Cancro colorettale ereditario: la sindrome di Lynch - Sied
Cancro colorettale ereditario: la sindrome di Lynch - Sied
Cancro colorettale ereditario: la sindrome di Lynch - Sied
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Cancro</strong> <strong>colorettale</strong><br />
<strong>ere<strong>di</strong>tario</strong>: <strong>la</strong> <strong>sindrome</strong><br />
<strong>di</strong> <strong>Lynch</strong><br />
La <strong>sindrome</strong> <strong>di</strong> <strong>Lynch</strong> (LS)<br />
è una ma<strong>la</strong>ttia ere<strong>di</strong>taria associata<br />
a mutazione a carico dei geni<br />
del mismatch repair. I pazienti affetti<br />
da tale <strong>sindrome</strong> hanno un aumentato<br />
rischio <strong>di</strong> sviluppare un cancro<br />
del colon retto e tumori extracolici<br />
multipli in età giovanile (dall’età<br />
<strong>di</strong> 20-25 anni), con carcinogenesi<br />
accelerata. L’identificazione dei pazienti<br />
affetti da tale patologia è necessaria<br />
per <strong>la</strong> definizione <strong>di</strong> adeguati<br />
programmi <strong>di</strong> sorveglianza clinica.<br />
Introduzione<br />
La <strong>sindrome</strong> <strong>di</strong> <strong>Lynch</strong> (LS) è una ma<strong>la</strong>ttia ere<strong>di</strong>taria a<br />
trasmissione autosomica dominante, che determina <strong>la</strong><br />
pre<strong>di</strong>sposizione a sviluppare un cancro del colon retto<br />
(CRC) (LS I) e/o in altre se<strong>di</strong> (LS II) con un’incidenza<br />
stimata del 2.8% -3.6% dei CRC ed una prevalenza<br />
<strong>di</strong> 1:500, 1:1000 (1-4).<br />
Nel 1966 <strong>Lynch</strong> ha pubblicato il primo <strong>la</strong>voro in cui descrive<br />
due famiglie con le caratteristiche del<strong>la</strong> <strong>sindrome</strong>,<br />
definita anche Here<strong>di</strong>tary Non Polyposis Colorectal<br />
Cancer (HNPCC). Nel 1991 un gruppo internazionale<br />
<strong>di</strong> ricercatori ha sti<strong>la</strong>to i Criteri <strong>di</strong> Amsterdam I per definire<br />
in quali pazienti sospettare <strong>la</strong> <strong>sindrome</strong>, successivamente<br />
mo<strong>di</strong>ficati nel 1999, con l’aggiunta dei tumori<br />
extracolici (tabel<strong>la</strong> 1). Nel corso degli anni 90 è stata<br />
chiarita <strong>la</strong> patogenesi del<strong>la</strong> <strong>sindrome</strong>, causata da una<br />
mutazione a carico dei geni del mismatch repair (principalmente<br />
MLH1 ed MSH2, meno frequentemente<br />
MSH6, più raramente PMS2) che co<strong>di</strong>ficano per proteine<br />
coinvolte nell’identificazione e riparazione degli errori<br />
<strong>di</strong> mismatch del DNA. Una mutazione a carico <strong>di</strong> questi<br />
geni determina un fenotipo <strong>di</strong> replicazione degli errori<br />
nel<strong>la</strong> cellu<strong>la</strong>, inizialmente definito RER, oggi, più propriamente,<br />
instabilità dei microsatelliti (MSI) (4,5). Circa<br />
Vittoria Stigliano<br />
Lupe Sanchez-Mete<br />
U.O. Gastroenterologia<br />
ed Endoscopia Digestiva<br />
Istituto Nazionale Tumori<br />
Regina Elena <strong>di</strong> Roma<br />
RL<br />
il 40% dei casi <strong>di</strong> famiglie con criteri <strong>di</strong> Amsterdam positivi<br />
non presenta fenotipo MSI sul tessuto tumorale,<br />
ed è definito stabile (MSS) all’analisi dei microsatelliti.<br />
Secondo recenti linee guida, queste forme familiari sono<br />
oggi c<strong>la</strong>ssificate Familial Colorectal Cancer Type X.<br />
