(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

(51) Int. Cl. 

(19) 대한민국특허청(KR) 

(12) 공개특허공보(A) 

A61K 39/395 (2006.01) C07K 16/24 (2006.01) 

C07H 21/04 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) 

(21) 출원번호 10-2011-7014632 

(22) 출원일자(국제출원일자) 2009년11월24일 

심사청구일자 없음 

(85) 번역문제출일자 2011년06월24일 

(86) 국제출원번호 PCT/US2009/006274 

(87) 국제공개번호 WO 2010/065079 

국제공개일자 2010년06월10일 

(30) 우선권주장 

12/366,567 2009년02월05일 미국(US) 

(뒷면에 계속) 

전체 청구항 수 : 총 200 항 

(54) IL6에 대한 항체 및 이의 용도 

(57) 요 약 

(11) 공개번호 10-2011-0112308 

(43) 공개일자 2011년10월12일 

(71) 출원인 

앨더 바이오파마슈티컬즈, 인코포레이티드 

미국 워싱턴 바슬 노쓰 크릭 파크웨이 싸우스 

11804 (우: 98011) 

(72) 발명자 

가르시아 - 마르틴즈, 레온 

미국 98072 워싱턴 우딘빌 에스.이. 214 스트리트 

4926 

젠센, 앤 엘리자베쓰 카발호 

미국 98725 워싱턴 머킬테오 하버 포인테 블러바 

드 12303 

(뒷면에 계속) 

(74) 대리인 

남상선 

본 발명은 질병을 예방하거나 치료하고, 또는 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하기 위하여, IL-6에 대한 

결합 특이성을 갖는 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 방법에 관계한다. 바람직 

한 구체예에서, 이들 환자는 치료 이전에 상승된 혈청 C-반응성 단백질 수준, 감소된 혈청 알부민 수준, 상승된 

D-이합체 또는 다른 혈액응고 연쇄고리(coagulation cascade) 관련된 단백질(들), 악액질, 발열, 쇠약 및/또는 

피로를 나타내는(또는 이들이 발생할 위험이 있는) 환자를 포함할 것이다. 본 발명의 요법은 또한, 다른 활성제, 

예를 들면, 화학요법제, 항-응고제, 스타틴 등의 투여를 포함할 수 있다. 

대 표 도 

- 1 - 

공개특허 10-2011-0112308

(72) 발명자 

올슨, 카티에 

미국 98028 워싱턴 켄모어 엔이 182 스트리트 # 

디207 6700 

더찰, 벤 

미국 98109 워싱턴 시애틀 #204 덱스터 애브뉴 노 

오쓰 2422 

레이덤, 존 

미국 98119 워싱턴 시애틀 10 애브뉴 2409 

코바스비치, 브라이언 

미국 98296 워싱턴 스노호미시 에스이 233 스트리 

트 13916 

스미쓰, 제프리 티. 엘. 

미국 98004 워싱턴 벨뷰 엔. 이. 12 스트리트 

10270 아파트먼트 에프307 

리톤, 마크 

미국 98119 워싱턴 시애틀 웨스트 라이 스트리트 

913 

슈엣츠만, 란달 

미국 98053 워싱턴 레드몬드 엔이 238 플레이스 

5733 

- 2 - 

(30) 우선권주장 

공개특허 10-2011-0112308 





61/117,811 2008년11월25일 미국(US) 

61/117,839 2008년11월25일 미국(US) 

61/117,861 2008년11월25일 미국(US)

특허청구의 범위 

청구항 1 

IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 예방, 치료, 또는 진단하는 방법으로서, 상기 방법은 Ab1 항체 또는 항체 단편 

을 병든 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 Ab1 항체 및 항체 단편은 

서열 번호: 709에 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리펩티드, 서열 번호: 723의 폴리뉴클레오티드에 적어도 75% 동 

일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드, 중간 엄밀도(stringency) 조건 하에 서열 번호: 

723의 역상보 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티 

드, 또는 높은 엄밀도 조건 하에 서열 번호: 723의 역상보 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 

폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 경쇄 폴리펩티드; 그리고 


일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드, 중간 엄밀도 조건 하에 서열 번호: 700의 역상보 

서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드, 또는 높은 

엄밀도 조건 하에 서열 번호: 700의 역상보 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티 

드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 중쇄 폴리펩티드를 포함하고; 

여기서 Ab1 항체 또는 항체 단편은 IL-6에 특이적으로 결합하고 IL-6과 연관된 한 가지 이상의 활성을 

길항하는, 방법. 

