P. aeruginosa - Thaiwonders

Beta‐lactamases produced dby
Enterobacteriaceae
t Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Orarik Asuphon
Phaweesa Chawalitpongpun
Paveena Sonthisombat

่
้
วัตถุประสงค
• จําแนกประเภทของเอนไซม beta-lactamases
• ทราบถึงระบาดวิทยาและความรุนแรงของการติดเชื้อที่
มีการสรางเอนไซม มการสรางเอนไซม ESBLs, AmpC beta-
lactamases, carbapenemases
• ระบุปจจัยเสียงของการติดเชือทีมีการสรางเอนไซม
ั ี่ ้ื
ี่ ี
ESBLs, AmpC beta-lactamases และ
carbapenemases เพื ่อนําไปปองกันการติดเชื้อได
• เลือกใชยาเพื่อรักษาการติดเชื้อที่สรางเอนไซม
เลอกใชยาเพอรกษาการตดเชอทสรางเอนไซม
ESBLs, AmpC beta-lactamases และ
carbapenemases ไดอยางมีประสิทธิภาพ
ไดอยางมประสทธภาพ

บทนํา บทนา
• อบัติการณการติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบ
อุบตการณการตดเชอแบคทเรยแกรมลบ
ดื้อยาเพิ่มขึ้น
• Enterobacteriaceae
• Pseudomanas aeruginosa
• Acinetobacter baumanii
• สงผลเพิ่มความรุนแรงและอัตราการ
เสียชีวิตของผปวย
เสยชวตของผูปวย

เอนไซม beta‐lactamases
ถูกควบคุมการสรางโดย
• การกํากับของ plasmid
• การกํากับของ chromosome
• การกํากับโดย transposon

การไดรบยนดอยา
การไดรับยีนดื้อยา

ชนดของเอนไซม ิ
beta-lactamases
t
• วิธีของ Amber
– แบงกลุมโดยอาศัยการจัดเรียงตัวของ
กรดนวคลอกและโครงสรางโมเลกุลเปน
ิ ิ ิ โ หลัก หลก
• วิธีของ Bush-Jacoby-Medeiros
– แบงกลุมตาม substrate ของมันและ
ชนิดของตัวยับยั
้ง (inhibitor)

Amber Classification System
• Class A
Penicillinases
– TEMs, SHVs, PC1, CTX-Ms, SME-1, KPC-1
• Class B Metallo-betalactamases
– IMP-1, VIM-1, Ccr A
• Class C
Cephalosporinases
– AmpCs, CMY-2, ACT-1
• Class D Oxacillinases
– OXA-1

Bush-Jacoby-Medeiros
Classification System
• Group 1 Cephalosporinases
– AmpCs, CMY-2, ACT-1
• Group 2 All clavulanic acid
susceptible
– 2a Penicillinase: PC1
– 2b Broad-spectrum penicillinase:
TEM-1, SHV-1, TEM-2
– 2be ESBLs: SHV-2, TEM-10, CTX-Ms
– 2br Inhibitor resistant: TEM-30
– 2c Carbenicillin hydrolyzing: PSE-1

Bush-Jacoby-Medeiros
Classification System
• Group 2 (ตอ)
– 2d Oxacillin hydrolyzing: OXA-10
– 2e Cephalosporinases ถูกยับยั้งโดย
clavulanic acid: FEC-1
– 2f Carbapenemases: e ases KPC-1, ,SME-1
• Group 3 Metallo-beta-lactamases:
IMP-1, VIM-1, CcrA
• Group 4 อื่น ๆ

เอนไซม beta-lactamases
เอนไซม และ ตวอยาง ตัวอยาง สารที่ถกทําลาย สารทถูกทาลาย ถูกยบยงโดย ถกยับยั้งโดย Clav
• Broad-spectrum
– TEM-1 1, TEM-2 2, SHV-1 PCNs, Ceph ฤทธิ์แคบ ฤทธแคบ ++++
– OXA family + Cloxa +
• Extended-spectrum
– TEM family, SHV family + Oxyimino Ceph, Aztr ++++
– CTX-M family + Cefotaxime + cefepime ++++
– OXA family + Cefotaxime + cefepime +
– PER-1 1, PER-2 2, VEB-1 +++
• AmpC + Cefoxitin 0
• Carbapenemase
– IMP family, VIM family + Cefoxitin + Carbapenem 0
– KPC family + Cefoxitin + Carbapenem +++
– OXA family + Cefoxitin + Carbapenem +

