5.Riacutizzazioni delle BPCO - Clinica malattie apparato respiratorio

I QUADERNI DELLA BPCO
5. Riacutizzazioni delle BPCO
Eziopatogenesi
Stefano Petruzzelli
La storia naturale della BPCO è caratterizzata da
ricorrenti episodi di riacutizzazione clinica che
si manifestano con un peggioramento dei sintomi,
da una situazione di stabilità e al di là delle variazioni
giornaliere, e tali da richiedere un cambiamento
nella strategia terapeutica 1 . Secondo le linee
guida proposte dalla British Thoracic Society, la riacutizzazione
della BPCO è caratterizzata da 2 :
●
●
●
●
●
●
aumento del volume dell’espettorato;
aumento della purulenza dell’espettorato;
aumento della dispnea;
aumento dei sibili;
senso di costrizione toracica;
segni di ritenzione idrica.
Le riacutizzazioni sono comuni negli individui affetti
dalla malattia, con una prevalenza di 1,3-1,5
riacutizzazioni per anno per paziente. La gravità
può essere molto diversa, richiedendo misure che
vanno dal semplice aumento autogestito della terapia
farmacologica al ricorso alla terapia intensiva
respiratoria 3 . Le riacutizzazioni costituiscono un rischio
rilevante per i pazienti con BPCO in quanto
sono associate a un’elevata mortalità che è stata
valutata intorno al 14% e che può raggiungere anche
il 50% nei pazienti più anziani e con comorbidità
importanti. Le riacutizzazioni di grado severo
hanno anche un significato prognostico negativo,
poiché la sopravvivenza dei pazienti con grave
BPCO dopo un’esacerbazione che abbia richiesto
terapia intensiva respiratoria è molto bassa 4 .
FATTORI EZIOLOGICI
Infezioni
Le cause più frequenti di riacutizzazione di BPCO
sono rappresentate dalle infezioni sia virali sia batteriche,
ma l’elenco dei possibili fattori eziologici
è molto lungo (tabella 5.1) e la causa di molti episodi
non è nota 5 . Se considerate globalmente, le infezioni
sono di origine virale fino al 40% dei casi,
da M. pneumoniae (meno del 10%) o da C. pneumoniae
(fino al 4%) 6 ;tutte le altre situazioni sono
dovute a infezioni batteriche, principalmente da H.
influenzae, S. pneumoniae e M. catarrhalis 7 .Molti vi-
Tabella 5.1
Cause di riacutizzazione di BPCO
● Infezioni batteriche
● Infezioni virali
● Inalazione di irritanti ambientali
● Bronchiolite
● Iperemia mucosa delle piccole vie aeree
● Pneumotorace
● Embolia polmonare
● Polmonite
● Versamento pleurico
● Scompenso cardiaco
● Aritmie di lunga durata
● Interruzione/uso scorretto della terapia
● Fatica dei muscoli scheletrici
● Variazioni importanti nella dieta
● Squilibri elettrolitici
● Farmaci psico- e neuro-tropi
● Infezioni non respiratorie
89

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
Percentuale di casi
40
30
20
10
BPCO, incrementando le resistenze delle vie aeree
e favorendo lo sviluppo di accumulo di muco nelle
vie aeree più periferiche. Inoltre, nei pazienti con
BPCO l’apparato ciliare del rivestimento epiteliale
è danneggiato e questo, assieme all’eccesso di
produzione di muco, riduce la clearance muco-ciliare.
Le cellule epiteliali danneggiate possono poi
rilasciare mediatori dell’infiammazione come IL-8,
ad azione chemiotattica per i leucociti 14 .
0
Influenza
Parainfluenza
Rinovirus
Figura 5.1
Virus patogeni causa di riacutizzazione di BPCO (modificata da 11 ).
rus sono ritenuti responsabili dello scatenarsi delle
riacutizzazioni (figura 5.1),che si verificano più frequentemente
nei mesi invernali, quando le infezioni
virali in comunità sono più frequenti. Inoltre,
le infezioni virali sono associate con riacutizzazioni
più gravi e frequenti e possono essere causa
esse stesse della cronicizzazione della malattia 8 .
Per quanto riguarda i batteri, l’evidenza è più controversa,
essendo l’accertamento basato sull’isolamento
di ceppi batterici sull’espettorato in pazienti
che peraltro hanno già, in un rilevante numero
di casi, una colonizzazione batterica della vie aeree
9 .Inoltre, è stato riportato che, in una percentuale
non trascurabile di casi, non sono identificabili
batteri patogeni né nell’espettorato né nelle secrezioni
bronchiali 10 .Tuttavia l’isolamento di H. influenzae
e M. catarrhalis dall’espettorato in corso di
riacutizzazione è associato con un’infiammazione
di tipo neutrofilo nelle vie aeree 11 ,a sostegno del
possibile ruolo eziologico di questi patogeni. Inoltre,
il tipo di colonizzazione batterica sembra essere
associato con la gravità della malattia, in quanto
nei pazienti con grave ostruzione bronchiale prevalgono
le Enterobacteriacee e la specie Pseudomonas 12 .
Inquinamento
Gli inquinanti ambientali possono essere un’altra
causa di esacerbazione di BPCO 13 .L’induzione dell’aumento
della secrezione del muco da parte di inquinanti
ambientali come SO 2 e PM 10 può contribuire
allo sviluppo delle riacutizzazioni di
Coronavirus
Adenovirus
RSV
Altri
Condizioni che possono mimare una riacutizzazione
includono la polmonite, il pneumotorace, il
versamento pleurico, l’embolia polmonare e le aritmie
persistenti. In altri casi si può trattare invece di
uno squilibrio elettrolitico o dell’equilibrio acidobase,
oppure il quadro clinico può essere la conseguenza
di un grave stato di malnutrizione 15 .
PATOGENESI
Sebbene spesso si ritenga che le riacutizzazioni siano
associate con un aumento dell’infiammazione
nelle vie aree, le informazioni sul tipo di infiammazione
sono abbastanza scarse. In pratica, tutti i
diversi tipi di cellule infiammatorie partecipano alla
patogenesi della riacutizzazione di BPCO.
Neutrofili
Sono state studiate associazioni tra la presenza di H.
influenzae e M. catarrhalis nell’espettorato di pazienti
con BPCO durante riacutizzazione e infiammazione
neutrofila delle vie aeree.Sethi et al.,per esempio,
hanno osservato che i lipooligosaccaridi dell’H.
influenzae inducono secrezione di IL-8,IL-6 e TNFα
da parte delle cellule epiteliali bronchiali in vitro.
Inoltre, è stata evidenziata una correlazione tra i livelli
di IL-8 (chemoattrattante per i neutrofili), elastasi
neutrofilica e la conta dei neutrofili nell’espettorato
e nel lavaggio broncoalveolare di soggetti con
riacutizzazione 11 .L’ipersecrezione delle vie aeree è
una caratteristica della BPCO e contribuisce significativamente
alle riacutizzazioni. Il muco è secreto
dalle “goblet cells”, che sono presenti in eccesso nei
pazienti con BPCO. I neutrofili che infiltrano le vie
aeree nella BPCO promuovono la degranulazione
di queste cellule portando all’ipersecrezione mucosa.
La degranulazione delle “goblet cells” è mediata
90

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
dall’elastasi neutrofila e dall’adesione diretta delle
due cellule che coinvolge ICAM-1 e le integrine
della famiglia β2. L’eccesso di muco rilasciato nelle
vie aeree dalle “goblet cells” può causare ostruzione
delle vie aeree, accumulo di muco, e può portare
a ulteriore infiammazione e possibili infezioni 16 .
L’incremento dei neutrofili durante l’infiammazione
può essere il risultato di un’aumentata produzione
di fattori chemotattici come il leucotriene B 4
e IL-8 da parte dei macrofagi e delle cellule epiteliali
in risposta agli agenti infettanti o ad altri stimoli
17 .Pertanto,per le infezioni batteriche nelle riacutizzazioni
di BPCO viene ipotizzato un meccanismo
di circolo vizioso, come schematizzato nella
figura 6.5 del Quaderno 1.
L’infiammazione delle vie aeree, come avviene durante
le riacutizzazioni della BPCO, causa una riduzione
della deformabilità dei polimorfonucleati
con un incremento del sequestro dei polimorfonucleati
stessi nei capillari polmonari. Questo porta
all’interazione dei neutrofili con le cellule endoteliali,
i neutrofili aderiscono all’endotelio, trasmigrano
attraverso le membrane dei capillari alveolari
negli spazi aerei e nell’interstizio. È stato anche
osservato che le particelle di carbone, che sono
un importante costituente del PM 10 , causano il
rilascio di neutrofili immaturi da parte del midollo
e questi sono preferenzialmente sequestrati nel
microcircolo polmonare. Questo effetto sistemico
del PM 10 sui neutrofili può essere un evento iniziante
per l’infiammazione delle vie aeree indotto
da PM 10
13.Altri studi hanno mostrato che i neutrofili
circolanti in pazienti con BPCO up-regolano
le molecole d’adesione, facilitando il reclutamento
dei neutrofili nel parenchima polmonare 18 .
I meccanismi eziopatogenetici in gioco nelle riacutizzazioni
di BPCO possono essere studiati mediante
la tecnica dell’espettorato indotto. Per esempio,
il gruppo di Wedzicha ha misurato i livelli di
IL-6 e IL-8 e la conta cellulare sull’espettorato indotto
di pazienti con BPCO severa e moderata durante
periodi di stabilità e durante le riacutizzazioni.
È stato evidenziato che i pazienti con più frequenti
riacutizzazioni hanno basalmente livelli più
alti di citochine nell’espettorato e che il livello di
IL-8 correla con il numero di neutrofili 19 .Gli stessi
autori hanno inoltre analizzato i livelli nel siero
e nell’espettorato di endotelina-1 (ET-1) in pazienti
con BPCO durante riacutizzazione e instabilità di
malattia. L’ET-1 è un peptide broncocostrittore
prodotto dalle vie aeree; è stato implicato nella patogenesi
dell’asma e delle infiammazioni virali delle
vie aeree e sembra avere un ruolo nelle riacutizzazioni
nei pazienti con BPCO. I livelli di ET-1
negli espettorati dei pazienti durante riacutizzazione
di BPCO aumentano rispetto alla fase di stabilità
20 .Aaron et al. hanno dimostrato che gli indicatori
di infiammazione neutrofila (TNF-α,IL-8) aumentano
nelle vie aeree di pazienti in corso di riacutizzazione
rispetto alla fase di remissione dell’evento
acuto e che la risposta infiammatoria è indipendente
da un’infezione virale o batterica dimostrabile
21 .
Linfociti
C’è l’evidenza sperimentale che il numero dei neutrofili
nelle vie aeree è controllato da linfociti T
CD4+ attivati. Questi rilasciano citochine tra cui
IL-17, che sembrano avere un ruolo importante nel
reclutamento e nell’attivazione dei neutrofili. Questo
effetto è in parte mediato dal rilascio delle chemochine,
che a sua volta è potenziato da TNF-α
rilasciato dai macrofagi stimolati da IL-17. IL-17
può esercitare il suo effetto inducendo direttamente
il rilascio endogeno delle tachichinine che contribuiscono
al reclutamento dei neutrofili agendo
sui recettori NK-1, oppure indirettamente stimolando
epitelio bronchiale e fibroblasti a produrre
IL-6 e IL-8. IL-17 può esercitare anche un effetto
stimolante indiretto sui neutrofili delle vie aeree;
infatti induce il rilascio di citochine come IL-1β
dall’epitelio bronchiale e dai fibroblasti 22 .
Macrofagi
Questo effetto di cooperazione cellulare infiammatoria
è potenziato dai macrofagi alveolari che, in risposta
a IL-17, producono IL-1β che stimola il rilascio
di IL-6 e IL-8 nelle cellule epiteliali bronchiali
indotto da IL-17. I macrofagi sono in grado
di modificare la funzione di altre cellule infiammatorie.
Queste modificazioni sono rappresentate da:
● espressione di molecole di superficie e secrezione
di citochine in grado di attivare i linfociti;
● secrezione di fattori chemiotattici per i neutrofili
e produzione di citochine che aumentano
l’espressione delle molecole di adesione a livello
dell’endotelio;
● secrezione di fattori di crescita e di attivazione
per i fibroblasti. Il mantenimento di questi meccanismi
aggrava il danno strutturale della parete
91

