3. Arsenico - Giornale Italiano di Medicina del Lavoro ed Ergonomia ...

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12 G Ital Med Lav Erg 2009; 31:1 http://gimle.fsm.it INTERFERENTI ENDOCRINI SCHEDE MONOGRAFICHE 3. ARSENICO I ratti esposti a elevati livelli di DMA V con la dieta o tramite l’acqua hanno sviluppato cancro a carico della vescica (Arnold, 1999; Wei, 1999). Il DMA V è risultato anche la causa di tumore multi-organo nei roditori (Wanibuchi, 2004). Nei ratti a cui è stato somministrato TMAO nell’acqua, la frequenza dell’adenoma epatocellulare è significativamente aumentata rispetto al valore dei controlli (Shen, 2003b). Viceversa, la somministrazione di MMA V attraverso la dieta (Arnold, 2003) o con l’acqua (Shen, 2003a), non è risultata cancerogena per i roditori. Uomo È stata osservata l’insorgenza di cancro al polmone dopo esposizione occupazionale in lavoratori di fonderie, nei minatori e negli operai di industrie di antiparassitari (NRC, 1999; WHO, 2001). L’esposizione dovuta all’ingestione di acqua contaminata con As inorganico può determinare l’insorgenza di cancro della pelle, della vescica, del polmone, del rene e di altri organi (NRC, 1999 e 2001; WHO, 2001). La stima quantitativa del rischio di sviluppare il cancro cutaneo corrisponde a un Oral Slope Factor di 1,5 mg/Kg/die mentre l’unità di rischio per l’acqua ingerita è stato stimato in 5x10 -5 µg/l (US EPA 1993). L’unità di rischio per lo sviluppo di cancro dopo inalazione di As (studi in soggetti professionalmente esposti) è risultata di 4,3 x 10 -3 µg/m 3 (U.S. EPA 1993). Una commissione della National Academy of Science ha valutato gli effetti sanitari dell’As inorganico presente nell’acqua destinata al consumo umano riportando una stima della probabilità teorica massima di rischio per tumore alla vescica e al polmone (NRC, 2001). Alla concentrazione di 10 µg/l di As nell’acqua, l’incidenza di cancro alla vescica in 10 5 individui è pari a 12 nelle donne e a 23 negli uomini. Per il cancro del polmone il tasso di incidenza (10 5 individui) è 18 nelle femmine e 14 nei maschi. Queste stime di rischio sono più elevate rispetto a quelle utilizzate da EPA, in base alle quali è stato ridotto il livello massimo di As nelle acque potabili (MCL-Maximum Contaminant Level) da 50 a 10 µg/l di As. 10. Utilizzo di composti di As nella terapia antitumorale Come in precedenza evidenziato il metabolismo e la tossicità molecolare di As sono strettamente associati alla cancerogenesi e ciò vale anche per la sua attività antitumorale in trattamenti terapeutici. Si è ipotizzato che i cambiamenti epigenetici indotti dall’As potrebbero costituire gli “eventi chiave” del citato paradosso. È noto da tempo che l’As inibisce numerosi enzimi (NCR, 1999): enzimi di ripazione del DNA, enzimi correlati con attività antiossidanti (tioredossina reduttasi), numerose metiltransferasi presenti nelle urine, e la perossidazione lipidica. Basse concentrazioni di As inibiscono la DNMT1 (DNA metil-transferasi 1) e DNMT3A (DNA metiltransferasi 3A) nei cheratinociti umani. Cambiamenti indotti dall’As nella metilazione del DNA possono avere gravi conseguenze nello sviluppo prima e dopo la nascita. È stato altresì dimostrato che l’arsenico potrebbe indurre cambiamenti epigenetici attraverso il sequestro dei gruppi metilici, limitando in tal modo le reazioni catalizzate da altre metiltransferasi cellulari, con conseguente ipometilazione delle citosine. Nel cancro si verificano cambiamenti nella metilazione del DNA con ridotta metilazione globale del genoma ma è anche incrementata la metilazione di diversi promotori gene specifici (oncosoppressori). Molti promotori di geni di mammifero sono caratterizzati dalla presenza di isole CpG. La metilazione delle citosine nei dinucleotidi CpG induce il silenziamento del gene. La terapia farmacologica consiste quindi nell’inibizione della DNA metiltransferasi con la conseguente riattivazione dei geni silenziati e l’inibizione della crescita tumorale o la sensibilizzazione ad altre terapie anticancro. Più recentemente è stato evidenziato che il meccanismo antitumorale riferibile ad As 