Si riserva <strong>la</strong> definizione <strong>di</strong> LS solo ai soggetti portatori <strong>di</strong><br />
mutazione germinale a carico dei geni del MMR (4-6).<br />
tab. 1: criteri <strong>di</strong> Amsterdam II (1999) (6)<br />
Almeno 3 familiari con CRC o cancri<br />
nello spettro del<strong>la</strong> LS (endometrio,<br />
piccolo intestino, uretere, pelvi renale)<br />
Ciascun familiare deve essere <strong>di</strong> I grado<br />
rispetto agli altri due<br />
Almeno due generazioni successive<br />
devono essere affette<br />
Almeno un tumore deve essere <strong>di</strong>agnosticato<br />
prima dei 50 anni<br />
Se presenti CRC <strong>la</strong> FAP deve essere esclusa<br />
Giorn Ital End Dig 2010;33:263-267<br />
Revisione del<strong>la</strong> Letteratura<br />
> rassegna biennale<br />
263
264<br />
Vittoria Stigliano et al > La <strong>sindrome</strong> <strong>di</strong> <strong>Lynch</strong><br />
L<br />
Revisione del<strong>la</strong> Letteratura<br />
> rassegna biennale<br />
Identificazione dei soggetti<br />
a rischio e <strong>di</strong>agnosi<br />
Dal<strong>la</strong> definizione dei criteri <strong>di</strong> Amsterdam sono state<br />
messe a punto varie metodologie <strong>di</strong> screening clinico<br />
e moleco<strong>la</strong>re per identificare e selezionare i soggetti<br />
da sottoporre a test genetico in termini <strong>di</strong> un ottimale<br />
costo-efficacia.<br />
Il sospetto <strong>di</strong>agnostico <strong>di</strong> LS sorge nel caso <strong>di</strong> pazienti<br />
affetti da CRC in età giovanile (
Programmi <strong>di</strong> sorveglianza<br />
Sorveglianza per il cancro del colon<br />
Nei soggetti portatori <strong>di</strong> mutazione a carico dei geni del<br />
MMR, il rischio lifetime <strong>di</strong> sviluppare un cancro del colon<br />
retto (CRC) è stato stimato essere fino all’80% vs il<br />
5% del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione generale (tabel<strong>la</strong> 3). Tali soggetti<br />
devono pertanto essere sottoposti ad una sorveglianza<br />
endoscopica intensiva. Una recente consensus (5)<br />
sul management clinico del<strong>la</strong> LS, sottolinea l’efficacia<br />
del<strong>la</strong> sorveglianza endoscopica che, come <strong>di</strong>mostrato<br />
in numerosi trials, determina una significativa riduzione<br />
del rischio e del<strong>la</strong> mortalità per CRC. Stu<strong>di</strong> osservazionali<br />
(10,11) hanno <strong>di</strong>mostrato l’insorgenza <strong>di</strong> cancri<br />
interval<strong>la</strong>ri a 2 anni dopo una precedente pancolonscopia<br />
negativa, pertanto le linee guida correnti hanno ridotto<br />
l’intervallo <strong>di</strong> sorveglianza ad 1-2 anni. In partico<strong>la</strong>re,<br />
quelle del NCCN (National Comprehensive Cancer<br />
Network) del 2010 in<strong>di</strong>cano <strong>di</strong> effettuare, nei soggetti<br />
portatori <strong>di</strong> mutazione a carico dei geni del MMR, una<br />
colonscopia ogni 1-2 anni dall’età <strong>di</strong> 20-25 anni o 10<br />
anni prima del caso più giovane in famiglia (12).<br />
Ad oggi non è ancora chiaro in quali soggetti effettuare<br />
una colonscopia ogni anno invece che ogni due. Negli<br />
ultimi due anni tre importanti stu<strong>di</strong> hanno riconsiderato<br />
<strong>la</strong> problematica. A tal proposito, Vasen et al (13) in un<br />
recentissimo stu<strong>di</strong>o hanno selezionato dal registro tumori<br />
