BETs on DPP4i

<strong>BETs</strong> on DPP4i 

Best Evidence Topic on Sitagliptin in Diabetes Therapy 

EDITOR 

Luca Monge - Sebastiano Bruno Solerte 

Supplemento alla alla rivista rivista MakingLife - n. - n. 2/2022 

Registrazione n. 168 n. 168 del del Supplemento 30/11/2020 alla presso rivista il il MakingLife Tribunale di di - n. Milano 2/2022 

Direttore: Cristiana Bernini Registrazione n. 168 del 30/11/2020 presso il Tribunale di Milano 

Direttore: Cristiana Bernini 

Stampa: T&T T&T studio studio sas sas di Aldo di Aldo Taveggia & c. & | c. Via | Via Valsugana 15 15 - 20139 - 20139 Milano 

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medicine 

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INDICE 

Introduzione 

Autori 

Prefazione e bibliografia essenziale 

<strong>BETs</strong> on DPP4i - Best Evidence Topic on Sitagliptin in Diabetes Therapy 

• Safety and frailty 7 

• Diabete mellito tipo 2 in grande anziana, con cardiopatia ischemica 

e insufficienza renale cronica 8 

• Un caso di difficile gestione logistica 10 

• Anziano fragile 11 

• Inquadramento diagnostico terapeutico di un paziente affetto 

da diabete mellito e cardiopatia ischemica e post-infartuale 12 

• Sicurezza e tollerabilità dell’associazione sitagliptin/metformina 

in pazienti ad alto rischio CV e con controindicazioni 

all’uso di glifozine e GLP-1 RA 14 

• Cambio terapia in diabete mellito tipo 2 16 

• Utilizzo di inibitori di DPP-4 e metformina per trattamento 

di paziente affetta da diabete di tipo 2 17 

• Paziente grande anziano, in terapia da anni con sitagliptin 

ricoverato per polmonite da coronavirus 19 

• Switch da terapia insulinica multiniettiva (mdi) 

a terapia combinata insulinica basale/iDPP-4 (bot) nell’anziano 20 

• Sitagliptin in paziente intollerante alla metformina 21 

• Ipoglicemia da glinidi in paziente con DMT2 23 

• Paziente in compenso glicometabolico non ottimale 

in terapia con metformina 24 

• Sitagliptin non è un farmaco solo da “anziani”: 

esperienza in giovane madre DMT2 con pregresso diabete gestazionale 25 

• Trattamento di paziente giovane e di paziente grande anziano 27 


INTRODUZIONE 

Luca Monge 

AOU Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio CTO, Torino 

Sebastiano Bruno Solerte 

UOC Geriatria e Diabetologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Pavia 

La fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2 comprende svariate componenti che interagiscono tra di loro 

e che devono essere attentamente analizzate allo scopo di predisporre un trattamento efficace e personalizzato 

della malattia. Il difetto incretinico è una nota componente di questa fisiopatologia che si esprime 

con la riduzione del 50-70% della risposta insulinica al glucosio orale, che decresce dal 70% al 20%, e della 

inibizione del glucagone, specie dopo i pasti principali. Gli inibitori della dipeptidil peptidasi IV (DPP4i o 

gliptine) agiscono correggendo questi fondamentali difetti e in conseguenza di questo sono stati autorizzati 

dagli enti regolatori americani ed Europei nel biennio 2006-2007, mentre nel 2008 la prima gliptina entrata 

in commercio in Italia è stata il Sitagliptin. Da quattordici anni, pertanto, gli inibitori della DPP-4 sono 

utilizzati nella cura del diabete mellito di tipo 2, simbolo di ampio utilizzo e di uso consolidato nel tempo. 

Negli ultimi anni diversi i cambiamenti che stanno interessando il panorama del trattamento farmacologico 

del diabete, dai nuovi farmaci a disposizione alla Nota 100. 

Ciononostante, l’utilizzo degli inibitori DPP-4 rimane estremamente diffuso, soprattutto in sostituzione 

di altre classi di farmaci ormai desueti e potenzialmente pericolosi, a causa degli effetti ipoglicemici che 

inducono, quali: sulfaniluree, glitinidi e sulfaniluree di III generazione. 

Pertanto il Sitagliptin trova un’ampia indicazione nella terapia del diabete in virtù delle sue caratteristiche 

distintive: 

• riduzione della glicemia e dell’emoglobina glicata; 

• effetto neutro sul peso corporeo; 

• sicurezza cardiovascolare; 

• ridotto/assente rischio di ipoglicemie; 

• effetti pleiotropici come l’effetto anti-infiammatorio, anti-aterosclerotico, sull’IMT carotideo 

e sul profilo lipidico. 

Altri parametri importanti da considerare sono la selettività verso l’enzima DPP-4, l’emivita e la percentuale 

di farmaco assorbita, che è più lunga ed elevata per Sitagliptin rispetto alle altre gliptine in commercio. 

In questo contesto, la raccolta di una serie di casi clinici sull’uso di Sitagliptin nel diabete mellito ci ha 

consentito di mettere in evidenza importanti aspetti che potrebbero avere una certa rilevanza per il diabetologo 

varie unità operative ospedaliere ed extra-ospedaliere. 

Prima di tutto l’utilizzo di Sitagliptin in popolazioni speciali, quali anziani e grandi anziani con fragilità o 

vario grado di comorbilità, dove i problemi della sicurezza e la ricerca di un basso rischio ipoglicemico 

costituiscono gli elementi fondamentali per operare una priorità di scelta sulle gliptine e sul Sitagliptin 

in particolare. Ricordiamo a proposito la stretta relazione tra ipoglicemia e disordine cognitivo nell’anziano, 

tra ipoglicemia e rischio di ictus, di demenza vascolare e neurodegenerativa, tra ipoglicemia e scompenso 

cardiaco e infine tra ipoglicemie e cadute che possono causare fratture. 

Sicurezza e flessibilità, tollerabilità, facilità d’uso e aderenza alla terapia, nonché efficacia clinica e neutralità 

sul sistema cardiovascolare, tutti elementi che devono farci ritenere elettiva l’utilizzazione delle gliptine 

nella terapia del paziente anziano diabetico, soprattutto se fragile e con elevata comorbilità. 

3 


E poi altri criteri di elezione d’uso, quali ad esempio l’intolleranza alle gliflozine e agli analoghi recettoriali 

del GLP1, quindi ad ottemperare la non infrequente possibilità di modificare la prescrizione terapeutica 

passando dalla terapia di prima e seconda linea a quella con inibitori DPP-4. 

La neutralità, o moderata protezione, sul rischio cardiovascolare conferisce a Sitagliptin, e ad alcune gliptine, 

un effetto aggiuntivo sulla prevenzione secondaria e sulla protezione d’organo, entrambe gli effetti di 

grande rilievo nei criteri di scelta di quale farmaco utilizzare nella terapia del diabete. 

La possibilità di modulare la loro posologia, mantenendo inalterata la loro efficacia ipoglicemizzante, risulta 

essere importante anche nei pazienti diabetici con insufficienza renale e malattia renale diabetica in stadio 

avanzato con vario grado di proteinuria. 

Un altro aspetto rilevante riguarda l’intolleranza alla metformina, sia ad azione pronta che prolungata, infatti 

una discreta prevalenza di pazienti diabetici è intollerante a questa molecola, che può essere quindi facilmente 

sostituita dall’uso delle gliptine che sono dotate di analoga efficacia in termini di riduzione glicemica e 

di livelli di emoglobina glicata, ma un miglior profilo di tollerabilità dal punto di vista gastrointestinale. 

Nella raccolta di questi casi clinici emerge l’efficacia complessiva di Sitagliptin nel tempo (concetto di 

durability), tale effetto è accompagnato da un basso rischio ipoglicemico e dall’elevata flessibilità di utilizzo 

della molecola. Tali presupposti permettono di considerare Sitagliptin una molecola in grado di mantenere 

e aumentare l’aderenza dei pazienti anche insieme ad altri trattamenti come metformina e glifozine. 

A proposito di associazioni, abbiamo potuto verificare la potenza e la sicurezza dell’associazione tra 

iDPP-4 e SGLT2 inibitori, ora rimborsabili dal SSN. L’associazione di queste due classi farmacologiche, 

complementare e sinergica per l’azione sulle diverse componenti fisiopatologiche del diabete, oltre 

che all’effetto anti iperglicemizzante che offre, consente di ridurre un effetto indesiderato delle gliflozine 

quale le infezioni genitali maschili e femminili. 

Per concludere, un ulteriore aspetto che fa di Sitagliptin una molecola ancora all’avanguardia è quello di 

aver dimostrato una possibile azione anti Covid-19. Si è ipotizzato che la proteina DPP-4 legata alla 

membrana possa facilitare l’ingresso del virus all’interno dei tessuti e delle cellule colpiti dall’infezione da 

SARS COV-2 mediante un legame tra proteina e virus. Di conseguenza, gli inibitori della proteina DPP-4, 

ed in particolare Sitagliptin vista la sua elevata selettività, potrebbero rappresentare un’arma valida per 

ridurre il legame con il virus, impedendo così il suo ingresso all’interno delle cellule. 

Caratteristica di Sitagliptin è l’azione sulla trascrizione virale indotta dalla struttura aromatica della molecola 

(gliptina non covalente con ring aromatico), ed in particolare della tetraidro-3-triazolo pirazina che ha 

dimostrato un effetto analogo anche sull’infezione da HIV-1. In sostanza è possibile ipotizzare che le gliptine, 

ma soprattutto Sitagliptin, possano svolgere un’azione positiva anti COVID-19 in una popolazione ad alto 

rischio di infezione quale quella diabetica e soprattutto se anziana e con comorbilità. 

Per riassumere, la nostra esperienza sulla raccolta casi di pazienti diabetici di tipo 2 trattati con Sitagliptin 

ha evidenziato in maniera eloquente che questa molecola rappresenta un punto fermo nel panorama della 

terapia farmacologica orale del diabete e che la classe delle gliptine può sostituire a pieno titolo quella 

delle sulfaniluree e delle glitinidi e costituire una valida e sicura alternativa di fronte all’intolleranza alla 

metformina e all’uso di gliflozine e degli analoghi recettoriali del GLP1 quando queste non siano tollerate 

o indicate. 

Infine, queste caratteristiche ne rendono agevole l’utilizzo soprattutto da parte del Medico di Medicina 

Generale, e di altre figure specialistiche di ambito ospedaliero e territoriale, che hanno la necessità di 

trattare il paziente raggiungendo gli obiettivi glicemici senza il rischio di ipoglicemie. 

4 


AUTORI 

EDITOR 

TUTOR 

Luca MONGE 

Torino 

Stefania ANNESE 

Foggia 

Sebastiano Bruno SOLERTE 

Pavia 

Massimo BUSCEMA 

Catania 

Stefano GIANNINI 

Firenze 

Domenico MANNINO 

Reggio Calabria 

Geremia ROMANO 

Acerra NA 

Armando ROTONDI 

Desenzano del Garda BS 

Marco STRAZZABOSCO 

Vicenza 

Elena TORTATO 

Ancona 

Roberto TREVISAN 

Bergamo 

PARTECIPANTI 

Massimo AMODIO 

Salerno 

Barbara MACEROLA 

Sulmona AQ 

Concetta Nadia ARICO’ 


Francesco MANETTI 

Bagno a Ripoli FI 

Maria BARBARO 

Taranto 

Valentina MARIANO 

Venezia 

Antonio Luigi BELVISO 

Bergamo 

Narciso MARIN 

Asolo TV 

Valentina CAVALIERI 

Verona 

Grazia MASCOLO 

Barletta BAT 

Giuliana CAZZETTA 

Tricase LE 

Piero MODINA 

Ivrea TO 

Antonella CONSERVA 

Martina Franca TA 

Valeria MONTANI 

Atri TE 

Alessandra COSMA 

Montebelluna TV 

Roberto NORGIOLINI 

Città di Castello PG 

Barbara CRESCI 

Firenze 

Giuseppe Pietro NUNZIATA 

Marigliano NA 

Virgilio DA TOS 

Monselice PD 

Laura PALA 

Firenze 

Michele D’AMBROSIO 

Monselice PD 

Antonio PALENA 

Foggia 

Gianluca DE MORELLI 

Praia a mare CS 

Roberta PALTRO 

Vercelli 

Alessandro DE PALMA 

Massa Marittima GR 

Enrico PERGOLIZZI 

Pinerolo TO 

Paola DEL SINDACO 

Perugia 

Roberto POLLASTRI 

Cremona 

Ferruccio D’INCAU 

Feltre BL 

Pietro PUTIGNANO 

Monza 

Giorgia DITO 

Milano 

Maria Pia RICCIO 


Giuseppe FAVACCHIO 

Rozzano MI 

Michele RICCIO 

Napoli 

Giovanni FEOLA 

Maddaloni CE 

Ernesto ROSSI 

Montesarchio BN 

Riccardo FORNENGO 

Chivasso TO 

Giovanni SACCA’ 

Melegnano MI 

Daniela GIOIA 

Cinisi PA 

Raffaele SCHEMBARI 

Ragusa 

Marilena GIOVAGNETTI 

Macerata 

Maria SIMONCINI 

Vicenza 

Arianna Claudia GIUNTA 

Caltanissetta 

Pietro SPOSITO 

Messina 

Gloria GROPPELLI 

Lodi 

Daniela STRIPPOLI 

Canosa BAT 

Nicolangelo IAZZETTA 

Napoli 

Federica TURCHI 

Ancona 

Valentina LOMBARDI 

Varese 

Isabella ZAFFINA 

Catanzaro 

5 


PREFAZIONE 

Questa pubblicazione è intesa a condividere i risultati di un lungo e articolato percorso 

realizzato nell’anno 2020-2021. 

La prima fase, organizzata in gruppi composti da circa 10 Partecipanti ed 1 Tutor, 

prevedeva la raccolta e l’invio al Tutor di 4 Esperienze da parte di ciascun Partecipante. 

Il Tutor selezionava, alla luce del materiale ricevuto, l’Esperienza che sarebbe stata successivamente 

presentata e discussa nel corso di un incontro in presenza. 

Con la raccolta di tutte le Esperienze si è deciso di completare il progetto chiedendo 

ai Partecipanti di “normalizzare” la redazione del materiale secondo le Norme Editoriali definite dagli Editor. 

Dopo un ulteriore confronto a piccoli gruppi per la definizione delle Esperienze di maggior rilievo 

gli Editor hanno completato il lavoro selezionando le Esperienze pubblicate in questo fascicolo 

come Best Evidence Topic. 

Tutti i Partecipanti, i Tutor e gli Editor stessi sono quindi co-Autori di questa pubblicazione. 

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE 

Baetta R, Corsini A. Pharmacology ofdipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Similarity and differences. Drugs 2011; 71:1441-67. 

Deacon CF, Lebovitz HE. Comparative review of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas. Diabetes Obes Metab 2016; 18: 333-47 

Deacon CF. Physiology and pharmacology of DPP-4 in glucose homeostasis and the treatment of type 2 diabetes. Front Endocrinol 2019; 101-14. 

Makdissi A, Ghanim H, Vora M, Green K et al. Sitagliptin exerts an anti- inflammatory action. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3333-41. 

Narayanan A, Narwal M, Majowicz SA, Varricchio C, Toner SA, Ballatore C, Brancale A, Murakami KS, Jose J. Identification of SARS-CoV-2 

inhibitors targeting Mpro and PLpro using in-cell-protease assay. Communications Biology 2022; 5:169-185. 

Salles TA, Dos Santos L, Barauna VG, Girardi ACC. Potential role of dipeptidyl peptidase IV in the pathophysiology of heart failure. 

Int J Mol Sci 2015; 6:4226-4249. 

Solerte SB, D’Addio F, Trevisan R, Lovati E, Rossi A, Pastore I, Dell’Acqua M, et al. Sitagliptin treatment at the time of whospitalization 

was associated with reduced mortality in patients with type 2 diabetes and Covid-19: a multicenter case-control, retrospective, 

observational study. Diabetes Care 2020; 43:2999-3006. 

Waumans Y, Baerts L, Kehoe K, Lambeir A-M, De Meester I. The dipeptidyl peptidase family, prolyl oligopeptidase, and prolyl carboxypeptidase 

in the immune system and inflammatory disease, including atherosclerosis. 

Front Immunol 2015; 6: 387- Zhong J, Maiseyeu A, Dvis SN, Rajagopalan S. DPP4 in cardiometabolic disease: recent insights 

from the laboratory and clinical trials of DPP4 inhibition. Clin Res 2015; 116: 1491-1504. 

6 


SAFETY and FRAILTY 

PAROLE CHIAVE: 

IPOGLICEMIA SICUREZZA COMPLIANCE FRAGILITÀ 

ANAMNESI REMOTA E PROSSIMA 

Donna di 92 anni. Diagnosi di diabete mellito tipo 2 oltre 

20 anni fa, seguita dal Medico di Medicina generale. 

Pregressa istero-annessiectomia. Ipertensione arteriosa, dislipidemia, 

malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), insufficienza 

renale cronica (IRC) stadio IV. Insufficienza cardiaca 

stadio C ACC/AHA secondaria a cardiopatia ischemica e 

valvolare (stenosi aortica moderata-severa). Anemia ad eziologia 

multifattoriale (stillicidio da diverticoli, pregresse ulcere 

duodenali, IRC). Artrosi polidistrettuale e scoliosi destroconvessa. 

Decadimento cognitivo in encefalopatia vascolare 

cronica. Nel gennaio 2020 ricovero per scompenso cardiaco 

congestizio, complicato da edema polmonare acuto. 

Durante la degenza sospesa metformina e impostata terapia 

insulinica, consigliata anche alla dimissione (glulisina 6 

UI ai 3 pasti principali, glargine U100 6 UI ore 22). 

Si segnalava alla dimissione perdita dell’autonomia funzionale 

e allettamento con necessità di costante supervisione. 

Al rientro a domicilio, per frequenti ipoglicemie, ha sospeso 

la terapia insulinica ed è tornata ad assumere metformina 

500 mg 1 cp ai 3 pasti principali. Nel giugno 2020 giungeva 

nel nostro PS per astenia, dispnea da sforzo e edemi declivi. 

Ricoverata in reparto di Medicina Interna con diagnosi di 

scompenso cardiaco. All’ingresso in reparto, sospesa metformina 

e re-impostato schema insulinico (glulisina 6 UI ai 

3 pasti principali, glargine U100 6 UI ore 22). Durante la 

degenza è stata ottimizzata la terapia medica cardiologica. 

ANAMNESI SPECIALISTICA DIABETOLOGICA 

Il profilo glicemico capillare in reparto mostrava valori tendenti 

all’ipoglicemia per cui spesso non è stata somministrata 

la glulisina ai pasti. 

Da nostra consulenza si consigliava a domicilio di: 

• sospendere l’insulina, 

• non reintrodurre la metformina (visto il grado di insufficienza 

renale e il quadro di insufficienza cardiaca) e 

• impostare terapia con iDPP-4 a dosaggio adeguato al 

grado di insufficienza renale. 

Si istruiva il caregiver sull’automonitoraggio glicemico (3-4 

misurazioni alla settimana, prima o 2 ore dopo i pasti) e sui 

valori target di glicemia capillare (< 140 mg/dl prima dei 

pasti, < 200 mg/dl 2 ore dopo i pasti). 

