Tumori della cresta neurale - Facoltà di Medicina e Chirurgia ...

TUMORI 

DELLA CRESTA NEURALE 

Anna Anna Marina Marina Liberati Liberati 

Giorgia Giorgia Desantis Desantis 

Universitàà Universit degli degli Studi Studi di di Perugia Perugia –– A.A. A.A. 2005/2006 2005/2006

Solo una parte delle lezioni sui tumori originanti dalla cresta neurale 

sarà sar oggetto di discussione in aula 

In particolare verranno discusse le diapositive 

contrassegnate con la lettera S 

Rinviate allo studio personale le altre 

per completezza del quadro

TUMORI DELLA CRESTA NEURALE 

PERCHÉ? 

PERCH 

Sono state tra le prime neoplasie 

di cui si sono studiati gli aspetti genetico-molecolari 

genetico molecolari, , 

in cui sono state messe in evidenza le correlazioni 

tra le alterazioni citogenetiche e quelle molecolari 

nonché nonch la loro rilevanza patogenetica 

S


PERCHÉ? 

PERCH 

Inoltre Inoltre con con i i tumori tumori di di derivazione derivazione della della cresta cresta neurale neurale 

èè stato stato introdotto introdotto il il concetto concetto di di neoplasie neoplasie embrionarie 

embrionarie 

((medulloblastoma 

medulloblastoma e e neuroblastoma). 

neuroblastoma). 

Il Il modello modello patogenetico patogenetico di di origine origine intruterina intruterina dei dei tumori tumori èè stato stato 

successivamente applicato applicato a a neoplasie neoplasie di di diversa diversa istogenesi. istogenesi. 

Infine, Infine, queste queste neoplasie, neoplasie, sono sono state state tra tra le le prime prime 

in in cui cui le le indagini indagini 

immunoistochimiche si si sono sono rivelate rivelate di di indispensabile indispensabile utilitàà utilit 

S


S


TUBO NEURALE 

ENCEFALO 

MIDOLLO SPINALE 

CRESTA NEURALE 

SN PERIFERICO 

(n. sensitivi) 

C DI SCHWANN 

SN AUTONOMO 

(gangli simpatici e 

midollare surrene) 

MELANOCITI 

S 

SN ENTERICO 

STRUTTURE MUSC E CONNET 

DELLA TESTA


�� Possono essere divisi in due gruppi: 

Derivanti dalle cellule della guaina neurale o dalle 

cellule di Schwann 

C. neuroendocrine 

C. gangliari 

SCHWANNOMA 

NEUROFIBROMA 

MPNSTs 

c. di schwann 

(Malignant Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) Tumor 

Derivanti dalle cellule neuronali 

FEOCROMOCITOMA 

PARAGANGLIOMA 

c. di schwann/ schwann/ 

c. perineurali 

GANGLIONEUROMA 

GANGLIONEUROBLASTOMA 

NEUROBLASTOMA 

SARCOMA DI EWING e 

pPNET (Primitive periferal 

S 

periferal neroectodermal tumor) tumor


�� Vasto e complesso spettro di neoplasie 

�� Incidenza globale bassa 

�� Tumori più pi comuni del 

mediastino posteriore 

�� Comportamento clinico variabile 

da benigni (schwannoma 

( schwannoma) ) 

ad altamente maligni (neuroblastoma 

( neuroblastoma) ) 