ere<strong>di</strong>tari dei Paesi Bassi, tutti i pazienti con criteri <strong>di</strong><br />
Amsterdam II positivi e li hanno <strong>di</strong>visi in due gruppi, pazienti<br />
affetti da LS e pazienti con CRC familiare <strong>di</strong> tipo X e<br />
sottoposti a colonscopia ogni 2 anni. Il 4,4% dei soggetti<br />
con LS ha presentato un CRC (90% Dukes A o B, 62%<br />
nel colon destro) vs l’1,7% dei pazienti con CRC familiare<br />
<strong>di</strong> tipo X. È stato inoltre evidenziato un trend <strong>di</strong> rischio<br />
aumentato, non statisticamente significativo, nei soggetti<br />
tab. 3: rischio <strong>di</strong> cancro fino all’età <strong>di</strong> 70 anni nei soggetti con HNPCC<br />
confrontati con <strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione generale*<br />
<strong>Cancro</strong><br />
Rischio popo<strong>la</strong>zione<br />
generale<br />
Rischio<br />
L<br />
Revisione del<strong>la</strong> Letteratura<br />
> rassegna biennale<br />
con età >40 anni e mutazione a carico dei geni MLH1 o<br />
MSH2. Engel C et al (14) sostengono invece <strong>la</strong> necessità<br />
<strong>di</strong> effettuare una colonscopia <strong>di</strong> sorveglianza annuale in<br />
soggetti con LS ed evidenziano una frequenza <strong>di</strong> CRC<br />
a 1 anno dell’1.8%. Gli autori non hanno riscontrato<br />
<strong>di</strong>fferenze significative in re<strong>la</strong>zione al gene mutato ma,<br />
come atteso, hanno evidenziato un aumento del rischio<br />
legato all’età, sia in soggetti con LS e pregresso<br />
CRC sia in soggetti mutati senza pregresso CRC. Da<br />
rilevare che lo stu<strong>di</strong>o è limitato dal breve periodo <strong>di</strong><br />
follow-up considerato (48 mesi).<br />
Al momento attuale non c’è consensus se effettuare<br />
una sorveglianza annuale o biennale. In tutti i pazienti<br />
devono essere considerati i seguenti fattori: <strong>la</strong> compliance,<br />
l’età, <strong>la</strong> mutazione associata al<strong>la</strong> <strong>sindrome</strong> e,<br />
ovviamente, <strong>la</strong> presenza <strong>di</strong> adenomi interval<strong>la</strong>ri.<br />
Sorveglianza per tumori extracolici<br />
Il rischio lifetime <strong>di</strong> sviluppare tumori extracolici nei<br />
soggetti portatori <strong>di</strong> mutazione è stimato essere circa il<br />
37.5% (15). Organi bersaglio in<strong>di</strong>viduati sono l’endometrio,<br />
l’ovaio, l’urotelio, lo stomaco il piccolo intestino, il<br />
cervello, il tratto bilio-pancreatico (tabel<strong>la</strong> 3). Nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione<br />
generale il rischio <strong>di</strong> sviluppare un tumore in tali<br />
organi è stimato essere molto basso (
L<br />
Revisione del<strong>la</strong> Letteratura<br />
> rassegna biennale<br />
riportato dal 1.6% al 19% dei casi, con alta incidenza<br />
nei paesi asiatici (15,17). Recenti stu<strong>di</strong> (17,18) hanno<br />
<strong>di</strong>mostrato che il cancro gastrico associato al<strong>la</strong> LS è<br />
<strong>di</strong> tipo intestinale, MSI-H e non esprime all’IHC il gene<br />
del MMR corrispondente al<strong>la</strong> mutazione germinale. Le<br />
linee guida internazionali (12) sono sempre più concor<strong>di</strong><br />
nell’effettuare una gastroscopia ogni 1-3 anni nei<br />
soggetti portatori <strong>di</strong> mutazione.<br />
Non c’è ancora consenso invece sul<strong>la</strong> sorveglianza<br />
