Agosto 2009 - Enea

34La ricerca di nuovi marcatori biologici in oncoematologiacostituisce uno dei campi della ricerca traslazionalemaggiormente esplorati grazie alle possibilità offerte aiprogressi nelle tecnologie di indagine molecolare, inclusala citofluorimetria. Tali indagini potrebbero favorire lasperimentazione di farmaci “intelligenti” mirati a bersaglimolecolari specifici o la individuazione di nuovi marcatoridella risposta molecolare alla terapia, spesso utiliper la ottimizzazione di approcci consolidati. Gli Autoridi questo interessante articolo hanno studiato mediantecitometria a flusso la espressione fenotipica della molecolaCD123 nei blasti leucemici di pazienti con leucemialinfoblastica acuta (LLA) di lineage B. L’obiettivo èstato quello di caratterizzarne l’espressione rispetto allacontroparte midollare normale e di studiarne la eventualecorrelazione con la presenza di alcune lesioni genetichenote con significato prognostico. Infine la espressionedel CD123 è stata valutata anche in relazione allo studiodella malattia residua minima (MRM). Gli Autoriosservano una espressione consistentemente aumentata(in termini di intensità di fluorescenza) di questo marcatorenei blasti leucemici rispetto ai precursori normali intutti gli stati differenziativi o di rigenerazione midollare,inoltre viene dimostrata una correlazione significativatra espressione del CD123 e cariotipo iperdiploide, ilquale è stato da tempo ampiamente dimostrato essereassociato a prognosi favorevole nelle LLA pediatriche.Inoltre, la over-espressione del CD123 è stata dimostratain circa il 60% dei pazienti alla diagnosi , e di questi il77% ha mantenuto una espressione stabile del marcatorenei blasti residui dopo terapia di induzione della remissione,costituendo quindi un potenziale nuovo marcatoreimmunofenotipico per il monitoraggio della MRM.Questo studio di Djokic, sebbene non sia corredato daadeguata indagine molecolare e manchi di dati di correlazionecon la clinica, merita sicuramente un approfondimentosul significato biologico del CD123 nelle LLA ele sue potenziali implicazioni sia prognostiche che comeulteriore marcatore surrogato di risposta alla terapia.Giuseppe Gaipag.gaipa@hsgerardo.orgThe molecular biology of mixed lineage leukemiaRobert K.SlanyHaematologica 2009, 94 (7)ATTIVITÀ SCIENTIFICAIl lavoro di Slany rappresenta una revisione chiara e completadegli studi molecolari riguardanti un sottotipo dileucemia, tipico della fascia pediatrica e particolarmenteaggressivo, la mixed lineage leukemia. E’ una forma dileucemia caratterizzata dall’espressione mista di marcatoridi superficie di linea linfoide e mieloide, oltre a frequentimodifiche di linea durante il trattamento, che negiustificano il nome. La controparte di questa variabilitàfenotipica è la costante associazione con il riarrangiamentodel gene MLL, il cui acronimo deriva appunto dallecaratteristiche della malattia. Nonostante MLL sia frequentementecoinvolto in traslocazioni cromosomiche,con più di 100 geni diversi, la Mixed Lineage Leukemiaè un’entità clinica unica e il profilo di espressione genicache ne deriva è indipendente dai geni partner di MLL,facendo pensare quindi a meccanismi ricorrenti di trasformazioneneoplastica. Il gene MLL, localizzato nellaregione cromosomica 11q23, codifica per un’istonemetiltransferasi, necessaria per un’efficiente trascrizionequando reclutata da fattori trascrizionali. MLL si componedi diversi domini funzionali, attraverso i quali coordinatre meccanismi fondamentali per le modifiche dellacromatina: metilazione, acetilazione e rimodellamentodel nucleosoma. Presenta elevata omologia con il genetritorax di Drosophila, la cui mutazione altera i geniomeotici (Hox), funzione conservata anche nei mammiferi.Non è sorprendente che le chimere di MLL in leucemiaalterano il profilo di espressione dei geni HOX.L’espressione ectopica dei geni HOX indotta da MLLblocca il differenziamento della cellula ematopoietica einduce la generazione di una popolazione di precursori,con capacità di self renewal, che si espandono dandoluogo all’emopoiesi maligna. L’attenzione del lavoro diSlany è rivolta in particolare ai meccanismi di regolazionetrascrizionale da parte dei trascritti di geni che riarrangianocon MLL. Infatti, studi recenti dimostrano che talifattori attivano la trascrizione mediante due diversi meccanismi.Alcune delle proteine che riarrangiano con MLLsono loro stesse modificatori della cromatina che introduconoacetilazione degli istoni. Invece, le proteine che piùfrequentementemente riarrangiano con MLL (ENL, AF9,AF4, ELL, AF10) sembrano partecipare allo stesso processobiologico se non allo stesso complesso macromolecolareresponsabile del controllo dell’allungamento dellatrascrizione, attraverso il reclutamento di metiltrasferasidi istoni. La metilazione della lisina 79 dell’istone H3,catalizzata da DOT1L, è la più indicativa dell’attivazionedella cromatina da parte delle proteine chimeriche diMLL. Molti partenrs di fusione con MLL sembrano infatticoordinare l’attività di DOT1L con un complesso proteicoche stimola la fase di allungamento della trascrizionemediante fosforilazione del dominio ripetuto carbossiterminaledella RNA polimerasi II. L’interesse verso talimeccanismi è particolarmente rilevante per la possibilitàche queste attività enzimatiche possano divenire nuovibersagli per sviluppare terapie specifiche per questamalattia a prognosi particolarmente sfavorevole (40% disopravvivenza a 5 anni contro il 90% dei casi pediatricipiù comuni). La difficoltà principale rimane quella di evitarela tossicità associata alla compromissione di meccanismivitali per la cellula, potenzialmente perseguibileattraverso la somministrazione di inibitori in dosaggi altamentecontrollati.Giovanni Cazzanigagianni.cazzaniga@hsgerardo.orgLettere GIC Vol. 18, Num. 2 - Agosto 2009