청구항 2 

청구항 1에 있어서, 경쇄 폴리펩티드는 서열 번호: 709의 경쇄 골격 영역 서열과 비교하여, 경쇄 골격 영역(들) 

내에서 하나 이상의 치환을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 3 

청구항 2에 있어서, 경쇄 골격 영역 내에서 하나 이상의 치환은 공여자 서열의 상응하는 위치의 서열에 의한 치 

환이고, 여기서 공여자 서열은 서열 번호: 2; 인간, 토끼, 또는 비-인간 영장류 경쇄 서열; 그리고 Ab2, Ab3, 

Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, 

Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36 중에서 

한 가지의 경쇄를 포함하고, 

여기서 치환은 하나 이상의 아미노산의 대체, 삽입 및/또는 결실을 유발하고, 그리고 

여기서 상응하는 위치는 서열 번호: 709의 골격 영역과 공여자 서열 사이에 서열 정렬에 의해 결정되는 것을 특 

징으로 하는 방법. 

청구항 4 

청구항 1에 있어서, 중쇄 폴리펩티드는 서열 번호: 657의 중쇄 골격 영역 서열과 비교하여 중쇄 골격 영역 내에 

서 하나 이상의 치환을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 5 

청구항 4에 있어서, 중쇄 골격 영역 내에서 하나 이상의 치환은 공여자 서열의 상응하는 위치의 서열에 의한 치 

환이고, 여기서 공여자 서열은 서열 번호: 3; 인간, 토끼, 또는 비-인간 영장류 중쇄 서열; 그리고 Ab2, Ab3, 

Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, 

Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36 중에서 

한 가지의 중쇄를 포함하고, 


여기서 상응하는 위치는 서열 번호: 657의 골격 영역과 공여자 서열 사이에 서열 정렬에 의해 결정되는 것을 특 

징으로 하는 방법. 

- 3 - 


청구항 6 

청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, 

경쇄 폴리펩티드는 

서열 번호: 4에 적어도 72.7% 동일성(11개 잔기 중에서 적어도 8개에 동일)을 갖는 경쇄 CDR1; 


서열 번호: 6에 적어도 50% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 6개에 동일)을 갖는 경쇄 CDR3; 

서열 번호: 4에 적어도 90.9% 유사성(11개 잔기 중에서 적어도 10개에 유사)을 갖는 경쇄 CDR1; 

서열 번호: 5에 적어도 100% 유사성(7개 잔기 중에서 적어도 7개에 유사)을 갖는 경쇄 CDR2; 또는 

서열 번호: 6에 적어도 66.6% 유사성(12개 잔기 중에서 적어도 8개에 유사)을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 하나 

이상의 Ab1 경쇄 CDR 폴리펩티드를 포함하고; 그리고 

중쇄 폴리펩티드는 

서열 번호: 7에 적어도 80% 동일성(5개 잔기 중에서 적어도 4개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR1; 

서열 번호: 120에 적어도 50% 동일성(16개 잔기 중에서 적어도 8개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR2; 

서열 번호: 9에 적어도 33.3% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 4개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR3; 

서열 번호: 7에 적어도 100% 유사성(5개 잔기 중에서 적어도 5개에 유사)을 갖는 중쇄 CDR1; 

서열 번호: 120에 적어도 56.2% 유사성(16개 잔기 중에서 적어도 9개에 유사)을 갖는 중쇄 CDR2; 또는 

서열 번호: 9에 적어도 50% 유사성(12개 잔기 중에서 적어도 6개에 유사)을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 하나 이 