DATI ALL’ARRUOLAMENTO 

Peso corporeo/BMI 

PA 

FC 

CV 

DATI ANTROPOMETRICI 

52 kg/21 

115/75 mmHg 

66 bpm ritmico 

81 cm 

pro-BNP 

Glicemia 

Creatinina 

ESAMI EMATOCHIMICI 

(alla dimissione dalla degenza) 

865 pg/ml 

144 mg/dl 

1.81 mg/dl 

eGFR sec CKD-EPI 23.8 ml/min/1.73 m² 

Hb 

10.4 g/dl 

HbA1c 7.4% 

NA+ 

138 mEq/l 

K+ 4.8 mEq/l 

Azotemia 

Ferro 

Ferritina 

Albumina 

162 mg/dl 

14 ug/dl 

158 ng/ml 

3.1 g/dl 

TERAPIA PREGRESSA (prima del ricovero): 

Atorvastatina 10 mg 1 cp, omeprazolo 20 mg 1 cp, acido acetilsalicilico 

100 mg 1 cp, trazodone 50 mg 1 cp, allopurinolo 

100 mg 1 cp, darbopoietina 80 mcg 1 fl/sett, bisoprololo 

2.5 mg 1 cp, furosemide 25 mg 1 cp, metformina 500 mg 

1 cp ai 3 pasti principali 

TERAPIA MODIFICATA (consigliata alla dimissione): 

Rosuvastatina 10 mg 1 cp, omeprazolo 20 mg 1 cp, acido acetilsalicilico 

100 mg 1 cp, trazodone 50 mg 1 cp, allopurinolo 

100 mg 1 cp, darbopoietina 80 mcg 1 fl/sett, folina 5 mg 1 cp, 

solfato ferroso 80 mg 1 cp, bisoprololo 2.5 mg 1 cp, torasemide 

10 mg 1 cp x 2, spironolattone 25 mg 1 cp, sitagliptin 

25 mg 1 cp 

DATI IN FOLLOW-UP (a 4 mesi): 


PA 

FC 

CV 

pro-BNP 

Glicemia 

Creatinina 



51 kg/20.3 

115/65 mmHg 


81 cm 

438 pg/ml 

123 mg/dl 

1.75 mg/dl 


Hb 

12.1 g/dl 

HbA1c 7.2% 

NA+ 

141 mEq/l 

K+ 4.5 mEq/l 

Azotemia 

Ferro 

Ferritina 

92 mg/dl 

54 ug/dl 

358 ng/ml 

7 


COMMENTO 

Con il termine “Frailty” (fragilità) si intende “una situazione biologica caratterizzata da riduzione delle risorse e delle 

resistenze agli stress, provocata dal declino cumulativo di più sistemi fisiologici (Fried et al, 2001) e tale da determinare 

istituzionalizzazione, ospedalizzazione e mortalità”. I soggetti di età avanzata spesso rientrano nella condizione di 

fragilità, essendo spesso affetti da patologie croniche multiple e disabilità. Pertanto, la gestione di un paziente diabetico 

“grande anziano” e fragile deve essere strutturata su un approccio multilivello che tenga conto di: 

1 obiettivi glicemici personalizzati 

2 strategie di trattamento farmacologico “semplici” e sicure (evitare quando possibile, plurime somministrazioni 

giornaliere; valutare rischio ipoglicemico e interazioni tra farmaci) che rispondono ai bisogni dell’individuo 

3 prendere decisioni che permettano il conseguimento dei migliori outcomes possibili 

Sitagliptin risponde perfettamente a tali esigenze, essendo un farmaco con comprovata tollerabilità, sicurezza cardiovascolare 

e rischio ipoglicemico minimo. 

Fried LP et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56(3):M146-56 

DIABETE MELLITO TIPO 2 

IN GRANDE ANZIANA, 

CON CARDIOPATIA ISCHEMICA 

E INSUFFICIENZA RENALE CRONICA. 


IPOGLICEMIA INFARTO DEL MIOCARDIO INSUFFICIENZA RENALE CRONICA 


Paziente di 85 anni di sesso femminile, vive sola ormai da 

molti anni ed è autosufficiente; ha sempre lavorato come 

sarta. Nel 1992 riscontro di Diabete Mellito tipo 2; nello 

stesso anno riscontro di ipertensione arteriosa. Nel gennaio 

2006 ricovero in Cardiologia per infarto miocardico acuto 

inferiore trattato con PTCA primaria + stent su arteria CD 

distale. Nel 2012 nuovo ricovero in Cardiologia per precordialgia 

e dispnea: all’ecocardiografia si rilevava un’insufficienza 

mitralica severa con ventricolo sinistro di normali 

dimensioni e funzione di pompa conservata (FE 55%) nonostante 

acinesia inferiore media basale; alla coronarografia si 

evidenziava occlusione di CD in sede di stenting; proseguiva 

con sola terapia medica. Nell’aprile 2013 ricovero in Cardiochirurgia: 

sottoposta ad intervento di plastica valvolare 

mitralica e contemporanea tromboendoarterectomia carotidea 

sx con ricostruzione in patch di vena safena autologa. 

Rivascolarizzazione miocardica non eseguita per stabilità 

emodinamica ed elettrica post circolazione extra corporea; 

un successivo ecocardiogramma da stress era risultato 

positivo per ischemia inducibile in sede inferiore medioapicale 

e SIV inferiore apicale. Nel febbraio 2015 ulteriore 

ricovero in Cardiologia per studio coronarografico: riscontro 

di malattia trivasale. 

Durante la degenza riscontro di insufficienza renale cronica 

stadio III. 


Diabete Mellito tipo 2 noto dal 1992. 

Durante i ricoveri avvenuti in questi anni non era mai stata 

richiesta una consulenza diabetologica. Primo accesso al 

Servizio di Diabetologia nel maggio 2016 per una lesione 

bollosa alluce sinistro da conflitto piede-scarpa. Al colloquio 

riferiva nel pomeriggio episodi di stanchezza, senso di 

fame e palpitazioni specie quando faceva lavori domestici. 



PA 

FC 


51 kg/19.2 

140/85 mmHg 


8 



Creatinina 

1.28 mg/dl 

eGFR sec CKD-EPI 38 ml/min/1.73 m² 

HbA1c 5.9% 

ESAMI EMATICI 

maggio 2017 giugno 2018 giugno 2019 

Glicemia 162 mg/dl 142 mg/dl 156 mg/dl 

Creatinina 1.22 mg/dl 1.28 mg/dl 1.35 mg/dl 

DATI CLINICI 

Attività cardiaca regolare 

Polsi periferici distali normosfigmici con ABI: 1.05. 

Non deficit di sensibilità tattile e vibratoria agli arti inferiori. 

Soffio 2/6 in carotide sx 

Portava un esame del fundus OO compatibile 

con retinopatia ipertensiva di 1° grado 

TERAPIA PREGRESSA: 

La paziente fino al 2013 aveva assunto glimepiride 4 mg/die. 

Nel 2013 per il riscontro di una ridotta funzione renale era 

stata sospesa la glimepiride ed introdotta repaglinide 2 mg 

x2 ed acarbose 50 mg 1 cpx2/die, terapia che la paziente 

stava tuttora assumendo. 

Altri farmaci: 

Amlodipina 5 mg 1 cp al mattino, ivabradina 5 mg 1 cp/die, 

canrenoato di potassio 50 mg ½ cp/die, furosemide 25 mg 1 cp 

al mattino, atorvastatina 20 mg 1 cp alla sera, cardioaspirina 

1 cp a pranzo, nebivololo 5 mg 1 cp al mattino, isosorbide mononitrato 

1 cp/die, alprazolam 0.5 mg 1 cp alla sera. 

TERAPIA MODIFICATA: 

È molto probabile che gli episodi di astenia, senso di fame e 

palpitazioni fossero causati da ipoglicemia; tale complicanza 

nell’anziano spesso si presenta in modo subdolo e può 

manifestarsi con i disturbi riferiti dalla paziente e a volte con 

turbe della memoria e dell’attenzione che possono causare 

cadute, con gravi conseguenze (es: fratture di femore). 

L’obiettivo della terapia, considerata l’età, le condizioni sociali 

(viveva da sola) e l’anamnesi di malattia cardiovascolare, era 

di eliminare qualsiasi rischio di ipoglicemia, garantendo al 

contempo un buon compenso glicometabolico. La paziente ha 

sospeso la terapia con repaglinide ed ha iniziato terapia con: 

• Sitagliptin 50 mg 1 cp al mattino 

• Acarbose 50 mg 1 cpx2/die 

Sitagliptin ha un profilo di sicurezza ideale per un paziente 

molto anziano con patologia cardiovascolare pregressa e funzione 

renale ridotta. Con tale terapia la paziente ha migliorato 

sensibilmente la propria qualità di vita mantenendo un compenso 

glicemico buono, senza rischi di ipoglicemia o necessità 

di autocontrollo domiciliare. 

ESAMI EMATICI 


Glicemia 162 mg/dl 142 mg/dl 156 mg/dl 

Creatinina 1.22 mg/dl 1.28 mg/dl 1.35 mg/dl 

eGFR 

sec CKD-EPI 

40.1 ml min/ 

1.73 m² 

37.6 ml/min/ 

1.73 m² 

35 ml/min/ 

1.73 m² 

HbA1c 7.1% 6.9% 7.3% 

La paziente riferiva alle visite di controllo discreto benessere 

e soprattutto la scomparsa dei sintomi pomeridiani. 

COMMENTO 

Le ultime linee guida SID/AMD prevedono l’utilizzo 

nei pazienti con pregresso evento cardiovascolare degli 

inibitori di SGLT2 o degli agonisti del recettore di 

GLP-1 ed hanno cancellato finalmente i secretagoghi. 

Esistono pochi dati sulla tollerabilità di queste classi di 

farmaci nei pazienti ultra-ottantenni. Valori di HbA1c 

di 5.9% in un grande anziano in terapia con repaglinide 

era sicuramente un valore inaccettabile per l’elevato 

rischio di crisi ipoglicemiche. Il target terapeutico in 

questi pazienti è di garantire un accettabile controllo 

glicemico in assoluta sicurezza. L’HbA1c tra 6.5 e 7.5% è 

sicuramente un buon obiettivo se ottenuto con farmaci 

che non causano ipoglicemie anche in un paziente molto 

anziano. Gli inibitori di DPP-4 sono farmaci ideali nel 

paziente diabetico anziano, per illoro elevato profilo di 

sicurezza cardiovascolare e renale e per l’assenza di 

ipoglicemie ad esse associate. 

DATI IN FOLLOW-UP (a 4 mesi): 



Peso 

corporeo/ 

BMI 

51 kg/19.2 50.5 kg/19 52 kg/19.5 

PA 130/85 mmHg 150/80 mmHg 150/85 mmHg 

FC 80 bpm 78 bpm 82 bpm 

9 


UN CASO DI DIFFICILE GESTIONE 

LOGISTICA 


DIABETE TIPO 2 ANZIANO FRAGILE iDPP-4 


Uomo di 84 anni affetto da diabete mellito tipo 2 dal 2010 

circa, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia. 

Presenta una maculopatia senile/diabetica oltre ad una 

poliartite/poliartrosi. Affetto inoltre da osteoporosi. 

Il paziente vive solo. In trattamento con repaglinide 1 mg 

1cp x3 ai pasti, ramipril 5 mg al mattino, amlodipina 5 mg 

alla sera, atorvastatina 10 mg/dl, colecalciferolo 50.000 u/ 

mese. Giunge in ospedale per una febbre settica di origine 

urinaria e una sindrome vertiginosa centrale di probabile 

origine vascolare. Viene ricoverato in turno medico geriatrico. 


Il paziente è in trattamento farmacologico con repaglinide 

1 mg 1cp x3 ai pasti principali. 

Il paziente presentava un’intolleranza intestinale alla metformina 

per cui da vari anni il medico curante aveva sostituito la 

metformina con repaglinide. Non risultano complicanze del 

diabete, eccetto la maculopatia. 



BMI 28 

PA 

ECG 

Glicemia 

Creatinina 

Blocco atrioventricolare di 1° 

ESAMI EMATICI 

138/78 mmHg 

RS 96 /min 

188 mg/dl 

1.16 mg/dl 

eGFR sec CKD-EPI 57 ml/min/1.73 m² 

HbA1c 

Transaminasi nella norma 

Leucocitosi neutrofila 

51 mmol/mol 

Rx torace nei limiti. 

Al ricovero in ospedale presentava una buona funzionalità 

epatica e renale nonostante l’infezione delle vie urinarie. 

per concordare una terapia ipoglicemizzante per il rientro al 

domicilio. Il paziente viene quindi convocato in ambulatorio 

Diabetologico e arriva accompagnato dal figlio (che però 

vive in altra città). Risolta la febbre urinaria, risolto lo stato 

vertiginoso, il paziente si presenta in discrete condizioni 

generali. Creatinina 0.86 mg/dl, il resto degli esami nei limiti. 

Parziale il controllo glicemico. Il paziente vive solo. Riferisce 

intolleranza intestinale alla metformina. Si ricorda la maculopatia 

di cui è affetto il paziente, che lo rende ipovedente. 

Per la poliatrite di cui soffre, con limitazioni ai movimenti 

delle dita, risulta difficoltosa la terapia iniettiva e anche 

l’automonitoraggio glicemico. Si discutono con il paziente e 

il figlio le possibili opzioni terapeutiche per il diabete: esclusa 

la metformina per intolleranza, escluso pioglitazone per 

l’osteoporosi, esclusi SGLT2i per l’infezione urinaria, abbiamo 

proposto GLP-1 RA settimanale con la possibilità di 

somministrazione da parte del figlio, che però non tutti i fine 

settimana raggiunge il padre. 

Si opta quindi per un iDPP-4, in particolare sitagliptin 

100 mg/die, per la facilità di gestione, per l’ottima tollerabilità 

e per l’assenza di ipoglicemie. 

COMMENTO 

Il paziente è tornato al controllo alla scadenza del PT 

dopo circa 12 mesi: presenta un ottimo controllo 

metabolico e riferisce essere soddisfatto della terapia 

ipoglicemizzante. Questo è un caso clinico decisamente 

comune nella pratica clinica diabetologica ma è emblematico 

della versatilità dell’utilizzo di sitagliptin 

soprattutto nell’anziano fragile data l’assenza di ipoglicemie, 

l’ottima tollerabilità e la facilità di gestione con 

la monosomministrazione giornaliera. 

TERAPIA MODIFICATA: 

Veniva impostata una terapia antibiotica ev a largo spettro. 

Per il controllo delle iperglicemie veniva impostata terapia 

insulinica basal bolus. 

Invariata la terapia antipertensiva, aggiunta EBPM. 

DATI IN FOLLOW-UP: 

Dopo 3 giorni di degenza, il giorno precedente la prevista 

dimissione, i colleghi della geriatria contattano la diabetologia 

10 


ANZIANO FRAGILE 


DIABETE TIPO 2 

ANZIANO FRAGILE 

iDPP-4 


Mariano ha 78 anni. Vedovo. Non ha figli. Vive da 3 anni in 

una Casa di Riposo. Ex impiegato. 

In passato vita sedentaria. Non ha mai fumato, saltuaria la 

assunzione di un bicchiere di vino. Ipertensione arteriosa da 

molti anni in trattamento con associazione precostituita 

ramipril/HCT 10/12.5 mg 1 cp/die. 

Dalla morte della moglie, 8 anni prima, Mariano è andato 

incontro ad una progressiva deflessione del tono dell’umore. 

Un anno prima dell’accesso alla Casa di Cura ha riportato 

una frattura al femore sinistro in seguito a caduta accidentale. 

Il ricovero è stato complicato da un evento infettivo che ha 

prolungato la degenza. 

Nonostante il programma di riabilitazione fisica seguito, 

Mariano ha perso progressivamente la propria autonomia 

con necessità di sostegno per gli spostamenti e supporto 

per lo svolgimento delle comuni attività della vita quotidiana 

(Activities of Daily Living, ADL) e per le attività strumentali 

(Instrumental Activities of Daily Living, IADL). A distanza 

di qualche mese dall’accesso in Casa di Cura il personale 

sanitario ha registrato una alterazione del ritmo sonno veglia 

e irregolarità nella assunzione dei pasti, disturbi della memoria 

a breve termine, disturbi del linguaggio con difficoltà ad 

esprimere un concetto compiuto ed episodi di disorientamento 

spazio-temporale. 

Il consulente geriatra alla luce di un quadro di iniziale deterioramento 

cognitivo, un quadro TC sostanzialmente negativo per 

patologie vascolari o organiche ha formulato diagnosi di demenza 

di Alzheimer ed oltre a misure di sicurezza e di sostegno 

ha prescritto terapia con memantina 10 mg 1 cp/die al mattino. 


Per un inquadramento clinico complessivo Mariano ha eseguito 

esami bioumorali generali. 

Glicemia 

Glicemia di controllo 

Creatinina 

ESAMI EMATICI 

173 mg/dl 

168 mg/dl 

1.41 mg/dl 


HbA1c 8.1% 

AST, ALT e gammaGT nella norma 

Colesterolo 

c-HDL 

Trigliceridi 

c-LDL 

Albumina nella norma 

Emocromo nella norma 

151 mg/dl 

40 mg/dl 

94 mg/dl 

92 mg/ml 

Il medico della Casa di Cura ha consigliato metformina 1000 

mg die ripartita in due somministrazioni, non tollerata 

dal punto di vista gastrointestinale. 

Mariano è stato pertanto inviato a visita specialistica diabetologica. 

DATI ALL’ARRUOLAMENTO: 


PA 

FC 

Attività cardiaca ritmica con toni validi e pause apparentemente 

libere, MV un po’ aspro, addome piano trattabile, non 

epatomegalia, non masse pulsanti in regione sovraombelicale, 

polsi periferici normosfigmici, ROT achillei ipoelicitabili, 

scarsa la collaborazione per le prove di sensibilità periferica. 

Collaborante alla visita ma poco congruo, insicuro nelle 

risposte, atteggiamento fatuo, note di disorientamento temporale, 

cauto negli spostamenti con necessità di supporto da 

parte di una persona per camminare oltre che per sedersi ed 

alzarsi dalla sedia. 

TERAPIA MODIFICATA (consigliata alla dimissione) 

Al termine della visita viene confermata la terapia antipertensiva, 

sostituita la metformina 1000 mg die con sitagliptin 

100 mg die. Consigliato autocontrollo settimanale con due 

determinazioni (a digiuno e 2 ore dopo pranzo). 

DATI IN FOLLOW-UP (a 4 mesi) 

Glicemia 

Glicemia di controllo 

Creatinina 

ESAMI EMATICI 

Autocontrollo eseguito 

prevalentemente 

a digiuno con glicemie 

comprese tra 

100 e 140 mg/dl 

147 mg/dl 

1.38 mg/dl 

HbA1c 7.4% 

AST 

ALT 


Albumina nella norma 

Emocromo nella norma 

63 kg/23 

135/85 mmHg 


20 UI/l 

22 UI/l 

Quadro clinico generale invariato. 

Esame urine con sedimento attivo per leucociti. 

Terapia ben tollerata. Non segnalati episodi ipoglicemici. 

11 


Confermata la terapia ipoglicemizzante consigliata alla prima valutazione. A distanza di ulteriori sei mesi compenso 

glicemico sostanzialmente invariato, con HbA1c pari a 7,1%, adeguata per età e quadro clinico complessivo. 

Conferma della terapia ipoglicemizzante in corso che veniva segnalata come ben accettata e tollerata. 

COMMENTO 

Il paziente con compromissione dello stato funzionale e con deficit della sfera cognitiva, in fase iniziale o avanzata, è 

un soggetto che possiamo definire fragile. Il piano di cura e gli obiettivi glicemici vanno progettati tenendo conto del 

quadro clinico generale e perseguiti con terapie ben tollerate, facilmente gestibili e che preservino il paziente dal rischio 

di ipoglicemie. Il sitagliptin, nel caso del nostro paziente, si è rivelato un farmaco efficace, privo di rischi di ipoglicemia 

e ben inserito nel quadro clinico complessiva fragilità. 

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO 

TERAPEUTICO DI UN PAZIENTE 

AFFETTO DA DIABETE MELLITO 

E CARDIOPATIA ISCHEMICA 

E POST-INFARTUALE 


ADERENZA TERAPEUTICA 

DANNO D’ORGANO 

PROTEZIONE CARDIOVASCOLARE 

AGOFOBIA 


Si presenta in ambulatorio diabetologico un paziente affetto 

da diabete mellito tipo 2, maschio di anni 56 con danno d’organo 

già manifesto (pregresso IMA nel 2015). Titolare di 

azienda di autonoleggio, sedentario, non fuma, non abitudine 

di potus (beve un bicchiere di vino ai pasti). Riferisce familiarità 

materna per diabete mellito - non patologie cardiovascolari 

pregresse nel gentilizio - ha difficoltà nel seguire il 

percorso dietetico comportamentale suggerito e a più riprese 

raccomandato dal MMG. Comuni esantemi dell’infanzia e 

nessuna altra patologia degna di nota. Nega interventi chirurgici 

ed allergie. È seguito da un altro Centro diabetologico 

della provincia, ma causa emergenza COVID sono due anni 

che non esegue vista in presenza, sempre beneficiando 

della validità in proroga del piano terapeutico e dei consulti 

a distanza. Il diabetologo deve correttamente inquadrare il 

paziente, valutare la categoria di rischio e proporre la terapia 

ipoglicemizzante più opportuna in base al profilo di rischio 

cardiovascolare del paziente, in base alle evidenze e alle linee 

guida. È iperteso in terapia farmacologica: 

• Candesartan 16 mg • Atenololo 50 mgx2/die • ASA 100 mg. 


