Tubercolosi primaria - Facoltà di Medicina e Chirurgia
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Università <strong>di</strong> PerugiaAzienda Ospedaliera S. MariaCattedra <strong>di</strong> Malattie dell’Apparato RespiratorioU.C. <strong>di</strong> Malattie dell’Apparato RespiratorioLA TUBERCOLOSIPOLMONARELucio Casali
Bacillo <strong>di</strong> Koch
Robert Koch 1882… I bacilli sonosolitamente inspiraticon l’aria…
TB: trasmissione dell’infezione
Le particelle infettantiGoccioline <strong>di</strong>PflüggeSospensionenell’ariaEvaporazionee riduzione a <strong>di</strong>mensioni <strong>di</strong> 1-5 µ conbacilli vivi e vitaliPossibilità <strong>di</strong> essere inalati fino a livello alveolare
Modello ipotetico <strong>di</strong> ricaduta delle particelleFONTE
Probabilità <strong>di</strong> infezione da Agenti Biologicia Trasmissione AerogenaP = 1 – e –Iqpt/QP = Probabilità <strong>di</strong> trasmissioneI = Numero <strong>di</strong> soggetti infettiviq = Quantità <strong>di</strong> bacilli emessi dal pazientet = tempo <strong>di</strong> esposizione al contagiop = ventilazione polmonareQ = numero <strong>di</strong> ricambi d’aria
È pericoloso il contagio ? Ogni paziente contagioso infetta 7-10 contatti Il 40-50 % dei contatti stretti si infetta Nei contagiati il 5-10 % si ammala <strong>di</strong> TB 3-5 % malati nei primi 2 anni 2-5 % cumulativo per il resto della vita Nei malati: Probabilità <strong>di</strong> guarigione = 80 % Probabilità <strong>di</strong> morte = 1 %
Probabilità <strong>di</strong> acquisire l’infezione TB infunzione dei rapporti con la fonte bacillareContatti stretti (familiari, compagni <strong>di</strong> camera, amici, colleghi <strong>di</strong>lavoro). 21-2323 % C.D.C. 2000Elemento importante:con<strong>di</strong>visione stabile<strong>di</strong>uno spazioconfinato per molte ore al giornoContatti regolari: con<strong>di</strong>visione regolare dello stesso spaziochiusoContatti saltuari: amici, colleghi o familiari che abbiano contattinon ravvicinati. 12 % Enarson D., 2000Ciclo <strong>di</strong> trasmissione poco efficace !!!
Etiologic Epidemiology of TuberculosisLargely exogenous•Particles/volume x exposure time•Production of infectious droplets•Clearance of air•Extent of exposure•Virulence of strainRiskFactorsRiskFactorsRiskFactorsLargely endogenous•Innate resistance•Performance of cell-me<strong>di</strong>ated immunity•Smoking….•Re-infection•Strain virulenceRiskFactorsExposureSub-clinicalInfectionInfectiousTuberculosisNon-infectiousTuberculosisDeath2 billion 9 M / yr 1.7 M / yr
Etiologic Epidemiology of TuberculosisMe<strong>di</strong>cal con<strong>di</strong>tions increasing risk:HIVFibrotic lesionsDMSilicosisSteroids, Neoplasms, CRFJejuno-Ileal Bypass, GastrectomyMalabsorptionSmokingRiskFactorsLargely endogenous•Innate resistance•Performance of cell-me<strong>di</strong>ated immunity•Smoking….•Re-infection•Strain virulenceRiskFactorsExposureSub-clinicalInfectionInfectiousTuberculosisNon-infectiousTuberculosisDeath2 billion 9 M / yr 1.7 M / yr
SITUAZIONE ITALIANA
SITUAZIONE UMBRIAanni 1996/2008400350MF300250200150100500Polmonare,trachea,bronchiExtrapolmonareMista
Schema generale della rispostaimmuneCaricoinfettivoRapidoriconoscimento delpatogenoAttivitàimmunitariainnataProsecuzione immunitaria acquisita
Pregliasco F et Al 2005
Pregliasco F et Al 2005
Interrelazioni tra macrofagi, linfociti e citochineMacrofagi → IL-12e IL-18→ linfociti naiveTH 1TH 2Attività TH 1 : protettivaIL 2Attività TH 2 : immunità non protettivaINFγTNFαTH 1 : favorita l’apoptosi e la formazione <strong>di</strong> granulomiTH 2 o con < TH 1 /TH 2Necrosi e formazione <strong>di</strong> caverne
The life cycle of M. tuberculosis.The infection is initiated when Mtb bacilli, present inexhaled droplets or nuclei, are inhaled andphagocytosed by resident alveolar macrophages. Theresulting proinflammatory response triggers theinfected cells to invade the subten<strong>di</strong>ng epithelium.This response also leads to the recruitment ofmonocytes from the circulation, as well as extensiveneovascularization of the infection site. Themacrophages in the granulomas <strong>di</strong>fferentiate to formepithelioid cells, multinucleate giant cells, and foamcells filled with lipid droplets.The granuloma can become further stratified bytheformation of a fibrous cuff of extracellular matrixmaterial that is laid down outside the macrophagelayer. Lymphocytes appear to be restricted primarily tothis peripheral area. Many of the granulomas persist inthis balanced state, but progression toward <strong>di</strong>sease ischaracterized by the loss of vascularization, increasednecrosis, and the accumulation of caseum in thegranuloma center. Ultimately, infectious bacilliare released into the airways when the granulomacavitates and collapses into the lungs.