Extended-spectrum beta-lactamases
(ESBLs)
• เอนไซมที่สามารถทําลาย cephalosporins
ทีมีกลุมแทนทีเปน ี่ี ี่ oxyimino
i
– Cefuroxime - Cefotaxime
– Ceftazidime - Ceftriaxone
– + Cefepime
• ถูกยับยั้งการทํางานโดย beta-lactamase
inhibitors (tazobactam = clavulanic
acid > sulbactam)

ESBLs
Enzyme Organisms Spectrum
TEM E. coli, Klebsiella spp. Penicillins,
SHV
1 st –3 rd gen
Enterobacteriaceae,
cephalosporins,
P. aeruginosa, A. baumannii Aztreonam
E. coli
OXA P. aeruginosa
⊗Cephamycins
⊗Carbapenemsb
PER
⊗Beta-lactamase
P. aeruginosa, K. pneumoniae,
inhibitors
E. coli, Proteus mirabilis,
Vibrio cholera
CTX-M and
Toho
VEB
E. coli, K. pneumoniae,
E. cloacae, E. sakazakii,
P. aeruginosa

Resistant to 3 rd cephalosporins
Ben Ami
โรมาเนียพบการติดเชื้อที่
สราง ESBLs สูงสุด
E. coli 41%
K. pneumoniae 91%
Community-acquired ESBL
Gram negative bacteria
produced ESBLs in
community 14% (most
bacteria are E. coli )
Rodriguez-
E. coli produced ESBLs in
Bano
community 51 %
Int J Antimicrob Agents 2007;29:S9–22.

ความสําคัญของเอนไซม ความสาคญของเอนไซม ESBLs
• เอนไซมทําลายยากลม เอนไซมทาลายยากลุม cephalosporins
ซึ่งเปนยาหลักที่ใชในการรักษาการติดเชื้อ
ในโรงพยาบาล
• การไดรับการรักษาที่เหมาะสมชาเกินไป
สามารถทําใหผูปวยเสียชีวิตได
• การดื้อยากลม การดอยากลุม cephalosporins ไมสามารถ ไมสามารถ
วินิจฉัยไดอยางแนชัดจากผลตรวจทาง
หองปฏิบัติการปกติ หองปฏบตการปกต ตองใชการตรวจทาง
ตองใชการตรวจทาง
หองปฏิบัติการเฉพาะ
• เชืื้้อทีสรางเอนไซม ี่ ESBL มักดื้อตอยาตาน
จุลชีพชนิดอื่น เชน quinolones,
aminoglycosides และ trimethoprim

Epidemiology Epidemiology of ESBL-producing of organisms
ESBLs‐producing Thailand
organism in ASIA
Siriraj 2546 1 K. pneumoniae 56.9 %
ป 1988 จีนพบ K. E. pneumonia coli 33.3 (ESBL) % ชนิด
SHV-2 ครั้งแรกในเอเชีย
P. aeruginosa 20.6 %
ป 1997 – 1999 พบ A. baumannii K. pneumoniae 6.8 %(ESBL)
และ E. coli (ESBL) 27 %
Hatyai
2 K. pneumoniae 44.4 %
2547
E. cloacae 15.4 %
E. coli 5.1 %
Khonkaen 3
2547-2548
2548
Enterobacteriaceae 26 %
Thammasart K. pneumoniae , E. coli 24 %
2549 4
1
Southeast Asian J Trop Med Public Health 2005;36:1503-9.
2
Southeast Asian J Trop Med Public Health 2006;37:131-5.
3
Antimicrob Chemother 2001;48:839-52.
4
J Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2818-24.

วิธี วธ combination disc
+ 2 มม. +
16 มม.
11 มม.
13 มม.
+
+ +
+
10 มม. 19 มม.
cefotaxime (CTX), ceftazidime (CAZ),
cefpodoxime (CPD), clavulanic acid (CLV)

ความรุนแรงของการตดเชอทสราง ิ ชื้ ี่ส ESBL
Measurements
Outcomes
ESBL
non-ESBL
producers producers
P
Mortality rate 35 % (35/99) 18 % (18/99) 0.008
The median length of stay 11 days 5 days 0.001001
Delay in appropriate
66 % 7 %

Risk factors
for infection with ESBL producers
Received 3 rd gen
Poor nutritional status
cephalosporins
Prolonged hospital stays
Decubitus ulcers
Invasive medical devices
Parenteral nutrition
Recent surgery
Hemodialysis
Other antibiotics
- Fluroquinolones
- Aminoglycosides
- Trimethoprim/
sulfamethoxazole
- Metronidazole
⊗ β-lactams/β-lactamase inhibitors, penicillins, carbapenems
Clin Microbiol Rev 2005;13:657–86.