Il paziente è stato inviato dal MMG per diabete mellito non 

controllato con la terapia in atto e per migliore inquadramento 

diagnostico-terapeutico. Dichiara di assumere correttamente 

la terapia ipoglicemizzante prescritta. Non esegue 

regolari misurazioni della glicemia capillare, così come 

richiesto, lasciando chiaramente intendere agofobia e poca 

percezione del rischio. È poco aderente al percorso di cura 

e non si attiene al regime alimentare che il suo medico ha 

suggerito. 


Peso corporeo /BMI 

Altezza 

PA 


Paziente obeso e iperteso 

Esami ematochimici portati in visione: 

134 kg/39.6 

184 cm 

160/95 mmHg 

12 


Colesterolo totale 

Colesterolo HDL 

Trigliceridi 

Colesterolo LDL 

Glicemia 


Per la terapia del diabete assume: 

• Metformina cpr 850 mg x2/die 

• Sitagliptin 100 mg: 1 cpr/die 

183 mg/dl 

35 mg/dl 

98 mg/dl 

128 mg/dl 

154 mg/dl 

Emoglobina glicata 8.3% 

Dislipidemia 

Sindrome metabolica 

Funzione renale nella norma 

Equilibrio idroelettrolitico nella norma 

Albuminuria 

TERAPIA MODIFICATA (proposta alla presa in carico) 

Dalla valutazione emerge un fenotipo a rischio cardiovascolare 

molto alto, trattandosi di un paziente diabetico con malattia 

cardiovascolare accertata. Il diabetologo raccomanda: 

• dieta ipocalorica ed ipoglicidica 

• regolare pratica dell’attività motoria 

• controllo delle glicemie con automonitoraggio capillare 

• modifica della terapia ipoglicemizzante 

In relazione all’approccio farmacologico si consiglia di introdurre 

in prima battuta un analogo di GLP-1 settimanale associato 

a metformina. La proposta terapeutica incontra resistenza 

da parte del paziente per la marcata agofobia e per l’idea che 

comunque si tratti di una terapia riconducibile all’insulina. 

Ciò nonostante, il paziente conviene sulla utilità di avviare 

una diversa soluzione terapeutica ed accetta la proposta 

alternativa del diabetologo di assumere una glifozina a basso 

dosaggio il mattino, a fronte del giusto bilanciamento tra 

notevoli benefici e possibili effetti collaterali. Il diabetologo 

introduce in terapia simvastatina 10 mg/die. Si concorda una 

rivalutazione ambulatoriale a distanza di tre mesi, lasciando 

invariata la restante terapia. 


Alla prima rivalutazione diabetologica dopo tre mesi emerge 

che la terapia ipoglicemizzante orale viene assunta con 

regolarità, riferendo una tollerabilità discreta, nonostante il 

paziente rimarchi una poliuria fastidiosa che lo costringe, 

soprattutto nel primo periodo, a frequenti minzioni e ad 

interrompere spesso riunioni di lavoro. Produce il diario delle 

glicemie dal quale si rileva un miglioramento dei valori 

capillari. Gli esami ematochimici documentano: 



Trigliceridi 


Glicemia 

ESAMI URINA 


196 mg/dl 

82 mg/dl 

45 mg/dl 

105 mg/dl 

190 mg/dl 

HbA1c 7.8% 

Emocromo e biochimico: ndr 

10 mg/g 

Peso corporeo 

PA 


128 kg 

135/55 mmHg 

in due misurazioni ripetute 

Il paziente lascia chiaramente trasparire la sua insofferenza 

all’effetto collaterale della glifozina, ma ciò nonostante, 

concorda sulla prosecuzione della terapia, forte delle rassicurazioni 

del diabetologo e convinto sulle efficacia cardioprotettiva 

della terapia. 

Visti i buoni risultati il diabetologo conferma la terapia ipoglicemizzante 

(ertuglifozin 5 mg + sitagliptin 100 mg/die), 

concordando con il paziente una rivalutazione a distanza di 

sei mesi, portando in visione quanto segue: 

• profilo ematologico e biochimico comprensivo di glicata 

e microalb 

• valutazione cardiologica con ecocardiogramma 

• valutazione oculistica con FOO 

Il medico chiede di intensificare la terapia ipolipemizzante 

incrementando il dosaggio della simvastatina a 20 mg/die. 

COMMENTO 

L’esperienza conferma che la terapia di associazione tra 

incretina e glifozina è una valida opzione terapeutica 

per il paziente diabetico di tipo 2, laddove si voglia consolidare 

l’azione dell’incretina in associazione con classi 

di farmaci più innovative di comprovata efficacia cardio 

e nefroprotettiva. In questo caso la combinazione ertuglifozin/sitagliptin 

in prescrizione con piano terapeutico 

rimborsabile a carico del SSR, permette di sfruttare gli 

effetti sinergici della due molecole sul calo ponderale e 

sul controllo glicemico, coniugando efficacia e sicurezza 

senza esporre il paziente a rischio ipoglicemico. 

L’esperienza conferma: 

• che la preferenza del paziente ai trattamenti, dopo 

adeguata informazione su rischi e benefici, deve sempre 

essere tenuta in considerazione 

• che in talune circostanze sia prudente evitare di “forzare” 

su prescrizioni di prima linea raccomandate dalle 

evidenze e dalle linee guida 

• che l’aderenza alle terapie sia una grande sfida per il 

medico sulla quale occorre riflettere, anche sviluppando 

un approccio meno clinico e più psico-sociale, dato che 

larga parte dei pazienti non si attiene alle prescrizioni 

(bassa aderenza e persistenza) e non raggiunge i target 

glicometabolici e pressori raccomandati. 

13 


SICUREZZA E TOLLERABILITÀ 

DELL’ASSOCIAZIONE 

SITAGLIPTIN/METFORMINA 

IN PAZIENTI AD ALTO RISCHIO CV 

E CON CONTROINDICAZIONI 

ALL’USO DI GLIFOZINE E GLP-1-A 


SICUREZZA CARDIOVASCOLARE TOLLERABILITÀ CISTITE EMORRAGICA RECIDIVANTE 


La paziente giunge all’osservazione a maggio 2019. A luglio 

2018 PTCA (ramo discendente anteriore) in seguito a STEMI 

anteriore esteso. Nel 2019 riscontro di IPMN (neoplasia intraduttale 

papillare mucinosa di dotto secondario). 


DMT2 da oltre 15 anni. Ha praticato dopo PTCA terapia 

insulinica multi-iniettiva per poi tornare a ipoglicemizzanti 

orali ma il compenso glicemico non è ottimale (HbA1c 8.6%) 

A maggio 2019 viene impostata terapia con metformina 850 

mcg x 2, glargine U 100 10 UI sc e empagliflozin 10 mg. 

A luglio 2019 riferisce cistiti emorragiche recidivanti. 

Controindicato l’uso dei GLP-1 RA per aumentato rischio di 

pancreatiti. 



Trigliceridi 

Glicemia 

Azotemia 

Creatinina 

Uricemia 


07/2019 

86 mg/dl 

155 mg/dl 

51 mg/dl 

1.08 mg/dl 

6.3 mg/dl 

TERAPIA PREGRESSA 

Pantoprazolo 20 mg, bisoprololo 2.5 mg la mattina 1,5 mg 

la sera, valsartan 80 mg, ticagleror 60 mg 1 cp x 2, ASA 

100 mg, atorvastatina 40 mg, canreonato di potassio ½ cp il 

pomeriggio, potassio cloruro 1 cp ore 12.00, metformina 850 

1 cp a pranzo e cena, empagliflozin 10 mg, ezetimibe 10 mg, 

glargine U100 6 UI sc la sera. 


CV 

PA 

EOC 

60 kg 

(- 9 kg dopo introduzione 

dell’empagliflozin)/24.9 

86 cm 

140/70 mmHg 

due toni, ritmici e validi, 

soffio protosistolico 

apprezzabile 

sul mesocardio 

TERAPIA MODIFICATA 

Sitagliptin/metformina 50/850 mg 1 cp a pranzo e cena, 

glargine 100: 10 UI dopo cena (sospesi empagliflozin e 

metformina). 

DATI IN FOLLOW-UP 

Peso corporeo /BMI 


70 kg/29 

FC 

72 bpm 

CV 

94 cm 


07/2019 

PA 

140/80 mmHg 


148 mg/dl 

FC 

76 bpm (ritmico) 


53 mg/dl 

Esame urine nella norma. 

14 



10/2019 



Trigliceridi 

Glicemia 

Creatinina 

150 mg/dl 

62 mg/dl 

80 mg/dl 

146 mg/dl 

0.77 mg/dl 

HbA1c 7.5% 

COMMENTO 

Sebbene questa paziente fosse la candidata ideale alla terapia con gliflozine, la comparsa dell’evento avverso genitourinario 

(cistite emorragica recidivante) ne ha imposto la sospensione. La presenza di una maggiore incidenza di eventi 

avversi, soprattutto genito-urinari si è osservata in tutti gli studi relativi all’uso delle gliflozine. In uno studio di confronto 

tra dapagliflozin e sitagliptin in pazienti con lieve riduzione della funzione renale (COMPOSIT-R STUDY), l’utilizzo 

del sitagliptin ha dimostrato una superiorità nel raggiungimento dei target glicemici (probabilmente perché la riduzione 

della funzione renale ha inficiato l’azione della gliflozina) in associazione ad una minore frequenza di eventi avversi che 

per il dapagliflozin, come previsto, si verificavano soprattutto a livello GU. 

Allo stesso tempo, gli studi dimostrano la sicurezza del sitagliptn. Lo studio randomizzato, controllato in doppio cieco, 

TECOS ha valutato l’impatto di sitagliptin in pazienti con DMT2 e malattia cardiovascolare nei confronti di un endpoint 

primario composito che comprendeva morte cv, ictus non fatale, IMA non fatale o ospedalizzazione per angina 

instabile, evidenziando una non inferiorità del farmaco. In un lavoro pubblicato recentemente da Bethel e coll. sulla 

rivista Diabetes Care, sono stati analizzati caratteristiche basali e outcome dei partecipanti allo studio TECOS con età 

superiore a 75 anni. Durante un follow-up mediano di 2.9 anni, i partecipanti più anziani hanno avuto un più alto tasso 

di eventi compresi nell’endpoint primario rispetto alla popolazione più giovane, di morte, ipoglicemia grave e fratture. 

Nella coorte più anziana, sitagliptin non ha avuto un impatto statisticamente significativo rispetto al placebo su endpoint 

primario composito, morte, ospedalizzazione per scompenso cardiaco, ipoglicemia grave, casi di pancreatite acuta e 

cancro al pancreas o eventi avversi gravi. 

In conclusione, tra i pazienti anziani con DMT2 ben controllato e malattie cardiovascolari, il sitagliptin ha mostrato 

effetti neutri sul rischio cv e non ha sollevato importanti problemi di sicurezza. Questa esperienza di real life testimonia 

come sebbene si disponga di algoritmi che sempre più orientano nelle decisioni terapeutiche, la scelta dei farmaci deve 

essere necessariamente “sartoriale” e deve tener conto della intera storia clinica del paziente e della tollerabilità dei 

diversi farmaci, soprattutto nei pazienti più anziani e fragili. In questi pazienti la scelta della associazione sitagliptin/ 

metformina risulta ancora una scelta appropriata perché sicura e ben tollerata. Ad oggi la paziente è ancora con la 

stessa terapia, il compenso è stabile e non ha presentato alcun evento avverso. 

15 


CAMBIO TERAPIA IN 




iDPP-4 

GLP-1 RA 

SGLT-2 INIBITORI 

DISLIPIDEMIA 

TABAGIA 


• Maschio 75 anni, sposato, 2 figli; 

• Sovrappeso da sempre ma mai obeso; 

• Diabete mellito tipo 2 diagnosticato nel 2004; 

• Ipertensione arteriosa 2005; 

• Cardiopatia ischemica dal 2015; 

• PTCA e STENT in data novembre 2015. 


• Diabete mellito tipo 2 dal 2004; 

• Fundus oculi no retinopatia diabetica 

e no microalbuminuria; 

• TSA con ateromasia diffusa e stenosi su ICA dx del 40%; 

• Fumatore 20 sig die da 15 anni al 2015 

(stop post ptca e stent); 

• Da anni deficit erettile parziale con difficoltà al raggiungimento 

della piena erezione e deficit di mantenimento 

(uso saltuario di sildenafil). 


Peso corporeo 

PA 


88 kg 

145/90 mmHg 

Glicemia 

Creatinina 


127 mg/dl 

1.0 mg/dl 

HbA1c 6.9% 

COMMENTO 

Spesso i pazienti confondono un corpo silente con un 

corpo sano. In questo caso, nonostante un pregresso 

quadro di cardiopatia ischemica trattata in urgenza con 

PTCA e STENT, il paziente non ha tollerato nel tempo 

gli effetti collaterali di breve durata dei farmaci usati 

in precedenza (GLP-1 RA e SGLT-2) e ciò ha portato 

il diabetologo ad orientarsi verso un farmaco con pochissimi 

effetti collaterali, un bassissimo rischio ipoglicemico, 

un buon effetto sul compenso ma neutro sulla 

protezione cardiovascolare come indicato dalle più 

recenti Linee Guida AMD SID. 


Glicemia 

145 mg/dl 

Creatinina 

1.1 mg/dl 

HbA1c 7.6% 


Metformina 850 x 3 die. In passato provato GLP-1 RA ma 

sospeso quasi subito per nausea e dispesia e SGLT-2 sospeso 

per impellenza nella diuresi. 


Terapia combinata DDP4 50 mg die + metformina 1000 

1 cp x 2 die. 


Peso corporeo 

PA 


86 kg 

135/85 mmHg 

16 


UTILIZZO DI INIBITORI DI DPP-4 

E METFORMINA PER TRATTAMENTO 

DI PAZIENTE AFFETTA 

DA DIABETE DI TIPO 2 


DIABETE MELLITO DI TIPO 2 

IPOGLICEMIA 

SITAGLIPTIN 

INFARTO DEL MIOCARDIO METFORMINA iDPP-4 


Giunge all’osservazione una donna di 67 anni. La diagnosi di 

diabete viene eseguita durante un infarto del miocardio (al 

ricovero vengono riscontrati valori di glicemia di 247 mg/dl 

con un HbA1c 10%). Viene dimessa dall’UTIC con terapia 

insulinica con trattamento schema basal bolus a basse dosi. 

Alla dimissione il paziente pesava 87 kg (BMI=30). 


All’anamnesi si riscontra familiarità per malattie cardiovascolari 

e metaboliche, ipertensione arteriosa (160/95 mmHg) 

da circa 8 anni e in trattamento con ACE-I, assenza di terapia 

con statine. Riferisce, inoltre, frequenti episodi di cistiti. 


Peso corporeo/BMI 87 kg/ 30 

PA 



Trigliceridi 


Glicemia a digiuno 

Creatinina sierica 


160/95 mmHg 

247 mg/dl 

35 mg/dl 

296 mg/dl 

153 mg/dl 

167 mg/dl 

1.1 mg/dl 

HbA1c 8.7% 

Rapporto albumina/creatinina 

Uricemia 

25 µg/mg cr 

8.1 mg/dl 

Dal colloquio viene alla luce che vi sono numerosi episodi 

notturni di ipoglicemia, la terapia non è costante e inoltre vi è 

stato un incremento ponderale (+4 kg negli ultimi 5 mesi). 

Ci si pongono i problemi se apportare variazioni alla dieta e 

alla terapia, se aumentare l’attività fisica, se introdurre spuntini 

interprandiali. 


La decisione terapeutica è stata quella di cambiare il tipo di 

terapia, sospendendo la terapia insulinica (scarsa com- 

pliance) e passando a una terapia orale: 

• metformina 1000 mg pranzo e cena; 

• statina; 

• ACE-I+diuretico; 

• ASA; 

• allopurinolo; 

• dieta ipocalorica con attività fisica moderata. 


Al follow-up a quattro mesi vi è un notevole miglioramento 

glicometabolico e perdita di peso. 

I dati di laboratorio evidenziano: 



Trigliceridi 



Creatinina sierica 


BMI 29 

PA 


186 mg/dl 

42 mg/dl 

190 mg/dl 

96 mg/dl 

130 mg/dl 

1.1 mg/dl 

HbA1c 7.3% 

Rapporto albumina/creatinina 

Uricemia 



15 µg/mg cr 

8.1 mg/dl 

160/85 mmHg 

DATI IN FOLLOW-UP DOPO UN ANNO 

DI STABILIZZAZIONE GLICO-METABOLICA 

Dopo un periodo di stabilizzazione glico-metabolica della 

durata di circa un anno, la paziente si presenta a controllo con 

i seguenti valori: 

186 mg/dl 

HbA1c 8.6% 

Assetto lipidico discreto 

17 



BMI 29 

Di fronte a questo quadro ci si è dunque chiesti quale farmaco 

scegliere da abbinare alla metformina: 

• il glitazone è controindicato per la presenza di cardiopatia; 

• l’insulina, già utilizzata, comportava una scarsa aderenza 

alla terapia ed un aumento di peso; 

• tutte le sulfaniluree determinano un incremento delle crisi 

ipoglicemiche; 

• il SGLT-2 non è utilizzabile per gli episodi già presenti di 

cistiti ricorrenti. 


Il farmaco più idoneo alla paziente è un inibitore di DPP-4 o 

un GLP-1 RA. Si è dunque optato per l’utilizzo di GLP-1 RA 

che, come riportato nelle linee guida internazionali, risultava 

il più idoneo viste le comorbilità. 

EFFETTI COLLATERALI DOPO CIRCA DUE MESI 

Dopo circa due mesi la signora è ritornata alla nostra osservazione 

a causa della presenza di effetti collaterali dovuti alla 

terapia con il GLP-1. La stessa riferiva: 

• vomito quasi incoercibile; 

• inappetenza marcata; 

• dolori addominali diffusi. 


È stato deciso di sospendere la terapia con GLP-1 e di iniziare 

un’associazione a base di metformina e inibitori di DPP-4. 

Questi ultimi si sono dimostrati utili: 

• nella riduzione dell’HbA1c; 

• nel controllo del peso corporeo; 

• non aumentando il rischio di ipoglicemia ai vari dosaggi 

utilizzati; 

• non evidenziando alcuna alterazione clinicamente 

significativa degli esami di laboratorio. 

DATI IN FOLLOW-UP (a 3 e a 9 mesi) 

Dopo tre mesi di trattamento con sitagliptin più metformina 

si è osservata l’assenza di crisi ipoglicemiche e la riduzione 

dei valori medi della glicemia giornaliera e dell’emoglobina 

glicata. 

Dopo nove mesi di terapia si è registrata: 

• una riduzione dei valori medi giornalieri della glicemia sia 

a digiuno che postprandiale; 

• HbA1c 7.1 %; 

• una perdita di peso di circa 3 kg. 

COMMENTO 

Il presente caso clinico è relativo alla gestione di una donna che scopre di essere affetta da diabete nel corso di un 

infarto del miocardio. Vi sono stati numerosi fallimenti terapeutici e scarso controllo glicemico con frequenti episodi 

di ipoglicemia in trattamento con insulina. La scelta del sitagliptin come terapia insieme alla metformina è risultata, nel 

caso specifico, una perfetta combinazione dell’efficace ipoglicemizzante. Gli iDPP-4 sono farmaci in uso da ormai una 

decina d’anni e hanno rivoluzionato il trattamento del diabete di tipo 2, grazie al minor rischio di ipoglicemia, all’effetto 

favorevole sul peso e alla neutralità rispetto al rischio di malattie cardiovascolari. La dipeptidil peptidasi 4 è un enzima 

che prolunga l’emivita di GLP-1 endogeno (ed è questo l’effetto sfruttato nel trattamento del diabete), ma è presente anche 

sulla superficie di vari tipi di cellule, comprese quelle implicate nella risposta immunitaria. Non è chiaro il suo ruolo in 

patologie autoimmuni, quali le malattie infiammatorie intestinali. Dati sull’uomo evidenziano che i pazienti con malattie 

infiammatorie intestinali tendono ad avere delle concentrazioni di DDP-4 inversamente proporzionali rispetto alla 

gravità dell’attività della malattia, ma non è chiaro che questo sia la causa o l’effetto. 