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
bronchiale, favorendo la cronicizzazione della
flogosi, in quanto le cellule infiammatorie, continuando
a rilasciare il loro carico di radicali ossidanti
e di enzimi proteolitici, incrementano il
danno strutturale. I macrofagi, inoltre, possono
fagocitare le particelle inalate e rilasciare mediatori
dell’infiammazione come IL-8 e TNF-α.
Normalmente, nei pazienti con BPCO il numero
dei macrofagi è aumentato e conseguentemente
sono elevati anche i livelli dei mediatori
dell’infiammazione; lo stimolo provocato
dagli inquinanti ambientali inalati potrebbe aggravare
l’infiammazione nei BPCO,portando alla
riacutizzazione.
Eosinofili
Analogamente a quanto studiato nelle riacutizzazioni
di pazienti asmatici, sono stati studiati i livelli
degli eosinofili nei pazienti con BPCO. È stato
riportato un aumento di eosinofili nelle biopsie
bronchiali durante le riacutizzazioni in pazienti con
BPCO lieve 23 .Nel siero di pazienti con BPCO durante
riacutizzazione i livelli di ECP (proteina cationica
degli eosinofili) e di MPO (mieloperossidasi)
sono significativamente più elevati rispetto a
quelli in stabilità di malattia 24 .
Stress ossidativo
È stato dimostrato che esiste un’alterazione dell’equilibrio
tra ossidanti e antiossidanti nelle fasi di
riacutizzazione di BPCO. La capacità antiossidante
totale nel plasma (TEAC) è più bassa durante gli
episodi di riacutizzazione rispetto alla fase di stabilità
di malattia e vi è un’incrementata produzione
di anione superossido dai neutrofili circolanti ottenuti
da pazienti con riacutizzazione di BPCO 25 .
Un altro marker di ossidazione, l’isoprostano F2α-
III urinario, un isomero delle prostaglandine formato
dalla perossidazione dell’acido arachidonico
da parte dei radicali liberi, è elevato nei pazienti
con BPCO in fase di riacutizzazione 26 . Gli agenti
ossidanti prodotti dal reclutamento dei neutrofili
attivati o dagli inquinanti ambientali agiscono all’interno
delle cellule, nel citoplasma, attivando fattori
di trascrizione, NF-κB e AP-1. Una volta attivati
questi fattori traslocano nel nucleo dove attivano
le sequenze geniche di molti mediatori dell’infiammazione
come IL-8,TNF-α e ossido nitrico
(NO). Alcuni di questi prodotti come il TNFα
a loro volta modulano l’attivazione dei fattori di
trascrizione con un meccanismo di feed-back positivo
(figura 5.2).
C’è evidenza che NO sia implicato nelle riacutizzazioni
di BPCO. È stato osservato, per esempio,
che i livelli di NO esalato in pazienti con riacutizzazione
di BPCO erano significativamente più
alti rispetto a soggetti fumatori con BPCO in fase
stabile 27 . Inoltre, è stato dimostrato che i livelli
di NO espirato, aumentati durante la riacutizzazione,
divengono simili a quelli dei soggetti normali
dopo molte settimane dall’evento acuto, suggerendo
che l’infiammazione della vie aeree è un
fenomeno molto più persistente della sua evidenza
clinica 28 .
C’è ancora poca informazione sui meccanismi patogenetici
delle riacutizzazioni che si verificano nei
pazienti con BPCO. La conoscenza più approfondita
dei meccanismi della riacutizzazione può portare
alla proposta di nuove modalità di trattamento
che, riducendo il numero e la gravità degli episodi
di esacerbazione,consentirebbero di controllare meglio
la morbidità e la mortalità di questa condizione
dall’elevato impatto socioeconomico e sanitario.
BIBLIOGRAFIA
1. Rodriguez-Roisin R: Toward a consensus definition
for COPD exacerbations. Chest 2000;
117:398S-401S.
2. BTS guidelines for management of chronic obstructive
pulmonary disease.Thorax 1997; 52(Suppl.5):S1-S28.
3. Calverley PMA,Rennard SI,Agusti AGN et al:Current
and future management of acute exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir
Rev 1999; 9:193-205.
4. Connors AF, Dawson NV,Thomas C et al: Outcomes
following acute exacerbations of chronic
bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1996;
154:959-967.
5. Croxton TL,Weinmann GG, Senior RM et al: Future
research directions in chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;
165:838-844.
6. Blasi F, Legnani D, Lombardo VM et al: Chlamydia
pneumoniae infection in acute exacerbations of
COPD. Eur Respir J 1993; 6:19-22.
92

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
Citochine
proinfiammatorie
(IL-1β, TNF-α)
Proteinchinasi attivata
(PAF, ET-1)
Virus
(rinovirus)
Ossidanti
(O 3, NO 2, O 2)
ROS
AP-1
IkB
NFkB
mRNA
TNF-α, IL-1β
Proteine
infiammatorie
Citochine
TNF-α, IL-1β,
IL-6, GM-CSF,
IL-4,IL-5
Chemochine
IL-8, RANTES,
MIP-1α, MCP-1
Enzimi
INOS, COX-2,
cPLA2
Molecole d’adesione
ICAM-1, VCAM-1,
E-selettina
Figura 5.2
Attivazione dei fattori da parte di vari segnali infiammatori (modificata da Barnes PJ, et al: Eur Resp J 1998; 12:221-234).
7. Donner CF on behalf of the ORION Board: Infectious
exacerbations of chronic bronchitis. Monaldi
Arch Chest Dis 1999; 54:143-148.
8. Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A et al:
Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory
markers in acute exacerbations and stable chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med 2001; 164:1618-1623.
9. Zalacain R, Sobradillo V, Amilibia J et al: Predisposing
factors to bacterial colonization in chronic obstructive
pulmonary disease. Eur Respir J 1999;
13:233-235.
10. Soler N,Torres A, Ewig S et al: Bronchial microbial
patterns in severe exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease (COPD) requiring mechanical
ventilation. Am J Respir Crit Care Med
1998; 157:1498-1505.
11. Sethi S, Muscarella K, Evans N et al: Airway inflammation
and etiology of acute exacerbations of
chronic bronchitis. Chest 2000; 118:1557-1565.
93

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
12. Eller J, Ede A, Schaberg T et al: Infective exacerbations
of chronic bronchitis. Relation between bacteriologic
etiology and lung function. Chest 1998;
113:1542-1548.
13. MacNee W, Donaldson K: Exacerbations of
COPD. Enviromental mechanisms. Chest 2000;
117:390S-397S.
14. Kennedy T, Ghio AJ, Reed W et al: Copper-dependent
inflammation and nuclear factor-κB activation
by particulate air pollution.Am J Respir Cell
Mol Biol 1998; 19:366-378.
15. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PMA et al: Global
strategy for the diagnosis, management, and prevention
of chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1256-1276.
16. Nadel JA: Role of neutrophil elastase in hypersecretion
during COPD exacerbations, and proposed
therapies. Chest 2000; 117:3865-3895.
17. Crooks SW, Bayley DL, Hill SL et al: Bronchial inflammation
in acute bacterial exacerbations of chronic
bronchitis: the role of leukotriene B 4 . Eur Respir
J 2000; 15:274-280.
18. MacNee W: Oxidant/antioxidants and COPD.
Chest 2000; 117:303S-317S.
19. Bhowmik A, Seemungal TAR, Sapsford RJ et al:
Relation of sputum inflammatory markers to symptoms
and lung function changes in COPD exacerbations.Thorax
2000; 55:114-120.
20. Roland M, Bhowmik A, Sapsford RJ et al: Sputum
and plasma endothelin-1 levels in exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease. Thorax
2001; 56:30-35.
21. Aaron SD, Angel JB, Lunau M et al: Granulocyte
inflammatory markers and airway infection during
acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;
163:349-355.
22. Linden A, Hoshino H, Laan M: Airway neutrophils
and interleukin-17. Eur Respir J 2000; 15:973-977.
23. Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P et al:Airway eosinophilia
in chronic bronchitis during exacerbations.
Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1646-1652.
24. Fiorini G, Crespi S, Rinaldi M et al: Serum ECP
and MPO are increased during exacerbations of chronic
bronchitis with airway obstruction. Biomed
Pharmacother 2000; 54:274-248.
25. Rahman I, Morrison D, Donaldson K et al: Systemic
oxidative stress in asthma, COPD, and smokers.
Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1055-1066.
26. Praticò D, Basili S,Vieri M et al: Chronic obstructive
pulmonary disease is associated with an increase
in urinary levels of isoprostane F2α-III, an index
of oxidant stress.Am J Respir Crit Care Med 1997;
158:1709-1714.
27. Maziak W, Loukides S, Culpitt S et al: Exhaled nitric
oxide in chronic obstructive pulmonary disease.Am
J Respir Crit Care Med 1998;157:998-1002.
28. Agustì AGN,Villaverde JM, Togores B et al: Serial
measurement of exhaled nitric oxide during exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease.
Eur Respir J 1999; 14:523-528.
Alterazioni funzionali e anatomia patologica
Micaela Romagnoli, Leonardo M. Fabbri
GRAVITÀ
DELLE RIACUTIZZAZIONI
Nel valutare la gravità di una riacutizzazione di
BPCO 1-7 è molto importante eseguire le prove di
funzionalità respiratoria, in particolare l’emogasanalisi
arteriosa, il picco di flusso e/o la spirometria, e
confrontarne i risultati con quelli di analoghe prove
eseguite in corso di stabilità della BPCO (tabella 5.2).
La durata media di una riacutizzazione dei sintomi
che si sviluppa in pazienti con BPCO medio-grave
(media del VEMS di circa il 42% del teorico) seguita
ambulatoriamente è di circa 7 giorni,con range
da 4 a 14 giorni 7 . Nel corso di riacutizzazioni
lievi e moderate, le variazioni del VEMS e/o del
PEF sono contenute, e comunque sproporzionatamente
piccole rispetto alle manifestazioni cliniche.
Più importante è la riduzione di VEMS nel corso
di riacutizzazioni gravi con ricovero ospedaliero 8 .
94

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
Tabella 5.2
Variazioni funzionali respiratorie in corso di riacutizzazione di BPCO
VEMS (% teorico) PaO 2 (mmHg) PaCO 2 (mmHg)
Riacutizzata Stabile Riacutizzata Stabile Riacutizzata Stabile
Saetta, 1994 62 76 76 82 41 40
Barberà, 1997 23 29* 44 60* 55 44*
Bhowmik, 2000 37 40 nd 68 nd 44
p

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
ANATOMIA PATOLOGICA
EFISIOPATOLOGIA
DELLE RIACUTIZZAZIONI
Anatomia patologica
Cellule/mm 2
400
300
200
100
0
Eosinofili EG-2 Neutrofili
p < 0,001
p < 0,001 p < 0,01
R S R S R S
Figura 5.3
Conta cellulare di eosinofili, cellule EG-2 positive e neutrofili in biopsie
bronchiali di pazienti con bronchite cronica durante riacutizzazione
(R) e in fase stabile (S) (modificata da 10 ).
È difficile valutare la distinzione delle alterazioni
anatomo-patologiche in corso di riacutizzazione rispetto
a quelle osservabili in corso di patologia stabilizzata,
in particolare in pazienti con riacutizzazione
gravi che non consentono studi invasivi. In
teoria è logico ritenere che le riacutizzazioni di
BPCO siano accompagnate da un’“acutizzazione”
dell’infiammazione delle vie aeree, in quanto si ritiene
che le più importanti cause scatenanti siano
infezioni o inquinanti ambientali, entrambi potenti
stimoli infiammatori.
Biopsie bronchiali eseguite in corso di riacutizzazione
in pazienti con sintomi di bronchite cronica
mostrano un aumento di cellule infiammatorie, in
particolare eosinofili e neutrofili, con aumento del
numero di eosinofili di 30 volte rispetto ai bassi valori
di base e un raddoppio dei già alti neutrofili (figura
5.3),oltre a un significativo aumento di T linfociti
10 . Nello stesso studio, l’analisi dell’espettorato ha
evidenziato un aumento dei soli esosinofili 10 .L’eosinofilia
osservata in questo studio è stata confermata
direttamente in un recente studio di Zhu et
al. 22 ,i quali hanno anche dimostrato il potenziale
coinvolgimento delle chemochine eotassina, MCP-
4 e RANTES nel reclutamento degli eosinofili in
corso di riacutizzazioni di bronchite cronica. Altra
conferma indiretta della possibile eosinofilia in corso
di riacutizzazioni di bronchite cronica viene dalla
recente osservazione di un aumento di ossido nitrico
esalato in corso di riacutizzazione 23 . Altri autori
hanno più recentemente osservato un lieve incremento
dei neutrofili, dei linfociti T (CD3+) e
delle cellule positive per l’α-tumor necrosis factor
(TNF-α), ma non di eosinofili, cellule CD4+ o
CD8+, dei macrofagi o dei mastociti 24 in corso di
riacutizzazioni di BPCO. Considerata l’eterogeneità
dei quadri di base (bronchite cronica con o senza
ostruzione) e delle cause di riacutizzazione,non meraviglia
la discrepanza di risultati.
Nei pazienti BPCO la presenza di marker di infiammazione
nell’espettorato indotto è correlata ai
sintomi e ai parametri funzionali, sia in fase di stabilità
sia in fase di riacutizzazione. In particolare,
quando seguiti in modo prospettico, i pazienti con
BPCO mostrano una relazione tra frequenza delle
riacutizzazioni nell’anno precedente e livelli di citochine
nell’espettorato, con significativo aumento
in fase stabile di IL-6 e IL-8 in quei pazienti con
più di 3 riacutizzazioni all’anno rispetto ai pazienti
con meno di 2 riacutizzazioni annuali 25 . La conta
cellulare dell’espettorato non è aumentata in condizioni
di base nei pazienti BPCO con più frequenti
riacutizzazioni, suggerendo che gli aumentati
livelli di citochine derivino dall’epitelio bronchiale
e non dalle cellule infiammatorie.
Le riacutizzazioni sono causate da infezioni virali,
in particolare da rinovirus, che sono la causa di riniti
acute. È stato dimostrato che i rinovirus aumentano
la produzione di citochine in linee cellulari
epiteliali 26 ; quindi, ripetute infezioni virali potrebbero
condurre a un’aumentata espressione delle
citochine nelle vie aeree.
Durante riacutizzazione, i livelli di IL-6 aumentano
nell’espettorato indotto e i livelli di IL-6 sono
più elevati quando le riacutizzazioni sono associate
a sintomi di rinite acuta 25 .
I soggetti con BPCO presentano, già in fase di stabilità,
un’aumentata espressione di IL-8 e TNF-α e
neutrofilia nell’espettorato 27 .Aumentati livelli di IL-
8 e LTB4 sono stati rilevati nell’espettorato di pa-
96

