(19) 대한민국특허청(KR) (12) 등록특허공보(B1) - Questel

명 세 서
발명의 상세한 설명
발명의 목적
발명이 속하는 기술 및 그 분야의 종래기술
본 발명은 일반적으로 약물의 제형, 특히 낮은 용해도(solubility)를 갖는 약물의 제형(formulations)에 관한
것으로, 보다 상세하게는 용해율(rate of dissolution)을 향상시킨 약물의 제형을 제조하는 방법에 관한
것이다.
어떤 약물의 생체이용률(bioavailability)은 약물의 투여(administration)후 수성(aqueous) 체액에 대해 약물
이 잘 용해되지 않는 것에 의하여 제한될 수 있다. 그러므로 이러한 속도제한(rate-limiting) 단계는 치료학적
으로 유효한 약물 수준으로 이르게 하는데 있어서 중요할 수 있다.
저용해성 약물의 비경구 전달(parenteral delivery)에 대한 전통적인 접근방법은 수성 희석제(diluents), 용해
제(solubilizing agents), 세제(detergents), 비수성 용매(non-aqueous solvents) 또는 비생리학적인(non-
physiological) pH 용액을 다량 사용하는 것을 포함한다. 그러나 이러한 제형(formulations)은 약물 조성에 있
어서의 전신 독성을 증대시키거나 약물투여 부위에서 신체조직을 손상시킬 수 있다.
예를 들면, 파클리탁셀(paclitaxel)은 세포독성(cytotoxic) 및 항종양 (antitumor) 활성을 갖는 것으로 밝혀진
천연물로서, 엄청난 치료적 잠재성에 대하여 의문의 여지가 없는 평가를 받고 있는 반면에, 일부 환자들에 있어
서는 치료제로서 결점(drawback)을 갖는다. 이는 물에서의 극히 낮은 용해도로부터 기인하는 것으로서, 이로 인
해 파클리탁셀은 적합한 투여 형태(dosage form)를 제공하는 것이 어렵다. 파클리탁셀(paclitaxel)의 낮은 수용
성으로 인하여, 현재 승인(미국, FDA)된 임상 제형(formulation)은, 50% 폴리옥시에틸화된 피마자유
(polyoxyethylated castor oil/CREMOPHOR EL TM
)과 50% 탈수 알코올(dehydrated alcohol)하에서의 파클리탁셀
(paclitaxel) 6㎎/㎖으로 구성되어 있다(Am.J. Hosp. Pharm., 48:1520-24(1991)). 어떤 경우에는 저수용성을
보충하기 위해 파클리탁셀(paclitaxel)과 함께 투여된 크레모포(CREMOPHOR TM
)와 관련하여 과민증
(hypersensitivity)을 포함하는 심각한 반응이 일어난다. 시판되는 파클리탁셀(paclitaxel) 제형에 대한 과민
반응(hypersensitivity reaction) 발생률 및 혈액 내 파클리탁셀(paclitaxel)의 침전 가능성으로 인하여, 상기
제형(formulation)은 여러 시간에 걸쳐 주입되어져야 한다. 더구나, 환자들은 주입 전에 스테로이드와 항히스
타민제(antihistamines)로 사전 처리되어야 한다. 상기 크레모포(CREMOPHOR TM
)와 관련된 과민증, 항종양제
(antineoplastic)로서의 파클리탁셀(paclitaxel)의 가능성에 대한 인식 확대, 그리고 수시간에 걸쳐 파클리탁셀
(paclitaxel)을 주입해야만 하는 부적당함의 결과로서, 볼루스 주사(bolus injection) 방식으로 투입될 수 있도
록 파클리탁셀(paclitaxel)의 개선된 제형을 발전시킬 필요성이 요구되고 있다. 유사하게, 현재 실행되는 바와
같이 100% 폴리솔베이트 80(Polysorbate 80)에 도세탁셀을 용해시킨 후에 주입시키는 것보다, 볼루스 주사
(bolus injection) 방식으로 도세탁셀(docetaxel)을 투여하는 것이 유리할 것이다.
저용해성 약물의 비경구 전달에 대한 다른 접근방법은 약물 자체의 물리적 형태에 주안점을 둔 것이었다. 약물
입자의 용해율은 투여부위 또는 흡수부위에서 수성 매질과 접촉가능한 표면적과 직접적으로 관련되어 있기 때문
에, 약물의 표면적을 최대화하기 위한 노력의 일환으로서 나노미립자(nanoparticulate) 형태로 약물을 제조하는
방법들이 개발되어 왔다. 그 일례가 De Castro의 미국특허번호 제5,534,270호 및 Wong의 미국특허번호 제
5,587,143호에 기술되어 있다. 그러나, 나노입자들은 응집(flocculate) 또는 집적(agglomerate)되는 경향을 보
이기 때문에 안정된 형태로 제조되고 유지되는 것이 어려울 수 있는데, 나노입자들 상에 흡착되거나 코팅되는
표면개질제(surface modifying agents)가 없는 경우에 특히 그러하다. 더욱이, 나노입자화(nanonization)에 통
상 사용된 밀링(milling) 또는 웨트 그라인딩(wet grinding) 기술은 부적절할 수 있는데, 이는 단일 회분식 처
리(batch)에 수일이 걸릴 수 있고, 밀링(milling) 또는 그라인딩(grinding) 처리에 대한 스케일링-업(scaling-
up)이 어렵고 비싸며, 상기 공정을 무균적으로 수행하는 것이 어려울 수 있으며, 밀링 매체(milling media)가
생성물로 흘러들어가는 것을 배제하는 것이 어렵기 때문이다.
용해율을 향상시키는 것을 목적으로 하는 다른 노력들은 전형적으로 중합체 미립자 형태의 수용성 또는 생분해
성(biodegradable) 매트릭스(matrix)에 약물을 분산시켜 전달하는데 주안점을 두고 있었다. 예를 들어, 덱사메
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등록특허 10-0883477