18 


PAZIENTE GRANDE ANZIANO, 

IN TERAPIA DA ANNI CON SITAGLIPTIN 

RICOVERATO PER POLMONITE 

DA CORONAVIRUS 


SITAGLIPTIN 

PAZIENTE FRAGILE 

RICOVERO PER COVID-19 


Uomo di 86 anni, ex minatore con pregressa esposizione 

all’amianto, affetto da DM tipo 2, encefalopatia cognitiva 

degenerativa, diverticolosi del sigma e glaucoma cronico. 

Vive solo, non fumatore, non abituale consumo di alcool. 

In data 13.3.2020 accesso in PS per iperpiressia (T 38.5°) 

dopo alcuni giorni di febbricola e diarrea; alla TAC torace 

quadro compatibile con polmonite interstiziale, per cui disposto 

il ricovero, con successiva conferma di positività al 

tampone per coronavirus. 


Diabete mellito tipo 2 noto dal 2002, non complicato, Hb 

glicata pregressa stabilmente 59-62 mmol/mol a partire dal 

2017. Scarsamente tollerata metformina a rilascio immediato 

per alvo diarroico, persistenza di crampi addominali in corso 

di metformina a lento rilascio 1000 mg/die. 



alla visita ambulatoriale del 3.2.2020 


Circonferenza addominale 

PA 

Buon compenso di circolo 

Buono stato di idratazione 

63 kg/21.5 

98 cm 

120/80 mmHg 


alla visita ambulatoriale del 3.2.2020 

HbA1c glicata 62 mmol/mol (7.8%) 


Creatinina 

VFG 

C peptide 

Diario: basali 140-180, PP 180-250 mg/dl. 

200 mg/dl 

0.86 mg/dl 

79 ml/min/1.73 m2 

1.2 ng/ml 

In corso di accesso in PS in data 13.3.2020: obiettivamente 

paziente confuso, rallentato, tachipnoico (FR 28 atti/min), 

cute e mucose rosee, scarsamente idratate. 


all’accesso in PS del 13.03.2020 

PCR 11.9 ng/dl (< 0.5) 

LDH 467 U/l (< 460) 

Glicemia 

Creatinina 

GFR 

146 mg/dl 

0.84 mg/dl 

79 ml/min/1.73 m2 

PTL 87.000 

Conta leucocitaria normale con modesta linfocitosi 

EGA in aa 

pH 7.48 

pO 2 

pCO 2 

HCO 3 

- 

57 mmHg 

30 mmHg 

25 mmol/l 

SpO 2 

90% 


Al ricovero il paziente assumeva metformina a lento rilascio 

500 mg/die, pioglitazone 15 mg/die, sitagliptin 100 mg/die 

e gliclazide 60 mg RM 2 cp/die. 


Impostata terapia con ceftriaxone, azitromicina, ritonavir 

100 mg 1 cp; darunavir 800 mg 1 cp, idrossiclorochina 200 

mg 1 cp x 2/die e enoxaparina 4000 U x 2/die, inoltre terapia 

idratante, O 2 

terapia a basso flusso, nutrizione parenterale e 

contestuale avvio di insulina basal-bolus per la durata della 

NPT (Nutrizione Parenterale Totale), con successiva reintroduzione 

del solo sitagliptin. 

DATI IN FOLLOW-UP (a 3 e a 9 mesi) 

Nel corso del ricovero graduale normalizzazione degli indici 

di flogosi e miglioramento della saturimetria, con possibilità 

di dimettere il paziente in assenza di necessità di ossigenoterapia 

dopo soli 16 giorni di degenza. 

Alla sospensione di NPT, mantenuta per soli 3 giorni, ripreso 

unicamente sitagliptin 50 mg/die tra gli ipoglicemizzanti 

orali precedentemente assunti, con evidenza di soddisfacente 

controllo glicemico. 

19 


Peso corporeo 

PA 


di controllo 3.6.2020 

58 kg 

120/80 mmHg 

Completa risoluzione addominalgie 


di controllo 3.6.2020 

HbA1c 60 mmol/mol (7.6%) 

Creatinina 

Glicemie capillari 

al risveglio 

Glicemie capillari 

post prandiali 

0.78 mg/dl 

160-200 

Generalmente 180-220 


Proposto aumento posologico di sitagliptin a 100 mg/die. 

COMMENTO 

Il caso presentato riguarda l’esperienza di un paziente diabetico, grande anziano, in terapia con ipoglicemizzanti orali 

tra cui sitagliptin, ricoverato per polmonite da coronavirus con andamento favorevole. È possibile ipotizzare un ruolo 

protettivo del sitagliptin sul decorso del Covid-19, in merito al quale solo la revisione sistematica di dati più numerosi 

all’interno di studi osservazionali oltre che retrospettivi, potrà dare una risposta definitiva. Il caso in questione conferma 

inoltre l’estrema maneggevolezza di sitagliptin anche in contesti di acuzie. 

SWITCH DA TERAPIA INSULINICA 

MULTINIETTIVA (MDI) 

A TERAPIA COMBINATA INSULINICA 

BASALE-iDPP-4 (BOT) NELL’ANZIANO 


ADERENZA PATIENT PREFERENCE ENGAGEMENT DURABILITÀ 


Sig. Michele di anni 80, iperteso e ipercolesterolemico da circa 

25 anni, non fumatore. 


Diabete mellito di tipo 2 da circa 25 anni in assenza di complicanze 

croniche. 




Glicemia 

145 mg/dl 

Creatinina 

1.20 mg/dl 

eGFR (secondo CKD EPI) 

57 ml/min 

HbA1c 6.9 % 


147 mg/dl 


48 mg/dl 

Trigliceridi 

156 mg/dl 


68 mg/dl 


71 kg/24 kg 

Microalbuminuria 

ESAMI URINE 

22 mg/L 

20 



Insulina lispro 4 U a colazione, 6 U a pranzo e 4 U a cena, 

insulina degludec 10 U dopo cena, simvastatina 20 mg, ASA 

100 mg, enalapril 20 mg 1 cp. 


Insulina degludec 8 U a risveglio, sitagliptin 100 mg a 

pranzo e metformina 750 mg a lento rilascio. 




70 kg/24 kg 


Glicemia 

138 mg/dl 

Creatinina 

1.23 mg/dl 

eGFR (secondo CKD EPI) 

55 ml/min 

HbA1c 7,1% 

ESAMI URINE 


25 mg/L 

COMMENTO 

La prima domanda che il paziente rivolge al momento della visita è se fosse possibile sospendere l’insulina ai pasti, 

poiché con questo schema insulinico intensivo ha notevoli difficoltà nella gestione della sua terapia, vivendo lui da solo e 

dovendosi occupare di un piccolo terreno di proprietà. Inoltre lamenta spesso durante la giornata episodi di ipoglicemie, 

che riferisce di non saper gestire. È noto come la complessità del regime terapeutico e la modalità di somministrazione siano 

fattori in grado di minare l’aderenza del paziente alla terapia. La prescrizione terapeutica dovrebbe, inoltre, diventare 

un momento di condivisione della cura (engagement), in cui il paziente viene coinvolto attivamente nel processo terapeutico 

(definizione di aderenza vs compliance). Si dovrebbero favorire, quindi, regimi terapeutici che possano incrementare 

l’aderenza. In virtù della richiesta del paziente (patient preference) e del rischio di ipoglicemia con lo schema di terapia 

insulinica multiniettiva si opta per la sospensione dell’insulina ai pasti e per l’introduzione di sitagliptin. Il paziente 

torna in ambulatorio dopo 3 mesi e riferisce benessere soggettivo, buona aderenza alla terapia, assenza di ipoglicemia e 

soprattutto un miglioramento della sua qualità di vita. 

Spesso vediamo in ambulatorio pazienti anziani dimessi dai reparti di chirurgia con terapia insulinica Basal Bolus, ma 

che potrebbero giovarsi in un secondo momento di schemi terapeutici più semplici e in questo gli inibitori di DPP-4 e in 

particolare sitagliptin sono da preferire per il loro profilo di efficacia, elevata tollerabilità, semplicità d’uso e sicurezza 

cardiovascolare. 

SITAGLIPTIN IN PAZIENTE 

INTOLLERANTE ALLA METFORMINA 


METFORMINA SITAGLIPTIN SICUREZZA TOLLERABILITÀ 


Uomo di 78 anni, pensionato, affetto da cardiopatia ischemica 

(nel 2017 PTCA+stent), ipertensione arteriosa da circa 30 

anni, ipercolesterolemia, ernia iatale con reflusso gastroeso- 

fageo, diverticolosi intestinale. Riferisce frequenti infezioni 

delle vie urinarie. Non ha familiarità per diabete mellito, svolge 

scarsa attività fisica, non fuma, non beve alcolici, la sua 

dieta ha un contenuto eccessivo di carboidrati. 

21 



Diagnosi di diabete mellito di tipo 2 dal 2005, seguito dal 

MMG e sempre trattato con pioglitazone 30 mg 1 cp. 

In passato sospesa metformina per disturbi intestinali, più 

recentemente gli è stata prescritta la metformina a rilascio 

prolungato anch’essa sospesa per addominalgie e diarrea. Non 

complicanze retiniche né renali della malattia diabetica. 



Altezza 

CV 

PA 


85 kg/33.2 kg 

160 cm 

98 cm 

140/90 mmHg 

All’esame obiettivo si rileva un soffio sistolico da eiezione e 

una lieve epatomegalia. 

Glicemia 

Creatinina 

eGFR 

(stimato con metodo MDRD) 


154 mg/dl 

0.85 mg/dl 

>60 ml/min 

HbA1c 64 mmol/mol (8%) 



Trigliceridi 


ESAMI URINE 

140 mg/dl 

42 mg/dl 

107 mg/dl 

IPOGLICEMIA DA GLINIDI 

IN PAZIENTE CON DMT2 


GLINIDI SITAGLIPTIN RISCHIO CV IPOGLICEMIA 

ANZIANO 


• Paziente donna di 72 anni affetta da DMT2 da 12 anni. 

• Seguita sporadicamente CAD. 

• Familiarità, nonna materna positiva per DMT2. 

• Ex-fumatrice e beve un bicchiere di vino ai pasti. 

• Intervento in passato per calcolosi della colecisti. 

• Protesi ginocchio dx. 

• Isterectomia per fibroma. 


Ipotireosi primitiva da tireopatia immunogenetica. 

Eco-TSA: stenosi bilaterale del 30% 

Paziente diabetica, ipertesa e ipercolesterolemica in duplice 

terapia con metformina e glinide che, a seguito di una problematica 

clinica (colica renale) con riduzione introito calorico-idrico, 

ha presentato episodio ipoglicemico. La causa dell’ipoglicemia 

è da imputarsi alla glinide: temibile complicanza e 

importante causa di ospedalizzazione nei pazienti diabetici 

che la assumono, con incremento della mortalità e morbilità. 

DMT2 complicato da Rd. 

• alto rischio CDH 

• valore del eGFR 

• paziente con obesità di 1 grado 

• C-LDL non a target (pazienti diabetici iperassorbitori) 



CV 


83 kg/32 

95 cm 

PA 140/100 

ECG: RS con Fc di 90 M. BBdx 

ESAMI EMATOCHIMICI DI CONTROLLO 

Glicemia ore 8 

Creatinina 

104 mg/dl 

0.90 mg/dl 

HbA1c 6.7% 

eGFR 



Trigliceridi 


ESAMI URINE 

NN 

Microalbuminuria 11 


Repalinide 1 mg + 0.5 mg pranzo e cena, metformina 1000 

mg dopo pranzo e cena, ramipril 5 mg x 2, atorvastatina 20 

mg 1 cpr dopo cena, levotiroxina 50 mcg ore 8. 


Metformina 1000 + sitagliptin 50 mg colazione e cena, 

ertuglifozin 5 mg ore 12, perindopril 4 mg 1 cpr, clopidrogrel 

75 mg 1 cpr, rosuvastatina 20 mg + ezitimibe. 

Stile di vita congruo alla patologia metabolica. 


DATI ANTROPOMETRICI DI CONTROLLO 

Peso corporeo 

75 kg 

PA 120/80 

68 ml/min 

126 mg/dl 

49 mg/dl 

121 mg/dl 

53 mg/dl 

ESAMI EMATOCHIMICI BASALI 

Glicemia ore 8 

161 mg/dl 

Creatinina 

1.13 mg/dl 

HbA1c 7.8% 

eGFR 

50 ml/min 


213 mg/dl 


35 mg/dl 

Trigliceridi 

141 mg/dl 


127 mg/dl 

TSH 

1.087 µg/mgl 

COMMENTO 

La paziente ha un rischio cardiovascolare molto alto. 

Le è stata impostata una terapia che rispetta le ultime 

Linee Guida, sia per il trattamento del DMT2 che per 

le dislipidemie. Gli esami ematochimici hanno confermato 

il raggiungimento dei target e una buona aderenza 

alla terapia. 

23 


PAZIENTE IN COMPENSO 

GLICOMETABOLICO NON OTTIMALE 

IN TERAPIA CON METFORMINA 


METFORMINA SITAGLIPTIN IPOGLICEMIA FALLIMENTO PRIMARIO 


Donna di 65 anni, ex operaia, affetta da ipertensione arteriosa 

da circa 13 anni e da osteoporosi da 11 anni con episodi 

ricorrenti di candidiasi vaginali. Pregresso tabagismo (fino a 

5 anni prima aveva fumato 15-20 sigarette al giorno per 30 

anni). È sedentaria con scarsa aderenza alla dieta. Da circa 

6 mesi dispnea da sforzo di grado moderato e riferite crisi 

ipoglicemiche in fase preprandiale. 


Diagnosi di diabete mellito di tipo 2 da 7 anni trattata con 

sola dieta ipocalorica e successivamente con dosi crescenti di 

metformina. Nega episodi ischemici e alterazioni del visus. 



CV 

Soffio sistolico da eiezione (intensità 3/6), modesti rantoli 

crepitanti alle basi, succulenza perimalleolare. 

Glicemia al risveglio 

Creatinina plasmatica 

ESAMI EMATOCHIMICI BASALI 

146 mg/dl 

1,25 mg/dl 


GFR stimato 

(secondo EPI-CKD) 


Trigliceridi 



ESAMI URINE 

68 kg/27.8 kg 

92 cm 

PA 145/95 

FC 64’R 

45,1 ml/min 

42 mg/dl 

156 mg/dl 

127 mg/dl 


Glibenclamide (2,5 mg) + metformina (400 mg) ½ cp 

X 3 ai tre pasti principali, amlodipina 10 mg, atenololo 

50 mg, alendronato 70 mg a settimana, calcio carbonato 

1000 mg/die, vit. D 400 UI, dieta ipoglucidica 1400 kcal/die. 


Si rinforza la terapia educazionale alimentare e fisica, si sostituisce 

la glibenclamide e la metformina a basso dosaggio 

con metformina 250+500+1000 mg/die, si aggiunge 

atorvastatina 20 mg, ramipril 2,5 mg, omeprazolo 20 mg e 

acido acetilsalicilico 100 mg. Invariata la restante terapia. 


Dopo 3 mesi si documenta la scomparsa di ipoglicemie al 

diario glicemico e il raggiungimento del target pressorio e 

lipidico. Calo ponderale di 4 kg. 


CV 


Permane imperfetto compenso glicemico con prevalenti 

iperglicemie post-prandiali. 

La paziente rifuta la terapia con GLP-1 RA per agofobia e 

viene pertanto aggiunta alla terapia in corso sitagliptin 

50 mg/die. 


64 kg/26.6 kg 

88 cm 


Glicemia post prandiale 

(media) 


Glicemia post prandiale 

(media) 

178 mg/dl 


135 mg/dl 

Albuminuria su campione 

spot urine del risveglio 

(microalbuminuria) 

49 mcg/mg creatinina 


Il resto nella norma. 

24 

Dopo altri 3 mesi si documenta il miglioramento del compenso 

glicemico complessivo (HbA1C=52 mmol/mol ovvero 


6.9%) con riduzione delle escursioni glicemiche prandiali (media glicemie post-prandiali 135 mg/dl) senza ipoglicemie documentate 

o riferite. Peso corporeo stazionario. La paziente è ora in compenso glicometabolico e cardiovascolare globale. 

COMMENTO 

Il percorso clinico della paziente è stato improntato da un continuo miglioramento con una scomparsa delle crisi ipoglicemiche 

e un progressiva riduzione dei valori di emoglobina glicosilata. La scelta del sitagliptin è stata motivata dal 

fatto che: 

1 i GLP-1 RA sono stati rifiutati per agofobia; 

2 gli SGLT-2 inibitori sono stati esclusi per la presenza di candidiasi ricorrenti; 

3 il pioglitazone era controindicato per scompenso cardiaco e osteoporosi e non indicato per la presenza di prevalente 

iperglicemia post-prandiale; 

4 le sulfoniluree e le glinidi erano controindicate per rischio di ipoglicemia (potenzialmente molto pericolosa visto il 

profilo di rischio CV presente); 

5 l’acarbose possibile 2° scelta (minor costo ma anche necessità di somministrazioni multiple con minore efficacia e 

tollerabilità); 

6 la semaglutide orale non disponibile. 

A confermare la bontà della scelta effettuata si evidenziano i risultati glicemici ottenuti con raggiungimento del target 

glicemico senza ipoglicemie apparenti. 

SITAGLIPTIN NON È UN FARMACO 

SOLO DA “ANZIANI”: ESPERIENZA 

IN GIOVANE MADRE DMT2 CON 

PREGRESSO DIABETE GESTAZIONALE 


SITAGLIPTIN iDPP-4 DMT2 GRAVIDANZA 


AB, femmina, 32 anni, morbo di Crohn dall’età di 28 e 

pregresso diabete gestazionale. 


Gravida con familiarità di primo grado (madre) per DMT2, 

precedentemente normopeso (BMI 24.2), presa in carico 

alla 25^ settimana di gestazione, per OGTT patologica 

(T0=89mg/dL, T160 min =202 mg/dL, T2 120 min =186 mg/dL) 

e incremento ponderale di 10 kg. Trattata con insulina aspart 

al dosaggio medio di 4UI a colazione, 6UI a pranzo e 4UI a 

cena, con buon compenso metabolico per tutta la gravidanza 

(HbA1c=5.6%± 0.2), ha partorito alla 39^ settimana + 3 gg, 

una neonata di 3870 g ed è stata invitata a ripetere OGTT a 

due mesi dal parto. Post-partum regolare, tranne due episodi di 

cistite emorragica. Telefonicamente comunica il risultato della 

OGTT (T0=128mg/dL, T160 min=249mg/dL, T2 120 min= 

214 mg/dL), e si richiedono le analisi da portare a visita. 



CV 

PA 


77 kg/26.9 

96 cm 

115/75 mmHg 

FC 68 

25 



Dalla 27^ settimana di gestazione aspart 4UI a colazione, 

6UI a pranzo e 4UI a cena. 


Sitagliptin 100 mg/die. 