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
zienti durante riacutizzazione di BPCO.IL-8 e LTB4
hanno una spiccata azione chemotattica per i neutrofili.
È quindi ipotizzabile che esse vengano rilasciate
da cellule residenti, per esempio cellule epiteliali
e macrofagi, in risposta a stimoli infiammatori o
infettivi, e che siano il primum movens della neutrofilia.
Poiché i neutrofili stessi producono IL-8 e LTB4,
è quindi ipotizzabile che si crei un circolo vizioso
che porti a un’auto-alimentazione della neutrofilia 28 .
Le riacutizzazioni di BPCO sono associate a una
minor risposta infiammatoria delle vie aeree rispetto
alle riacutizzazioni asmatiche 29 ;ciò può spiegare
la ridotta risposta terapeutica ai corticosteroidi
nelle riacutizzazioni di BPCO 30-32 .
Se i pazienti con bronchite cronica/BPCO di grado
lieve sono caratterizzati da eosinofilia delle vie
aeree in corso di riacutizzazioni 10 ,i pazienti con
BPCO di grado moderato-grave non mostrano
eosinofilia durante riacutizzazione 25 .È possibile,
perciò, che la natura dell’infiammazione durante
riacutizzazione sia differente secondo la gravità
della BPCO.
Non sono finora disponibili studi che esaminano
le alterazioni anatomo-patologiche in corso di
BPCO che conduce a morte.
Fisiopatologia
In corso di riacutizzazioni di lieve entità non si osservano
significative variazioni dei flussi espiratori
10 . Le riacutizzazioni gravi determinano, invece,
riduzione di modesta entità di tali flussi 7,8 .Tale riduzione
è causata da un’aumentata resistenza delle
vie aeree e dalla presenza di secrezioni mucose all’interno
di esse.
Indipendentemente dalla causa scatenante, le riacutizzazioni
sono caratterizzate da un peggioramento
degli scambi gassosi polmonari che possono
portare anche a grave ipossiemia, con o senza
ipercapnia 33 . Si ritiene che alla base delle alterazioni
degli scambi gassosi vi sia più di un fattore, anche
se il principale meccanismo responsabile dell’insufficienza
respiratoria sembra essere un aggravamento
del rapporto ventilazione/perfusione
(V /Q ) 8,34,35 .Tuttavia, vi sono scarse informazioni
sulle caratteristiche della distribuzione polmonare
del rapporto ventilazione/perfusione e le loro interrelazioni
con altri fattori, denominati fattori extrapolmonari,
come la ventilazione, la gittata cardiaca,
l’ossigenazione, che possono influenzare i valori
dei gas arteriosi. La mancanza di informazioni
è principalmente causata dalla difficoltà di valutare
e quantificare il livello del mismatch V /Q .
Il peggioramento del rapporto V /Q in corso di riacutizzazioni
è amplificato da una ridotta pressione
parziale dell’ossigeno nel sangue venoso misto
causato da un maggior consumo di ossigeno, probabilmente
determinato dall’aumentato lavoro dei
muscoli respiratori 8 .Altre cause di peggioramento
del rapporto ventilazione/perfusione sono l’infiammazione
e l’edema bronchiale, l’ipersecrezione
mucosa e la broncocostrizione, che possono
contribuire alle variazioni della distribuzione della
ventilazione, mentre la vasocostrizione arteriolare
indotta dall’ipossia/acidosi può modificare la
distribuzione della perfusione. Ulteriori elementi
che contribuiscono al peggioramento degli scambi
gassosi nelle riacutizzazioni della malattia comprendono
l’anormale “pattern” di respirazione e
l’esaurimento dei muscoli respiratori che possono
causare un ulteriore peggioramento dei gas ematici
e dell’equilibrio acido-base, che possono condurre
a un’insufficienza respiratoria severa e a morte
7,8,36,37 .L’ipoventilazione alveolare contribuisce a
peggiorare ulteriormente l’ipossiemia, l’ipercapnia
e l’acidosi respiratoria. A sua volta, l’ipossiemia e
l’acidosi respiratoria determinano poi vasocostrizione
polmonare, che incrementa la pressione arteriosa
polmonare, aumentando il lavoro del ventricolo
destro.
Correlazioni tra alterazioni
funzionali e/o anatomopatologiche
e aspetti clinici
della riacutizzazione
Pochi sono in letteratura i dati disponibili sulle correlazioni
tra alterazioni funzionali e/o anatomo-patologiche
e aspetti clinici della riacutizzazione.
L’entità delle alterazioni dei sintomi durante riacutizzazione
non riflette strettamente le variazioni
funzionali, anche se le più importanti cadute dei
valori di PEF sembrano essere associate ad aumento
della dispnea, rinite acuta o respiro sibilante 7 .I
valori di VEMS misurati nei primi 2 giorni in pazienti
ricoverati per riacutizzazione di BPCO sono
predittivi del risultato clinico, in termini di decesso,
necessità di intubazione, ri-ospedalizzazione
e aumento della terapia 38 .
L’aumento di ossido nitrico nell’aria esalata osservato
durante riacutizzazione non è associato ad al-
97

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
cuna alterazione dei gas ematici né ad alcun parametro
di funzionalità respiratoria 23 .
La presenza di espettorato purulento durante riacutizzazione
è specifico per un’eziologia batterica
delle riacutizzazioni 39 e si associa a una maggiore
gravità dei sintomi rispetto a quelle riacutizzazioni
con presenza di espettorato mucoide 40 .
I marker di infiammazione nell’espettorato dei pazienti
BPCO in corso di riacutizzazione sembrano,
inoltre, essere correlati all’eziologia batterica
delle riacutizzazioni e vi è un’associazione tra batteri
patogeni e neutrofilia nell’espettorato 39,41-43 .
Infatti, le infezioni sostenute da Pseudomonas aeruginosa
sono associate a maggiore infiammazione
(neutrofilia delle vie aeree) rispetto a quelle sostenute
da Haemophilus influenzae 43 .
La presenza di marker di infiammazione nell’espettorato
indotto è correlata ai sintomi e ai parametri
funzionali, sia in fase di riacutizzazione sia di
stabilità. Infatti, i livelli di IL-6 durante riacutizzazione
sono correlati alla presenza di rinite acuta, alla
conta cellulare totale dell’espettorato, al numero
di eosinofili e linfociti, mentre i livelli di IL-8 sono
correlati alla conta cellulare totale.
È ancora controverso se i pazienti con BPCO che
vanno incontro a numerosi episodi di riacutizzazione
si differenziano dai pazienti con rare riacutizzazioni.
È stato infatti osservato che queste due
categorie di pazienti non sono assolutamente distinguibili
in termini clinici, funzionali e biologici
(infiammazione delle vie aeree) 41 . Al contrario, è
stato anche osservato che i pazienti con più frequenti
riacutizzazioni (più di 3 l’anno) hanno in
fase di stabilità più elevati livelli di IL-6 e IL-8 nell’espettorato,
il che può essere predittivo della frequenza
di future riacutizzazioni.Tuttavia, non vi è
alcuna relazione tra i livelli di questi 2 marker nell’espettorato
indotto e i valori di base di funzionalità
respiratoria. Inoltre, i livelli di IL-6 e IL-8 nell’espettorato
indotto durante riacutizzazione non
sono predittivi dell’andamento della riacutizzazione,
del successivo decorso e nemmeno della gravità
dell’episodio acuto 25 .
BIBLIOGRAFIA
1. Regueiro CR, Hamel MB, Davis RB et al:A comparison
of generalist and pulmonologist care for patients
hospitalized with severe chronic obstructive
pulmonary disease: resource intensity, hospital costs,
and survival. SUPPORT Investigators. Study to
Understand Prognoses and Preferences for Outcomes
and Risks of Treatment. Am J Med 1998;
105:366-372.
2. Gibson PG,Wlodarczyk JH,Wilson AJ et al: Severe
exacerbation of chronic obstructive airways disease:
health resource use in general practice and
hospital. J Qual Clin Pract 1998; 18:125-133.
3. Warren PM, Flenley DC, Millar JS et al: Respiratory
failure revisited: acute exacerbations of chronic
bronchitis between 1961-68 and 1970-76. Lancet
1980; 1:467-470.
4. Anthonisen NR, Manfreda J,Warren CP et al: Antibiotic
therapy in exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease.Ann Intern Med 1987;
106:196-204.
5. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM et al: Global
strategy for the diagnosis, management, and prevention
of chronic obstructive pulmonary disease.NHL-
BI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive
Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am
J Respir Crit Care Med 2001; 163:1256-1276.
6. Thompson AB, Mueller MB, Heires AJ et al: Aerosolized
beclomethasone in chronic bronchitis.
Improved pulmonary function and diminished
airway inflammation. Am Rev Respir Dis 1992;
146:389-395.
7. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A et al:
Time course and recovery of exacerbations in patients
with chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1608-1613.
8. Barbera JA, Roca J, Ferrer A et al: Mechanisms of
worsening gas exchange during acute exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir
J 1997; 10:1285-1291.
9. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW et al: Relationship
between arterial blood gases and spirometry
in acute exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease. Ann Emerg Med 1989;
18:523-527.
10. Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P et al:Airway eosinophilia
in chronic bronchitis during exacerbations.
Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1646-1652.
11. Rich S, Dantzker DR,Ayres SM et al: Primary pulmonary
hypertension.A national prospective study.
Ann Intern Med 1987; 107:216-223.
12. Weitzenblum E, Hirth C, Ducolone A et al: Prognostic
value of pulmonary artery pressure in chronic
obstructive pulmonary disease.Thorax 1981;
36:752-758.
13. Wuertemberger G,Zielinsky J,Sliwinsky P et al:Survival
in chronic obstructive pulmonary disease after
diagnosis of pulmonary hypertension related to
long-term oxygen therapy.Lung 1990;168:762-769.
98

