BIODISPONIBILITA' E BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI GENERICI

Società Medico Chirurgica di FerraraBIODISPONIBILITA’ E BIOEQUIVALENZADEI FARMACI GENERICI16 Febbraio 2008Prof.ssa Tiziana AntonelliDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di FarmacologiaUniversita’degli Studi di Ferrara

MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACIE’del 1993 la prima definizione di “intercambiabili” che vennedata dall’Organizzazione Mondiale della SanitàIl termine “generico” può aver contribuito ad influenzare negativamentela percezione di efficacia di questi medicinali.Il “generico”èrinominato dall’attuale normativa nazionale“medicinale equivalente”

CINETICA DI UN FARMACO NELL’ORGANISMOFARMACOCINETICAFarmaco nellaforma di dosaggioFarmaco nella sededi assorbimentoFarmaco nelplasmaMetabolismoEliminazioneDistribuzioneBiofarmaceuticaFarmaco-disponibilità

BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACIConcetto di biodisponibilità di un farmaco‣ Quantità di farmaco che passa nella circolazione generale doposomministrazione per qualsiasi via‣ Velocità con cui avviene tale passaggioImportanza del parametro o frazione FFrazione della dose che èassorbita e che non subisce un processo di eliminazioneda primo passaggio = biodisponibilitàImportanza della via di somministrazioneBiodisponibilitàdi un farmaco per via e.v.= 1, il 100 % del farmaco raggiunge il circolo.Biodisponibilitàdi un farmaco per via extravasale sarà inferiore es. etidronato F= 0,03solo il 3% della dose compare in circoloGoodman & Gilman, 11 Ed; EMEA 26 July 2001

MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACIAUC (area under the curve) èusata come misura della biodisponibilitàes. curva concentrazione-tempo dopo singola dose di farmaco per os

MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACILa biodisponibilitàdi un farmaco (F) può essere : assoluta o relativaEs. diverse preparazioni di un nuovo farmaco da studiate in gruppi di volontari saniFormulazione Dose (mg) AUC(mcg/ml ora)Fiala (iv)Gocce (os)Compresse (os)Supposte (rett)5010020030037.865.392.195.4F = AUCexv DOSEevAUCev DOSEexvFrel = AUCa DOSEbAUCb DOSEaFgocce = 65.3 x 50 = 0.8637.8 x 100F comp = 0.61F supp = 0.48F comp/gocce= 0.71F supp/gocce= 0.56EMEA 26 July 2001

BIODISPONIBILITA’ DEI FARMACILa biodisponibilità di un farmacovariaa seconda della via di somministrazionea seconda della forma farmaceuticaBioequivalenza

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACI"two pharmaceutical products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent and their bioavailabilities………“Birkett (2003)"the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceuticalequivalents or pharmaceutical alternatives becomes available………. (FDA, 2003)Due prodotti si definiscono bioequivalenti se sono equivalentifarmaceutici e le loro biodisponibilità dopo somministrazione nellastessa dose molare sono così simili che èimprobabile che producanodifferenze rilevanti negli effetti di efficacia e sicurezza.Due prodotti sono equivalenti farmaceutici se contengono la stessaquantità di principio attivo, hanno la stessa forma farmaceutica (anchecon eccipienti diversi), posseggono standard di qualità identici ocomparabili e sono somministrati attraverso la stessa via disomministrazione.www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACIBioequivalenzaL’equivalenza dei farmaci “ non di marca” con quelli di marca viene stabilita dalleAgenzie nazionali dei farmaci (AIFA) sulla base di Linee guida edi procedure definiteda normative uniformi nei Paesi Europei interessati (stesso dossier di bioequivalenza).Gli studi di bioequivalenza sono basati sul raffronto di parametri farmacocinetici checaratterizzano la biodisponibilità : Cmax, tmax, AUC.I produttori di medicinali equivalenti non devono ripetere gli studi di sicurezza edefficacia già condotti dal produttore del medicinale originale.La ditta titolare della specialità medicinale di cui èscaduto il brevetto non ètenuta apresentare gli studi di bioequivalenza in caso di richiesta di immissione in commercio delfarmaco equivalente.Anche per i prodotti originali (modifiche nelle modalità di produzione/formulazione) siapplicano le regole che sono richieste per valutare la bioequivalenza di un prodotto nondi marca.