상의 Ab1 중쇄 CDR 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 7 




서열 번호: 5에 적어도 71.4% 동일성(7개 잔기 중에서 적어도 5개에 동일)을 갖는 경쇄 CDR2; 또는 

서열 번호: 6에 적어도 83.3% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 10개에 동일)을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 하나 




서열 번호: 120에 적어도 87.5% 동일성(16개 잔기 중에서 적어도 14개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR2; 또는 

서열 번호: 9에 적어도 83.3% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 10개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 하나 

이상의 Ab1 중쇄 CDR 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 8 

청구항 6 내지 7중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 상기 경쇄 CDR 폴리펩티드 중에서 적어도 

2개 및 상기 중쇄 CDR 폴리펩티드 중에서 적어도 2개를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 9 

IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 Ab1 항체 또는 항체 단편을 병든 

개체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 Ab1 항체 또는 항체 단편은 


- 4 - 



서열 번호: 6에 적어도 50% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 6개에 동일)을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 2개 이 

상의 Ab1 경쇄 CDR 폴리펩티드; 그리고 


서열 번호: 120에 적어도 50% 동일성(16개 잔기 중에서 적어도 8개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR2; 또는 

서열 번호: 9에 적어도 33.3% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 4개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 2개 

이상의 Ab1 중쇄 CDR 폴리펩티드를 포함하고; 



청구항 10 

IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 Ab1 항체 또는 항체 단편을 병든 

개체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 Ab1 항체 또는 항체 단편은 



서열 번호: 6에 적어도 66.6% 유사성(12개 잔기 중에서 적어도 8개에 유사)을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 2개 

이상의 Ab1 경쇄 CDR 폴리펩티드; 그리고 



서열 번호: 9에 적어도 50% 유사성(12개 잔기 중에서 적어도 6개에 유사)을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 2개 이 

상의 Ab1 중쇄 CDR 폴리펩티드를 포함하고; 



청구항 11 

청구항 9 내지 10중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ab1 항체 또는 항체 단편은 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR3, 

상기 중쇄 CDR2, 그리고 상기 중쇄 CDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 12 

청구항 9 내지 10중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ab1 항체 또는 항체 단편은 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 CDR2, 

상기 경쇄 CDR3, 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 그리고 상기 중쇄 CDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는 

방법. 

청구항 13 

청구항 9 내지 12중 어느 한 항에 있어서, 상기 경쇄와 중쇄 CDR 폴리펩티드는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, 

IgNAR, SMIP, 카멜바디(camelbody), 또는 나노바디(nanobody)를 포함하는 항체 또는 항체 단편 내에 포함되는 

것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 14 

청구항 9 내지 12중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ab1 항체 또는 항체 단편의 가변 경쇄와 중쇄 영역 각각에서 골 

격 영역(FR) 1, 2, 3과 4는 변형되지 않거나, 또는 각각, 서열 번호: 2와 서열 번호: 3의 모(parent) 토끼 항체 

경쇄 또는 중쇄의 상응하는 FR 잔기에 의한 2개 또는 3개 정도의 인간 FR 잔기의 치환에 의해 변형된, 인간 FR 

이고, 


여기서 상기 인간 경쇄 FR 1, 2와 3은 FR1의 시작에서부터 FR3의 끝까지 연장되는 서열 번호: 2의 모 토끼 항체 

- 5 -

경쇄의 하위서열(subsequence)에 대한 높은 상동성 수준(인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 데이터베이 

스 내에 포함된 다른 인간 생식선 항체 서열에 비하여)에 기초하여 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 

데이터베이스로부터 선택된 인간 가변 경쇄 항체 서열로부터 유래되고; 그리고 

여기서 상기 인간 경쇄 FR4는 서열 번호: 2 내에 포함된 모 토끼 항체 경쇄 FR4에 대한 높은 상동성 수준(인간 

생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 데이터베이스 내에 포함된 다른 인간 생식선 항체 서열에 비하여)에 기초 