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
14. Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E
et al: Prognostic factors in COPD patients receiving
long-term oxygen therapy. Importance of pulmonary
artery pressure. Chest 1995; 107:1193-1198.
15. Kessler R, Faller M, Fourgaut G et al: Predictive
factors of hospitalization for acute exacerbation in
a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;
159:158-164.
16. Burrows B, Kettel LJ, Niden AH et al: Patterns of
cardiovascular dysfunction in chronic obstructive
lung disease. N Engl J Med 1972; 286:912-918.
17. Fletcher EC, Luckett RA, Miller T et al: Exercise
hemodynamics and gas exchange in patients with
chronic obstructive pulmonary disease, sleep desaturation,
and a daytime PaO 2 above 60 mmHg.Am
Rev Respir Dis 1989; 140:1237-1245.
18. Keller CA, Shepard JW Jr, Chun DS et al: Pulmonary
hypertension in chronic obstructive pulmonary
disease.Multivariate analysis.Chest 1986;90:185-192.
19. Hida W,Tun Y, Kikuchi Y et al: Pulmonary hypertension
in patients with chronic obstructive pulmonary
disease: recent advances in pathophysiology
and management. Respirology 2002; 7:3-13.
20. Enson Y, Giuntini C, Lewis ML et al: The influence
of hydrogen ion concentration and hypoxia on
the pulmonary circulation. J Clin Invest 1964;
43:1146-1162.
21. Weitzenblum E:The pulmonary circulation and the
heart in chronic lung disease. Monaldi Arch Chest
Dis 1994; 49:231-234.
22. Zhu J, Qiu YS, Majumdar S et al: Exacerbations of
bronchitis: bronchial eosinophilia and gene expression
for interleukin-4, interleukin-5, and eosinophil
chemoattractants.Am J Respir Crit Care Med 2001;
164:109-116.
23. Agusti AG,Villaverde JM,Togores B et al:Serial measurements
of exhaled nitric oxide during exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease. Eur
Respir J 1999; 14:523-528.
24. Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ et al:
Comparison of spontaneous and induced sputum
for investigation of airway inflammation in chronic
obstructive pulmonary disease. Thorax 1998;
53:953-956.
25. Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ et al: Relation
of sputum inflammatory markers to symptoms
and lung function changes in COPD exacerbations.Thorax
2000; 55(2):114-120.
26. Subauste MC, Jacoby DB, Richards SM et al: Infection
of a human respiratory epithelial cell line
with rhinovirus. Induction of cytokine release and
modulation of susceptibility to infection by cytokine
exposure. J Clin Invest 1995; 96:549-557.
27. Keatings VM, Collins PD, Scott DM et al: Differences
in interleukin-8 and tumor necrosis factoralpha
in induced sputum from patients with chronic
obstructive pulmonary disease or asthma. Am J
Respir Crit Care Med 1996; 153:530-534.
28. Crooks SW, Bayley DL, Hill SL, et al: Bronchial inflammation
in acute bacterial exacerbations of chronic
bronchitis:the role of leukotriene B4.Eur Respir
J 2000; 15:274-280.
29. Pizzichini MM, Pizzichini E, Clelland L et al: Sputum
in severe exacerbations of asthma: kinetics of
inflammatory indices after prednisone treatment.
Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1501-1508.
30. Stockley RA:Inflammation and acute exacerbations
of chronic bronchitis. Chest 2001; 120:1422-1423.
31. Davies L, Angus RM, Calverley PM: Oral corticosteroids
in patients admitted to hospital with exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease:
a prospective randomised controlled trial. Lancet
1999; 354:456-460.
32. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH et al:
Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease. Department
of Veterans Affairs Cooperative Study Group.
N Engl J Med 1999; 340:1941-1947.
33. Curtis JR, Hudson LD: Emergent assessment and
management of acute respiratory failure in COPD.
Clin Chest Med 1994; 15:481-500.
34. Torres A, Reyes A, Roca J et al:Ventilation-perfusion
mismatching in chronic obstructive pulmonary
disease during ventilator weaning. Am Rev Respir
Dis 1989; 140:1246-1250.
35. Marthan R, Castaing Y, Manier G et al: Gas exchange
alterations in patients with chronic obstructive
lung disease. Chest 1985; 87:470-475.
36. Schmidt GA, Hall JB: Acute or chronic respiratory
failure.Assessment and management of patients with
COPD in the emergency setting. JAMA 1989;
261:3444-3453.
37. Rodriguez-Roisin R: Pulmonary gas exchange in
acute respiratory failure. Eur J Anaesthesiol 1994;
11:5-13.
38. Niewoehner DE, Collins D, Erbland ML: Relation
of FEV(1) to clinical outcomes during exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease. Department
of Veterans Affairs Cooperative Study
Group.Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(4 Pt
1):1201-1205.
39. Stockley RA, O’Brien C, Pye A et al: Relationship
of sputum color to nature and outpatient manage-
99

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
ment of acute exacerbations of COPD. Chest 2000;
117:1638-1645.
40. Woolhouse IS, Hill SL, Stockley RA: Symptom resolution
assessed using a patient directed diary card
during treatment of acute exacerbations of chronic
bronchitis.Thorax 2001; 56:947-953.
41. Gompertz S, O’Brien C, Bayley DL et al: Changes
in bronchial inflammation during acute exacerbations
of chronic bronchitis. Eur Respir J 2001;
17:1112-1119.
42. Sethi S: Infectious etiology of acute exacerbations
of chronic bronchitis. Chest 2000; 117:380S-385S.
43. Hill AT, Campbell EJ, Hill SL et al: Association
between airway bacterial load and markers of airway
inflammation in patients with stable chronic bronchitis.
Am J Med 2000; 109:288-295.
Diagnosi e terapia medica
Pierluigi Paggiaro
DIAGNOSI
DELLE RIACUTIZZAZIONI
DELLA BPCO
La diagnosi di riacutizzazione della BPCO è esclusivamente
clinica. In pratica, ogni condizione che
porti a un aggravamento delle condizioni respiratorie
in un paziente con BPCO diagnosticata è definibile
come riacutizzazione 1 . Secondo la definizione
già riportata in precedenza (vedi pag. 89), una
riacutizzazione è definibile in presenza di:
●
●
sintomi “maggiori”: peggioramento della dispnea,
aumento della quantità e/o della purulenza
dell’espettorato;
sintomi “minori”: sibili, tosse, costrizione toracica,
sintomi delle vie aeree superiori come rinite
o mal di gola.
Alcuni autori hanno proposto di definire una riacutizzazione
in presenza di tutti e tre i sintomi maggiori
(tipo 1 di Anthonisen), oppure in presenza di
due dei tre sintomi maggiori (tipo 2 di Anthonisen),
oppure in presenza di un sintomo maggiore e uno
o più sintomi minori (tipo 3 di Anthonisen) 2 .I sintomi
più importanti sono comunque la dispnea e
l’aumento della purulenza e della quantità dell’espettorato,
che sono stati riportati con frequenza rispettivamente
del 64%, 42% e 26% in una serie di
oltre 500 riacutizzazioni di BPCO 3 ;altri sintomi erano
il comune raffreddore (35%), sibili (35%), tosse
(20%) e mal di gola (12%). Non va però dimenticato
che talora le riacutizzazioni possono manifestarsi
con sintomi più sfumati e meno chiaramente attribuibili
all’apparato respiratorio, come per esempio
un improvviso aumento della ritenzione idrica (edemi
declivi) o un peggioramento dello stato del sensorio,
o solo una maggiore faticabilità muscolare.
È importante ricordare che molte complicazioni
che possono sopraggiungere in un paziente con
BPCO possono manifestarsi clinicamente come
riacutizzazioni della BPCO (vedi pag. 89). Ne sono
esempi la possibile comparsa di polmonite,
pneumotorace, embolia polmonare, scompenso
cardiaco o disturbi del ritmo cardiaco. Più che cause
di riacutizzazione, queste sono condizioni intercorrenti
ben definite che si instaurano su un paziente
già affetto da BPCO e che causano, ovviamente,
un peggioramento delle condizioni cliniche
e funzionali respiratorie. Tutte queste condizioni
vanno accuratamente ricercate e diagnosticate,al fine
di instaurare un’appropriata terapia.
Oltre ai sintomi, la diagnosi di riacutizzazione della
BPCO si basa sul rilievo di segni obiettivi e strumentali
di peggioramento delle condizioni precedenti.Tali
dati sono molto importanti anche per decidere
se trattare il paziente a domicilio o in ambiente
ospedaliero (vedi oltre). L’esame obiettivo del
torace mostra in genere tachipnea e reperti di ostruzione
bronchiale (rumori espiratori continui ad alta
e/o a bassa tonalità), associati o meno a reperti
suggestivi della presenza di secrezioni bronchiali (rumori
discontinui ad alta tonalità), ma talora l’esame
obiettivo del torace può risultare negativo. La comparsa
di cianosi, di impegno dei muscoli respiratori
(uso dei muscoli accessori dell’inspirazione, movimenti
paradossi del torace), di edemi declivi o di instabilità
emodinamica sono segni di particolare gravità
della riacutizzazione. È importante registrare la
100

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
frequenza cardiaca e respiratoria, nonché la temperatura
corporea, che comunque è in genere poco o
per niente alterata. Uno studio ha mostrato che la
temperatura media dei pazienti ammessi in ospedale
per riacutizzazione della BPCO era 36,4 °C 4 .
Quando possibile, in genere se il paziente è inviato
al pronto soccorso o in ospedale, è utile poter
disporre di una radiografia del torace, indagine essenziale
per poter escludere altre complicanze della
BPCO, e di un esame emogasanalitico, per valutare
la gravità della riacutizzazione. Una PO 2 arteriosa
inferiore a 60 mmHg e/o una saturazione di
ossigeno inferiore al 92% quando il paziente respiri
aria ambiente indica la presenza di insufficienza
respiratoria e la necessità di trattamento in ambiente
ospedaliero. La presenza di grave ipercapnia associata
ad acidosi respiratoria indica un episodio di
particolare gravità da richiedere il trattamento in
terapia semintensiva o intensiva (vedi oltre). Altre
indagini utili sono quelle ematochimiche (leucocitosi,
poliglobulia, disturbi elettrolitici ecc.) e quelle
colturali dell’espettorato (comunque non essenziali
per l’inizio di una terapia antibiotica empirica).
Un esame spirometrico anche semplice è spesso
difficile da eseguire in un paziente riacutizzato,
e comunque dovrebbe essere valutato in confronto
ai livelli precedenti della funzione respiratoria.
In generale, un Picco di Flusso

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
Tabella 5.4
Schema di trattamento farmacologico della riacutizzazione
di BPCO, sia per i pazienti trattati a domicilio che per
quelli ricoverati in ospedale 1
A domicilio del paziente
● Broncodilatatori:
– aggiunta o aumento delle dosi o dei farmaci
● Antibiotici:
– nel sospetto di origine infettiva
● Corticosteroidi sistemici:
– nei casi con BPCO moderata o grave
In ospedale
● Broncodilatatori:
– aumento delle dosi o della frequenza di
somministrazione
– combinare beta2-agonisti e anticolinergici
– usare distanziatori per MDI o nebulizzatori
– aggiungere aminofillina per via venosa
● Corticosteroidi per via orale o endovenosa
● Antibiotici:
– in caso di sospetta origine infettiva
● Ossigeno:
– somministrazione controllata, fino a SatO 2 > 92%
– ripetuti controlli emogasanalitici
● Altra terapia:
– eventuale eparina sottocutanea
– trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco e dello
scompenso cardiaco
– correzione di eventuali squilibri elettrolitici
la vita del paziente, alla terapia farmacologica deve
essere associata la terapia ventilatoria, con ventilazione
meccanica invasiva o seminvasiva (vedi oltre).
La terapia farmacologica delle riacutizzazioni della
BPCO consiste nell’uso di broncodilatatori, antibiotici,
steroidi (in una parte dei casi) e di ossigeno
a basso flusso (tabella 5.4) 1,8 .
Broncodilatatori
La terapia broncodilatatrice dovrebbe essere sempre
considerata nel corso di una riacutizzazione della
BPCO, particolarmente nelle riacutizzazioni più
gravi e nei pazienti con BPCO più severa. È opportuno
iniziare la terapia broncodilatatrice nei pazienti
non in regolare trattamento e aumentare invece
le dosi di broncodilatatore nei pazienti già in
regolare trattamento. I farmaci di prima scelta sono
i beta2-agonisti a breve durata d’azione, eventualmente
associati agli antivagali. Le dosi da somministrare
dipendono dalla gravità dell’esacerbazione,dal
grado della malattia preesistente,dalla sensibilità
del paziente a tali composti e dalla presenza
di comorbilità, specialmente cardiaca. Si consiglia
di utilizzare dosi attorno a 2,5-5 mg di salbutamolo
(corrispondenti in genere a 10-20 gocce di
soluzione), quando si utilizzi la nebulizzazione in
continuo (maggiormente efficace in pazienti particolarmente
dispnoici), o dosi di 0,6-1,0 mg di salbutamolo
per MDI (corrispondente a 6-10 puff,
meglio se con distanziatore, in pazienti ancora capaci
di coordinare il respiro e di tenere una breve
apnea), da ripetersi ogni 6-8 ore, dipendendo dalla
gravità dei sintomi e dalla risposta al trattamento
iniziale. In alternativa, si possono usare gli antivagali
(l’ipratropium bromuro o l’oxitropium bromuro)
per aerosol o per MDI. Alcuni autori consigliano
l’associazione tra i due farmaci, ognuno a
dosi dimezzate rispetto all’uso da solo. Gli antivagali
sarebbero consigliati specialmente nei pazienti
con aritmie cardiache. Il trattamento con dosi elevate
di broncodilatatori dovrebbe essere continuato
per almeno 24/48 ore e poi sostituito con somministrazione
regolare di beta2-agonisti a lunga durata
d’azione (salmeterolo o formoterolo) eventualmente
associati ad antivagali. L’obiettivo è di
mantenere un adeguato livello di ossigenazione
(PO 2 >55 mmHg). Il trattamento andrebbe continuato
per almeno 15 giorni o fino al completo recupero
delle condizioni cliniche.
Uno studio di revisione della letteratura ha considerato
nove studi controllati pubblicati dal 1977 al
1993 relativamente all’uso dei broncodilatatori nel
trattamento delle esacerbazioni della BPCO 9 .Questo
studio ha dimostrato una sostanziale equivalenza
tra i beta2-agonisti e gli antivagali (in 5 studi) e
un’analoga equivalenza tra le diverse vie di somministrazione
(nebulizzatore in continuo verso MDI).
Quest’ultimo punto è stato confermato da una recente
metanalisi 10 .L’uso degli antivagali si associava
in genere a un lieve aumento della PO 2 arteriosa
nelle prime ore, a fronte del ben dimostrato lieve
decremento di tale parametro in corso di trattamento
con beta2-agonisti 11 .Alcuni studi hanno suggerito
un effetto di potenziamento tra queste due categorie
di broncodilatatori, che potrebbe portare a una
più rapida dismissione dal pronto soccorso 12 . Altri
studi non hanno tuttavia confermato tale ipotesi, dimostrando
che l’uso dei due farmaci contemporaneamente
non determinava effetti positivi addizionali
a quelli ottenuti con i singoli composti 13,14 .
L’uso della teofillina è invece controverso, anche se
può risultare utile, specialmente se somministrata
per infusione continua con stretto monitoraggio dei
livelli plasmatici. È opportuna una certa prudenza
nella somministrazione acuta di teofillina in pron-
102