TLR-me<strong>di</strong>ated pro- and antiinflammatorycytokine production.The figure depicts (a) TLR-me<strong>di</strong>atedMtb recognition by host cells, (b)TLR2-me<strong>di</strong>ated anti-inflammatoryresponse , inhibition of antigenpresentation, and IFN-γunresponsiveness to Mtb and itssecreted products, (c) inhibition ofpro-inflammatory cytokineproduction by a hypervirulent strain.Salgame P 2005
Ipotesi <strong>di</strong> trasformazione del Granulomadauna con<strong>di</strong>zione <strong>di</strong> equilibrioad una <strong>di</strong> attività
NoAntiTNF
Variazione del numero <strong>di</strong> bacilli tubercolari nei polmoni <strong>di</strong> conigli naturalmenteresistenti (A) e naturalmente suscettibili (B) a intervalli <strong>di</strong>fferenti dopo aerosol dosato.Sulle curve <strong>di</strong> crescita sono stai in<strong>di</strong>viduati i corrispondenti sta<strong>di</strong> della tubercolosi
Pai et al. Lancet Infect Dis 2004
Pai et al. Lancet Infect Dis 2004
QTF-TB(PPD)QFT-TB Gold(ESAT-6, CFP10)QFT-TB Gold in tube(ESAT-6, CFP10, Tb7.7)Home-made QFT(RD1, PPD etc.)IFN-γT-SPOT.TB(ESAT-6, CFP10)Home-made EliSPOT(RD1, PPD etc.)
Distribuzione del materiale micobattericoall’interno del GranulomaUlrichs T e Kaufmann SH 2002
Febbricola serotina+Sudorazioni notturne +Calo ponderale+Astenia anoressia+Tosse+Espettorazione+Emoftoe+Dolore toracico-Linfoadenopatie-Interessamento del SNC-Disseminazione ematogena-Insufficienza respiratoria-Shock--Febbricola serotina++Sudorazioni notturne++Calo ponderale++Astenia anoressia++Tosse+Espettorazione+Emoftoe-Dolore toracico+Linfoadenopatie++Interessamento del SNC+Disseminazione ematogena+Insufficienza respiratoria+Shock++
Elementi <strong>di</strong> sospetto per tubercolosiSegni e sintomi d’organo: tosse produttiva (> <strong>di</strong> 3 settimane);dolore toracico; emottisiSegni e sintomi sistemici: febbre, brivi<strong>di</strong>, sudorazioni notturne,inappetenza, calo ponderale, affaticabilitàDati anamnestici: storia <strong>di</strong> esposizione a fonti morbigene,pregressi trattamenti per TB, rischi <strong>di</strong> or<strong>di</strong>ne demografico, censo,appartenenza a gruppi a rischio, valutare i sintomi a carico <strong>di</strong>organi e apparati al <strong>di</strong> fuori del polmoneEsame obiettivo: spesso aspecifico
A. Primary site of TB infection (Ghon focus) in the lung periphery, exhibitingcaseous necrosisB. Caseous necrosis in regional hilar lymph nodes
<strong>Tubercolosi</strong> <strong>primaria</strong>progressiva
Carica bacillareIl bersaglio batteriologicoMacrofagi (fagocitosi)≅ 10 5Granuloma ecaseosi ≅ 10 5Caverna aperta(>>O 2 > CO 2 ) ≅ 10 8 -109Tassi <strong>di</strong> mutazione naturali• INH ≅ 10 - 8 -10• RMP ≅ 10 - 8 -10• EMB ≅ 10 - 6 -10• SM ≅ 10 - 5 -10-8• PZ ≅ 10 -310 -910 -1010 -7Multiresistenza naturale: X gli esponenti dei tassi <strong>di</strong> mutazionealle singole sostanzeAcocella G., 1993
TB extrapolmonareDi solito i sintomi legati a queste localizzazioni interessano gliorgani e gli apparati affettiN.B.: .: circail 19% deiextrapolmonaricasi<strong>di</strong>TBsono<strong>Tubercolosi</strong> <strong>primaria</strong>Spesso asintomatica → conversione tubercolinicaLocalizzazioni bronchiali: epitubercolosiPiù raramente: eritema nodoso, congiuntivite flittenulareesclusivamente