del piccolo intestino, sebbene recenti stu<strong>di</strong> riportino<br />
un rischio <strong>di</strong> cancro lifetime del 2,5%-7,2% (15,19,20).<br />
Negli ultimi anni, stu<strong>di</strong> prospettici <strong>di</strong> confronto tra meto<strong>di</strong>che<br />
ra<strong>di</strong>ologiche hanno <strong>di</strong>mostrato <strong>la</strong> vali<strong>di</strong>tà delle<br />
videocapsu<strong>la</strong> endoscopica nel<strong>la</strong> sorveglianza del piccolo<br />
intestino in pazienti affetti da poliposi familiare<br />
(adenomatosa e amartomatosa) seguita dall’enteroscopia<br />
in casi selezionati (21,22). Per stabilire <strong>la</strong> vali<strong>di</strong>tà<br />
in termini <strong>di</strong> costo-efficacia del<strong>la</strong> sorveglianza del<br />
tenue nel<strong>la</strong> LS sono però necessari ulteriori stu<strong>di</strong>.<br />
Il rischio lifetime <strong>di</strong> cancro del pancreas è ancora dubbio.<br />
Due recenti stu<strong>di</strong> (23,24), riportano un rischio lifetime<br />
fino al 4% (vs 0,5% nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione generale),<br />
con rischio re<strong>la</strong>tivo elevato tra i 20 ed i 40 anni. La<br />
<strong>di</strong>agnosi precoce del cancro del pancreas rappresenta<br />
ancora oggi un obbiettivo <strong>di</strong>fficile da raggiungere.<br />
Numerose tecniche <strong>di</strong> imaging ra<strong>di</strong>ologiche sono<br />
state valutate nel corso degli anni, con sensibilità variabili:<br />
ecografia addome 67%; TC 77%; PET TC 90-<br />
95%; ecoendoscopia (EUS) 99%; RMN 87.5% con<br />
incremento dell’accuratezza <strong>di</strong>agnostica fino al 90%<br />
nel<strong>la</strong> co<strong>la</strong>ngio-RMN. Ad oggi l’EUS sembra essere <strong>la</strong><br />
meto<strong>di</strong>ca con maggiore sensibilità e specificità rispetto<br />
ad altre ed ha il vantaggio <strong>di</strong> avere un alto valore<br />
pre<strong>di</strong>ttivo negativo, che raggiunge quasi il 100% (24).<br />
Maeda et al in un recente <strong>la</strong>voro (25), confrontano i<br />
due tipi <strong>di</strong> intervento chirurgico tra pazienti con CRC<br />
e LS e riportano le <strong>di</strong>fferenze nel<strong>la</strong> sopravvivenza<br />
e nel<strong>la</strong> qualità <strong>di</strong> vita. Tale stu<strong>di</strong>o <strong>di</strong>mostra che, nei<br />
pazienti giovani, sopravvivenza e qualità <strong>di</strong> vita sono<br />
approssimativamente equivalenti nei due tipi <strong>di</strong> intervento,<br />
mentre, nei pazienti <strong>di</strong> età >50 anni <strong>la</strong> colectomia<br />
segmentaria <strong>di</strong>venta l’intervento <strong>di</strong> prima scelta.<br />
In entrambi i casi il paziente dovrà essere sottoposto<br />
ad un follow-up intensivo. Stu<strong>di</strong> effettuati nello stesso<br />
anno (1,26,27) confermano tali raccomandazioni<br />
e suggeriscono, inoltre, <strong>di</strong> considerare nelle donne<br />
affette da LS, <strong>la</strong> possibilità <strong>di</strong> effettuare un’isterectomia<br />
totale profi<strong>la</strong>ttica dopo <strong>la</strong> decisione <strong>di</strong> non avere<br />
ulteriori gravidanze.<br />
Chemioprevenzione<br />
Vari stu<strong>di</strong> sono stati pubblicati sul<strong>la</strong> chemioprevenzione<br />
nel CRC. Tra i vari farmaci utilizzati, l’aspirina ed i<br />
suoi analoghi (inibitori del<strong>la</strong> COX-2) sembrano avere <strong>la</strong><br />
migliore efficacia, determinando una possibile riduzione<br />