ปจจัยเสี่ยงที่ทําใหเกิดการติดเชื้อที่
สรางเอนไซม ESBL (รพ. ศิริราช)
• การติดเชื้อในโรงพยาบาล
• ระยะเวลาการเขารับการรักษาตัวโรงพยาบาล
• การใส peripheral venous line
• การใสสายสวนปสสาวะ
ส • การใส nasogastric tube
• ประวัติการใชยา beta lactams,
cephalosporin และ flouroquinolone
ระยะเวลาภายใน 3 เดือน

ความไว (รอยละ) ของเชื้อ
ที่สรางเอนไซม ESBLs ในประเทศไทย
E. coli K. pneumoniae

MIC 90 ของเชื้อที่สราง ของเชอทสราง ESBLs
ตอ ตอ carbapenems
MIC 90 Imi Mer Ert Dor
90
E. coli (ESBL) ≤0.5 0.06 0.25 0.06
Imp = imipenem
Mer = meropenem
K.pneumoniae
(ESBL)
1 0.12 0.5 0.12 Ert = ertapenem
Dor = doripenem
Drugs. 2007;67:1027‐52.

Treatment of infections
with ESBL-producing organisms
Drugs
Susceptibility
Clinical trials
rates Response rate
% 1
Failure rate
% 1 % (No.) % (No.)
Carbapenems 100 80 (8/10) 2 20 (2/10) 2
Quinolones 25.3-46.5 - 71.4 (5/7) 2
Beta-lactams/beta- 50.3-74.4 - 46.2 (6/13) 2
lactamase inhibitors
4 th gen 0 - 23-83 2
cephalosporins
Aminoglycosides 88.6-91.8 - -
Tigecycline 75.9-98.3 85.7 (12/14) 3 14.3 (2/14) 3
Colistin 100 - -
1
Int J Antimicrob Agents 2009., 2 Ann Pharmacother 2007;41:1427-35.

Recommended treatment for infection
with ESBL-producing organisms
Infection type Drug of choice 2 nd -line therapy
UTI Quinolones** Amoxicillin/
clavulanic l acid
Bacteremia Carbapenems Quinolones**
HAP Carbapenems Quinolones**
Intra-abdominal
abdominal Carbapenems
Quinolones**
infection
Meningitis Meropenem Intrathecal
polymyxin B
**If the organism is quinolone-susceptible.
Clin Microbiol Rev 2005;13:657–86.

AmpC beta-lactamases

AmpC beta-lactamases
• Definition
– เอนไซมที่มีคุณสมบัติในการทําลายยากลุม
penicillins, cephalosporins รุนที่ 1-3
รวมทัง ั้h cephamycins
– เอนไซมไมถกยับยั้งการทํางานโดย เอนไซมไมถูกยบยงการทางานโดย beta-
lactamase inhibitors

AmpC beta-lactamases
Organisms
Spectrum
Chromosome E. aerogenes,
E. cloacae,
C. freundii,
S. marcescens, ,
P. aeruginosa
Penicillins,
illi
Cephalosporins,
Cephamycins,
ไมถูกยับยั้งโดย
Beta-lactamase
inhibitors
Plasmid
E. coli,
Klebsiella lbill spp.,
Salmonella spp.

Epidemiology of AmpC
beta-lactamase-producing organisms
2004 USA 1 :
K. pneumonia (AmpC) 8.5 %,
K. oxytoca (AmpC) 6.9 %
2003 -2005 China 3: :
E. coli (AmpC) 4 %
K. pneumonia (AmpC) 4.29 %,
K. oxytoca (AmpC) 3.03 %
E. coli (AmpC) 1.91 %
2003 Korea 2 :
Cefoxitin resistance
K. pneumoniae 78.6 %
E. coli 53.4 % 1
Antimicrob Agents Chemother 2004;48:533-7.
2
Microb Drug Resist 2006;12:44-9.
3
J Clin Microbiol 2008;46:1317-21.