하여 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 데이터베이스로부터 선택된 인간 가변 경쇄 항체 서열로부터 유 

래되고; 그리고 

여기서 상기 인간 중쇄 FR 1, 2와 3은 FR1의 시작에서부터 FR3의 끝까지 연장되는 서열 번호: 3의 모 토끼 항체 

중쇄의 하위서열에 대한 높은 상동성 수준(인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 데이터베이스 내에 포함된 

다른 인간 생식선 항체 서열에 비하여)에 기초하여 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 데이터베이스로부 

터 선택된 인간 가변 중쇄 항체 서열로부터 유래되고; 그리고 

여기서 상기 인간 중쇄 FR4는 서열 번호: 3 내에 포함된 모 토끼 항체 중쇄 FR4에 대한 높은 상동성 수준(인간 


하여 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 데이터베이스로부터 선택된 인간 가변 중쇄 항체 서열로부터 유 

래되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 15 

청구항 1 내지 14중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 건강한 인간 개체에서 적어도 대략 22일 

의 생체내 반감기를 갖는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 16 



청구항 17 



청구항 18 

청구항 1 내지 17중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 대략 50 피코몰 미만의 IL-6에 대한 결합 

친화성(Kd), 또는 10 -4 

청구항 19 

S -1 

이하의 IL-6으로부터의 해리 속도(Koff)를 갖는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 1 내지 18중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 완전한(intact) 인간 IL-6 폴리펩티드 또 

는 이의 단편 상에 존재하는, 서열 번호: 702와 서열 번호: 704의 폴리펩티드 또는 서열 번호: 2와 서열 번호: 

3의 폴리펩티드로 본질적으로 구성되는 항-IL-6 항체와 동일한 선형(linear) 또는 입체형태적(conformational) 

에피토프(들)에 특이적으로 결합하고 및/또는 상기 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 결합하는 것에 대해 

경쟁하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 20 

청구항 19에 있어서, 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는 동일한 선형 또는 입체형태적 

에피토프에 결합하는 것 및/또는 상기 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁하는 것은 본 

래의 인간 IL-6 폴리펩티드의 전장에 걸쳐있는 겹쳐지는 선형 펩티드 단편들을 이용한 에피토프 매핑에 의해 확 

인되고, 그리고 서열 번호: 1의 아미노산 잔기 37-51, 아미노산 잔기 70-84, 아미노산 잔기 169-183, 아미노산 

잔기 31-45 및/또는 아미노산 잔기 58-72를 각각 포함하는 것들에서 선택되는 IL-6 단편 내에 포함된 하나 이상 

의 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 21 

- 6 - 


청구항 1 내지 20중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 비당화되는(aglycosylated) 것을 특징으 

로 하는 방법. 

청구항 22 

청구항 1 내지 21중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 이펙터 기능, 반감기, 단백질가수분해, 

및/또는 당화(glycosylation)를 변화시키기 위하여 변형된 Fc 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 23 

청구항 1 내지 22중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 인간, 인간화, 단일 사슬, 또는 키메라 

항체인 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 24 

청구항 1 내지 23중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 또는 scFv를 포 

함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 25 

청구항 1 내지 24중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 인간 Fc를 추가로 포함하는 것을 특징으 


청구항 26 

청구항 25에 있어서, 인간 Fc는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, IgG7, IgG8, IgG9, IgG10, IgG11, 

IgG12, IgG13, IgG14, IgG15, IgG16, IgG17, IgG18 또는 IgG19로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 27 

청구항 1 내지 26중 어느 한 항에 있어서, IL-6과 연관된 한 가지 이상의 활성은 감소된 혈청 알부민; 상승된 

C-반응성 단백질("CRP"); 피로; 발열; 식욕부진(식욕의 상실); 체중 감소; 악액질; 쇠약; 감소된 Glasgow 예후 

점수("GPS"); 상승된 혈청 D-이합체; 비정상적인 혈액응고 프로필; 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 생체내 