TB miliareEsor<strong>di</strong>o aspecifico e insi<strong>di</strong>oso: febbre anche elevata, malessere, anoressia,calo ponderale: questi prodromi sono comuni sia alle forme a sviluppocriptico sia a quelle ad andamento tumultuosoMiliari acute: abbondanza <strong>di</strong> segni e sintomi generali, scarsità <strong>di</strong> quellirespiratori. Ipertensione endocranica (cefalea, vomito, deviazione oculare,scosse tonico-cloniche),cloniche), epato-splenomegalia,turbegastrointestinali,presenza <strong>di</strong> noduli coroideiMiliari a decorso lento: colpiscono soprattutto soggetti appartenenti aminoranze etniche o soggetti autoctoni <strong>di</strong> età avanzata. Segni e sintomi <strong>di</strong>or<strong>di</strong>ne generale presenti ma sfumati, rara una focalità evidenteConsiderazioni: <strong>di</strong>scrasie ematiche → aspirato midollare spesso BK+,epatosplenomegalia → biopsia epatica + per granulomiFebbre ad andamento non tipico: è possibile febbricola
<strong>Tubercolosi</strong> miliare
Impatto generale della coinfezione tra HIV e TBInfezione TBSovrapposizioneInfezione HIV
Progressione dell’infezione polmonarelatente verso la malattia tubercolare ~ 10 % rischio cumulativo <strong>di</strong> sviluppare la malattianell’arco della vita in assenza <strong>di</strong> fattori <strong>di</strong> rischio 5-10% per anno nei soggetti coinfettati da HIV e TB In Italia 2.5/100/annoin soggetti con CD 4 > 350 µl 6.54/100/annoper CD 4 tra 200-350µl 13.3/100/annoper CD 4 < 200 µlGirar<strong>di</strong> et al., 2000
TB post<strong>primaria</strong> – IGeneralmente sintomi e segni aspecificiDecorsoInsi<strong>di</strong>oso → mesiTumultuosoSegni presenti quando coesistono lesioni importantiComplicazioni: febbre persistente espressione <strong>di</strong> una malattia in rapidaevoluzione. Può richiedere l’impiego <strong>di</strong> steroi<strong>di</strong>Reazione pleurica: solitamente espressione <strong>di</strong> coinvolgimento <strong>di</strong> TB <strong>primaria</strong>.Possibile anche nella TB post-<strong>primaria</strong><strong>primaria</strong>Empiema: per colonizzazione bacillare del liquido pleuricoLocalizzazione prevalente ai lobi superiori e agli apici e segm. posterioriNecrosi
TB post<strong>primaria</strong> – IILaringite: coinvolgimento laringeo da parte <strong>di</strong> secrezioni bronchialiampiamente bacillifere: rauce<strong>di</strong>ne e afoniaCoinvolgimento del tubo gastro-enterico: per ragioni analoghePoliartrite (artropatia <strong>di</strong> Poncet) da reazioni immunitarieStenosi bronchiale fissa da rimaneggiamento fibroticoEsiti invalidanti da lesioni specifiche → insufficienza respiratoria.Ripercussioni funzionali da postumi <strong>di</strong> interventi chirurgiciAspergilloma: emottisiAmiloidosi: per forme cronicheK polmonare: cancro in cicatrice? Ruolo del fumo
Polmonitetubercolare
<strong>Tubercolosi</strong> post-<strong>primaria</strong> <strong>primaria</strong> endogena o esogena
<strong>Tubercolosi</strong> - formazione cavitaria
<strong>Tubercolosi</strong> polmonarenell’anziano
Empiema tubercolare
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