DATI IN FOLLOW UP 


CV 

PA 

FC 



ESAMI URINE 

ndr 

74 kg/25.9 

94 cm 

120/75 mmHg 

68 b/min 

ESAMI EMATOCHIMICI A 3 MESI 


Creatininemia 

DATI ANTROPOMETRICI A 6 MESI 


CV 

PA 

FC 

70 kg/24,5 

90 cm 

115/65 mmHg 

64 b/min 



CV 

PA 

67 kg/23.4 

86 cm 

120/70 mmHg 

8 mg/L 



CV 

PA 

141 mg/dl 

0.77 mg/dl 


HbA1c 

84 ml/min/1.7 



Creatininemia 

124 mg/dl 

0.8 mg/dl 


GFR 

85 ml/min/1.7 



Creatininemia 

100 mg/dl 

0,78 mg/dl 


GFR 


Trigliceridi 


84 ml/min/1.7 

181 mg/dl 

137 mg/dl 

64 mg/dl 

69 kg/23.4 

87 cm 

125/70 mmHg 



Creatininemia 



PA 


ESAMI URINE 

69 kg/23.4 

125/70 mmHg 

14 mg/L 


Peso corporeo/BMI 69 kg/ 23.4 

PA 

103 mg/dl 

0.82 mg/dl 


GFR 

82 ml/min/1.7 



Creatininemia 

98 mg/dl 

0.79 mg/dl 


GFR 

82 ml/min/1.7 

120/75 mmHg 



Creatininemia 

99 mg/dl 

0.85 mg/dl 


GFR 

COMMENTO 

80 ml/min/1.7 

AB è una giovane donna trentaseienne, madre di una bambina 

di 4 anni, inizialmente seguita, presso la nostra U.O. di 

Diabetologia, per diabete gestazionale. A due mesi dal parto 

si è posta diagnosi di diabete mellito e, dopo aver escluso 

DMT1 o LADA, valutato il grado di compenso metabolico e 

considerato il fatto che non stava allattando, abbiamo scelto 

di trattarla con sitagliptin 100 mg/die, con eccellente risultato 

protratto nel tempo (mantenimento del buon compenso glicometabolico 

a 48 mesi), maneggevolezza (monosomministrazione 

giornaliera), sicurezza (no ipoglicemie), assenza di 

effetti collaterali rilevanti, mancata necessità di autocontrollo 

glicemico. Nonostante le recenti linee guida SID-AMD 

considerino gli iDPP-4, insieme ad insulina, pioglitazone ed 

acarbosio, farmaci di 3^ scelta nella terapia del DMT2 senza 

patologia cardiovascolare e di 2^ scelta se coesiste una patologia 

cardiovascolare, in casi simili a questo, il sitagliptin 

100 mg è un farmaco di prima scelta in quanto non è opportuno 

prescrivere metformina o acarbosio in una persona con 

patologia cronica intestinale; non è necessario prescrivere 

agonisti recettoriali di GLP-1 o inibitori di SGLT2 in assenza 

di patologia/elevato rischio cardiovascolare; non serve prescrivere 

insulina quando la riserva pancreatica è preservata. 

Dunque, sitagliptin non è un farmaco da riservare alla sola 

popolazione anziana, ma può avere un importante ruolo nella 

gestione del DMT2 in tutte le fasce d’età. 

26 


TRATTAMENTO DI PAZIENTE GIOVANE 

E DI PAZIENTE GRANDE ANZIANO 


iDPP-4 PAZIENTE GIOVANE PAZIENTE ANZIANO 

IL GIOVANE 


Uomo africano di 43 anni, affetto da ipertensione arteriosa 

da circa 8 anni e da diabete mellito dal 2010 (dall’età 

di 29 aa). Insulino-trattato dall’esordio per scompenso 

iperglicemico, mantenuta poi la terapia insulinica in 

cronico (probabilmente nel sospetto di diabete mellito tipo 

1). Nel 2016 cambio di CAD di riferimento, rivalutazione 

diagnostica: sovrappeso, familiarità positiva per diabete 

tipo 2 (madre e 1 sorella), C-peptide 1,2: si conclude per 

diabete mellito tipo 2. Buon compenso glicemico (HbA1c 

6,8%) con basso dosaggio insulinico (Analogo Rapido 3 

+ 4 + 4 U ai pasti, Insulina Analogo lento 8 U bed-time). Si 

sospende gradualmente l’insulina rimpiazzandola con 

metformina. Successivi controlli soddisfacenti fino a fine 

2017, HbA1c 6,5% con metformina 850 mg x 3. 


L’uomo torna, dopo due anni di assenza dal CAD, nel novembre 

2019 per scompenso iperglicemico acuto. Marcata glicosuria, 

lieve chetonuria, sintomi: poliuria, polidipsia, calo ponderale. 



Si sostituisce ultrarapida con metformina (850 mg 1 x 3) mantenendo 

la basale (10 U sera). 

AL CONTROLLO DOPO 4 MESI 


HbA1c 6.8% 


Si mantiene sola metformina 850 x 3. 

AL CONTROLLO DOPO 8 MESI 

Riconfermato buon compenso dopo 8 mesi. 

DOPO IL RAMADAN 

Iperglicemie soprattutto a digiuno con valori 200 mg/dl, < 200 

durante la giornata 




72 kg/22.7 

PA 140/85 

FC 82 


Glicemia durante la giornata 

200 mg/dl 

< 200 mg/dl 

Glicemia 


Reimpostata terapia insulinica basal bolus con Analogo 

Rapido 6 + 8 + 6 U ai pasti, Analogo Lento 14 U bed-time. 

DATI IN FOLLOW UP 

Dopo 4 mesi con insulina ultrarapida 3 + 5 + 4 U ai pasti e 

basale 10 U (fabbisogno ridotto). 

Media glicemica 



518 mg/dl 

HbA1c 12.8% 

128 mg/dl 

C-Peptide basale 1.1 

Ac Anti-insula pancreatica negativi (GAD, IAA2) 


Si ripristina l’insulina basale (glargine 10 U bed-time). 

DOPO 4 MESI 

Persiste diabete scompensato seppur glicemie scaricate da 

glucometro spesso soddisfacenti 80-160 mg/dl, con alcuni 

valori isolati 200-300 mg/dl. 


HbA1c 9.6% 

TERAPIA IN ATTO 

Metformina 850 mg 1 x 3 e insulina glargine 10 U alla sera. 


Viene aggiunto sitagliptin 100 mg al mattino. 

27 


DOPO UN MESE 


Viene ridotta glargine a 8 U. 

DOPO 6 MESI 


Sospesa l’insulina. Continua con metformina 2500 mg e 

sitagliptin 100 mg. 

FOLLOW-UP (12 mesi) 


HbA1c 6.9% 



78 kg/24.6 

PA 125/75 

FC 76 


(media) 

Glicemia prima di pranzo 

(media) 

Glicemia prima di cena 

(media) 

Creatinina 

Filtrato 


120 mg/dl 

86 mg/dl 

101 mg/dl 

0.89 mg/dl 

78 ml/min 

HbA1c 7.0% 



Trigliceridi 



HbA1c 7.9% 


(media) 

Glicemia prima di pranzo 

(media) 

Glicemia prima di cena 

(media) 

TERAPIA ATTUALE 

Metformina 2500 mg + sitagliptin 100 mg che si conferma. 

COMMENTO 

110 mg/dl 

75 mg/dl 

90 mg/dl 

188 mg/dl 

44 mg/dl 

225 mg/dl 

99 mg/dl 

Se pur giovane, il paziente è complesso con aderenza 

terapeutica scarsa. Data la difficoltà nel seguire i controlli 

e le indicazioni, si opta per una terapia semplice, facile 

da seguire e priva di effetti collaterali. 

IL GRANDE ANZIANO 


Uomo di 91 anni, autosufficiente, vive solo, ha ancora la 

patente. Affetto da ipertensione arteriosa e da diabete mellito 

dall’età di 55 anni, diagnosticati in corso di ricovero 

per colecistectomia. 


In terapia cronica con glibenclamide 7.5 mg + metformina 

1000 mg fino al 2011. 

Nel 2011 all’età di 87 anni il diabetologo si fa degli scrupoli 

a mantenere l’associazione terapeutica nonostante la assuma 

da oltre 30 anni e l’HbA1c sia 8%. 

Primo tentativo di togliere glibenclamide sostituendola con 

glimepiride 4 mg e metformina 850 x 3 risulta fallimentare: 

l’HbA1c sale a 9,1% e il paziente si lamenta dei valori glicemici 

aumentati. Tentativi intermedi con gliclazide RM non 

risultano efficaci. Il paziente non accetta l’insulina. 




70 kg/24.2 

PA 140/85 

FC 74 

Glicemia 

(media) 

Creatinina 

VFG 




160 mg/dl 

1.10 mg/dl 

48 ml/min 

HbA1c 8% 



Trigliceridi 


168 mg/dl 

56 mg/dl 

76 mg/dl 

97 mg/dl 


Si introduce sitagliptin con basse dosi di metformina (anche 

per la decurtazione della funzione renale). 

DOPO 4 MESI 

72 kg/24.9 

PA 140/85 

Glicemia 

(media) 

Creatinina 

VFG 


148 mg/dl 

1.10 mg/dl 

49 ml/min 

HbA1c 7.6% 

FOLLOW-UP DOPO 12 MESI 


PA 150/85 

28 



Glicemia 

(media) 

Creatinina 

160 mg/dl 

1.2 mg/dl 

HbA1c 7.8% 

COMMENTO 

Gli inibitori di DPP-4 funzionano negli anziani in sicurezza 

e rappresentano una classe da considerare di prima 

linea nel trattamento del paziente diabetico anziano, in 

aggiunta o in alternativa alla metformina. 

Perché prescrivere la classe degli inibitori di DPP-4? 

Sono farmaci efficaci, ben tollerati, non inducono ipoglicemia, 

neutri sul peso corporeo, testati in trial anche di 

popolazioni anziane, utilizzabili in corso di IRC senza 

comparsa di ipoglicemia o acidosi lattica. 

29 


RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE 

Xelevia 25 mg compresse rivestite con film 



2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 


Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 25 mg. 





Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 

3. FORMA FARMACEUTICA 

Compressa rivestita con film (compressa). 

Xelevia 25 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film rosa, rotonda, con "221" su un lato. 

Xelevia 50 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film beige chiaro, rotonda, con “112” su un lato. 

Xelevia 100 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film beige, rotonda, con “277” su un lato. 

4. INFORMAZIONI CLINICHE 

4.1 Indicazioni terapeutiche Per pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, Xelevia è indicato per migliorare 

il controllo glicemico: in monoterapia • in pazienti non adeguatamente controllati solamente con dieta ed esercizio 

fisico e per i quali la metformina non è appropriata per controindicazioni o intolleranza. In duplice terapia orale in 

associazione con • metformina, quando dieta ed esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un adeguato 

controllo della glicemia. • una sulfonilurea, quando dieta ed esercizio fisico più la dose massima tollerata di una 

sulfonilurea da sola non forniscono un adeguato controllo della glicemia e quando la metformina non è appropriata 

per controindicazioni o intolleranza. • un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma 

(PPARy) (per es., un tiazolidinedione), quando è appropriato l’uso di un agonista PPARy e quando dieta ed esercizio 

fisico più l’agonista PPARy da solo non forniscono un adeguato controllo della glicemia. In triplice terapia orale in 

associazione con • una sulfonilurea e metformina, quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi 

medicinali non forniscono un adeguato controllo della glicemia. • un agonista PPARy e metformina, quando è 

appropriato l’uso di un agonista PPARy e quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi medicinali 

non forniscono un adeguato controllo della glicemia. Xelevia è anche indicato come terapia aggiuntiva all’insulina 

(con o senza metformina), quando dieta ed esercizio fisico più una dose stabile di insulina non forniscono un adeguato 

controllo della glicemia. 

4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose è di 100 mg di sitagliptin una volta al giorno. 

Quando è usato in associazione con metformina e/o un agonista PPARy, la dose di metformina e/o dell’agonista 

PPARy deve essere mantenuta e Xelevia deve essere somministrato in concomitanza. Quando Xelevia è usato 

in associazione con una sulfonilurea o con insulina, può essere presa in considerazione una dose più bassa della 

sulfonilurea o dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Se viene dimenticata una dose 

di Xelevia, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello 

stesso giorno. Popolazioni speciali Compromissione renale Quando si prende in considerazione l’uso di sitagliptin in 

associazione con un altro medicinale anti-diabetico, devono essere controllate le modalità di utilizzo nei pazienti con 

compromissione renale. Per i pazienti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare [GFR] da ≥ 

60 a < 90 mL/min), non è richiesto adattamento della dose. Per i pazienti con compromissione renale moderato 

(GFR da ≥ 45 a < 60 mL/min), non è richiesto adattamento della dose. Per i pazienti con compromissione renale 

moderato (GFR da ≥ 30 a < 45 mL/min), la dose di Xelevia è di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti con 

compromissione renale severa (GFR da ≥ 15 a

trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve 

tuttavia tenere presente che sono stati segnalati capogiri e sonnolenza. In aggiunta, quando Xelevia è usato in associazione 

con una sulfonilurea o con insulina i pazienti devono essere allertati relativamente al rischio di ipoglicemia. 

4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese la 

pancreatite e le reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (4,7 %-13,8 

%) e insulina (9,6 %) (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito 

(Tabella 1) secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune 

(≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro 

(< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). 

Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate negli studi clinici controllati con 

placebo di sitagliptin in monoterapia e dall’esperienza successiva alla immissione in 

commercio 

Reazione avversa 

Patologie del sistema emolinfopoietico 

trombocitopenia 

Disturbi del sistema immunitario 

reazioni di ipersensibilità incluse le risposte anafilattiche *,† 

Disturbi del metabolismo e della nutrizione 

ipoglicemia † 

Patologie del sistema nervoso 

cefalea 

capogiro 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche 

malattia polmonare interstiziale * 

Patologie gastrointestinali 

stipsi 

vomito * 

pancreatite acuta *,†,‡ 

pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non-fatale *,† 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 

prurito * 

angioedema *,† 

eruzione cutanea *,† 

orticaria *,† 

vasculite cutanea *,† 

patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens- 

Johnson *,† 

pemfigoide bolloso * 

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo 

artralgia * 

mialgia * 

dolore dorsale * 

artropatia * 

Patologie renali e urinarie 

funzionalità renale danneggiata * 

insufficienza renale acuta * 

Frequenza della reazione avversa 

Raro 

Frequenza non nota 

Comune 

Comune 

Non comune 



















* 

Reazioni avverse che sono state identificate nella sorveglianza successivamente all’immissione in commercio. 

† 

Vedere paragrafo 4.4. 

‡ 

Vedere sotto TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare. 

Descrizione di reazioni avverse selezionate In aggiunta alle reazioni avverse correlate al farmaco sopra descritte, le 

reazioni avverse segnalate, indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale, e che si sono verificate in 

almeno il 5 % dei casi e più comunemente nei pazienti trattati con sitagliptin, comprendevano anche infezione del 

tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Ulteriori reazioni avverse segnalate indipendentemente dalla relazione 

causale con il medicinale che si sono più comunemente manifestate in pazienti trattati con sitagliptin (che non hanno 

raggiunto il livello del 5 %, ma che si sono verificate con un’incidenza del > 0,5 % più alta con sitagliptin rispetto 

a quella del gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore agli arti. Alcune reazioni avverse sono state 

osservate più frequentemente negli studi sull’uso associato di sitagliptin con altri medicinali anti-diabetici rispetto agli 

studi di sitagliptin in monoterapia. Tra queste ipoglicemia (frequenza molto comune con l’associazione di sulfonilurea e 

metformina), influenza (comune con insulina (con o senza metformina)), nausea e vomito (comune con metformina), 

flatulenza (comune con metformina o pioglitazone), stipsi (comune con l’associazione di sulfonilurea e metformina), 

edema periferico (comune con pioglitazone o con l’associazione di pioglitazone e metformina) sonnolenza e diarrea 

(non comune con metformina) e bocca secca (non comune con 

insulina (con o senza metformina)). Popolazione pediatrica Negli studi clinici con sitagliptin nei pazienti pediatrici di 

età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2, il profilo delle reazioni avverse era paragonabile a quello 

osservato negli adulti. TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare Lo studio TECOS (Studio per la Valutazione dei 

Risultati Cardiovascolari con Sitagliptin - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) ha coinvolto 7.332 

pazienti trattati con sitagliptin, 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se il valore basale di eGFR era ≥ 30 e

controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al 

giorno) aggiunto a insulina (ad una dose stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina (almeno 1.500 

mg). Nei pazienti che assumevano insulina premiscelata, la dose media giornaliera è stata di 70,9 U/die. Nei pazienti 

che assumevano insulina non premiscelata (ad azione intermedia/a lunga durata d’azione), la dose media giornaliera 

è stata di 44,3 U/die. L’aggiunta di sitagliptin all’insulina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. 

Non c’è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto al basale in entrambi i gruppi. In uno studio 

fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, con terapia di associazione dall’inizio, sitagliptin 50 mg due volte 

al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1.000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti 

significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia. Con l’associazione sitagliptin e metformina, il 

calo ponderale è stato simile a quello osservato con la metformina da sola o con placebo; nei pazienti trattati con 

sitagliptin in monoterapia, non è stata osservata variazione dal basale. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra 

i gruppi di trattamento. 

Tabella 2: Risultati dell’HbA 1c negli studi controllati con placebo in monoterapia e in 

terapia di associazione* 

Variazione media 

HbA 1c (%) Variazione 

corretta per 

valore media della 

Studio 

placebo della HbA 

medio HbA 1c (%) dal 

1c 

(%) 

al basale basale † 

† 

(95 % IC) 

Studi in Monoterapia 

Sitagliptin 100 mg una volta al giorno § 

(N=193) 

Sitagliptin 100 mg una volta al giorno % 

(N=229) 

Studi con Terapia di Associazione 

Sitagliptin 100 mg una volta al 

giorno aggiunto a terapia in corso con 

metformina % (N=453) 



pioglitazone % (N=163) 



glimepiride % (N=102) 



glimepiride + metformina % (N=115) 



pioglitazone + metformina # (N=152) 

Terapia iniziale (2 volte al giorno) % : 

Sitagliptin 50 mg + Metformina 

500 mg (N=183) 

Terapia iniziale (2 volte al giorno) % : 

Sitagliptin 50 mg + Metformina 

1.000 mg (N=178) 

Sitagliptin 100 mg una volta al giorno 

aggiunto ad una terapia in corso con 

insulina (+/- metformina) % (N=305) 

8,0 -0,5 

8,0 -0,6 

8,0 -0,7 

8,1 -0,9 

8,4 -0,3 

8,3 -0,6 

8,8 -1,2 

8,8 -1,4 

8,8 -1,9 

-0,6 ‡ 

(-0,8, -0,4) 

-0,8 ‡ 

(-1,0, -0,6) 

-0,7 ‡ 

(-0,8, -0,5) 

-0,7 ‡ 

(-0,9, -0,5) 

-0,6 ‡ 

(-0,8, -0,3) 

-0,9 ‡ 

(-1,1, -0,7) 

-0,7 ‡ 

(-1,0, -0,5) 

-1,6 ‡ 

(-1,8, -1,3) 

-2,1 ‡ 

(-2,3, -1,8) 

8,7 -0,6 -0,6 ‡, 

(-0,7, -0,4) 

* Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento). † Medie dei minimi quadrati aggiustate 

per precedente terapia ipoglicemica e valore al basale. ‡ p< 0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di 

associazione. § HbA 1c (%) a 18 settimane. % HbA 1c (%) a 24 settimane. # HbA 1c (%) a 26 settimane. Medie dei minimi 

quadrati aggiustate per uso di metformina alla Visita 1 (si/no), per uso di insulina alla Visita 1 [premiscelata verso non 

premiscelata (ad azione intermedia o a lunga durata d’azione)] e valore basale. Le interazioni del trattamento per 

strato (per uso di metformina e insulina) non sono state significative (p > 0,10). 

Uno studio a 24 settimane con controllo attivo (metformina) è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di 

sitagliptin 100 mg una volta al giorno (N=528) confrontato con metformina (N=522) in pazienti che non avevano 

un adeguato controllo della glicemia con dieta ed esercizio fisico e che non erano in terapia anti-iperglicemica 

(senza terapia da almeno 4 mesi). La dose media di metformina è stata approssimativamente di 1.900 mg al giorno. 

La riduzione della HbA1c rispetto ai valori medi basali di 7,2 % è stata di -0,43 % per sitagliptin e -0,57 % per 

metformina (analisi per protocollo). L’incidenza globale di reazioni avverse gastrointestinali considerate correlate con 

il farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin è stata del 2,7 % rispetto al 12,6 % nei pazienti trattati con metformina. 

L’incidenza di ipoglicemia non è stata significativamente differente tra i gruppi di trattamento (sitagliptin, 1,3 %; 

metformina, 1,9 %). Il peso corporeo è diminuito in entrambi i gruppi rispetto al valore basale (sitagliptin, -0,6 kg; 

metformina -1,9 kg). In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza relativo all’aggiunta di sitagliptin 100 mg 

una volta al giorno o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con 

metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre l’HbA 1c . La dose media di glipizide utilizzata nel gruppo 

di confronto è stata di 10 mg/die con circa il 40 % dei pazienti che richiedevano una dose di glipizide di ≤ 5 mg/die per 

tutto lo studio. Tuttavia, i pazienti nel gruppo sitagliptin sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni 

per assenza di efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione 

media significativa di peso corporeo dal valore basale, rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato nei 

pazienti in terapia con glipizide (-1,5 vs + 1,1 kg). In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di 

efficienza di sintesi e rilascio dell’insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. 