S



Derivanti dalle c. di Schwann e/o dalle c. della guaina neurale 


C. gangliari 

SCHWANNOMA 

NEUROFIBROMA 

MPNSTs 





PARAGANGLIOMA 



NEUROBLASTOMA 


pPNET (Primitive peripheral 


c. perineurali 

peripheral neroectodermal tumor) tumor 

N


�� SCHWANNOMI, NEUROFIBROMI e MPNSTs 

65% dei tumori neurogeni Origine dalla guaina nervosa 

Cellule di Schwann Cellule perineurali 

Derivano dalla cresta neurale 

Positività Positivit per S-100 S 100 

ISTOGENESI 

GUAINA NERVOSA 

Derivazione aracnoidea 

negative per S-100 S 100 

Marker di neoplasia 

di origine neurale 

Proteina legante il calcio 

presente nel tessuto nervoso 

N.B. Per una migliore comprensione vedi allegato 1 

N



PATOGENESI 

Frequente associazione con le 

neurofibromatosi 

NF1 e NF2 sono sindromi genetiche a trasmissione autosomica 

dominante 

legate alla perdita di attività attivit di 

TUMOR SUPPRESSOR GENE NF1 E NF2 

Le sindromi NF1 e NF2 sono clinicamente e geneticamente distinte 

Gli individui affetti sviluppano tumori e amartomi multipli 

S



PATOGENESI 

I geni 

NF1 (NEUROFIBROMINA) 

NF2 (MERLINA O SCHWANNOMINA) 

sono implicati anche nella insorgenza di 

tumori neurali sporadici 

MPNTSTs 

neurofibromi plessiformi 

meningiomi 

ependimomi 

schwannomi 

N



PATOGENESI 

NF1 o NEUROFIBROMINA 

Gene oncosoppressore mutato localizzazione 17q11.2 

NON ATTIVO 

Mutazione germinale di 1 allele 

Mutazione somatica acquisita del secondo allele 

La NEUROFIBROMINA regola il protoncogene RAS 

NF1 GAP(GTPasi 

GAP( GTPasi) 

RAS GDP RAS GTP 

ATTIVO 

S



ASPETTI CLINICI 

NF1 o m. Di Von Recklinghausen 

1/3000 nati 

E’ una della malattie genetiche 

più pi frequenti della specie umana 

NEUROFIBROMI NODULARI MULTIPLI sottocutanei 

NEUROFIBROMI PLESSIFORMI 

→possono possono trasformare in tumori maligni delle guaine periferiche 

(MPNSTs MPNSTs) ) 

Altre manifestazioni 

Neoplastiche: ASTROCITOMA PILOCITICO 

LEUCEMIE 


Non neoplastiche: macchie caffelatte, noduli di Lisch, Lisch, 

angiomi, malformazioni scheletriche scheletriche 

e ipertensione. 

S



PATOGENESI 

NF2 o MERLINA o SCHWANNOMINA 

Gene oncosoppressore mutato localizzazione 22q12.2 

Mutazione germinale di 1 allele 

Mutazione somatica acquisita del secondo allele 

coinvolta nel controllo della crescita e della proliferazione 

cellulare 

probabilmente induce alterazione della espressione 

dell’oncosoppressore 

dell oncosoppressore p53 

N




1/35000 nati 

NF2 o n. Acustica bilaterale 

SCHWANNOMI VESTIBOLARI BILATERALI 

(neurinoma bilaterale dell’VIII dell VIII n.c.) n.c.) 

SCHWANNOMI MULTIPLI 

MENINGIOMI 

EPENDIMOMI INTRACRANICI 

TUMORI SPINALI 

T. DEI TESSUTI NERVOSI PERIFERICI 

S




Tumori neuronali di più pi frquente insorgenza 

nel mediastino posteriore nell’adulto nell adulto 

MEDIASTINO POSTERIORE 

SCHWANNOMA 

NEUROFIBROMA 

MPNSTs 

Forme più pi frequenti nell’adulto 

nell adulto 

65% dei tumori neurogeni 

del mediastino posteriore 

N


�� SCHWANNOMA o NEURILEMMOMA 

ASPETTI CLINICI e ISTOPATOLOGICI 

Neoplasia benigna 

Lenta crescita 

Capsulato, 

Capsulato, 

ovalare, ovalare, 

ben circoscritto 

Istopatologia → due popolazioni cellulari 

► Antoni A cellule densamente stipate a palizzata 

► Antoni B cellule meno addensate, disposizione lassa 

Deriva dalle cellule di Schwann dei n. cranici, spinali e periferici 

Solitario eccetto quando associato alla 

neurofibromatosi 2 

N




Localizzazione più pi frequente 

Nervo acustico-vestibolare 

acustico vestibolare 

(10% dei tumori 

intracranici) 