ความรนแรงของการติดเชื้อ
ความรุนแรงของการตดเชอ
ที่สราง ทสราง AmpC beta-lactamases
Outcome
% (No. ) of patients
AmpC group
ESBL group
P
Initial treatment failure 51.9 (14/27) 56 (14/25) 0.764
Death at 7 days 14.8 (4/27) 24 (6/25) 0.492
Death at 30 days 29.6 (8/27) 28 (7/25) 0.897
Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3720–28.

Risk Factors for infection with AmpC Producers
Risk factors
Long hospital
stay (>2 wk)
A
%
E
%
P Risk factors A
%
40.7 64 0.09 Neutropenia 7.4 20 0.24
Care in ICU 11.1 20 0.46 Post surgery 14.8 12 1.00
E
%
P
Central
venous
catheter
Urinary
catheter
29.6 32 0.85 Invasive
procedure
within 72 hrs
25.9 28 0.87 Broad spectrum
cephalosporins
37.0 16 0.09
74.1 72 0.87
Nosocomial
infection
A=AmpC AmpC group, E = ESBL group
96.3 84 0.18 Aminoglycosides 55.6 64 0.54
Quinolones 14.8 8 0.67
Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3720–28.

ความไว (รอยละ)
ของเชื้อที่สรางเอนไซม AmpC
ความไว (รอยละ)
1
Int J Antimicrob Agents 2006;27:69–72.
2
Clin Microbiol Rev. 2009 ;22:161-82.

Treatment for infection
with AmpC-producing organisms
• ยาที่แนะนําคือ carbapenems
• ในกรณีที่เชื้อที่ไวตอยา สามารถเลือกใชยาใน
กลุม quinolones, aminoglycosides
• การศึกษาเกี่ยวกับการใชยา tigecycline และ
colistin ทางคลินิกยังมีจํานวนจํากัด

Carbapenamases
Definition
– เปนเอนไซมในกลุม beta-lactamases มี
คุณสมบัติในการทําลายในกลุม beta -
lactams ทั้งกลุม
– แบงกลุมของเอนไซมตามความสามารถในการ
ทําลายยา ทาลายยา

Carbapenemases
Enzyme Amber Spectrum Organisms
KPC
Enterobacteriaceae
P. aeruginosa
SME
NMC-A,
IMI
GES
A
Beta-lactams
Inhibited by clavulanic acid
S. marcescens
Enterobacter spp.
P. aeruginosa
Enterobacteriaceae
IMP,
VIM
B
Beta-lactams
Resistant to clavulanic acid
Inhibited by EDTA
P. aeruginosa
Enterobacteriaceae
A. baumannii
OXA D Beta-lactams
Resistant to clavulanic acid
and dEDTA
A. baumannii
P. aeruginosa

Epidemiology of
carbapenemase-producing organisms
Japan 2 :
• P. aeruginosa : VIM-2
• Acinetobacter spp.: IMP-1 IMP-2
Korea 3 :
P. aeruginosa and A. baumannii :
VIM-2
Thailand 3 :
A. baumannii: OXA-23
1
Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1884–86.
Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1884 86.
2
Clin Infect Dis 2005;41:S276–8.
3
Jpn J Infect Dis 2009;62:152-4.

ความรนแรงของการติดเชื้อที่สราง ความรุนแรงของการตดเชอทสราง carbapenemases
A cohort study 1 :
Study
(i) Imipenem-resistant A. baumannii
(IRAB)
(ii) Imipenem-susceptible A. baumannii
(ISAB)
Case-case-control study 2 :
(i) Carbapenem-resistant Klebsiella
pneumoniae (CRKP)
(ii) Carbapenem-susceptible Klebsiella
pneumoniae (CSKP)
(iii) Controls
Mortality rate
IRAB 52%(n=35)
vs. ISAB 19.9%
(n=26)
(p < 0.001)
CRKP vs. CSKP
(OR= 5.4 ; P < 0.005)
CRKP vs. controls
(OR= 6.7; P < 0.001).
1
J Med Assoc Thai 2009;92:413-9., 2 Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1028-33.

Risk Factors for infection
with carbapenemase producers
Prolonged hospital stays
Prolonged antibiotics uses
Neutropenia
Received 3
rd gen cephalosporins > 7 days
Received carbapenems > 7 days
Microb Drug Resist 2009; 15(1): 41-5.
Clin Infect Dis 2008; 46(11): e127-30
Scand J Infect Dis 2008; 40(3): 234-40.