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
Variazione VEMS (ml)
500
400
300
200
100
0
500
400
AM
Pre-metaproterenolo
PM
Giorno
1
AM PM
Giorno
2
AM
Post-metaproterenolo
PM
Giorno
3
Variazione CVF (ml)
1.400
1.200
1.000
800
600
400
200
0
1.400
1.200
AM
Pre-metaproterenolo
PM
Giorno
1
AM PM
Giorno
2
Post-metaproterenolo
AM
PM
Giorno
3
Figura 5.4
Variazioni (rispetto al basale)
del VEMS e della Capacità Vitale
Forzata (CVF) pre- e post-metaproterenolo
nei pazienti
con riacutizzazione della
BPCO, trattati con aminofillina
per via venosa (cerchi pieni)
o con placebo (cerchi vuoti) 15 .
300
200
1.000
800
600
100
400
0
AM
PM
Giorno
1
AM PM
Giorno
2
AM
PM
Giorno
3
200
0
AM
PM
Giorno
1
AM PM
Giorno
2
AM
PM
Giorno
3
to soccorso in pazienti già in trattamento regolare
con tale farmaco, in quanto è possibile, in questi
casi, raggiungere facilmente livelli tossici di teofillina
nel plasma. Alcuni studi controllati, anche se
condotti su un numero limitato di pazienti, non
hanno tuttavia dimostrato un effetto additivo della
teofillina a un trattamento che utilizzi dosi elevate
di beta2-agonisti per via inalatoria e steroidi per via
generale 15,16 (figura 5.4). L’efficacia della teofillina
è stata comunque dimostrata su varie funzioni: la
broncodilatazione, l’aumento della clearance mucociliare,
l’aumento della forza contrattile del diaframma,
la stimolazione dei centri respiratori, l’effetto
sul circolo polmonare nel senso della diminuzione
delle resistenze vascolari polmonari. È stato
inoltre dimostrato che le metilxantine diminuiscono
le resistenze bronchiali e l’iperinsufflazione
dinamica in pazienti con grave esacerbazione della
BPCO e trattati con ventilazione meccanica 17 .
È prudente somministrare contemporaneamente
ossigeno a basso flusso (con occhialini o cannula
nasale), anche in assenza di un’importante ipossiemia,
allo scopo di correggere l’eventuale ipossiemia
favorita dalle alte dosi di beta2-agonisti per via inalatoria
a causa del noto effetto di vasodilatazione
polmonare e conseguente alterazione del rapporto
V /Q .È invece da sottolineare come l’infusione di
aminofillina non ha dimostrato variazioni emodinamiche
o alterazioni nei gas ematici o nel rapporto
ventilazione/perfusione in corso di esacerbazione
della BPCO 18 .
Antibiotici
Sebbene le cause di esacerbazione siano molteplici,
quella più comune è rappresentata dalle infezioni
a carico del tratto respiratorio superiore e
inferiore, e per questo motivo gli antibiotici sono
stati utilizzati per molti anni nel trattamento delle
riacutizzazioni di BPCO, anche se l’efficacia di
questa terapia è tuttora da chiarire. Studi clinici
che rispondano a questo quesito hanno portato a
risultati contrastanti per la difficoltà di valutare
quantitativamente la risposta al trattamento. Uno
studio di meta-analisi, con revisione della letteratura
fino alla metà degli anni ’90, ha evidenziato
un piccolo ma significativo effetto positivo dell’antibioticoterapia
nei pazienti con riacutizzazione
di BPCO 19 (figura 5.5). Il miglioramento associato
al trattamento antibiotico assume un significato
clinico rilevante, specialmente nei pazienti
con ostruzione bronchiale più severa sottoposti
a ventilazione meccanica. Uno studio recente
ha mostrato un evidente effetto del trattamento
antibiotico, in confronto al placebo, sulla mor-
103

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
Figura 5.5
Efficacia clinica del trattamento con antibiotici nelle riacutizzazioni
della BPCO, in una serie di studi di letteratura
19 .
Elmes et al, 1957
Berry et al, 1960
Feat, Edwards et al, 1962
Placebo
Antibiotico
Elmes et al, 1965
Petersen et al, 1967
Pines et al, 1972
Nicotra et al, 1982
Anthonisen et al, 1987
Jorgensen et al, 1992
Totale
–1,0
–0,5 0 0,5 1,0 1,5
Efficacia del trattamento
talità, sulla durata della ventilazione meccanica e
del ricovero in pazienti con grave riacutizzazione
della BPCO che aveva richiesto la ventilazione
meccanica 20 .
In generale, però, l’efficacia del trattamento antibiotico
è modesta rispetto al placebo 21 e tale risultato
non giustificherebbe l’uso indiscriminato degli
antibiotici nel corso di riacutizzazione bronchitica,
considerando che un uso non razionale dell’antibioticoterapia
può indurre resistenza batterica,
fenomeno che rappresenta uno dei maggiori
problemi della sanità internazionale. Recentemente
è stato dimostrato che il tasso di recidive in pazienti
con esacerbazione della BPCO trattati ambulatorialmente
era minore nei pazienti che ricevevano
terapia antibiotica rispetto ai controlli 22 .Nel
futuro risulterà cruciale distinguere le riacutizzazioni
dovute a infezioni batteriche da quelle dovute
ad altri agenti eziologici. Uno studio recente
ha dimostrato che la presenza di espettorato purulento
giallo-verdastro era un parametro molto sensibile
(sensibilità: 94,4%) e specifico (specificità:
77%) nell’indicare un’elevata carica batterica, permettendo
pertanto di individuare un sottogruppo
di pazienti che si giovano sicuramente della terapia
antibiotica, mentre tutti i pazienti con espettorato
mucoso miglioravano anche senza terapia antibiotica
23 . Ciò corrisponde ai più vecchi criteri di
Anthonisen per l’identificazione di quelle riacutizzazioni
che consigliavano l’uso della terapia antibiotica
2 (tabella 5.5).Attualmente si ritiene che circa
il 50% delle esacerbazioni sia dovuto a patogeni
batterici, mentre 1/3 è dovuto a infezioni virali
24 . Batteri atipici, in particolare la Chlamydia pneumoniae,
sono responsabili del 5-10% delle riacutizzazioni
25 . Anche l’analisi non batteriologica dell’espettorato
può essere indicativa del tipo di riacutizzazione.
In un recente lavoro, Sethi et al. hanno
evidenziato che alti livelli di interleuchina 8 (IL-
8), TNF-α e di elastasi neutrofilica sono ben correlati
con la presenza di infezione da H. influenzae
e M. catarrhalis 24 .
Tutte le principali classi di antibiotici possono essere
utilizzate nelle riacutizzazioni della BPCO di
varia gravità. È importante che la scelta sia orientata
verso i patogeni che più frequentemente sono
stati isolati dalle vie aeree in corso di riacutizzazione
della BPCO (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis) 26 .Va considerato
che i batteri coinvolti nelle riacutizzazioni
della BPCO sono diversi in base alla gravità della
BPCO di base, con i batteri Gram-positivi più frequentemente
presenti nelle riacutizzazioni di pazienti
con BPCO di grado lieve, e con le Enterobacteriacee
e lo Pseudomonas più frequentemente
isolati in corso di riacutizzazioni di pazienti con
BPCO grave 27 .Pertanto, la scelta dell’antibiotico
dovrebbe basarsi anche sul livello di gravità della
preesistente BPCO.
Tabella 5.5
Criteri per l’individuazione delle riacutizzazioni
della BPCO in cui è consigliato l’uso della terapia antibiotica 2
Presenza di almeno due dei sintomi seguenti:
● aumento di quantità dell’espettorato
● aumento della purulenza dell’espettorato
● aumento della dispnea
104

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
Tabella 5.6
Scelta dell’antibiotico e durata del trattamento in
corso di riacutizzazione di BPCO 27
Trattamento domiciliare
● Prima scelta
Aminopenicilline + acido clavulanico
● Alternative Cefalosporine orali o parenterali
(ceftriazone o altri)
Macrolidi
Chinolonici di 3 a generazione
● Casi particolari
– se si sospetta infezione Mycoplasma pneumoniae
(malattia in giovane adulto, non severa): macrolidi,
doxiciclina
Trattamento in ospedale
● beta-lattamici + inibitore beta-lattamasi
(amoxicillina + acido clavulanico 1g ogni 8 ore)
● macrolide
(azitromicina 500 mg/die per 3 giorni, claritromicina
250-500 mg ogni 12 ore per almeno 5 giorni)
● chinolonici di 3 a generazione
● cefalosporine orali o parenterali (ceftriazone o altri)
● aminoglicosidi o carbapenemici
(in caso di sospetto di infezione da Enterobacteriacee o
Pseudomonas)
Le indicazioni suggerite dalle Linee Guida Internazionali
per la scelta dell’antibiotico da usare in corso
di esacerbazioni di BPCO sono riportate nella tabella
5.6, sia che si tratti di una riacutizzazione trattata
a domicilio o che necessiti di ricovero in ospedale
28 .Tutti i cicli di antibiotici dovrebbero essere
protratti per 5-7 giorni e, nei casi più gravi, anche
più a lungo. I pazienti dovrebbero essere istruiti a ricontattare
il medico in caso di persistenza della febbre,
per decidere sull’eventuale modificazione della
terapia antibiotica. È opportuno, comunque, aspettare
almeno 3-4 giorni prima di decidere dell’inefficacia
del trattamento antibiotico e modificarlo.
Corticosteroidi
L’uso dei corticosteroidi in corso di esacerbazioni
della BPCO è stato oggetto di controversie. Gli steroidi
per via generale sono utili in alcuni casi, specialmente
nei pazienti con BPCO più grave,in quelli
con importante componente asmatica, in coloro
che abbiano già avuto esperienza positiva di tale trattamento
in una precedente riacutizzazione. Alcune
osservazioni hanno riportato la presenza di eosinofilia
nella mucosa bronchiale e nell’espettorato di
pazienti con riacutizzazione di BPCO di grado moderato
29 ,e questo potrebbe suggerire che tali riacutizzazioni
possano essere più sensibili all’effetto degli
steroidi.Alcuni studi controllati hanno dimostrato
un più rapido miglioramento della funzione respiratoria
30 e un più importante miglioramento dell’ipossiemia
31 in pazienti con riacutizzazione della
BPCO trattati con corticosterodi per via generale
rispetto ai controlli. Per altro verso, alcuni studi hanno
negato l’utilità del trattamento con steroidi sistemici,
in aggiunta a beta2-agonisti e teofillina, nel
miglioramento a breve termine della funzione respiratoria
e nella frequenza di dismissioni precoci 32 .
Recentemente alcuni studi hanno confermato l’utilità
di tale trattamento 33,34 . In particolare, è stato
dimostrato che il trattamento con steroidi per via
generale era in grado di migliorare significativamente
il successo del trattamento della riacutizzazione
della BPCO (figura 5.6), probabilmente gra-
60
Percentuale d’insuccesso del trattamento
50
40
30
20
10
0
0
Glucocorticoidi, 8 settimane
Glucocorticoidi, 2 settimane
Placebo
1 2 3 4 5 6
Mesi
Figura 5.6
Percentuale cumulativa di insuccesso nel trattamento delle
riacutizzazioni della BPCO in pazienti trattati con
placebo, corticosteroidi per os per 2 settimane o per 8 settimane
33 .
105