활성인 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 28 

청구항 1 내지 26중 어느 한 항에 있어서, IL-6과 연관된 한 가지 이상의 활성 중에서 한 가지 이상은 T1165 세 

포의 증식 자극; IL-6R에 대한 IL-6의 결합; gp130 신호-전달 당단백질의 활성화(이합체화); IL-6/IL-6R/gp130 

멀티머의 형성; 인간 IL-6 수용체를 발현하도록 변형된 HepG2 세포에 의한 합토글로빈 생산의 자극, 또는 이들 

의 임의의 조합을 포함하는 시험관내 활성인 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 29 

청구항 1 내지 28중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 재조합 세포로부터 발현되는 것을 특징으 


청구항 30 

청구항 29에 있어서, 세포는 포유동물, 효모, 세균, 그리고 곤충 세포에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 31 

청구항 30에 있어서, 세포는 효모 세포인 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 32 

청구항 31에 있어서, 세포는 2배체 효모 세포인 것을 특징으로 하는 방법. 

- 7 - 


청구항 33 

청구항 31에 있어서, 효모 세포는 피치아(Pichia) 효모인 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 34 

청구항 1 내지 33중 어느 한 항에 있어서, IL-6과 연관된 질환 또는 이상은 암; 과혈액응고와 연관된 질환 또는 

이상; 상승된 혈청 CRP와 연관된 질환 또는 이상; 저알부민혈증과 연관된 질환 또는 이상; 염증 질환; 바이러스 

질환; 소모성 증후군; 자가면역 질환; 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 35 

청구항 1 내지 33중 어느 한 항에 있어서, IL-6과 연관된 질환 또는 이상은 일반적인 피로, 운동-유발된 피로, 

암-관련된 피로, 염증 질환-관련된 피로, 만성 피로 증후군, 암-관련된 악액질, 심장-관련된 악액질, 호흡기-관 

련된 악액질, 신장-관련된 악액질, 연령-관련된 악액질, 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신 

성 유년형 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절병증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환(IBD), 류머티스성 다발성 근 

육통, 거대 세포 동맥염, 자가면역 혈관염, 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 쇼그렌 증후군, 성인 발병성 스틸 

병, 류머티스성 관절염, 전신성 유년형 특발성 관절염, 골관절염, 골다공증, 뼈의 파제트병, 골관절염, 다발성 

골수종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 전립선암, 백혈병, 신장 세포 암, 다발성 캐슬만씨병, 난소암, 암 

화학요법에서 약물 내성, 암 화학요법 독성, 허혈성 심장 질환, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 비만, 당뇨 

병, 천식, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 뇌혈관 질환, 발열, 급성기 반응, 알레르기, 빈혈, 염증의 빈혈(만성 

질환의 빈혈), 고혈압, 우울증, 만성 질환과 연관된 우울증, 혈전증, 혈소판증가증(thrombocytosis), 급성 심장 

마비, 대사 증후군, 유산, 비만, 만성 전립선염, 사구체신염, 골반 염증 질환, 재관류 손상, 이식 거부반응, 이 

식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 사이토킨 폭풍(cytokine storm), 조류 인플루엔자, H1N1 인플루엔자, 돼지 인플 

루엔자, H5N1 인플루엔자, 천연두, 대유행 인플루엔자, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군 

(SARS), 패혈증, 또는 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 36 

청구항 34에 있어서, 과혈액응고와 연관된 질환 또는 이상은 암, 급성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 임신 동안 혈전 