del rischio <strong>di</strong> sviluppare adenomi o cancro <strong>colorettale</strong>.<br />
Burn, nel 2008, ha pubblicato lo stu<strong>di</strong>o CAPP2<br />
(28) sul<strong>la</strong> chemioprevenzione con aspirina (600 mg/<br />
<strong>di</strong>e) e ami<strong>di</strong> resistenti (30 g/<strong>di</strong>e) in 937 pazienti affetti<br />
da LS. L’analisi post-trial (3), dopo 10 anni <strong>di</strong> followup,<br />
ha evidenziato una riduzione significativa dell’incidenza<br />
<strong>di</strong> nuovi CRC e tumori dell’endometrio. I dati<br />
<strong>di</strong> tale stu<strong>di</strong>o, sicuramente a tutt’oggi l’unico valido<br />
sull’argomento, in<strong>di</strong>cano <strong>la</strong> possibilità <strong>di</strong> un nuovo e<br />
preventivo approccio nel<strong>la</strong> LS.<br />
266<br />
Vittoria Stigliano et al > La <strong>sindrome</strong> <strong>di</strong> <strong>Lynch</strong><br />
Trattamento chirurgico<br />
La decisione riguardante il trattamento chirurgico da<br />
offrire ai pazienti con CRC e LS è <strong>di</strong>fficile. In tali pazienti<br />
il rischio <strong>di</strong> sviluppare un CRC metacrono è alto<br />
per cui nel<strong>la</strong> scelta del<strong>la</strong> strategia chirurgica i trattamenti<br />
proposti sono <strong>la</strong> resezione segmentaria del colon<br />
o <strong>la</strong> colectomia totale con ileo-retto-anastomosi.<br />
Quest’ultima è stata proposta come trattamento <strong>di</strong><br />
scelta, in quanto un’estesa colectomia potrebbe ridurre<br />
il rischio <strong>di</strong> cancri metacroni. Nel confrontare tali<br />
meto<strong>di</strong>che è necessario considerare, oltre <strong>la</strong> sopravvivenza<br />
anche <strong>la</strong> qualità <strong>di</strong> vita del paziente. Infatti, i<br />
pazienti sottoposti a colectomia totale possono presentare<br />
5 o più scariche <strong>di</strong>arroiche durante il giorno<br />
e nel 30% dei casi si associa incontinenza <strong>di</strong>urna o<br />
notturna. Dopo una colectomia segmentaria vi sono<br />
invece minime variazioni dell’alvo (25,26).<br />
Sopravvivenza<br />
I pazienti con CRC affetti da LS sembrerebbero avere<br />
una migliore prognosi rispetto ai CRC spora<strong>di</strong>ci. In<br />
passato sono stati pubblicati numerosi stu<strong>di</strong> contrad<strong>di</strong>ttori<br />
sul<strong>la</strong> sopravvivenza nei soggetti affetti da tale<br />
<strong>sindrome</strong>, ma due recenti stu<strong>di</strong> italiani (29,30) sul confronto<br />
tra pazienti operati per CRC con o senza LS,<br />
sembrano confermare tale dato.<br />
Questa <strong>di</strong>fferenza è dovuta a caratteristiche peculiari<br />
del<strong>la</strong> neop<strong>la</strong>sia: l’instabilità dei microsatelliti, che determina<br />
una riduzione dell’espressione dell’endothelial<br />
growth factor e quin<strong>di</strong> del<strong>la</strong> densità microvasco<strong>la</strong>re<br />
con una bassa tendenza a sviluppare metastasi<br />
a <strong>di</strong>stanza e un <strong>di</strong>fetto del MMR che, verosimilmente<br />
provoca l’accumulo <strong>di</strong> mutazioni nei geni necessari al<strong>la</strong><br />
sopravvivenza del<strong>la</strong> cellu<strong>la</strong> neop<strong>la</strong>stica riducendone <strong>la</strong><br />
vitalità. Tale ipotesi riportata nel <strong>la</strong>voro <strong>di</strong> Russo et al (30)<br />
dovrà essere confermata in futuro da ulteriori stu<strong>di</strong>.