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
zie a un più rapido miglioramento del VEMS, che
era evidente già a partire dal primo giorno di trattamento,
e a un minor numero di recidive. In uno
di questi studi, l’effetto positivo del trattamento steroideo
era evidente solo in quei pazienti che avevano
presentato in precedenza altri ricoveri ospedalieri
per esacerbazione della BPCO, e che quindi
presentavano una BPCO più grave. Le dosi consigliate
sono di 0,5 mg/kg/die di prednisolone o
equivalenti, in una o due somministrazioni giornaliere.
Alcuni studi hanno utilizzato dosaggi molto
più elevati, come per esempio 125 mg di metilprednisolone
ogni 6 ore per via venosa nelle prime
72 ore, seguiti da dosi decrescenti di prednisone
(da 60 a 10 mg in alcune settimane) 33 .Altri studi
hanno invece dimostrato che dosaggi decisamente
più bassi (come 30 mg al giorno di prednisone
per os) risultavano ugualmente efficaci 34 .La
durata del trattamento steroideo variava da 2 a 8
settimane, ma ancora una volta trattamenti brevi
mostravano analoga efficacia dei trattamenti più
lunghi, anche nella frequenza di recidive.
Dei vari effetti collaterali possibili con l’uso degli
steroidi per via generale, solo l’iperglicemia di sufficiente
gravità da far interrompere il trattamento
è stata riportata nei vari studi 33,34 .È importante comunque
sottolineare il rischio di miopatia (interessante
anche i muscoli respiratori), che può essere
indotta dal trattamento con steroidi sistemici, anche
per trattamenti di medio termine, specialmente
in pazienti ricoverati in terapia intensiva e trattati
con curarizzanti o anestetici in relazione alla
ventilazione invasiva. Tale evenienza è particolarmente
temibile e, qualora interessi estesamente i
muscoli respiratori, è responsabile di grave insufficienza
ventilatoria e da difficoltà e talora impossibilità
nel divezzamento dal ventilatore. Altri possibili
rischi, meno importanti, sono rappresentati da
maggior frequenza di infezioni o da osteoporosi.
Ciò, pertanto, suggerisce di usare gli steroidi sistemici
in tali pazienti solo per brevi periodi.
Una recente revisione della Cochrane Library ha
confermato che il trattamento con corticosteroidi
orali o parenterali aumenta la rapidità di recupero
della funzione polmonare nelle prime 72 ore di una
riacutizzazione di BPCO, ma che non c’è evidenza
che questo effetto benefico si mantenga oltre le 72
ore o che si applichi ad altri indicatori di effetto 35 .
Un lavoro recente ha sottolineato la possibilità di
uso dei corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi
nel trattamento delle riacutizzazioni della BPCO,
con effetti sulla funzione polmonare analoghi a
quelli dei corticosteroidi orali nelle prime 72 ore,
e con minore incidenza di iperglicemia 36 .
Ossigenoterapia
L’inizio di un’ossigenoterapia a domicilio durante
un’esacerbazione della BPCO è raramente necessario,
e comunque non è consigliabile senza una
misurazione del livello di O 2 e di CO 2 nel sangue
arterioso. Nei pazienti con BPCO grave o con grave
esacerbazione della BPCO, è consigliabile la misurazione
dei gas ematici e quindi l’invio al pronto
soccorso ed eventualmente l’ospedalizzazione. In
pazienti già in ossigenoterapia domiciliare, un’accurata
ispezione dell’apparecchiatura e del dosaggio
della somministrazione di ossigeno è necessaria,
allo scopo di evitare eccessive somministrazioni
di ossigeno che possono far precipitare l’insufficienza
respiratoria ipercapnica.
Nei pazienti ricoverati, la somministrazione di ossigeno
è quasi sempre necessaria, e dovrebbe essere
effettuata allo scopo di portare la PO 2 arteriosa
al di sopra di 65 mmHg, o la saturazione arteriosa
al di sopra di 92%. È necessario il frequente controllo
gasanalitico, al fine di evitare incontrollati aumenti
della PCO 2 ; in tal caso, specialmente se associato
ad acidosi respiratoria, deve essere considerata
l’opportunità di trattamento ventilatorio. Nella
maggior parte dei lavori, tuttavia, l’incremento
della PCO 2 in seguito alla somministrazione di O 2
raggiunge al massino 4-6 mmHg e può essere predetto
dalle condizioni gasanalitiche del paziente 8 .
La modalità di somministrazione è controversa. La
modalità più frequente è la somministrazione tramite
occhialini nasali, ma quando si devono somministrare
alti flussi può essere opportuno utilizzare
un sondino faringeo (poco tollerato dal paziente)
o la maschera di Venturi. Alcuni studi hanno
confrontato l’efficacia di questi diversi metodi di
somministrazione dell’ossigeno, dimostrando che la
maschera di Venturi permetteva una più lunga persistenza
di valori di saturazione >90% rispetto agli
occhialini nasali, nelle prime 24 ore dall’inizio dell’ossigenoterapia
in pazienti ospedalizzati per riacutizzazione
della BPCO 37 .
Altra terapia
Non c’è al momento supporto per la prescrizione
di mucolitici nelle esacerbazioni della BPCO. Si ritiene
che questi farmaci non siano capaci di ac-
106

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
corciare la durata delle riacutizzazioni, anche se
possono migliorare i sintomi 8 .Nonostante ciò,questi
farmaci sono ampiamente utilizzati, anche se talora
possono determinare un’eccessiva mobilizzazione
delle secrezioni.
Il ruolo della fisioterapia nelle riacutizzazioni della
BPCO non è stato adeguatamente studiato 8 .Tali
tecniche possono comunque essere utili per facilitare
la rimozione delle secrezioni e per migliorare
la funzione dei muscoli respiratori, oltre che
per favorire una precoce mobilizzazione 38 .
Inibitori dell’anidrasi carbonica, come l’acetazolamide,
sono stati utilizzati come acidificanti, con
conseguente riduzione dei bicarbonati, aumento
del drive ventilatorio, riduzione della PCO 2 e aumento
della PO 2 . Alcuni studi hanno confermato
ciò 39 .Tuttavia, non è noto se tali variazioni fisiologiche
siano associate a benefici clinici.
Prevenzione
e trattamento delle complicanze
Un’elevata incidenza di emorragia gastrointestinale
è stata riportata nei pazienti con insufficienza
respiratoria acuta. Per prevenire tale evenienza, è
consigliabile la somministrazione di sucralfato e
ranitidina.
Le aritmie sopraventricolari e ventricolari sono
frequenti nei pazienti con BPCO riacutizzata. La
causa è multifattoriale: ipossiemia, acidosi, alterazioni
elettrolitiche (ipopotassiemia, ipomagnesiemia),
uso di teofillina o di alte dosi di beta2-agonisti,
cardiopatie associate. È consigliabile uno
stretto monitoraggio elettrocardiografico, pronta
correzione delle cause e adeguato trattamento farmacologico.
BIBLIOGRAFIA
1. National Institute of Health: GOLD: Global strategy
for the diagnosis, management, and prevention
of chronic obstructive pulmonary disease. NHL-
BI/WHO Workshop report, NIH publication No.
2701, april 2001.
2. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW et al:
Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease. Ann Inter Med 1987;
106:196-204.
3. Seemungal TAR, Donaldson GC, Bohwmik A et al:
Time course and recovery of exacerbations in patients
with chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1608-1613.
4. Connors AF, Dawson NV,Thomas C et al: Outcomes
following acute exacerbation of severe chronic
obstructive lung disease.Am J Respir Crit Care Med
1996; 154:959-867.
5. Emerman CL, Lukens TW, Effron D: Physician estimation
of FEV 1 in acute exacerbation of COPD.
Chest 1994; 105:1709-1712.
6. ERS Consensus Statement: Optimal assessment and
management of chronic obstructive pulmonary disease
(COPD). Eur Respir J 1995; 8:1398-1420.
7. British Thoracic Society: Guidelines for the management
of chronic obstructive pulmonary disease.
Thorax 1997; 52(Suppl.5):S1-S28.
8. Bach PB, Brown C, Gelfand SE et al: Management
of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease: a summary and appraisal of published
evidence.Ann Intern Med 2001; 134:600-620.
9. Kuhl Da,Agiri AO, Mauro LS: Beta-agonists in the
treatment of acute exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease. Ann Pharmacoter
1994; 28:1379-1388.
10. Turner MO, Patel A, Ginsburg S et al: Bronchodilator
delivery in acute airflow obstruction.A metaanalysis.
Arch Intern Med 1997; 157:1736-1744.
11. Karpel JP, Persin J, Grenderg D et al:A comparison
of the effects of ipratropium bromide and metaproterenol
sulfate in acute exacerbations of COPD.
Chest 1990; 98:835-839.
12. Shrestha M, O’Brien T, Haddox R et al: Decreased
duration of emergency department treatment
of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations
with the addition of ipratropium bromide
to beta-agonist therapy. Ann Emerg Med 1991;
20:1206-1209.
13. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R et al: Nebulized
anticholinergic and sympathomimetic treatment
of asthma and chronic obstructive airway disease in
the emergency room. Am J Med 1987; 82:59-64.
14. Patrick DM, Dales RE, Stark RM et al: Severe exacerbations
of COPD and asthma. Incremental benefit
of adding ipratropium to usual therapy. Chest
1990; 98:295-297.
15. Rice KL, Leatherman JW, Duane PG et al: Aminophylline
for acute exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease.Ann Intern Med 1987;
107:305-309.
16. Murata GH, Gorby MS, Chick TW et al: Aminophyllin
in the outpatient management of decompensated
chronic obstructive pulmonary disease.
Chest 1990; 98:1346-1360.
107

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
17. Poggi R, Brandolese R, Bernasconi M et al:
Doxofylline and respiratory mechanics: short-term
effect in mechanically ventilated patients. Chest
1989; 96:772-778.
18. Barbera JA, Reyes A, Roca J et al: Effect of intravenously
administered aminophylline on ventilation/perfusion
inequality during recovery from
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.
Am Rev Respir Dis 1992; 143:1328-1333.
19. Saint S, Bent S,Vittinghoff E et al:Antibiotics in chronic
obstructive pulmonary disease exacerbation.
A meta-analysis. JAMA 1995; 273:957-960.
20. Nouira S, Marghli S, Belghith M et al: Once daily
oral ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease
exacerbation requiring mechanical ventilation:
a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001;
358:2020-2025.
21. Sohy C, Pilette C, Niederman MS et al:Acute exacerbation
of chronic obstructive pulmonary disease
and antibiotics: what studies are still needed Eur
Respir J 2002; 19:966-975.
22. Adams SG, Melo J, Luther M et al: Antibiotics are
associated with lower relapse rates in outpatients
with acute exacerbations of COPD. Chest 2000;
117:1345-1352.
23. Stockley RA, O’Brien C, Pye A et al: Relationship
of sputum color to nature and outpatient management
of acute exacerbations of COPD. Chest 2000;
117:1638-1645.
24. Sethi S, Muscarella K, Evans N et al: Airway inflammation
and etiology of acute exacerbations of
chronic bronchitis. Chest 2000: 118:1557-1565.
25. Blasi F, Legnani D, Lombardo VM et al: Chlamydia
pneumoniae infection in acute exacerbations of
COPD. Eur Respir J 1993; 6:19-22.
26. Murphy TF, Sethi S: Bacterial infection in chronic
obstructive pulmonary disease.Am Rev Respir Dis
1992; 146:1067-1083.
27. Eller J, Ede A, Schaberg T et al: Infective exacerbations
of chronic bronchitis. Relation between bacteriologic
etiology and lung function. Chest 1998;
113:1542-1548.
28. Huch G, Woodhead M and European Study on
Community-acquired Pneumonia (ESOCAP)
Committee: Guidelines for management of adult
community-acquired lower respiratory tract infections.
Eur Respir J 1998; 11:986-991.
29. Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P et al:Airway eosinophilia
in chronic bronchitis during exacerbations.
Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1646-1652.
30. Albert RK, Martin TR, Lewis SW: Controlled clinical
trial of methylprednisolone in patients with
chronic bronchitis and acute respiratory insufficiency.
Ann Intern Med 1980; 92:753-758.
31. Thompson WH,Nielson CP,Carvalho P et al:Controlled
trial of oral prednisone in outpatients with
acute COPD exacerbation. Am J Respir Crit Care
Med 1996; 154:407-412.
32. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW et al:A randomized
controlled trial of methylprednisolone in
the emergency treatment of acute exacerbations of
COPD. Chest 1989; 95:563-567.
33. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH et al:
Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J
Med 1999; 340:1941-1947.
34. Davies L,Angus RM, Calverly PMA: Oral corticosteroids
in patients admitted to hospital with exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease:
a prospective randomised controlled trial. Lancet
1999; 354:456-460.
35. Wood-Baker R,Walters EH, Gibson P: Oral corticosteroids
for acute exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease.Cochrane Database Syst
Rev 2001; 2:CD001288.
36. Maltais F, Ostinelli J, Bourbeau J et al: Comparison
of nebulized budesonide and oral prednisolone with
placebo in the treatment of acute exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease: a randomized
controlled trial. Am J Respir Crit Care Med
2002; 165:698-703.
37. Agusti AGN, Carrera M, Barbé F et al: Oxygen therapy
during exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease. Eur Respir J 1999; 14:934-939.
38. Donner CF, Howard P: Pulmonary rehabilitation in
chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with
recommendations. Eur Respir J 1995; 5:226-275.
39. Jones PW, Greenstone M: Carbonic anhydrase inhibitors
for hypercapnic ventilatory failure in chronic
obstructive pulmonary disease. Cochrane Database
Syst Rev 2001; 1:CD002881.
108