L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9 %) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo 

glipizide (32,0 %). Uno studio della durata di 24 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 660 pazienti è 

stato disegnato per valutare l’efficacia nel risparmio di insulina e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) 

aggiunto a insulina glargine con o senza metformina (almeno 1.500 mg) durante l’intensificazione della terapia con 

insulina. Il valore al basale di HbA 1c era di 8,74 % e la dose di insulina al basale era di 37 UI/die. I pazienti venivano 

istruiti a titolare la dose di insulina glargine in base ai valori di glucosio a digiuno misurati mediante fingerstick. Alla 

settimana 24, l’aumento della dose giornaliera di insulina è stato di 19 UI/die nei pazienti trattati con sitagliptin e 

24 UI/die nei pazienti trattati con placebo. La riduzione di HbA 1c nei pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con 

o senza metformina) è stata di -1,31 % rispetto a -0,87 % nei pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza 

metformina), una differenza di -0,45 % [IC al 95 %: -0,60, -0,29]. L’incidenza di ipoglicemia è stata del 25,2 % nei 

pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con o senza metformina) e del 36,8 % nei pazienti trattati con placebo e 

insulina (con o senza metformina). La differenza era principalmente dovuta ad una più alta percentuale di pazienti nel 

gruppo placebo che avevano presentato 3 o più episodi di ipoglicemia (9,4 vs. 19,1 %). Non c’è stata alcuna differenza 

nell’incidenza di ipoglicemia severa. Uno studio di confronto tra sitagliptin 25 o 50 mg una volta al giorno e glipizide 

da 2,5 a 20 mg/die è stato effettuato in pazienti con compromissione renale da moderato a severa. Questo studio ha 

coinvolto 423 pazienti con compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare stimato < 50 mL/min). 

Dopo 54 settimane, la riduzione media della HbA 1c rispetto ai valori basali è stata di -0,76 % con sitagliptin e -0,64 % 

con glipizide (analisi per protocollo). In questo studio, il profilo di efficacia e di sicurezza di sitagliptin 25 o 50 mg una 

volta al giorno è stato generalmente simile a quello osservato in altri studi in monoterapia effettuati in pazienti con 

funzionalità renale normale. L’incidenza di ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (6,2 %) è stata significativamente più 

bassa rispetto a quella osservata nel gruppo glipizide (17,0 %). C’è stata anche una differenza significativa tra i gruppi 

riguardo alla variazione rispetto al basale del peso corporeo (sitagliptin -0,6 kg; glipizide +1,2 kg). Un altro studio di 

confronto tra sitagliptin 25 mg una volta al giorno e glipizide da 2,5 a 20 mg/die è stato condotto su 129 pazienti con 

ESRD che erano in dialisi. Dopo 54 settimane, la riduzione media della HbA 1c rispetto ai valori basali è stata di -0,72 

% con sitagliptin e -0,87 % con glipizide. In questo studio, il profilo di efficacia e di sicurezza di sitagliptin 25 mg 

una volta al giorno è stato generalmente simile a quello osservato in altri studi in monoterapia effettuati in pazienti 

con funzionalità renale normale. L’incidenza di ipoglicemia non è stata significativamente differente tra i gruppi di 

trattamento (sitagliptin, 6,3 %; glipizide, 10,8 %). In un altro studio che ha coinvolto 91 pazienti con diabete di 

tipo 2 e con compromissione renale cronica (clearance della creatinina < 50 mL/min), la sicurezza e la tollerabilità 

del trattamento con sitagliptin 25 o 50 mg una volta al giorno sono state generalmente simili al placebo. Inoltre, in 

pazienti con funzionalità renale normale, dopo 12 settimane, le riduzioni medie di HbA1c (sitagliptin -0,59 %; placebo 

-0,18 %) e FPG (sitagliptin -25,5 mg/dL; placebo -3,0 mg/dL) sono state generalmente simili a quelle osservate 

in altri studi in monoterapia (vedere paragrafo 5.2). TECOS è stato uno studio randomizzato condotto su 14.671 

pazienti nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat) con valori di HbA 1c compresi tra ≥ 6,5 e 8,0% e con 

malattia CV accertata trattati con sitagliptin (7.332) 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se il valore basale di eGFR 

era ≥30 e

per regione. Per gli endpoint compositi, il valore p corrisponde ad un test di non-inferiorità volto a dimostrare che 

il rapporto di rischio è inferiore a 1,3. Per tutti gli altri endpoint, il valore p corrisponde ad un test di differenze nei 

rapporti di rischio. ‡ L’analisi della ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata aggiustata per storia anamnestica 

di insufficienza cardiaca al basale. 

Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio in doppio cieco di 54 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza 

di sitagliptin 100 mg una volta al giorno nei pazienti pediatrici (da 10 a 17 anni di età) con diabete di tipo 2 che non 

erano in terapia anti-iperglicemica da almeno 12 settimane (con HbA 1c da 6,5 % a 10 %) o che erano in 

terapia con una dose stabile di insulina da almeno 12 settimane (con HbA 1c da 7 % a 10 %). I pazienti sono stati 

randomizzati al trattamento con sitagliptin 100 mg una volta al giorno o con placebo per 20 settimane. Il valore medio 

al basale di HbA 1c è stato di 7,5 %. Il trattamento con sitagliptin 100 mg non ha fornito un miglioramento significativo 

di HbA 1c a 20 settimane. La riduzione di HbA 1c nei pazienti trattati con sitagliptin (N=95) è stata dello 0,0 % rispetto 

allo 0,2 % nei pazienti trattati con placebo (N=95), una differenza di -0,2 % (IC 95 %: -0,7; 0,3). Vedere paragrafo 4.2. 

5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a soggetti 

sani, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con il picco di concentrazioni plasmatiche (T max mediana) da 1 fino a 

4 ore dalla somministrazione, l’AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 μM•ora, la C max è stata di 950 nM. 

La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87 %. Poiché la somministrazione concomitante con sitagliptin 

di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Xelevia può essere somministrato 

indipendentemente dai pasti. L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. La doseproporzionalità 

non è stata accertata per la C max e per la C 24h (la C max è aumentata in misura maggiore rispetto alla 

doseproporzionalità e la C 24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità). Distribuzione Il 

volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a 

soggetti sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in modo reversibile è bassa (38 

%). Biotrasformazione Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo 

rappresenta una via metabolica minore. Circa il 79 % di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine. Dopo una 

dose di [ 14 C]sitagliptin per os, circa il 16 % della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin. Sono state 

rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all’attività DPP-4 inibitoria 

plasmatica di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primariamente responsabile per il limitato 

metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8. Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non 

è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 

2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2. Eliminazione Dopo la somministrazione 

di una dose di [ 14 C]sitagliptin per via orale a soggetti sani, circa il 100 % della radioattività somministrata è stata 

eliminata nelle feci (13 %) o nelle urine (87 %) entro una settimana dalla somministrazione. Il t 1/2 terminale 

apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per via orale è stato di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo in 

minima parte con dosi multiple. La clearance renale è stata di circa 350 mL/min. L’eliminazione di sitagliptin ha luogo 

principalmente attraverso l’escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il 

trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3) che può essere implicato nell’eliminazione renale di sitagliptin. 

La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della 

glicoproteina-P, che può anche essere implicata nel mediare l’eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia la ciclosporina, 

un inibitore della glicoproteina-P, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin. Sitagliptin non è un substrato per i 

trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2. In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 μM) 

o glicoproteina-P (fino a 250 μM) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico. In uno studio 

clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin 

può essere un debole inibitore della glicoproteina-P. Caratteristiche dei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin è stata 

generalmente simile in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Compromissione renale È stato condotto uno 

studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di una dose ridotta di sitagliptin (50 mg) in pazienti 

con vari gradi di compromissione renale cronica rispetto a soggetti di controllo sani. Lo studio ha incluso pazienti 

con compromissione renale lieve, moderato e severa, e pazienti con ESRD in emodialisi. In aggiunta, gli effetti del 

compromissione renale sulla farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 e con compromissione 

renale lieve, moderato o severa (inclusa ESRD) sono stati valutati utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione. 

Rispetto a soggetti sani di controllo, l’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata rispettivamente di circa 1,2 volte e 1,6 

volte in pazienti con compromissione renale lieve (GFR da ≥ 60 a < 90 mL/min) e in pazienti con compromissione 

renale moderata (GFR da ≥ 45 a < 60 mL/min). Poiché gli aumenti di tale entità non sono clinicamente rilevanti, in 

questi pazienti non è necessario un adattamento del dosaggio. L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata di circa 2 

volte in pazienti con compromissione renale moderata (GFR da ≥ 30 a < 45 mL/min) e di circa 4 volte in pazienti 

con compromissione renale severa (GFR < 30 mL/min), inclusi pazienti con ESDR in emodialisi. Sitagliptin è stato 

rimosso in misura limitata dall’emodialisi (13,5 % nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare 

da 4 ore postdose). Per ottenere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle che si hanno nei pazienti 

con funzionalità renale normale, sono raccomandati dosaggi più bassi nei pazienti con GFR < 45 mL/min (vedere 

paragrafo 4.2). Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio di Child- 

Pugh ≤ 9), non è necessario alcun adattamento della dose per Xelevia. Non c’è esperienza clinica in pazienti con 

compromissione epatica sevara (punteggio di Child-Pugh > 9). Tuttavia, poiché sitagliptin viene eliminato in primo 

luogo per via renale, non è previsto che la compromissione epatica severa influenzi la farmacocinetica di sitagliptin. 

Anziani Non è richiesto alcun adattamento della dose in base all’età. L’età non ha avuto un impatto clinicamente 

significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di Fase I 

e di Fase II. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di sitagliptin superiori di 

circa il 19 % rispetto ai giovani. Popolazione pediatrica È stata studiata la farmacocinetica di sitagliptin (dose singola di 

50 mg, 100 mg o 200 mg) nei pazienti pediatrici (da 10 a 17 anni di età) con diabete di tipo 2. In questa popolazione, 

l’AUC di sitagliptin nel plasma, adeguata per dose, è stata di circa il 18 % minore rispetto ai pazienti adulti con diabete 

di tipo 2 per una dose di 100 mg. Questa differenza non è stata considerata clinicamente significativa rispetto ai 

pazienti adulti in base alla relazione piana farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la dose di 50 mg e 100 mg. 

Non sono stati condotti studi con sitagliptin nei pazienti pediatrici di età < 10 anni. Altre caratteristiche dei pazienti 

Non è necessario alcun adattamento della dose in base a sesso, etnia, o indice di massa corporea (BMI). Sulla base dei 

dati di un’analisi composita di farmacocinetica di Fase I e ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di Fase I 

e di Fase II, tali caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin. 

5.3 Dati preclinici di sicurezza Nei roditori, a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte l’esposizione 

nell’uomo, sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a valori 19 

volte l’esposizione nell’uomo. Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l’esposizione clinica nell’uomo, sono 

state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base ad uno 

studio di 14 settimane sui ratti. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota. Nei cani, a livelli di esposizione pari 

a circa 23 volte il livello di esposizione clinica, sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento, alcuni dei 

quali suggeriscono tossicità neurale, quali respirazione a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, 

tremore, diminuzione dell’attività e/o postura curva. A dosi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica 

nell’uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve. 

Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un’esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica. 

Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin non è stato carcinogenico nei topi. Nei ratti 

vi è stato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte 

l’esposizione nell’uomo. Poiché è stato mostrato che l’epatotossicità è correlata con l’induzione di neoplasie epatiche 

nel ratto, questo aumento dell’incidenza dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica 

cronica che si verifica a queste dosi elevate. A causa dell’ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza 

effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell’uomo. In 

ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e durante l’accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi 

sulla fertilità. In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi. Studi 

di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento correlato al trattamento dell’incidenza di malformazioni 

delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate), nella prole di ratti a livelli di esposizione sistemica superiori 

di 29 volte ai livelli di esposizione nell’uomo. In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione 

nell’uomo è stata osservata tossicità materna. A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono 

la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell’uomo. Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte 

di ratti durante l’allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1). 

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 

6.1 Elenco degli eccipienti 

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460) - calcio fosfato dibasico anidro (E341) - croscarmellosa 

sodica (E468) - magnesio stearato (E470b) - sodio stearil fumarato 

Rivestimento della compressa: poli(vinil alcol) - macrogol 3350 - talco (E553b) - titanio diossido (E171) - ferro ossido 

rosso (E172) - ferro ossido giallo (E172) 

6.2 Incompatibilità Non pertinente. 

6.3 Periodo di validità 3 anni 

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione 

particolare di conservazione. 

6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio). Confezioni da 14, 28, 30, 

56, 84, 90 o 98 compresse rivestite con film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria. 

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale 

medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 

Merck Sharp & Dohme B.V. - Waarderweg 39 - 2031 BN Haarlem - Paesi Bassi 

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 


EU/1/07/382/001 - EU/1/07/382/002 - EU/1/07/382/003 - EU/1/07/382/004 - EU/1/07/382/005 - 

EU/1/07/382/006 - EU/1/07/382/019 - EU/1/07/382/020 


EU/1/07/382/007 - EU/1/07/382/008 - EU/1/07/382/009 - EU/1/07/382/010 - EU/1/07/382/011 - 

EU/1/07/382/012 - EU/1/07/382/021 - EU/1/07/382/022 


EU/1/07/382/013 - EU/1/07/382/014 - EU/1/07/382/015 - EU/1/07/382/016 - EU/1/07/382/017 - 

EU/1/07/382/018 - EU/1/07/382/023 - EU/1/07/382/024 

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 

Data di prima autorizzazione: 21 marzo 2007 - Data del rinnovo più recente: 20 gennaio 2012 

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 

16 settembre 2021 

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: 

http://www.ema.europa.eu. 

Marchio registrato da MSD, Inc., Kenilworth NJ, USA 

Rappresentante per l’Italia: 




28 compresse – Prezzo al pubblico € 59,22* 

Classe A Nota 100 

Medicinale soggetto a ricetta ripetibile (RR) 

* Tale prezzo potrebbe essere soggetto a variazioni determinate da provvedimenti legislativi 

D.Lgs 219/2006, Art. 119, comma 3 

Cod. 1207553 

33 


RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE 

Velmetia 50 mg/850 mg compresse rivestite con film 

Velmetia 50 mg/1.000 mg compresse rivestite con film 

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 

Velmetia 50 mg/850 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato equivalente 

a 50 mg di sitagliptin e 850 mg di metformina cloridrato. 

Velmetia 50 mg/1.000 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato equivalente 

a 50 mg di sitagliptin e 1.000 mg di metformina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 

3. FORMA FARMACEUTICA 

Compressa rivestita con film (compressa). 

Velmetia 50 mg/850 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film a forma di capsula, rosa con impresso 

"515" su un lato. 

Velmetia 50 mg/1.000 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film a forma di capsula, rossa con impresso 

“577” su un lato. 

4. INFORMAZIONI CLINICHE 

4.1 Indicazioni terapeutiche Per i pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2: Velmetia è indicato in aggiunta 

alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della 

glicemia con la loro dose massima tollerata di metformina da sola o in quei pazienti già in trattamento con l'associazione 

di sitagliptin e metformina. Velmetia è indicato in associazione con una sulfonilurea (per es., triplice terapia di associazione) 

in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la loro 

dose massima tollerata di metformina e una sulfonilurea. Velmetia è indicato come triplice terapia di associazione con un 

agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARy) (per es., un tiazolidinedione) in aggiunta 

alla dieta e all’esercizio fisico, in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la loro dose massima 

tollerata di metformina e di un agonista PPARy. Velmetia è anche indicato come terapia aggiuntiva all'insulina (per es., 

triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, per migliorare il controllo glicemico nei pazienti 

quando una dose stabile di insulina e metformina da sola non forniscono un adeguato controllo glicemico. 

4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose della terapia anti-ipergligemica con Velmetia deve 

essere personalizzata sulla base del regime di trattamento corrente del paziente, dell'efficacia e della tollerabilità non 

superando la dose giornaliera massima raccomandata di sitagliptin 100 mg. Adulti con normale funzione renale 

(GFR ≥ 90 mL/min) Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con la dose massima tollerata di metformina 

in monoterapia Per i pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con metformina da sola, la dose 

usuale iniziale deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) più metformina a dose 

invariata. Pazienti che passano da un regime di co-somministrazione di sitagliptin e metformina Per i pazienti che passano 

da un regime di co-somministrazione di sitagliptin e metformina, la terapia con Velmetia deve essere iniziata mantenendo 

invariata la dose di sitagliptin e metformina. Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice 

terapia di associazione con la dose massima tollerata di metformina ed una sulfonilurea La dose da somministrare deve 

essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella 

già assunta. Quando Velmetia è usato in associazione con una sulfonilurea, si può rendere necessaria una dose più bassa 

della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).Pazienti che non hanno un adeguato controllo 

della glicemia con una duplice terapia di associazione con la dose massima tollerata di metformina e di un agonista 

PPARy La dose da somministrare deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) 

ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con 

una duplice terapia di associazione con insulina e la dose massima tollerata di metformina La dose da somministrare deve 

essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella 

già assunta. Quando Velmetia è usato in associazione con 

insulina, si può rendere necessaria una dose più bassa di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). 

Per dosi differenti di metformina, Velmetia è disponibile in dosaggi di sitagliptin 50 mg e metformina cloridrato 850 mg o 

metformina cloridrato 1.000 mg. Tutti i pazienti devono continuare la loro dieta raccomandata con una adeguata distribuzione 

dell'assunzione di carboidrati durante la giornata. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun 

adattamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare [GFR] ≥ 60 mL/ 

min). La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, 

almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale 

e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es., ogni 3-6 mesi. La dose massima 

giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il 

rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del 

trattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di 

Velmetia, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa. 

GFR mL/min Metformina Sitagliptin 

60-89 

45-59 

30-44 

La massima dose giornaliera è 3.000 mg. 

Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte 

del peggioramento della funzione renale. 


La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. 


La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. 

< 30 Metformina è controindicata. 

La massima dose 

giornaliera è 100 mg. 







Compromissione epatica Velmetia non deve essere assunto da pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). 

Anziani Poiché metformina e sitagliptin sono escreti dal rene, Velmetia deve essere usato con cautela con l'aumentare 

dell'età. È necessario il monitoraggio della funzionalità renale per prevenire l'acidosi lattica associata all’uso di metformina, 

particolarmente nell'anziano (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica Velmetia non deve essere usato nei 

bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni a causa di efficacia insufficiente. I dati al momento disponibili 

sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Velmetia non è stato studiato in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni. 

Modo di somministrazione Velmetia deve essere assunto due volte al giorno con i pasti per ridurre le reazioni avverse 

gastrointestinali associate all’uso di metformina. 

4.3 Controindicazioni Velmetia è controindicato in pazienti con: - ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi 

degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8); - qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come 

acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); - precoma diabetico; - insufficienza renale severa (GFR< 30 mL/min) (vedere 

paragrafo 4.4); - stati acuti che potenzialmente possono alterare la funzionalità renale quali: - disidratazione, - infezione 

severa, - shock, - somministrazione endovascolare di agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4); - malattia acuta 

o cronica che può causare ipossia tessutale quale: - insufficienza cardiaca o respiratoria, - infarto del miocardio recente, - 

shock; - compromissione epatica; - intossicazione acuta da alcol, alcolismo; - allattamento. 

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Generalità Velmetia non deve essere usato in pazienti con 

diabete di tipo 1 e non deve essere usato per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Pancreatite acuta L'uso degli inibitori 

della DPP-4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo 

caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale intenso, persistente. La risoluzione della pancreatite è stata osservata 

dopo l'interruzione della terapia con sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi 

molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o decesso. Qualora si sospetti la presenza di pancreatite, la terapia 

con Velmetia e con altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta; qualora sia confermata la diagnosi di 

pancreatite acuta, la terapia con Velmetia non deve essere ripresa. Si deve usare cautela in pazienti con una storia di pancreatite. 

Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza 

a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina 

si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione 

(vomito di grado severo, diarrea, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve 

essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere 

prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale 

(come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri 

fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete scarsamente controllato, 

la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di 

medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono 

essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, 

crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere 

l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico 

sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e 

rapporto lattato/piruvato. Funzione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, 

a intervalli regolari (vedere paragrafo 4.2). Velmetia è controindicato in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere 

interrotto temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3). 

Ipoglicemia I pazienti in trattamento con Velmetia in associazione con una sulfonilurea o con insulina possono essere a 

rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessaria una riduzione della dose della sulfonilurea o dell’insulina. Reazioni 

di ipersensibilità Nel corso dell’esperienza successiva alla immissione in commercio, in pazienti trattati con sitagliptin 

sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema, patologie 

cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. La comparsa di queste reazioni si verifica nei 3 mesi successivi 

all’inizio della terapia con sitagliptin, in alcuni casi si è manifestata dopo la prima somministrazione. Nel caso in cui si 

sospetti una reazione di ipersensibilità, si deve interrompere la terapia con Velmetia, si devono valutare altre potenziali 

cause di tale evento e si deve istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8). Pemfigoide bolloso 

Successivamente alla immissione in commercio, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano 

inibitori della DPP-4 tra cui sitagliptin. Nel caso in cui si sospetti il pemfigoide bolloso, si deve interrompere la terapia con 

Velmetia. Interventi chirurgici Velmetia deve essere interrotto al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, 

spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio 

della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Somministrazione di 

agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta 

da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione 

di Velmetia deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere 

ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e 

riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente 

controllato Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente controllato con Velmetia che sviluppa alterazioni dei 

parametri di laboratorio o malattia clinica (specialmente malattia vaga e scarsamente definita) deve essere prontamente 

valutato per verificare la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, 

se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato, e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, 

la terapia deve essere immediatamente interrotta e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive. Sodio 

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. 

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione In pazienti con diabete di tipo 2 la somministrazione 

concomitante di dosi multiple di sitagliptin (50 mg due volte al giorno) e metformina (1.000 mg due volte 

al giorno) non ha alterato in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica di sitagliptin o metformina. Con Velmetia, 

non sono stati effettuati studi farmacocinetici di interazione; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi 

attivi, sitagliptin e metformina. Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione acuta da alcol è associata a 

un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti 

di contrasto iodati La somministrazione di Velmetia deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata 

l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a 

condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Associazioni che 

richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando 

34 


quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, 

gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali 

vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. L’uso 

concomitante di farmaci che interferiscono con i comuni sistemi di trasporto tubulare renale coinvolti nell’eliminazione 

renale della metformina (ad es., il trasportatore di cationi organici 2 [OCT2]/gli inibitori della proteina di estrusione 

multifarmaco e tossine [MATE] quali ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina) può aumentare l’esposizione 

sistemica alla metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. Considerare i benefici e i rischi dell’uso concomitante. 

Quando tali medicinali vengono cosomministrati si devono prendere in considerazione lo stretto monitoraggio del 

controllo glicemico, l’adattamento della dose nell’ambito della posologia raccomandata e modifiche della terapia per il 

diabete. Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale), beta-2 agonisti, e diuretici hanno una intrinseca attività 

iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi più frequenti della glicemia, specialmente 

all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose dei medicinali anti-iperglicemici deve essere 

adattata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione. Gli ACE-inibitori possono ridurre i livelli ematici di 

glucosio. Se necessario, la dose dei farmaci antiiperglicemici deve essere adattata durante la terapia con l’altro farmaco e 

alla sua interruzione. Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati in vitro e quelli clinici descritti di seguito suggeriscono 

che il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali in somministrazione concomitante è basso. Studi 

in vitro hanno indicato che l’enzima primario responsabile del limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4 con un 

contributo del CYP2C8. In pazienti con funzionalità renale normale, il metabolismo incluso quello effettuato dal CYP3A4, 

ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo può avere un ruolo più significativo per l’eliminazione di 

sitagliptin in caso di compromissione renale severa o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questa ragione, 

in pazienti con compromissione renale severa o ESRD, è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, 

itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin. Gli effetti dei potenti inibitori del 

CYP3A4 in un quadro di compromissione non sono stati accertati in alcuno studio clinico. Studi di trasporto in vitro hanno 

mostrato che sitagliptin è un substrato per la glicoproteina-P e per il trasportatore di anioni organici 3 (OAT3). In vitro, 

il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente 

rilevanti venga considerato limitato. In vivo, non è stata valutata la somministrazione concomitante di inibitori di OAT3. 

Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto della ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteina-P, 

sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e 

di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la C max di sitagliptin, rispettivamente di circa il 

29 % e 68 %. Queste variazioni della farmacocinetica di sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La 

clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono pertanto attese interazioni rilevanti con 

altri inibitori della glicoproteina-P. Effetti di sitagliptin su altri medicinali Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato 

sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg di digossina in concomitanza con 

100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell’11 %, e la C max 

plasmatica è aumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati adattamenti della dose di digossina. Tuttavia, nei 

pazienti a rischio di tossicità da digossina, la tossicità per digossina deve essere monitorata, quando sitagliptin e digossina 

vengono somministrati in concomitanza. Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi 

del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha significativamente alterato la farmacocinetica di metformina, gliburide, 

simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o di contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa tendenza a causare 

interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT). In vivo, sitagliptin 

può essere un debole inibitore della glicoproteina-P. 

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’uso di sitagliptin in donne 

in gravidanza. Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva di sitagliptin ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). I 

pochi dati disponibili suggeriscono che nelle donne in gravidanza l’uso di metformina non si associa ad un aumento del 

rischio di malformazioni congenite. Gli studi su animali con metformina non evidenziano effetti dannosi su gravidanza, 

sviluppo embrionale o fetale, sviluppo natale o postnatale (vedere anche paragrafo 5.3). Velmetia non deve essere usato in 

gravidanza. Se una paziente desidera avere una gravidanza o se si verifica una gravidanza, la terapia deve essere interrotta 

e appena possibile si deve passare la paziente al trattamento con insulina. Allattamento Con i principi attivi associati di 

questo medicinale, non sono stati eseguiti studi su animali in allattamento. Studi eseguiti con i singoli principi attivi hanno 

mostrato l’escrezione di sitagliptin e metformina nel latte di ratti che allattano. La metformina è escreta nel latte umano 

in piccoli quantitativi. Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Velmetia non deve pertanto essere usato 

durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Dati sugli animali non suggeriscono che ci possa essere un effetto 

del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile o femminile. Mancano dati sull'uomo. 

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Velmetia non altera o altera in modo 

trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si guida o si usano macchinari si deve tuttavia 

tenere presente che con sitagliptin sono stati segnalati capogiro e sonnolenza. In aggiunta, quando Velmetia è usato in 

associazione con una sulfonilurea o con insulina i pazienti devono essere allertati relativamente al rischio di ipoglicemia. 

4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Velmetia 

compresse sebbene sia stata dimostrata la bioequivalenza di Velmetia con sitagliptin e metformina somministrati in 

concomitanza (vedere paragrafo 5.2). Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese pancreatite e reazioni di 

ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (13,8 %) e insulina (10,9 %). Sitagliptin 

e metformina Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate sotto usando la classificazione per sistemi 

e organi secondo MeDRA e la frequenza assoluta (Tabella 1). Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); 

comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) 

e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). 

Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse identificate negli studi clinici controllati con placebo di 

sitagliptin e metformina da soli e nell’esperienza successiva alla immissione in commercio 



Patologie del sistema emolinfopoietico 

trombocitopenia 

Raro 

Disturbi del sistema immunitario 

reazioni di ipersensibilità incluse le risposte anafilattiche *,† 


Disturbi del metabolismo e della nutrizione 

ipoglicemia † 

Comune 

Patologie del sistema nervoso 

sonnolenza 


Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche 

malattia polmonare interstiziale * 


Patologie gastrointestinali 

diarrea 


nausea 

Comune 

flatulenza 

Comune 

stipsi 


dolore addominale alto 


Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse identificate negli studi clinici controllati con placebo di 

sitagliptin e metformina da soli e nell’esperienza successiva alla immissione in commercio 



vomito 

Comune 

pancreatite acuta *,†,‡ 


pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non-fatale *,† 


Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 

prurito * 


angioedema *,† 


eruzione cutanea *,† 


orticaria *,† 


vasculite cutanea *,† 


patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson *,† Frequenza non nota 

pemfigoide bolloso * 


Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo 

artralgia * 


mialgia * 


dolore agli arti * 


dolore dorsale * 


artropatia * 


Patologie renali e urinarie 

funzionalità renale compromessa * 


insufficienza renale acuta * 


* 

Reazioni avverse che sono state identificate nella sorveglianza successivamente all’immissione in commercio. 

† 

Vedere paragrafo 4.4. - ‡ Vedere sotto TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare. 

Descrizione di reazioni avverse selezionate Alcune reazioni avverse sono state osservate con maggiore frequenza negli 

studi sull’uso di sitagliptin e metformina associato con altri medicinali anti-diabetici rispetto agli studi di sitagliptin e 

metformina da soli. Queste comprendono ipoglicemia (frequenza molto comune con sulfonilurea o insulina), stipsi (comune 

con sulfonilurea), edema periferico (comune con pioglitazone) e cefalea e bocca secca (non comune con insulina). 

Sitagliptin In studi condotti in monoterapia con sitagliptin 100 mg da solo una volta al giorno comparato con il placebo, le 

reazioni avverse riportate sono state cefalea, ipoglicemia, stipsi, e capogiro. Tra questi pazienti, gli eventi avversi riportati, 

indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale, che si sono verificati in almeno il 5 % dei pazienti hanno 

incluso infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Inoltre, osteoartrite e dolore agli arti sono state riportate 

con frequenza non comune (> 0,5 % più alta tra coloro che utilizzavano sitagliptin rispetto al gruppo di controllo). 

Metformina Sintomi gastrointestinali sono stati segnalati molto comunemente negli studi clinici e nell’uso successivo 

alla immissione in commercio di metformina. Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale 

e perdita dell’appetito, si verificano con maggiore frequenza all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono 

spontaneamente. Ulteriori reazioni avverse associate alla metformina includono gusto metallico (comune); acidosi 

lattica, disturbo funzionale del fegato, epatite, orticaria, eritema e prurito (molto raro). Il trattamento a lungo termine con 

metformina è stato associato a una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 che molto raramente può portare a 

carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (ad es., anemia megaloblastica). Le categorie di frequenza si basano 

sulle informazioni riportate sul riassunto delle caratteristiche del prodotto di metformina disponibile nell’Unione Europea. 

Popolazione pediatrica Negli studi clinici con sitagliptin + metformina nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 

17 anni con diabete mellito di tipo 2, il profilo delle reazioni avverse era generalmente paragonabile a quello osservato 

negli adulti. Nei pazienti pediatrici che assumevano o meno insulina di base, sitagliptin era associato ad un aumentato 

rischio di ipoglicemia. TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare Lo studio TECOS (Studio per la Valutazione dei Risultati 

Cardiovascolari con Sitagliptin - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) ha coinvolto 7.332 pazienti 

trattati con sitagliptin, 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se il valore basale di eGFR era ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 

m 2 ) e 7.339 pazienti trattati con placebo nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat). Entrambi i trattamenti 

sono stati aggiunti alla terapia solitamente utilizzata per il raggiungimento dei valori standard regionali per l’HbA 1c e 

per i fattori di rischio CV. L’incidenza globale di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a 

quella dei pazienti trattati con placebo. Nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat), tra i pazienti che stavano 

usando insulina e/o una sulfonilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 2,7 % nei pazienti trattati con 

sitagliptin e del 2,5 % nei pazienti trattati con placebo; tra i pazienti che non stavano usando insulina e/o una sulfonilurea 

al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 1,0 % nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,7 % nei pazienti 

trattati con placebo. L’incidenza di diagnosi confermate di eventi di pancreatite è stata dello 0,3 % nei pazienti trattati con 

sitagliptin e dello 0,2 % nei pazienti trattati con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione 

delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette 

un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare 

qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/ 

content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa. 

4.9 Sovradosaggio Durante gli studi clinici controllati condotti su soggetti sani, sono state somministrate dosi singole 

di sitagliptin fino a 800 mg. In uno studio con una dose di sitagliptin di 800 mg sono stati osservati aumenti minimi del 

QTc, considerati non clinicamente rilevanti. Non vi è esperienza con dosi superiori a 800 mg negli studi clinici. In studi di 

Fase I a dosi multiple, non sono state osservate reazioni cliniche avverse correlate con dosi di sitagliptin fino a 600 mg al 

giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni. Un grande sovradosaggio di metformina 

(o fattori di rischio co-esistenti per acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica che è una emergenza medica e deve 

essere trattata in ospedale. L’emodialisi è il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina. Negli studi clinici, 

circa il 13,5 % della dose è stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore. Si può prendere in considerazione 

un’emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico. La dializzabilità di sitagliptin con dialisi 

peritoneale non è nota. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per esempio, 

rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, applicare il monitoraggio clinico (inclusa l’effettuazione 

di un elettrocardiogramma), e istituire una terapia di supporto qualora fosse richiesto. 

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 

5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci 

ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD07 Velmetia è un'associazione di due medicinali anti-iperglicemici con meccanismo 

d'azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: sitagliptin fosfato, un 

inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), e metformina cloridrato, appartenente alla classe dei biguanidi. Sitagliptin 

Meccanismo d’azione Sitagliptin fosfato è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima dipeptidil peptidasi 4 

(DPP-4) attivo per via orale, per il trattamento del diabete di tipo 2. Gli inibitori della DPP-4 sono una classe di farmaci 

che agiscono aumentando i livelli di incretina. Inibendo l’enzima DPP-4, sitagliptin aumenta i livelli dei due ormoni 

notoriamente attivi del gruppo delle incretine, il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico 

glucosio-dipendente (GIP). Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica 

dell’omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi di insulina e il suo 

35 


ilascio da parte delle cellule pancreatiche beta. GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule 

pancreatiche alfa, con ridotta produzione epatica di glucosio. Quando la glicemia è bassa, il rilascio di insulina non è aumentato 

e la secrezione di glucagone non è soppressa. Sitagliptin, è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima 

DPP-4 e non inibisce a concentrazioni terapeutiche l’attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9. Sitagliptin 

differisce nella struttura chimica e nell’azione farmacologica da analoghi del GLP-1, insulina, sulfoniluree o meglitinidi, 

biguanidi, agonisti del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARy), inibitori dell’alfa-glucosidasi, 

e analoghi dell’amilina. In uno studio di 2 giorni condotto su soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni 

del GLP-1 attivo, mentre la metformina da sola ha aumentato in modo simile le concentrazioni del GLP-1 attivo e 

di quello totale. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto additivo sulle concentrazioni del 

GLP-1 attivo. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni del GIP attivo. Efficacia e sicurezza clinica 

Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando usato in monoterapia o in terapia di associazione 

nei pazienti adulti con diabete di tipo 2. Negli studi clinici, sitagliptin in monoterapia ha migliorato il controllo glicemico 

con riduzioni significative della emoglobina A 1c (HbA 1c ) e del glucosio plasmatico a digiuno e post-prandiale. La riduzione 

del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) è stata osservata a 3 settimane, quando è stata effettuata la prima misurazione 

del FPG. L'incidenza di ipoglicemia osservata in pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella del placebo. Con la 

terapia con sitagliptin il peso corporeo non è aumentato rispetto ai valori basali. 

Sono stati osservati miglioramenti dei marcatori surrogati della funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Valutazione 

del Modello Omeostatico - Homeostasis Model Assessment-β), del rapporto proinsulina/insulina, e delle Studi con sitagliptin 

in associazione con metformina In uno studio di 24 settimane, controllato con placebo condotto per valutare 

l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno ad un trattamento in corso con metformina, 

sitagliptin ha prodotto miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto al placebo. Nei pazienti trattati con sitagliptin, 

la variazione del peso corporeo rispetto ai valori basali è stata simile a quella dei pazienti trattati 

con placebo. In questo studio, nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo, c’è stata una incidenza di ipoglicemia 

simile. In uno studio fattoriale di 24 settimane di terapia iniziale controllato con placebo, sitagliptin 50 mg due volte al 

giorno in associazione con metformina (500 mg o 1.000 mg due volte al giorno) ha fornito miglioramenti significativi sui 

parametri glicemici rispetto ad entrambe le monoterapie. La riduzione di peso corporeo con la terapia di somministrazione 

concomitante di sitagliptin e metformina è stata simile a quella osservata con metformina da sola o con placebo; nei 

pazienti in terapia con sitagliptin da solo non c’è stata variazione rispetto al basale. L’incidenza della ipoglicemia è stata 

simile tra i gruppi di trattamento. Studio con sitagliptin in associazione con metformina e una sulfonilurea Uno studio di 

24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una 

volta al giorno) aggiunto a glimepiride (da sola o in associazione con metformina). L’aggiunta di sitagliptin a glimepiride 

e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin hanno 

avuto un modesto aumento del peso corporeo (+1,1 kg) rispetto ai pazienti trattati con placebo. Studio con sitagliptin in 

associazione con metformina e un agonista PPARy Uno studio controllato con placebo a 26 settimane è stato disegnato 

per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all’associazione di pioglitazone 

e metformina. L’aggiunta di sitagliptin a pioglitazone e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri 

glicemici. La variazione del peso corporeo rispetto ai valori basali è stata simile nei pazienti trattati con sitagliptin e in 

quelli trattati con placebo. L’incidenza di ipoglicemia è stata simile anche nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo. 

Studio con sitagliptin in associazione con metformina e insulina Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è 

stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a insulina (ad 

una dose stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina (almeno 1.500 mg). Nei pazienti che assumevano 

insulina premiscelata, la dose media giornaliera era di 70,9 U/die. Nei pazienti che assumevano insulina non premiscelata 

(ad azione intermedia/a lunga durata d’azione), la dose media giornaliera era di 44,3 U/die. Nella Tabella 2 sono riportati 

i dati relativi al 73 % dei pazienti che stavano assumendo metformina. L’aggiunta di sitagliptin all’insulina ha indotto 

significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Non c’è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto 

ai valori basali in entrambi i gruppi. 

Tabella 2: risultati relativi alla HbA 1c in studi di terapia di associazione di sitagliptin e metformina 

controllati con placebo* 

Studio 

Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una 

terapia in corso con metformina % (N=453) 


terapia in corso con glimepiride 

+ metformina % 

(N=115) 

Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto a 

terapia in corso con pioglitazone + metformina 

N=152) 


terapia in corso con insulina + metformina % (N=223) 

Terapia iniziale (due volte al giorno) % : 

Sitagliptin 50 mg + Metformina 500 mg (N=183) 

Terapia iniziale (due volte al giorno) % : 

Sitagliptin 50 mg + Metformina 1.000 mg (N=178) 

Valore 

medio al 

basale della 

HbA 1c (%) 

Variazione 

media dal 

basale della 

HbA 1c (%) 

Variazione media 

placebo- corretta 

della HbA 1c (%) 

(95 % IC) 

8,0 -0,7 † -0,7 †,‡ 

(-0,8, -0,5) 

8,3 -0,6 † -0,9 †,‡ 

(-1,1, -0,7) 

8,8 -1,2 † -0,7 †,‡ 

(-1,0, -0,5) 

8,7 -0,7 § -0,5 §,‡ 

(-0,7, -0,4) 

8,8 -1,4 † -1,6 †,‡ 

(-1,8, -1,3) 

8,8 -1,9 † -2,1 †,‡ 

(-2,3, -1,8) 

* Tutti i pazienti trattati (analisi della popolazione iniziale da trattare - intention-to-treat). † Medie dei minimi quadrati 

aggiustate per stato della precedente terapia anti-iperglicemica e valore basale. ‡ p< 0,001 comparato con placebo o 

placebo + terapia di associazione. % HbA 1c (%) a 24 settimane. HbA 1c (%) a 26 settimane. 

§ Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di insulina alla Visita 1 [premiscelata verso non premiscelata (ad azione 

intermedia o a lunga durata d’azione)], e valore basale. In uno studio di 52 settimane, di confronto su efficacia e sicurezza 

dell’aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con inadeguato controllo 

glicemico in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA 1c (-0, 7 % di variazione 

media dal valore basale alla settimana 52, con HbA 1c al valore basale di circa il 7,5 % in entrambi i gruppi). La dose media 

di glipizide utilizzata nel gruppo di confronto è stata di 10 mg/die con circa il 40 % dei pazienti che richiedevano una dose 

di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutto lo studio. Tuttavia, nel gruppo sitagliptin, un numero maggiore di pazienti è andato 

incontro a interruzioni per assenza di efficacia, rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato 

una significativa diminuzione media del peso corporeo dal valore basale (-1,5 kg) rispetto a un significativo aumento 

di peso riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (+1,1 kg). In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un 

marcatore (marker) di efficienza di sintesi e di rilascio dell’insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento 

con glipizide. L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9 %) è risultata significativamente inferiore 

a quella nel gruppo glipizide (32,0 %). Uno studio della durata di 24 settimane controllato con placebo che ha coinvolto 

660 pazienti è stato disegnato per valutare l’efficacia nel risparmio di insulina e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una 

volta al giorno) aggiunto a insulina glargine con o senza metformina (almeno 1.500 mg) durante l’intensificazione della 

terapia con insulina. Tra i pazienti che prendevano metformina, il valore basale di HbA 1c era di 8,70 % e la dose di insulina 

al basale era di 37 UI/die. I pazienti venivano istruiti a titolare la dose di insulina glargine in base ai valori di glucosio a 

digiuno misurati mediante fingerstick. Tra i pazienti che prendevano metformina, alla settimana 24, l’aumento della dose 

giornaliera di insulina è stato di 19 UI/die nei pazienti trattati con sitagliptin e 24 UI/die nei pazienti trattati con placebo. 

La riduzione di HbA1c nei pazienti trattati con sitagliptin, metformina e insulina è stata di -1,35 % rispetto a -0,90 % nei 

pazienti trattati con placebo, metformina e insulina, una differenza di -0,45 % [IC al 95 %: -0,62, -0,29]. L’incidenza di 

ipoglicemia è stata del 24,9 % nei pazienti trattati con sitagliptin, metformina e insulina e del 37,8 % nei pazienti trattati 

con placebo, metformina e insulina. La differenza era principalmente dovuta ad una più alta percentuale di pazienti nel 

gruppo placebo che avevano presentato 3 o più episodi di ipoglicemia (9,1 vs. 19,8 %). Non c’è stata alcuna differenza 

nell’incidenza di ipoglicemia severa. Metformina Meccanismo d’azione La metformina è un biguanide con effetti antiiperglicemici, 

che abbassa sia i livelli basali che quelli postprandiali del glucosio plasmatico. Non stimola la secrezione di 

insulina e pertanto non produce ipoglicemia. 

La metformina può agire con tre meccanismi: - riducendo la produzione di glucosio a livello epatico tramite inibizione di 

gluconeogenesi e glicogenolisi - nel muscolo, aumentando lievemente la sensibilità all’insulina, migliorando la captazione 

periferica di glucosio e la sua utilizzazione - rallentando l’assorbimento intestinale di glucosio. La metformina stimola 

la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tipi 

specifici di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT- 4). Efficacia e sicurezza clinica Nell’uomo, indipendentemente 

dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha un effetto favorevole sul metabolismo lipidico. Questo effetto 

è stato osservato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio e lungo termine: la metformina riduce i livelli di 

colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi. Lo studio prospettico randomizzato UKPDS ha dimostrato il beneficio a 

lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati effettuata in pazienti in 

eccesso ponderale trattati con metformina dopo il fallimento della dieta da sola ha mostrato: - nel gruppo di trattamento 

con metformina, una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata con il diabete (29,8 

eventi/1.000 pazienti-anno) versus la dieta da sola (43,3 eventi/1.000 pazienti-anno), p=0,0023, e versus i gruppi di 

trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1.000 pazienti-anno), p=0,0034 - una riduzione 

significativa del rischio assoluto di qualsiasi tipo di morte correlata con il diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 

pazienti-anno, dieta da sola 12,7 eventi/1.000 pazienti-anno, p=0,017 - una riduzione significativa del rischio assoluto 

di mortalità totale: metformina 13,5 eventi/1.000 pazienti-anno versus la dieta da sola 20,6 eventi/1.000 pazienti-anno, 

(p=0,011), e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1.000 pazientianno 

(p=0,021) - una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 

pazienti-anno, dieta da sola 18 eventi/1.000 pazienti-anno, (p=0,01). TECOS è stato uno studio randomizzato in 14.671 

pazienti nella popolazione iniziale da trattare (intentionto- treat) con valori di HbA 1c compresi tra ≥ 6,5 e 8,0 % e con 

malattia CV accertata trattati con sitagliptin (7.332) 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se il valore basale di eGFR era ≥ 

30 e < 50 mL/min/1,73 m 2 ) o placebo (7.339) aggiunti alla terapia solitamente utilizzata per il raggiungimento dei valori 

standard regionali per l’HbA1c e per i fattori di rischio CV. I pazienti con eGFR < 30 mL/min/1,73 m 2 non dovevano essere 

arruolati nello studio. La popolazione dello studio comprendeva 2.004 pazienti di età ≥ 75 anni e 3.324 pazienti con 

compromissione renale (eGFR < 60 mL/min/1,73 m 2 ). Nel corso dello studio, la differenza media stimata (SD) globale 

della HbA1c tra i gruppi sitagliptin e placebo è stata di 0,29 % (0,01), IC al 95 % (-0,32, -0,27); p < 0,001. L’endpoint 

primario cardiovascolare era un composito di prima insorgenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, 

ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile. Gli endpoint secondari cardiovascolari comprendevano la prima 

insorgenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale; prima insorgenza dei singoli componenti 

dell’endpoint primario composito; morte per qualunque causa; e ricoveri in ospedale per insufficienza cardiaca 

congestizia. Dopo un follow-up mediano di tre anni, sitagliptin, quando aggiunto alla terapia solitamente utilizzata, non 

ha aumentato il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori o il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca 

rispetto alla terapia solitamente utilizzata senza sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 (Tabella 3). 

Tabella 3: Tassi degli outcome cardiovascolari compositi e dei principali outcome secondari 

Sitagliptin 100 mg 

N (%) 

Tasso d’incidenza 

per 

100 pazienti-anno* 

N (%) 

Placebo 

Analisi nella popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat) 

Numero di pazienti 7.332 7.339 

Endpoint primario composito 

(morte cardiovascolare, infarto 

miocardico non fatale, ictus non 

fatale o ospedalizzazione per angina 

instabile) 

Endpoint secondario composito 

(morte cardiovascolare, infarto miocardico 

non fatale o ictus non fatale) 

839 

(11,4) 

745 

(10,2) 

4,1 851 (11,6) 4,2 

Tasso d’incidenza 

per rischio 

Rapporto di 

100 pazienti-anno* 

(IC al 95%) 

Valore 

p † 

0,98 (0,89–1,08)

i risultati degli studi con Velmetia in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere 

paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). La sicurezza e l’efficacia dell’aggiunta di sitagliptin alla metformina 

nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato con o 

senza insulina sono state valutate in due studi della durata di 54 settimane. L’aggiunta di sitagliptin (somministrato come 

sitagliptin + metformina o sitagliptin + metformina a rilascio prolungato (extended release, XR)) è stata confrontata con 

l’aggiunta di placebo alla metformina o metformina XR. Sebbene nell’analisi aggregata di questi due studi, alla Settimana 

20, sia stata dimostrata la superiorità della riduzione dell’HbA1c per sitagliptin + metformina / sitagliptin + metformina 

XR rispetto a metformina, i risultati dei singoli studi sono stati inconsistenti. Inoltre, alla Settimana 54 non è stata osservata 

una maggiore efficacia per sitagliptin + metformina / sitagliptin + metformina XR rispetto a metformina. Pertanto, 

Velmetia non deve essere usato in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni a causa di efficacia insufficiente 

(vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). 

5.2 Proprietà farmacocinetiche Velmetia Uno studio di bioequivalenza condotto su persone sane ha dimostrato 

che le compresse di Velmetia (contenenti l’associazione sitagliptin/metformina cloridrato) sono bioequivalenti alla somministrazione 

concomitante di singole compresse di sitagliptin fosfato e metformina cloridrato. Di seguito vengono riportate 

le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Velmetia. Sitagliptin Assorbimento Dopo somministrazione 

orale di una dose da 100 mg a soggetti sani, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con il picco di concentrazioni plasmatiche 

(T max mediana) da 1 fino a 4 ore dalla somministrazione, l’AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 

μM•ora, la C max è stata di 950 nM. La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è pari circa all’87 %. Poiché la somministrazione 

concomitante di un pasto ad alto contenuto lipidico con sitagliptin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, sitagliptin 

può essere assunto indipendentemente dai pasti. L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. 

La dose-proporzionalità non è stata accertata per la C max e per la C 24h (la C max è aumentata in misura maggiore 

rispetto alla doseproporzionalità e la C2 4h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità). Distribuzione 

Allo stato stazionario, il volume medio di distribuzione dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a 

soggetti sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin legata in modo reversibile alle proteine plasmatiche è bassa (38 

%). Biotrasformazione Sitagliptin Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo 

rappresenta una via metabolica minore. Circa il 79 % di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine. Dopo una 

dose di [ 14 C]sitagliptin per via orale, circa il 16 % della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin. Sono 

state rinvenute tracce di 6 metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all’attività DPP-4 inibitoria 

plasmatica di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo 

di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8. Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore 

degli isoenzimi del CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2. 

Eliminazione Dopo la somministrazione di una dose di [ 14 C]sitagliptin per via orale a soggetti sani, circa il 100 % della 

radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13 %) o nelle urine (87 %) entro una settimana dalla somministrazione. 

Il t 1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per via orale è stato di circa 12,4 ore. Sitagliptin 

si accumula solo in minima parte con dosi multiple. La clearance renale è stata di circa 350 mL/min. L’eliminazione di sitagliptin 

ha luogo in primis attraverso l’escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato 

per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3), che può essere implicato nell’eliminazione renale di sitagliptin. 

La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della 

glicoproteina-P, che può anche essere implicata nel mediare l’eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia la ciclosporina, un 

inibitore della glicoproteina-P, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin. Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori 

OCT2 o OAT1 o PEPT1/2. In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 μM) o glicoproteina-P 

(fino a 250 μM) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico. In uno studio clinico sitagliptin 

ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin può essere un 

debole inibitore della glicoproteina-P. Caratteristiche dei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente 

simile in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2 . Compromissione renale È stato condotto uno studio a dose singola 

in aperto per valutare la farmacocinetica di una dose ridotta di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di compromissione 

renale cronica rispetto a soggetti di controllo sani. Lo studio ha incluso pazienti con compromissione renale 

lieve, moderata e severa, e pazienti con ESRD in emodialisi. In aggiunta, gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica 

di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 e con compromissione renale lieve, moderata o severa (inclusa 

ESRD) sono stati valutati utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione. Rispetto a soggetti sani di controllo, l’AUC 

plasmatica di sitagliptin è aumentata di circa 1,2 volte e 1,6 volte rispettivamente in pazienti con compromissione renale 

lieve (GFR da ≥ 60 a < 90 mL/min) e in pazienti con compromissione renale moderata (GFR da ≥ 45 a < 60 mL/min). 

Poiché gli aumenti di tale entità non sono clinicamente rilevanti, non è necessario un adattamento del dosaggio in questi 

pazienti. L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata di circa 2 volte in pazienti con compromissione renale moderata (GFR 

da ≥ 30 a < 45 mL/min) e di circa 4 volte in pazienti con compromissione renale severa (GFR < 30 mL/min), inclusi pazienti 

con ESRD in emodialisi. Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall’emodialisi (13,5 % nel corso di una seduta 

di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose). Compromissione epatica Non è necessario alcun adattamento 

della dose di sitagliptin in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh ≤ 9). Non c’è 

esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica severa (punteggio di Child-Pugh > 9). Poiché tuttavia sitagliptin 

viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che la compromissione epatica severa influenzi la farmacocinetica 

di sitagliptin. Anziani Non è richiesto alcun adattamento della dose in base all’età. L’età non ha avuto un impatto 

clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione 

di Fase I e di Fase II. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di sitagliptin 

superiori di circa il 19 % rispetto ai giovani. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di sitagliptin (dose singola di 50 mg, 

100 mg o 200 mg) è stata studiata nei pazienti pediatrici (da 10 a 17 anni di età) con diabete di tipo 2. In questa popolazione, 

l’AUC di sitagliptin nel plasma, aggiustata per dose, è stata di circa il 18 % più bassa rispetto a quella di pazienti 

adulti con diabete di tipo 2 per una dose di 100 mg. Non sono stati condotti studi con sitagliptin nei pazienti pediatrici di 

età inferiore a 10 anni. Altre caratteristiche dei pazienti Non è necessario alcun adattamento della dose in base a sesso, 

etnia, o indice di massa corporea (BMI). Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla 

farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi composita di farmacocinetica di Fase I e ai dati di un’analisi di 

farmacocinetica di popolazione di Fase I e di Fase II. Metformina Assorbimento Dopo una dose orale di metformina, il T max 

è raggiunto in 2,5 ore. In soggetti sani la biodisponibilità assoluta di metformina 500 mg compresse è di circa il 50-60 %. 

Dopo una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci è stata del 20-30 %. Dopo somministrazione orale, 

l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si assume che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina 

è non lineare. Alle dosi usuali e agli usuali schemi posologici di metformina, le concentrazioni plasmatiche allo stato 

stazionario sono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 μg/mL. In studi clinici controllati, i livelli 

plasmatici massimi di metformina (C max ) non hanno superato i 5 μg/mL, anche alle massime dosi. Il cibo riduce l’entità 

dell’assorbimento di metformina e lo rallenta lievemente. Successivamente alla somministrazione di una dose da 850 mg 

è stata riscontrata riduzione del 40 % delle concentrazioni plasmatiche di picco, riduzione del 25 % della AUC e un prolungamento 

di 35 minuti del tempo della concentrazione plasmatica di picco. La rilevanza clinica di questa riduzione non è 

nota. Distribuzione Il legame proteico è trascurabile. La metformina si ripartisce negli eritrociti. Il picco ematico è più basso 

rispetto al picco plasmatico e si raggiunge approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi molto probabilmente 

rappresentano un compartimento secondario di distribuzione. Il volume medio di distribuzione oscillava tra 63 – 276 

L. Biotrasformazione Metformina è escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti. 

Eliminazione La clearance renale di metformina è > 400 mL/min, ciò indica che metformina è eliminata attraverso filtrazione 

glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale, l’emivita terminale di eliminazione apparente è di 

circa 6,5 ore. Quando vi è una alterazione della funzionalità renale, la clearance renale è ridotta in proporzione a quella 

della creatinina e quindi c’è un prolungamento dell’emivita, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di metformina. 

5.3 Dati preclinici di sicurezza Con Velmetia non sono stati effettuati studi sull’animale. In studi di 16 settimane nei 

quali i cani sono stati trattati con metformina da sola o con una associazione di metformina e sitagliptin, non si è osservata 

tossicità aggiuntiva con la terapia di associazione. Il livello senza effetto (NOEL, no observed effect level) in questi studi è 

stato osservato ad esposizioni di sitagliptin di circa 6 volte l’esposizione nell’uomo e ad esposizioni di metformina di circa 

2,5 volte l’esposizione nell’uomo. I seguenti dati derivano da studi effettuati con sitagliptin o metformina separatamente. 

Sitagliptin Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all’esposizione nell’uomo sono state osservate 

tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte l’esposizione nell’uomo. Nei ratti, a livelli 

di esposizione uguali a 67 volte l’esposizione clinica nell’uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza 

effetto per questo evento è stato di 58 volte in base ad uno studio di 14 settimane sui ratti. La rilevanza di questi dati per 

l’uomo non è nota. Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati 

segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respirazione a bocca aperta, 

salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell’attività e/o postura curva. A dosi equivalenti a 

circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell’uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione 

del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve. Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un’esposizione 

pari a 6 volte il livello di esposizione clinica. Sitagliptin non ha dimostrato genotossicità negli studi preclinici. Sitagliptin 

non è stato carcinogenico nei topi. Nei ratti vi è stato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di 

esposizione sistemica pari a 58 volte l’esposizione nell’uomo. Poiché è stato mostrato che l’epatotossicità è correlata con 

l’induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla 

tossicità epatica cronica che si verifica a queste dosi elevate. A causa dell’ampio margine di sicurezza (19 volte a questo 

livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione 

nell’uomo. In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e durante l’accoppiamento non sono stati osservati 

effetti avversi sulla fertilità correlati al trattamento. In studi sullo sviluppo pre-/post-natale condotti su ratti sitagliptin non 

ha mostrato effetti avversi. Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento correlato al trattamento dell’incidenza 

di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione 

sistemica superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell’uomo. In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli 

di esposizione nell’uomo è stata osservata tossicità materna. A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non 

suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell’uomo. Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili 

nel latte di ratti durante l’allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1). Metformina I dati preclinici relativi alla metformina 

non mostrano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali farmacologici di sicurezza, tossicità a dosi 

ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità riproduttiva. 

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 

6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa cellulosa microcristallina (E460) - povidone K29/32 (E1201) - 

sodio lauril solfato - sodio stearil fumarato 

Rivestimento della compressa polivinil alcol - macrogol 3350 - talco (E553b) - titanio diossido (E171) - ferro ossido rosso 

(E172) - ferro ossido nero (E172) 

6.2 Incompatibilità Non pertinente. 

6.3 Periodo di validità 2 anni. 

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. 

6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio). Confezioni da 14, 28, 56, 60, 

112, 168, 180, 196 compresse rivestite con film, confezioni multiple contenenti 196 (2 confezioni da 98) e 168 (2 confezioni 

da 84) compresse rivestite con film. Confezione da 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati. 

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale 

devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 

Merck Sharp & Dohme B.V. - Waarderweg 39 - 2031 BN Haarlem - Paesi Bassi 

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 

Velmetia 50 mg/850 mg compresse rivestite con film EU/1/08/456/001 - EU/1/08/456/002 - EU/1/08/456/003 - 

EU/1/08/456/004 - EU/1/08/456/005 - EU/1/08/456/006 - EU/1/08/456/007 - EU/1/08/456/015 - EU/1/08/456/017 

- EU/1/08/456/019 - EU/1/08/456/020 

Velmetia 50 mg/1.000 mg compresse rivestite con film EU/1/08/456/008 - EU/1/08/456/009 - EU/1/08/456/010 - 

EU/1/08/456/011 - EU/1/08/456/012 - EU/1/08/456/013 - EU/1/08/456/014 - EU/1/08/456/016 - EU/1/08/456/018 

- EU/1/08/456/021 - EU/1/08/456/022 

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 

Data della prima autorizzazione: 16 Luglio 2008 - Data del rinnovo più recente: 13 Marzo 2013 

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 16 settembre 2021 

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei 

medicinali, http://www.ema.europa.eu. 

Marchio registrato da MSD, Inc., Kenilworth NJ, USA 

Rappresentante per l’Italia: 

Velmetia 50 mg/850mg compresse rivestite con film 

Velmetia 50 mg/1.000 mg compresse rivestite con film 

56 compresse – Prezzo al pubbico € 59,22* 

Classe A Nota 100 

Medicinale soggetto a ricetta ripetibile (RR) 

*Tale prezzo potrebbe essere soggetto a variazioni determinate da provvedimenti legislativi 

D.Lgs 219/2006, Art. 119, comma 3 

Cod. 1207554 

37 


Supplemento alla rivista MakingLife - n. 2/2022 

Registrazione n. 168 del 30/11/2020 presso il Tribunale di Milano 

Direttore: Cristiana Bernini 

Stampa: T&T studio sas di Aldo Taveggia & c. | Via Valsugana 15 - 20139 Milano 

La pubblicazione è stata realizzata con il supporto incondizionato di 

Tutte le opinioni presenti nella presente pubblicazione rispecchiano quelle degli Autori e non quelle di Neopharmed 

Gentili. L’eventuale uso di nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identificare i prodotti e non implica suggerimenti 

all’utilizzo. Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto 

fornito dalle Case Produttrici. 



2022_05_<strong>BETs</strong> COMPLETO_A4.indd 40 20/05/22 09:41 

Depositato presso AIFA in data 12/05/2022 - NG-124-2022 - Cod. 1207716

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