Corrispondenza<br />
Vittoria Stigliano<br />
U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva<br />
Istituto Nazionale Tumori Regina Elena<br />
Via Elio Chianesi, 53 - 00144 Roma<br />
Tel. + 39 06 52665015<br />
Fax + 39 06 52666259<br />
e-mail: stigliano@ifo.it<br />
Bibliografia<br />
1. Jasperson KW, Tohy TM, Nek<strong>la</strong>son DW et al. Here<strong>di</strong>tary and<br />
familial colon cancer. Gastroenterology 2010;138:2044-2058.<br />
2. Rahner N, Steinke V, Schlegelberger B et al. Clinical utility gene<br />
card for: <strong>Lynch</strong> syndrome (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). European<br />
Journal of Human Genetics (2010) advance online publication, 27<br />
January 2010.<br />
3. Bo<strong>la</strong>nd CR, Shike M. Report from the Jerusalem Workshop on<br />
<strong>Lynch</strong> syndrome-here<strong>di</strong>tary non polyposis colorectal cancer.<br />
Gastroenterology 2010;138:2197.e1-2197.e7.<br />
4. <strong>Lynch</strong> HT, <strong>Lynch</strong> PM, Lanspa SJ et al. Review of the <strong>Lynch</strong><br />
syndrome: history, molecu<strong>la</strong>r genetics, screening, <strong>di</strong>fferential<br />
<strong>di</strong>agnosis and me<strong>di</strong>co-legal ramifications. Clin Genet<br />
2009;76:1-18.<br />
5. Bo<strong>la</strong>nd CR, Ajay G. Microsatellite instability in colorectal cancer.<br />
Gastroenterology 2010;138:2073-87.<br />
6. Vasen HFA, Möslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinical<br />
management of <strong>Lynch</strong> syndrome (HNPCC) J. Med. Genet.<br />
published online 30 Mar 2007.<br />
7. Green RC, Parfrey PS, Woods MO et al. Pre<strong>di</strong>ction of <strong>Lynch</strong><br />
syndrome in consecutive patients with colorectal cancer. J Natl<br />
Cancer Inst 2009;101:331-340.<br />
8. Barrow E, Alduaji W, Robinson L et al. Colorectal cancer in HNPCC:<br />
cumu<strong>la</strong>tive lifetime incidence, survival and tumour <strong>di</strong>stribution.<br />
A report of 121 families with proven mutation. Clin Genet<br />
2008;74:233-42.<br />
9. Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Feasibility of screening<br />
for <strong>Lynch</strong> syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin<br />
Oncol 2008 26:5783-88.<br />
10. Vasen HF, Nagengast FM, Khan PM et al. Interval cancers in<br />
Here<strong>di</strong>tary non-polyposis colorectal cancer (<strong>Lynch</strong> syndrome).<br />
Lancet 1995;345:1183-84.<br />
11. Mecklin JP, Aarnio M, Laara E et al. Development of colorectal<br />
tumours in colonoscopic surveil<strong>la</strong>nce in <strong>Lynch</strong> syndrome.<br />
Gastroenterology 2007;133:1093-8.<br />
12. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice<br />
Guidelines in Oncology_ <strong>Lynch</strong> Syndrome, version 1.2010.<br />
Online at www.nccn.org.<br />
13. Vasen HF, Ab<strong>di</strong>rahman M, Brohet R et al. One to 2-year<br />
surveil<strong>la</strong>nce intervals reduce risk of colorectal cancer<br />
in families with <strong>Lynch</strong> syndrome. Gastroenterology<br />
2010;138:2300-6.<br />
L<br />
Revisione del<strong>la</strong> Letteratura<br />
> rassegna biennale<br />
14. Engel C, Rahner N, Schulmann K et al. efficacy of annual<br />
colonoscopic surveil<strong>la</strong>nce in in<strong>di</strong>viduals with here<strong>di</strong>tary<br />
non polyposis colorectal Cancer. Clin Gastroenterol Hepatol<br />
2010;8:174-182.<br />