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
Prognosi e terapia meccanica non invasiva
Antonio Palla
La prevalenza di BPCO è molto elevata nel mondo
occidentale,dove rappresenta una delle principali
cause di morte; meno conosciuta è, invece, la
prognosi precoce e tardiva dei pazienti affetti da
BPCO e, ancor meno, dei pazienti che vengono ricoverati
in ospedale a causa di una riacutizzazione
di malattia.
BPCO STABILE
Sono stati descritti numerosi fattori in grado di influenzare
la sopravvivenza di pazienti affetti da
BPCO in fase di stabilità; tra questi, molto importante
è il tipo di patologia respiratoria da cui il paziente
è affetto: bronchite cronica o enfisema polmonare
presentano una mortalità a lungo termine
superiore a quella di bronchite cronica asmatica o
asma bronchiale cronico 1 .Burrows et al. hanno mostrato
che i fattori che meglio di altri permettono di
predire la prognosi di questi pazienti sono gli indici
di capacità ventilatoria, la frequenza cardiaca a riposo,
la tensione di CO 2 e l’evidenza di cuore polmonare
2 .Anthonisen ha rilevato una mortalità totale del
23% in 3 anni di follow-up in 985 pazienti con
BPCO; in tale serie di pazienti il valore iniziale del
VEMS e l’età del paziente erano i migliori predittori
di mortalità e i pazienti con più rapido decremento
del VEMS in prove seriate erano quelli con una prognosi
significativamente peggiore 3 .Anche l’eventuale
reversibilità che si può ottenere in questi pazienti
con l’uso di corticosteroidi e broncodilatatori può
contribuire alla predizione della sopravvivenza nella
misura in cui modifica il VEMS 4 .Al contrario, un
VEMS solo di poco alterato è in genere garanzia di
una prognosi migliore;pazienti con VEMS basale dopo
broncodilatatore superiore o uguale al 50% del
predetto presentano una mortalità lievemente superiore
a quella di un gruppo di fumatori normali 5 .
Per quanto il VEMS risulti il fattore prognostico più
rilevante nella maggior parte degli studi pubblicati,
altri fattori possono rivestire un ruolo importante:
l’età al momento della diagnosi, la cessazione dal fumo
di tabacco, la presenza di malnutrizione, il grado
di ipossiemia arteriosa, la presenza e l’entità di ipercapnia.Traver
et al. hanno dimostrato come il grado
di danno funzionale respiratorio, cioè il VEMS iniziale,
predica una sopravvivenza a lungo termine assai
migliore nei pazienti con età inferiore a 65 anni
al momento dell’arruolamento 6 .La cessazione dal fumo
di tabacco permette di predire una maggiore sopravvivenza
anche tardiva (a 15 anni) se il paziente
cessa di fumare 7 . La presenza di malnutrizione, fattore
comune alla maggior parte dei pazienti con
BPCO, rappresenta un fattore prognostico negativo:
la sopravvivenza è tanto minore quanto più il peso
corporeo è sotto il valore ideale 8 .L’ipossiemia arteriosa
è stata dimostrata essere un importante fattore
prognostico negativo; d’altro canto, i risultati dei due
celebri studi degli inizi degli anni ’80 hanno mostrato
in maniera inequivocabile un effetto positivo
dell’ossigenoterapia a lungo termine sulla sopravvivenza
9,10 . La comparsa di ipercapnia è un segno prognostico
negativo, a meno che non sia tempestivamente
reversibile: alcuni autori hanno riportato una
sopravvivenza simile nei pazienti con ipercapnia reversibile
e in quelli normocapnici 11 .È poi da notare
che la sopravvivenza può essere influenzata negativamente
da comorbidità quali ipertensione arteriosa,
diabete mellito, coronaropatie e positivamente
da un buon trattamento medico o riabilitativo.
RIACUTIZZAZIONE DI BPCO
È opinione diffusa che qualora il paziente affetto da
BPCO riacutizzata debba essere ricoverato in ospedale
la prognosi divenga mediamente più severa. In
queste condizioni il paziente presenta, nella maggior
parte dei casi, un’insufficienza respiratoria cronica
riacutizzata (o “acuta in cronico”), causata da cedimento
della pompa respiratoria (polmoni e gabbia
toracica). Da uno studio retrospettivo portato a termine
nei Dipartimenti dei Veterans Affairs risulta che
la misura del VEMS al momento dell’ammissione in
ospedale e durante i primi giorni di ospedalizzazione
è altamente predittiva del decorso clinico durante
riacutizzazione di BPCO 12 . In uno studio retrospettivo,peraltro
molto ben disegnato,Warren ha trovato
che il tasso di mortalità in 135 pazienti ospe-
109

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
dalizzati aumenta con l’età, mentre esso non è collegato
con la gravità dell’ipossiemia durante respirazione
in aria né con l’entità dell’ipercapnia; la mortalità
a 5 anni in questi pazienti è del 72% 13 . Una
mortalità a 5 anni del 65% è stata riportata di recente
in Francia 14 , una mortalità a 2 anni del 36%
in Spagna 15 . Qualità di vita, stato coniugale, sintomi
depressivi e precedenti ricoveri in ospedale possono
essere fattori predittivi indipendenti di mortalità 15 .
La maggior parte degli studi citati, anche quelli più
recenti, non indaga gli effetti di un episodio di riacutizzazione
sulla situazione funzionale polmonare
né sulla qualità di vita dopo la dimissione. Con tali
scopi è stato disegnato il protocollo di SUPPORT,
uno studio multicentrico su pazienti ospedalizzati in
condizioni cliniche gravi 5 .È stata indagata una coorte
di 1.016 pazienti adulti in riacutizzazione con una
PaCO 2 di almeno 50 mmHg. La mortalità riscontrata
a 2 anni era alta (49%), così come il numero di
nuovi ricoveri in ospedale nei 6 mesi successivi alla
dimissione (più del 40%); la qualità della vita risultava
meno che “buona” nel 74% dei casi; il tempo
di sopravvivenza era indipendentemente correlato
con: la gravità della malattia, l’indice di massa corporea,
l’età, la precedente condizione funzionale, il
rapporto PaO 2 /FiO 2 , la presenza o meno di scompenso
congestizio, il livello di albumina sierica, la
presenza di cuore polmonare. Il costo medio per la
gestione ospedaliera dei pazienti era alto.Allo scopo
di ridurre i costi senza peggiorare ulteriormente una
prognosi già modesta, lo stesso studio ha così indagato
quali risultati possono essere ottenuti nel caso
che il paziente sia gestito dal medico di medicina
generale invece che dallo specialista pneumologo 16 .
I risultati hanno mostrato una sostanziale uguaglianza
nei due gruppi di pazienti per i parametri suddetti
(prognosi e costi); tuttavia, il disegno dello studio
non ha permesso una randomizzazione corretta dei
pazienti nei due gruppi, rendendo perciò scarsamente
attendibili i risultati. Una possibile alternativa
al ricovero ospedaliero è rappresentata dal trattamento
domiciliare; tuttavia, questo sembra destinato
a fallire a causa di un VEMS

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
ti in UTI non modifica la sopravvivenza né a breve
né a lungo termine 19 . La mortalità intraospedaliera
è alta (24%) e addirittura molto alta quella dopo
1 anno (59% nei pazienti anziani), è influenzata
negativamente dall’età,gravità di insufficienza respiratoria
o di altri organi, lunghezza di ricovero in
ambiente ospedaliero prima di entrare in UTI. Il
tentativo di predire la sopravvivenza dopo la dimissione
in questi pazienti non è sempre agevole;
Kaelin, in uno studio prospettico, conclude che la
sopravvivenza a 6 mesi in un gruppo di pazienti
intubati e ventilati non poteva essere prevista dai
semplici dati che sono generalmente a disposizione
del medico al momento della intubazione 20 .Meglio
prevedibile è la mortalità precoce in questi pazienti;
infatti, questa risulta del 28% e cade al 12%
in assenza di fattori di comorbidità 21 . In una coorte
di pazienti studiata retrospettivamente, gli autori
hanno mostrato tramite analisi multivariata che
i seguenti sono i fattori indipendenti di predizione
di mortalità intraospedaliera: presenza di neoplasie,
presenza di comorbidità associata al punteggio
APACHE II, necessità di VMI per 72 ore o più,
alto punteggio di severità di malattia. Nei pazienti
trattati con OTLT, l’intubazione e la VMI possono
essere causa di alta mortalità e alti costi 22 . In particolare,
la mortalità cumulativa risulta di 35% in
UTI, di 75% dopo 1 anno, di 85% dopo 5 anni; i
fattori predittivi sono i bassi livelli di albumina e
sodio e la misura del VEMS durante il ricovero e
dopo 1 anno dalla dimissione.
PROGNOSI DEI PAZIENTI
TRATTATI CON VMNI
La ventilazione meccanica non invasiva (VMNI),
cioè applicata ai pazienti senza ricorrere all’utilizzo
di tubo endotracheale, permette anch’essa di sostenere
l’attività respiratoria spontanea del paziente
in attesa del recupero funzionale del polmone
danneggiato; gli obiettivi primari sono d’altronde
gli stessi della VMI e cioè:
● migliorare gli scambi gassosi;
● ridurre il lavoro respiratorio.
Tabella 5.7
Ventilazione
a pressione negativa
Polmone d’acciaio
Poncho
Corazza
Ventilazione meccanica non invasiva
Ventilazione
a pressione positiva
Ventilazione pressometrica:
PSV, PSV+CPAP, IPPV, PAV
Ventilazione volumetrica
PSV = Pressure Support Ventilation; CPAP = Continuous Positive
Airway Pressure; IPPV = Intermittent Positive Pressure Ventilation;
PAV=Proportional Assist Ventilation.
Tutto ciò senza presentare i potenziali effetti collaterali
nocivi della VMI.
Poiché l’ipercapnia è la conseguenza di un ridotto
volume corrente e un conseguente aumento della
frequenza respiratoria, la VMNI permette di migliorare
la ventilazione alveolare tramite la possibilità
di ottenere respiri più profondi con uno sforzo
minore. I dispositivi per assicurare la VMNI si
differenziano a seconda del fatto che siano in grado
di generare una pressione negativa (ventilazione
a pressione negativa o NPV) o una pressione
positiva (PPV) (tabella 5.7).
I primi sono confinati a pochi centri specializzati
e non è ipotizzabile un loro utilizzo futuro su larga
scala in reparti di medicina generale o anche in
corsia di pneumologia; pertanto, questa metodica
non sarà discussa in questa trattazione. I ventilatori
PPV posseggono numerosi vantaggi e pochi
svantaggi (tabella 5.8).
Tabella 5.8
Vantaggi
Basso costo dei ventilatori
Ridotte dimensioni e peso
dei ventilatori
Disponibilità di varie
modalità di ventilazione
Facile accessibilità alle
manovre mediche e
infermieristiche
Possibilità di trattare in
modo intermittente
Mancanza di invasività
Fisiologico riscaldamento e
umidificazione dell’aria
Non interferenza con tosse,
fonazione, deglutizione
Facile svezzamento
Possibilità di ricorrere a
VMI, se necessario
Ventilazione a pressione positiva
Svantaggi
Mancanza di accesso diretto
alle vie aeree
Rischio di ritardare il ricorso
alla VMI
Effetti collaterali di lieve
entità
111