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACIStudi di bioequivalenzaI test di bioequivalenza consistono nel dimostrare che le differenze dibiodisponibilità tra due prodotti essenzialmente simili non superino un certorange di variabilità ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica.Tale intervallo è fissato per convenzione internazionale nel range 0,80-1,25 se siconsidera la media dei rapporti tra la AUC (o Cmax..) o nel range ±20% se sifa riferimento alla differenza tra parametri normalizzata per il parametro dellaformulazione standard.Secondo le linee-guida dell’EMEA due medicinali sono equivalenti se sia l’intervallo diconfidenza al 90% relativo al rapporto tra le rispettive AUC sial’intervallo di confidenzaal 90% relativo al rapporto tra le rispettive Cmax cadono nel range 0,80-1,25.www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACIProfilo medio delle curve di concentrazione tempo ottenute in seguito alla somministrazionedi dosi singole orali di un medicinale di marca e di un medicinale equivalente.AIFA 2007

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACISTUDI DIBIOEQUIVALENZAequivalenteDue specialità medicinali, per essere perfettamente uguali,devono essere licenziate dallo stesso impianto diproduzione; avere un'identica composizione in principiattivi (stessa granulometria) ed in eccipienti; essere statesottoposte alla stessa lavorazione tecnologica.Il medicinale definito equivalente (ex generico) non è maiperfettamente uguale al prodotto imitato, ma "essenzialmentesimile". Tuttavia, le differenze non sono tali da comportarerisultati terapeutici significativamente differenti nellapopolazione.

FARMACI EQUIVALENTIAlcune considerazioni…

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACILa bioequivalenza non è una proprietà transitiva.In altre parole se il prodotto A è bioequivalente al prodotto R ed il prodottoB è bioequivalente al prodotto R, non ne discende necessariamente che ilprodotto A sia bioequivalente a B, in quanto esistono delle tolleranze nelledifferenze fra prodotti a confronto.“In patients treated with a generic, it is preferable to avoid its substitutionwith products (including other generics) from different manufacturers.”(Perucca E., et al. Epilepsia, 2006)

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACIImportanza del disegno dello studio‣ Disegno crossover, con randomizzazione e wash out adeguato tra i due periodi di trattamento‣ A digiuno da 10 ore prima della somministrazione‣ Somministrazione con quantità standard di liquidi (almeno 150mL)‣ Standardizzare l’attività fisica e la postura‣ Astensione da liquidi per 2 ore e da cibo per 4 ore, l’alimentazione va standardizzata(evitare alcol, alcuni succi di frutta..)‣ Prelievi ematici raccolti per almeno 3 emivite dopo la distribuzione‣ Selezione dei volontari (24-36): preferibilmente non fumatori, ambo i sessi, età (18-55 anni),BMI normalewww.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/140198en.pdf

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACIVariazione dei processi e dei metodi di fabbricazioneVariazione delle apparecchiature usateVariazione della forma, dimensione, colore e gusto.I farmaci equivalenti devono corrispondere a requisiti dilegge per quanto riguarda le specifiche delle materie primeed i processi di produzione in accordo alle Norme di BuonaFabbricazione (NBF) certificata in Italia dall’ AIFA.Profilo di impurezze confrontabile, stabilitàper il periodo di validità, dati disterilità….

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACIVariazione degli eccipientiL’eccipiente può influire sulla biodisponibilità,ma non solo.....‣ problemi di allergia o di generica intolleranza‣ patologie che impongono restrizioni alimentaries. farmaco dolcificato con zucchero in paziente diabetico.es. compresse e/o capsule aventi l’amido di grano in pazienti affetti da morbo celiaco

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACIFarmaci con stretto margine terapeuticoanticoagulanti orali, antiepilettici, antiaritmicimaggiori problemi di sostituibilità, , perchèpiccole variazionidi biodisponibilità, , passando dal farmaco di marchioal farmaco equivalentepossono comportare sensibili variazioni diefficacia e/o di tollerabilità.