15. Barrow E, Robinson L, Alduaji W et al. Cumu<strong>la</strong>tive lifetime<br />
incidence of exracolonic cancers in <strong>Lynch</strong> syndrome: a<br />
report of 121 families with proven mutation. Clin Genet<br />
2009;75:141-149.<br />
16. Koornstra JJ, Mourits MJE, Sijmons RH et al. Agement of<br />
extracolonic tumours in patients with <strong>Lynch</strong> syndrome. Lancet<br />
Oncol 2009;10:400-8.<br />
17. Gylling A, Abdel-Rahman WM, Juho<strong>la</strong> M et al. Is gastric cancer<br />
part of the tumour spectrum of Here<strong>di</strong>tary Non-polyposis colorectal<br />
cancer? A molecu<strong>la</strong>r genetic study. Gut 2007;56:926-33.<br />
18. Capelle LG, Van Grieken NCT, Lingsma HF et al. Risk and<br />
epidemiological time trends of gastric cancer in <strong>Lynch</strong> syndrome<br />
carriers in the Nether<strong>la</strong>nds. Gastroenterology 2010;138:487-92.<br />
19. Ten Kate GL, Kleibeuker JH, Nagengast FM et al. Is surveil<strong>la</strong>nce<br />
of the small bowel in<strong>di</strong>cated for <strong>Lynch</strong> syndrome families? Gut<br />
2007;56;1198-201.<br />
20. Koornstra JJ, Kleibeuker JH, Vasen HF. Small-bowel cancer in<br />
<strong>Lynch</strong> syndrome: is it time for surveil<strong>la</strong>nce? Lancet Oncol 2008<br />
Sep;9(9):901-5.<br />
21. Günther U, Bojarski C, Buhr HJ et al. Capsule endoscopy in smallbowel<br />
surveil<strong>la</strong>nce of patients with here<strong>di</strong>tary polyposis syndromes.<br />
Int J Colorectal Dis. 2010 Jun 11.<br />
22. Schulmann K, Hollerbach S, Kraus K et al. Feasibility and <strong>di</strong>agnostic<br />
utility of video capsule endoscopy for the detection of small bowel<br />
polyps in patients with here<strong>di</strong>tary polyposis syndromes. Am J<br />
Gastroenterol. 2005 Jan;100(1):27-37.<br />
23. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N et al. risk of pancreatic cancer in<br />
families with <strong>Lynch</strong> syndrome. JAMA 2009;302(16):1790-95.<br />
24. Saftoiu A, Vilmann P. Role of endoscopic ultrasound in the<br />
<strong>di</strong>agnosis and staging of pancreatic cancer. J Clin Ultrasound<br />
2009Jan;37(1):1-17.<br />
25. Maeda T, Cannom RR, Beart Jr RW et al. Decision model<br />
of segmental compared with total abdominal colectomy<br />
for colon cancer in Here<strong>di</strong>tary Nonpolyposis Colorectal<br />
Cancer. J Clin Oncol 2010 28;1175-80.<br />
26. Natarajan N, Watson P, Silva-Lopez E et al. Comparison of extended<br />
colectomy and limited resection in patients with <strong>Lynch</strong> syndrome.<br />
Dis Colon Rectum 2010;53 (1):77-82.<br />
27. Baglietto L, Lindor NM, Dowty JG et al. Risks of <strong>Lynch</strong> syndrome<br />
cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst<br />
2010;102:193-201.<br />
28. Burn J, Bishop T, Mecklin JP et al. Effect of aspirin or resistant<br />
starch on colorectal neop<strong>la</strong>sia in the <strong>Lynch</strong> syndrome. N Engl Med<br />
2008;359:2567-78.<br />
29. Stigliano V, Assisi D, Cosimelli M et al. Survival of Here<strong>di</strong>tary<br />
non polyposis colorectal cancer patients compared with<br />
spora<strong>di</strong>c colorectal cancer patients. J Exp Clin Cancer Res<br />
2008;27:39-43.<br />
30. Russo A, Sa<strong>la</strong> P, Alberici P et al. Prognostic relevance of MLH1<br />
and MSH2 mutations in here<strong>di</strong>tary non-polyposis colorectal cancer<br />
patients. Tumori 2009;95:731-738.<br />
Giorn Ital End Dig 2010;33:263-267<br />
267