intracranici 

Tipica della NF2 

Localizzazione bilaterale a 

livello dell’ dell ottavo nervo cranico 

SCHWANNOMA VESTIBOLARE 

BILATERALE 

N



ASPETTI CLINICI e DIAGNOSTICI 

Altre localizzazioni 

n. cranici 

n. spinali 

A livello toracico si localizza 

solitamente nella parte più pi alta del 

mediastino posteriore 

Raramente infiltra attraverso i forami intervertebrali 

In genere asintomatico 

Raramente sintomi da compressione del nervo vago o frenico 


Terapia chirurgica senza sacrificare le strutture nervose 

N


�� NEUROFIBROMA 

ASPETTI CLINICI, DIAGNOSTICI e TERAPEUTICI 

Tumore benigno 

Lenta crescita 

Può insorgere da qualsiasi tronco nervoso 

Istopatologia misto di c. di schwann,cellule 

schwann,cellule 

perineurali, 

perineurali, 

fibroblasti 

N. cutaneo 

piccoli nervi 

non capsulato 

ben delimitato 

cellule fusate 

separate da 

materiale 

mucoide 

Varianti 

Origine 

N. Plessiforme 

grossi tronchi nervosi 

Infiltra i fascicoli dei nervi 

dai quali non è separabile 

Quasi esclusivo della NF1 

N


�� NEUROFIBROMA 

ASPETTI CLINICI, DIAGNOSTICI e TERAPEUTICI 

Sintomatologia legata a 

aumento di dimensioni 

terapia 

compressione/infiltrazione del nervo 


resezione chirurgica 

inferiore rispetto allo schwannoma 

N


MPNSTs (Malignant Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) Tumor 

DEFINIZIONE-ISTOGENESI 

DEFINIZIONE ISTOGENESI 

TUMORI MALIGNI DELLE GUAINE DEI NERVI PERIFERICI 

Prima definiti schwannomi maligni 

Diversi pattern morfologici 

Simil-neurofibroma 

Simil neurofibroma Simil-fibrosarcoma 

Simil fibrosarcoma 

Con alternanza di zone cellulari e mixoidi 

N


MPNSTs (Malignant 

Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) Tumor 

Insorgenza da tronchi nervosi periferici 

ECCEZIONE 

ASPETTI PATOGENETICI e CLINICI 

Generalmente non derivanti dalla 

trasformazione dei neurofibromi 

Dotati di invasività invasivit locale e 

capaci di diffusione metastatica 

Nella NF1 i neurofibromi 

possono andare incontro a 

degenerazione sarcomatosa 

Frequenti recidive multiple dopo terapia 

N


MPNSTs (Malignant Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) Tumor 

Immunoistochimica 

ASPETTI DIAGNOSTICI 

positività positivit variabile per S-100 S 100 (50-70%) 

(50 70%) 

Forme ben differenziate con cellule 

che ricordano le c. di schwann 

Forme poco differenziate con 

caratteristiche ultrastrutturali 

che ricordano le cellule perineurali 

forte positività positivit per S100 

S100 negative 

N


MPNSTs (Malignant 

Localizzazione 

Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor) Tumor 

ASPETTI CLINICI,PROGNOSTICI e TERAPEUTICI 

Tronchi nervosi periferici 

Toracica Sintomi di massa 

Dolore 

Prognosi severa per la malignità malignit locale 

Terapia → resezione chirurgica 

Sintomi da compressione 

e infiltrazione 

del nervo interessato 

Anoressia 

Affaticabilità 

Affaticabilit 

Perdita di peso 

Il tumore infiltra localmente cuore, grossi vasi, 

corpi vertebrali, forami intervertebrali 

Metastatizza a polmone, milza, midollo, cute 

N



Derivanti dalle c. di Schwann e/o dalle c. della guaina neurale 


C. gangliari 

SCHWANNOMA 

NEUROFIBROMA 

MPNSTs 





PARAGANGLIOMA 



NEUROBLASTOMA 


pPNET (Primitive peripheral 


c. prineurali 

peripheral neroectodermal tumor) tumor 

S


�� FEOCROMOCITOMA E PARAGANGLIOMA 

DEFINIZIONE e ISTOGENESI 

Origine dalle cellule cromaffini 

neuroectodermiche del SNA (origine dalla cresta neurale) 