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACIFarmaci con stretto margine terapeutico ulteriori studi…WarfarinPaterson JM, Mamdani M, Juurlink DN, Naglie G, Laupacis A, Stukel TA.Clinical consequences of generic warfarin substitution: an ecological study. JAMA 2006; 296: 1969-72.Studio osservazionale condotto su una popolazione di circa 1,4 milioni di persone di età superiore ai 66 anni.Commento: i risultati indicano che la sostituzione del warfarin con il generico non era associata adevidenti cambiamenti nei valori di INR, nei ricoveri in ospedale per importanti emorragie otromboembolismo cerebrale.Alcune limitazioni del nostro studio meritano enfasi. Lo studio èstato focalizzato suimaggiori eventi clinici in ospedale, ma sono stati esclusi altri importanti outcomes (emorragie del trattogastrointestnale , trombosi nenosa profonda..)Occorrono ulteriori studi…

FARMACI EQUIVALENTIFarmaci con stretto margine terapeutico ulteriori studi…AntiepiletticiPerucca E, Albani F, Capovilla G, Bernardina BD, Michelucci R, Zaccara G.Recommendations of the Italian League against Epilepsy working group on generic productsof antiepileptic drugs. Epilepsia 2006; 47:16-20.Al momento di iniziare la terapia (monoterapia, o monoterapia alternativa, o terapia addizionale) è consigliabileinformare il paziente della disponibilitàdel prodotto generico , anche per i vantaggi in termini di costo.In pazienti che hanno ottenuto una completa remissione degli episodi epiletticinon èconsigliabile cambiare il prodotto.Bialer Meir. Generic Products of Antiepileptic Drugs (AEDs):Is It an Issue?Epilepsia, 2007; 48(10):1825–1832.International League Against Epilepsy.I farmaci generici antiepilettici con documentata bioequivalenza ed approvati dalle autoritàregolatoriecome interscambiabili possono rappresentare una scelta utile per i pazienti “naïve”.Il punto cruciale per i farmaci antiepilettici generici èla loro interscambiabilitànei pazientiche hanno ottenutio una completa remissione degli episodi epilettici

FARMACI EQUIVALENTIFarmaci con stretto margine terapeutico ulteriori studi…AntiaritmiciDavid G. Benditt. Generic Antiarrhythmic Drugs:What Constitutes Equivalency?Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology 1999;3:145–147Il soggetto popolazione non èlo specchio dei pazienti che ricevono il farmaco .I pazienti trattati possono avere un’etàèpiù avanzata (studi su volontari sani massimo 55 anni )I dosaggi testati possono non riflettere quelli realmente usaties. Amiodarone …Guy Amit, MD, Amit Rosen, MD, Avraham B. Wagshal, MD, Dan Y. Bonneh, MD,Tzvika Liss, MD, Aviva Grosbard, BA, Reuven Ilia, MD, and Amos Katz, MDEfficacy of Substituting Innovator Propafenone for Its Generic Formulationin Patients With Atrial FibrillationAm J Cardiol 2004;93:1558 –1560Confronto di outcomes clinici di 114 pazienti con fibrillazione atriale trattati con propafenone epassati in seguito al generico per contenere i costi.Il generico era ugualmente sicuro ed efficace rispetto al farmaco di marca (episodi ricorrentidi fibrillazione atriale, numero di accessi in ospedale e necessitàdi terapia concomitante.

BIOEQUIVALENZA DEI FARMACIProblemi ancora aperti…‣ Problema della interscambiabilità farmaco di marca- farmaco equivalente( farmaci con margine terapeutico stretto)‣ Un farmaco "bioequivalente" può dare un risultato terapeutico "mediamenteequivalente" nella popolazione complessiva degli utilizzatori, ma.. mesistono differenze nei pazienti? (età, , patologie, co-trattamenti)‣ Gli intervalli di accettazione della bioequivalenza (90% I.C. intervallo 0,80-1,25)sono adeguati anche per i farmaci a margine terapeutico stretto ? (Heaney and Sander. LancetNeurol 2007)

FARMACI EQUIVALENTILa maggior parte dei farmaci equivalenti disponibiliattualmente in Italia ècostituita da farmaci adampia “maneggevolezza”Il farmaco generico, senza interferire negativamente sulciclo dell’innovazione e senza entrare in conflitto congli interessi del singolo paziente, permette una tangibileriduzione di spesa con la possibilità di allocare ad altredestinazioni i risparmi realizzati