2 O 3 si verifica tramite la riattivazione di geni oncosoppressori silenziati attraverso la demetilazione del DNA, oltre che tramite l’induzione dell’apoptosi, come precedentemente evidenziato (Figura 4). Il As 2 O 3 è stato reintrodotto come agente antitumorale in seguito a studi pionieristici condotti in Cina che prevedevano la somministrazione di una mistura di erbe contenente anidride arseniosa per il trattamento della leucemia acuta promielocitica (APL). Tali ricerche hanno dimostrato la marcata attività della monoterapia con As 2 O 3 nel trattamento della APL e hanno stimolato ulteriori approfondimenti da parte della Food and Drug Administration (settembre 2000) per il trattamento delle recidive e dell’APL refrattaria. Il As 2 O 3 può anche essere utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici per migliorarne il potenziale utilizzo. Trials clinici di fase I e II stanno valutando la fattibilità, la sicurezza e potenziali effetti dell’As in vari tipi di cancro (Xing, 2008). 11. Meccanismo di azione dell’As come interferente endocrino La contaminazione da As nell’acqua destinata al consumo umano è considerata una grave problematica per la salute, poiché è associata a un aumentato rischio di sviluppare diverse patologie (tumori della pelle, del polmone, della vescica e altri tumori, diabete di tipo 2) malattie vascolari e cardiovascolari, effetti sullo sviluppo e
G Ital Med Lav Erg 2009; 31:1 13 http://gimle.fsm.it 3. ARSENICO INTERFERENTI ENDOCRINI SCHEDE MONOGRAFICHE Figura 4. Meccanismo antitumorale dell’As 2 O 3 mediante modulazione epigenetica (le regioni ricche in CpG di promotori ipermetilati di geni oncosoppressori sono demetilate da As 2 O 3 attraverso l’inibizione di DNA metiltransferasi, DNMTs) (modificata da Xing Cui, 2008) sulla riproduzione, effetti neurologici e cognitivi. Un aumento del rischio per la salute può verificarsi a basse dosi, corrispondenti 10-50 µg/l. Va tuttavia rilevato che in animali di laboratorio e in colture cellulari sono stati evidenziati effetti biologici a livelli sensibilmente inferiori. L’As può agire come un potente interferente endocrino, alterando la regolazione genica tramite interazione con i recettori degli ormoni steroidei [glucocorticoidi (GR), mineralcorticoidi (MR), progesterone (PR) e androgeni (AR)] (Bodwell, 2006; Bodwell, 2004; Kaltreider, 2001). Un’alterazione del metabolismo dei glucocorticoidi può avere conseguenze negative sullo sviluppo e in ultima analisi produrre effetti avversi alla salute. Microdosi di As (0,1-1 µM) stimolano la trascrizione ormone-mediata, mentre dosi più elevate (1-5 µM) ma non citotossiche possono determinare un effetto soppressivo. Utilizzando i GR come modello rappresentativo per i recettori steroidei (SRs), si è evidenziato che l’As è in grado di alterare la regolazione della trascrizione, suggerendo che il target sia l’apparato di trascrizione (Bodwell, 2004). Studi di mutazione genica dei GR hanno confermato che l’azione dell’As coinvolge steps di attivazione prima del legame con il DNA e che effetti soppressivi utilizzano steps successivi al legame con il DNA. Tali osservazioni, considerata la similarità nella risposta dei quattro recettori degli ormoni steroidei, suggeriscono che il target degli effetti dell’As è parte dell’apparato che regola l’espressione genica invece del recettore. L’azione dell’interferente endocrino può esplicarsi secondo diverse modalità: 1) aumentando o riducendo la quantità di ormone prodotta e l’attività metabolica; 2) determinando un effetto interferente tra ormone e il legame con i recettori. Nel merito Kaltreider non ha confermato che l’As sia in grado di interferire con il complesso ormone-recettore prima dell’entrata del complesso nel nucleo. I dati riportati da questi autori indicano che i cambiamenti che avvengono all’interno del nucleo implicano un’inibizione selettiva della trascrizione del DNA che in condizioni normali dovrebbe essere stimolata dal complesso glucocorticoide-GR (Figura 5). Il meccanismo dettagliato dell’interferenza non è ancora noto (Kaltreider, 2001).
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