In relazione alla sede di origine prende il nome di 

Feocromocitoma Paraganglioma 

midollare del surrene tessuto cromaffine extrasurrenalico 

Addome 

Gangli simpatici di 

Collo 

Vescica 

Torace 

Organo di Zuckerlandl 

S



EPIDEMIOLOGIA e LOCALIZZAZIONI ANATOMICHE 

Feocromocitoma 

Feocromocitoma maligno 

Paraganglioma 

sporadico 90% 

familiare 10% 

Associato a MEN2 

10% dei surrenalici 

maggiore frequenza 

nei bambini (30%) 

che negli adulti (10%) 

In questi casi 

frequentemente 

bilaterale 

30% degli extrasurrenalici 

S



CARATTERI ISTOPATOLOGICI 

Tumore capsulato 

Possibile presenza di aree necrotiche e cistiche 

Istologia variabile alveolare, trabecolare o mista 

No differenze istopatologiche importanti tra 

forme benigne e maligne 

invasività invasivit locale 

Indici di malignità 

malignit 

angioinvasività 

angioinvasivit 

estese aree di necrosi 

N



Adrenalina 

Possono essre 

secreti anche 


La neoplasia sintetizza catecolamine 

Noradrenalina 

In modo continuo o intermittente 

VIP 

serotonina 

PTH 

encefaline 

CRH 

calcitonina 

ACTH 

Dopamina 

Da queste secrezioni dipende la sintomatologia clinica 

N



Ipertensione stabile 

50% 

spesso associata a 

ipotensione ortostatica 

Cardiomiopatia 

TIA 

Insorgenza 

spontanea 


Ipertensione parossistica 

40% 

crisi ipertensive della durata 

di 15-60 15 60 min associate a 

Astenia 

Sudorazione 

Pallore 

Cefalea 

Nausea 

Palpitazioni 

Vampate 

Dispnea 

Tremori 

Dolore addominale 

provocata Alcool 

Fumo 

Stress 

Palpazione addominale ecc 

N



Esami ematochimici 

Dosaggio plasma 


urine 

catecolamine 

adrenalina noradrenalina 

metanefrine 

(metaboliti delle catecolamine) 