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
Essi consentono il rilascio di una pressione positiva
costante sincrona con lo sforzo inspiratorio del
paziente e il mantenimento di una pressione atmosferica
durante l’espirazione o una bassa pressione
positiva di fine espirazione.Tale metodica viene
definita a doppio livello pressorio in quanto eroga
una pressione di supporto (PSV) e una pressione
continua a livello delle vie aeree (CPAP). La necessità
di utilizzare contemporaneamente queste
due pressioni è legata al fatto che lo sforzo inspiratorio
viene speso in parte per controbilanciare la
cosiddetta PEEPi (o pressione di fine espirazione
che nel paziente con BPCO è aumentata dall’iperinsufflazione
dinamica) e in parte per produrre
flusso e volume inspiratorio; la CPAP è in grado di
contrastare efficacemente la PEEPi, mentre la PSV
è capace di ridurre lo sforzo inspiratorio dei muscoli
respiratori. Per quanto l’ipercapnia rappresenti
l’indicazione principale alla VMNI, altri fattori
debbono essere presi in considerazione per iniziare
un trattamento ventilatorio: tra questi, la presenza
o meno di acidosi, la rapidità con cui l’ipercapnia
si è instaurata, lo stato di coscienza del paziente,
il grado di ipossiemia.
Numerosi studi, sia di tipo retrospettivo che di tipo
prospettico-randomizzato, hanno dimostrato
l’efficacia della VMNI nel trattamento delle riacutizzazioni
di BPCO. Brochard et al. 23 hanno per
primi dimostrato che l’applicazione della VMNI in
85 pazienti ammessi in una UTI nell’arco di 15
mesi perché affetti da BPCO riacutizzata permetteva
di ridurre la necessità di intubazione endotracheale,
la durata del ricovero e la mortalità intraospedaliera
in maniera significativa nei pazienti che
oltre alla terapia farmacologica venivano sottoposti
a VMNI.Contemporaneamente,l’uso di VMNI migliora
il pH, la PaO 2 arteriosa, la frequenza respiratoria,
lo stato di vigilanza cerebrale. L’efficacia del
trattamento della BPCO riacutizzata con VMNI
apre importanti interrogativi circa il tempo in cui
iniziare tale trattamento, il luogo dove praticarlo e
la possibilità di sostituirlo, come primo approccio,
alla VMI. Per ciò che riguarda il primo punto, non
ci sono dimostrazioni definitive circa il momento
più opportuno per iniziare, ma una serie di evidenze
sembra indurre a partire quanto più precocemente
possibile. Sia Ambrosino 24 sia Brochard 23
hanno trovato che la VMNI aveva minor successo
in pazienti con alterazioni degli scambi gassosi più
severe, cosa che probabilmente accade per un mancato
intervento in fase precoce. Bott et al. hanno
dimostrato che pazienti meno severamente compromessi
potrebbero essere in grado di cooperare
meglio degli altri e migliorare anche con pressioni
di insufflazione più modeste 25 . Nella maggior parte
dei lavori pubblicati, il livello di acidosi è risultato
il parametro più importante per decidere il trattamento
ventilatorio. Circa il luogo dove praticare
il trattamento, molti studi sono stati portati a termine
in UTI, ma l’uso della VMNI in reparti di
medicina generale o di pneumologia è sempre più
frequente e porta a risultati incoraggianti. Del tutto
recentemente, sono stati pubblicati i risultati di
uno studio multicentrico randomizzato e controllato
in cui la VMNI veniva somministrata in corsie
di medicina respiratoria 26 . Un ventilatore a doppio
livello pressorio veniva applicato dal personale
della corsia seguendo un protocollo molto semplice.
Questo studio dimostra che la VMNI può essere
applicata vantaggiosamente al di fuori della UTI
da personale della corsia (purché adeguatamente
istruito), che la precoce introduzione della VMNI
in corsia porta a una prognosi migliore rispetto all’opzione
di non fornire trattamento ventilatorio al
di fuori della UTI. Suggerisce, inoltre, che un intervento
più precoce di quanto non sarebbe ipotizzabile
nel caso fosse disponibile solo la VMI è
decisamente vantaggioso. Circa la decisione di utilizzare
la VMNI in alternativa alla VMI, è possibile
trovare in letteratura la dimostrazione che in pazienti
con insufficienza respiratoria acuta (IRA) di
tipo ipossico (e in un sottogruppo di pazienti anche
di tipo ipercapnico) si ottiene un miglioramento
simile in termini di ossigenazione con le
due metodiche e una simile mortalità; una minor
incidenza di complicazioni, una riduzione del tempo
di degenza in UTI e una maggiore sopravvivenza
nei casi meno gravi se i pazienti vengono
trattati in maniera non invasiva 27 .
Risultati sorprendentemente buoni con l’uso della
VMNI tramite maschera nasale o faciale sono stati
ottenuti anche a notevole distanza dall’episodio di
riacutizzazione. In un gruppo di 24 pazienti trattati
con VMNI in aggiunta alla terapia medica convenzionale
è stata dimostrata in maniera retrospettiva
una mortalità tardiva (12 mesi dopo la dimissione)
significativamente più bassa rispetto a un gruppo
di pari numerosità trattato con la sola terapia medica
28 . Anche il numero e la lunghezza dei ricoveri
ospedalieri durante i 12 mesi successivi alla dimissione
sono risultati più bassi. Risultati analoghi a 1
anno dalla dimissione,sia in termini di sopravvivenza
sia di nuovi ricoveri ospedalieri, sono stati ottenuti
in uno studio prospettico e controllato da Bardi et
112

5. RIACUTIZZAZIONI DELLE BPCO
Gruppo A: pazienti sottoposti a ventilazione meccanica non invasiva associata alla terapia
medica convenzionale.
Gruppo B: pazienti sottoposti alla sola terapia medica convenzionale.
Figura 5.7
Sopravvivenza a 1 anno di pazienti trattati
con (A) e senza (B) VMNI (modificata
da 29 ).
1,00
Gruppo A
Sopravvivenza cumulativa (%)
0,75
0,50
0,25
Gruppo B
p < 0,02
0
0 100
200 300 400
Giorni della settimana
al. 29 (figura 5.7). Dai risultati di questi due studi è
possibile concludere che il trattamento in fase acuta
con VMNI in aggiunta alla terapia medica convenzionale
è in grado di influenzare positivamente
la prognosi dei pazienti sopravvissuti nei mesi successivi
alla dimissione e fino ad almeno 1 anno.
BIBLIOGRAFIA
1. Burrows B, Bloom JW,Traver GA et al:The course
and prognosis of different forms of chronic
airways obstruction in a sample from general population.
NEJM 1987; 317:1309-1314.
2. Burrows B, Earle RH: Prediction of survival in patients
with chronic airways obstruction. Am Rev
Resp Dis 1969; 99:865-871.
3. Anthonisen NR, Wright EC, Hodgkin JE, and the
IPPB Group: Prognosis in chronic obstructive pulmonary
disease.Am Rev Resp Dis 1986; 133:14-20.
4. Hansen EF, Phanareth K, Laursen LC et al: Reversible
and irreversible airflow obstruction as predictor
of overall mortality in asthma and in chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med 1999; 159:1267-1271.
5. Connors AF Jr, Dawson NV, Thomas C et al, for
the SUPPORT investigators: Outcomes following
acute exacerbation of severe chronic obstructive
lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;
154:959-967.
6. Traver GA, Cline MG, Burrows B: Predictors of
mortality in chronic obstructive pulmonary disease.
Am Rev Resp Dis 1979; 110:895-902.
7. Postma Ds, Sluiter HJ: Prognosis of chronic obstructive
pulmonary disease. Am Rev Resp Dis
1989; 140 (Suppl.):S100-S105.
8. Schols AM, Slangen J,Volovics L et al: Weight loss
is reversible factor in the prognosis of chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care
Med 1998; 157:1791-1797.
9. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group: Continuous
or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic
chronic obstructive pulmonary disease: a clinical
trial. Ann Intern Med 1980; 93:391-398.
10. Medical Research Council Working Party: Long
term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic
cor pulmonale complicating chronic bronchitis
and emphysema. Lancet 1981; i:681-686.
11. Costello R, Deegan P, Fitzpatrick M et al: Reversible
hypercapnia in chronic obstructive pulmonary
disease: a distinct pattern of respiratory failure with
a favorable prognosis.Am J Med 1997;102:239-244.
12. Niewoehner DE, Collins D, Erbland ML: Relation
of FEV (1) to clinical outcomes of acute exacerba-
113

IL VOLTO DELLA BPCO CHE CAMBIA ● QUADERNO 4
tions of chronic obstructive pulmonary disease. Department
of Veterans Affairs Cooperative Study
Group. Am J Respir Crit Care Med 2000;
161:1201-1205.
13. Warren PM, Flenley DC, Millar JS et al: Respiratory
failure revisited: acute exacerbations of chronic
bronchitis between 1961-68 and 1970-76. Lancet
1980; i:467-470.
14. Weitzenblum E, Chaouat A, Faller M et al: Chronic
respiratory insufficiency: evaluation, evolution,
prognosis.Bull Acad Natl Med 1998:1123-1136.
15. Almagro P, Calbo E, Ochoa de Echaguen A et al:
Mortality after hospitalization for COPD. Chest
2002; 121:1441-1448.
16. Regueiro CR, Hamel MB, Davis RB et al, for the
SUPPORT Investigators: A comparison of generalist
and pneumologist care for patients hospitalized
with severe chronic obstructive pulmonary disease:
resource intensity, hospital costs, and survival. Am J
Med 1998; 195:366-372.
17. Dewan NA, Rafique S, Kanwar B et al:Acute exacerbation
of COPD: factors associated with poor
treatment outcome.Chest 2000; 117:662-671.
18. Kessler R, Faller M, Fourgaut G et al: Predictive
factors for hospitalization for acute exacerbation in
a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;
159:158-164.
19. Seneff MG,Wagner DP,Wagner RP et al: Hospital
and 1-year survival of patients admitted to intensive
care unit with acute exacerbation of chronic obstructive
pulmonary disease. JAMA 1996;
274:1852-1857.
20. Kaelin RM, Assimacopoulos A, Chevrolet JC: Failure
to predict six-month survival of patients with
COPD requiring mechanical ventilation by analysis
of simple indices. A prospective study. Chest
1987; 92:971-978.
21. Nevins ML, Epstein SK: Predictors of outcome for
patients with COPD requiring invasive mechanical
ventilation. Chest 2001; 119:1840-1849.
22. Anon JM, Garcia de Lorenzo A, Zarazaga A et al:
Mechanical ventilation of patients on long-term oxygen
therapy with acute exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease: prognosis and cost-utility
analysis. Intensive Care Med 1999; 25:452-457.
23. Brochard L, Mancebo J, Wysocki M et al: Noninvasive
ventilation for acute exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med
1995; 333:817-822.
24. Ambrosino N, Foglio K, Rubini F et al: Non-invasive
mechanical ventilation in acute respiratory failure
due to chronic obstructive pulmonary disease:
correlates for success.Thorax 1995; 50:755-757.
25. Bott J,Carrol MP,Conway J et al:Randomized controlled
trial of nasal ventilation in acute respiratory
failure due to chronic obstructive airway disease.
Lancet 1993; 341:1555-1557.
26. Plant PK, Owen JL, Elliott MW: Early use of noninvasive
ventilation for acute exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease on general respiratory
wards: a multicentre randomised controlled
trial. Lancet 2000; 355:1931-1935.
27. Antonelli M, Conti G, Rocco M et al: A comparison
of noninvasive positive-pressure ventilation and
conventional mechanical ventilation in patients
with acute respiratory failure. N Engl J Med 1998;
339:429-435.
28. Confalonieri M, Parigi P, Scartabellati A et al: Noninvasive
mechanical ventilation improves the immediate
and long term outcome of COPD patients
with acute respiratory failure. Eur Respir J 1996;
9:422-430.
29. Bardi G, Pierotello R, Desideri M et al: Nasal ventilation
in COPD exacerbations: early and late results
of a prospective, controlled study. Eur Respir
J 2000; 15:98-104.
114