Treatment of infections
with carbapenemase‐producing organisms
Drugs Organisms: susceptibility % Clinical study
Efficacy % (No.)
Betalactamase
inhibitors
Acinetobacter spp. 67 (27/40)
P. aeruginosa -
K. pneumoniae: less effective
Tigecycline A. baumannii : 50-90 69.7 (23/33)
Enterobacteriaceae : 80.3
P. aeruginosa: less effective -
Colistin 90-100 57-88
Fosfomycin P. aeruginosa: 50–90 (33 studys) 91 (33 studys)
A. baumannii: 3.5 -
Trends Mol Med 2007;13:260-7., J Infect 2009;58:138-44., Int J Antimicrob Agents 2009.

สรป สรุป

กรณีศึกษา กรณศกษา
ผูปวยชายไทยอายุ ู
ุ 70 ป น้ําหนัก 60 กิโลกรัม
CC: ซึมลงเปนเวลานาน 2 ชัวโมง ั่ กอนมา
โรงพยาบาล
HPI ป ึ ั ั ี ื ไ
HPI: ผูปวยซึมลง ขยับตัวนอยลง เรียกลืมตา ไม
พูด ขยับแขนขวาไดมากกวาซาย ใส ET Tube ที่
ร.พ.ชุมชนแลว สงตอมายังโรงพยาบาลศูนย

Hospital course
Day 1 3 6
T( ๐ C) 38.8 39 39.2
BP 130/80 120/80 140/ 90
RR 20 24 26
PE and Lab
CT brain:
right
intracranial
hemorrhage
Lung: fine crepitation
both lung
CXR: new infiltration
CBC: WBC 10900,
Neutrophil 83%
Medicine cefazolin 1 g ceftriaxone 2 g ceftazidime 2 g
IV q 6 hr x
1day
IV OD x 1day IV q 8 hr
ciprofloxacin 400 mg
IV q 12 hr

กรณศกษา
ีศึ
วันที่ 6
Diagnosis: ventilator-associated pneumonia
(VAP)
Ventilator-associated associated pneumonia
Late onset (hospital stays > 5 days)
Organisms
Nosocomial organisms ที่สรางเอนไซม ESBL
g
หรือ AmpC beta-lactamase

Recieved 3 rd gen
cephalosporins hl
Received 3
rd cephalosporins
กรณีศึกษา กรณศกษา
Risk factors
Poor nutritional status
Prolonged hospital stays
Decubitus ulcers
Invasive medical devices
Parenteral nutrition
Recent surgery
Hemodialysis
Other antibiotics
‐ Fluroquinolones
‐ Aminoglycosides
‐ Trimethoprim /
sulfamethoxazole
l
‐ Metronidazole

กรณีศึกษา
การรักษา
Ceftazidime 2 g IV q 8 hr
Ciprofloxacin 400 mg IV q 12 hr
• ยาทไดรับไมครอบคลุมเชอทคาดวาเปนสาเหตุ
ี่ไ ไ ชื้ ี่ • การรักษาที่ผปวยควรไดรับ
การรกษาทผูปวยควรไดรบ
• Meropenem 1 g IV q
8 hr

Hospital course
Day 3 6 9
T( ๐ C) 39 39.2 39
BP 120/80 140/ 90 140-180/
180/
80-90
RR 24 26 28
Medicine ceftriaxone
2 g IV OD ceftazidime 2 g
IV q 8 hr
ciprofloxacin
400 mg IV q 12 hr
PE and
Lab
Sputum
culture

กรณีศึกษา กรณศกษา
Sputum
culture
Susceptible to
Intermediate
resistant to
Resistant to
Klebsiella pneumoniae (ESBL)
imipenem, meropenem, ertapenem,
piperacillin/tazobactam, gentamicin,
amikacin
cefoperazone/sulbactam
ceftazidime, ciprofloxacin,
ampicillin, ampicillin/sulbactam,
cephalothin, cefotaxime

กรณีศึกษา กรณศกษา
การรักษา
• ในผูปวยรายนีทราบผลเพาะเชือจึงสามารถ
ี้ ื้ พิจารณาใช
• Meropenem 1 g q 8 hr
• Ertapenem
1 gIVOD
• Piperacillin/tazobactam 4.5 g IV q 6 hr

THANK YOU