaminazione da As nell’acqua destinata al consumo
umano è considerata una grave problematica per
la salute, poiché è associata a un aumentato rischio di
sviluppare diverse patologie (tumori della pelle, del polmone,
della vescica e altri tumori, diabete di tipo 2) malattie
vascolari e cardiovascolari, effetti sullo sviluppo e