catecolamine 

acido vanilmandelico 

N.B. Da eseguirsi quando 

il paziente è iperteso, 

negli intervalli tra le crisi 

le indagini potrebbero risultare normali 

N




Esami ematochimici 

stimolazione 

Valori borderline 

test dinamici 

inibizione 

GLUCAGONE iv CLONIDINA iv 

Induce secrezione 

adrenergica 

Attiva i recettori α2adrenergici adrenergici 

presinaptici con inibizione 

della secrezione di 

Misurazioni seriate 

catecolamine 

delle catecolamine 

La normalizzazione o la 

Plasmatiche 

riduzione delle catecolamine>50% 

catecolamine>50% 

Diagnostico un incremento 

esclude la diagnosi 

delle catecolamine di 

3 volte il valore basale 

di feocromocitoma 

Raramente impiegati nella pratica clinica per le complicanze che 

possono evocare e la scarsa attendibilità attendibilit clinica 

N



Esami strumentali 

TC addome 

RM addome 

Scintigrafia 

surrenalica 

con MIBG 


Permettono la 

localizzazione di malattia 

RM T2 feocromocitoma 

surrenalico 

Scintigrafia whole-body 

whole body con MIBG 

N



ASPETTI TERAPEUTICI 

Asportazione chirurgica 

radicale della neoplasia 

Il paziente va preparato con α-bloccanti bloccanti per 

il rischio di un eccesso di liberazione 

di catecolamine durante l’intervento 

l intervento 

Se insorge crisi ipertensiva 

somministrazione 

di nitroprussiato di sodio 

N



Feoromocitomi familiari e mutazioni genetiche 

Gene 

RET 

RET 

VHL 

NF1 

Sindrome 

MEN2A 

MEN2B 

Von Hippel 

Lindau 

NF1 

Mutazioni linea germinale 

Clinica 

Cr midollare della tiroide, 

iperparatiroidismo 

Cr midollare della tiroide, 

ganglioneuromi, ganglioneuromi, 

habitus marfanoide 

Emangioblastomi, Emangioblastomi, 

angiomi retinici, cr 

renale, cisti renali e pancreatiche 

Neurofibromi periferici, macchie 

caffelatte, noduli di lisch, lisch, 

gliomi e altri 

tumori del SNC 

% 

rischio 

tumore 

40% 

40% 

10- 10 

20% 

< 5% 

S

ALLEGATO 1 Electron Microscopy of Tumors of the Peripheral Nerve Sheath 

Tumors of the peripheral nerve are predominantly those of the nerve sheath but can also include 

some peripheral primitive neuroectodermal tumors, 

gastrointestinal autonomic nerve tumors, and peripheral neuroblastoma. neuroblastoma. 

This presentation 

will concern tumors of the peripheral nerve sheath - schwannoma, 

schwannoma, 

neurofibroma, 

neurofibroma, 

perineurioma, perineurioma, 

and malignant peripheral nerve sheath tumor, tumor, 

and their variants. variants. 

THE CELLS OF THE NERVE SHEATH 

The epineurium is a layer of connective tissue enclosing the other layers of the nerve. 

The nerve sheath cells are principally the Schwann 

cell and the perineurial cell, both characterized by cytoplasmic processes. 

Schwann cells, the inside layer of the endoneurium, surround the axon and produce myelin, 

external lamina and collagen. collagen. 

They have interdigitating cytoplasmic processes and 

continuous external lamina. In myelinated nerves there is one Schwann Schwann 

cell per axon, 

and in non-myelinated non myelinated nerves there are several axon segments within a single single 

Schwann cell, 

but with very few layers of schwannian plasma membrane. 

The Schwann cell is neural-crest 

neural crest derived and is positive for S100 protein, protein, 

Leu7, laminin, laminin, 

and myelin basic protein, and negative for cytokeratin, epithelial epithelial 

membrane antigen (EMA), desmin and muscle actins. actins. 

Perineurial cells form a few circumferential layers outside the endoneurium. 

endoneurium. 

They are bipolar (rarely rarely tripolar) tripolar) 

cells with very long, thin processes. processes. 

The perineurial cell differs from a fibroblast by the presence of external lamina (continuous 

( continuous or interrupted), 

interrupted), 

pinocytosis, and intercellular junctions. 

Perineurial cells derive from the arachnoid, and display positivity for EMA, but not for cytokeratin, cytokeratin, 

S100 protein or (usually ( usually) ) Leu7, 

although perineurial-like perineurial like cells occasionally show actin positivity. positivity 

A third cell type has been identified within the endoneurium as a slender dendritic spindle cell which displays CD34 positivity, positivity, 

and which appears to be distinct from Schwann, Schwann, 

perineurial or endothelial cells. cells. 

It may be analogous to the dermal dendritic fibroblast. fibroblast. 

CD34 positive cells are found in increased numbers in neurofibromas and in Antoni B areas of schwannomas, 

schwannomas, 

but only in about 15% of MPNST. 

(Cyril Cyril Fisher, Fisher, 

London, London, 

United Kingdom) 

Kingdom

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I presenti articoli si riferiscono a tutte le lezioni relative 

ai tumori della cresta neurale 

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