증, 출혈성 피부 괴사, 급성 또는 만성 범발성 혈관내 혈액응고(DIC), 수술로부터 응괴 형성, 장기 요양, 장기 

간의 부동, 정맥 혈전증, 전격성 수막염균 혈증, 급성 혈전성 뇌졸중, 급성 관상동맥 폐쇄증, 급성 말초 동맥 

폐쇄증, 광범위 폐 색전증, 액와 정맥 혈전증, 광범위 골대퇴정맥 혈전증, 폐쇄된 동맥 도관(occluded arterial 

cannulae), 폐쇄된 정맥 도관(occluded venous cannulae), 심근증, 간의 정맥폐쇄성 질환, 저혈압, 감소된 심 

박출량, 감소된 혈관 저항, 폐 고혈압, 감소된 폐 유순도, 백혈구감소증, 혈소판감소증(thrombocytopenia), 헤 

파린-유도된 혈소판감소증(HIT), 헤파린-유도된 혈소판감소증과 혈전증(HITT), 심방 세동, 인공 심장 판막의 이 

식, 혈전증에 대한 유전적 민감도, 인자 V 라이덴병, 프로트롬빈 유전자 돌연변이, 메틸렌테트라하이드로폴레이 

트 환원효소(MTHFR) 다형성, 혈소판-수용체 다형성, 외상, 골절, 화상, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것 

을 특징으로 하는 방법. 

청구항 37 

청구항 34에 있어서, 상승된 혈청 CRP와 연관된 질환 또는 이상은 만성 염증 질환, 류머티스성 관절염, 유년형 

류머티스성 관절염, 건선, 건선성 관절병증, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 천 

포창, 피부근염, 다발근육염, 류머티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 혈관염, 결절성 다발동맥염, 베게 

너 육아종증, 가와사키병, 고립형 CNS 혈관염, Churg-Strauss 관절염, 현미경적 다발동맥염, 현미경적 다발혈관 

염, 헤노호-쉐라인 자반증(Henoch-Schonlein), 본태성 한랭글로불린혈증성 혈관염, 류머티스성 혈관염, 한랭글 

로불린혈증, 재발성 다발연골염, 베체트병, 다까야수 동맥염, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중(stroke), 다발성 경화 

증, 패혈증, 바이러스 감염에 속발성인 혈관염, 버거스씨병, 암, 진행된 암, 골관절염, 전신 경화증, CREST 증 

후군, 라이터병, 뼈의 파제트병, 쇼그렌 증후군, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 가족성 지중해열, 자가면역 혈소판감 

소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 백반, 원형탈모증, 원발성 담도 경화증, 자가 

면역 만성 활성 간염, 알코올성 간경화증, 바이러스 간염, B형 간염, C형 간염, 다른 장기 특이적 자가면역 질 

환, 화상, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기 천식, 다른 알레르기 질환, 또는 이들의 임의의 

조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

- 8 - 


청구항 38 

청구항 34에 있어서, 저알부민혈증과 연관된 질환 또는 장애는 암, 진행된 암, 류머티스성 관절염, AIDS, 심장 

질환, 간 질환, 탈수, 영양실조, 납 노출, 말라리아, 호흡 질환, 노령, 갑상선 기능저하증, 결핵, 뇌하수체 저 

하증, 신경쇠약, 고나트륨혈증, 저나트륨혈증, 신장 질환, 지라동맥(splenica), 강직성 척추염, 성장 실패(부진 

한 성장), 염증성 장 질환, 셀리악병, 외상, 환상, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방 

법. 

청구항 39 


청구항 34 내지 38중 어느 한 항에 있어서, 암은 가시세포종(Acanthoma), 선방 세포 암종(Acinic cell 

carcinoma), 청신견종(Acoustic neuroma), 선단 흑자성 흑색종(Acral lentiginous melanoma), 선단한선종 

(Acrospiroma), 급성 호산성 백혈병(Acute eosinophilic leukemia), 급성 림프모구성 백혈병(Acute 

lymphoblastic leukemia), 급성 거핵모구성 백혈병(Acute megakaryoblastic leukemia), 급성 단구성 백혈병 

(Acute monocytic leukemia), 성숙을 동반한 급성 골수모구성 백혈병(Acute myeloblastic leukemia with 

maturation), 급성 골수성 수상돌기 세포 백혈병(Acute myeloid dendritic cell leukemia), 급성 골수성 백혈 

병(Acute myeloid leukemia), 급성 전골수성 백혈병(Acute promyelocytic leukemia), 사기질종(Adamantinoma), 

선암종(Adenocarcinoma), 선양 낭성 암종(Adenoid cystic carcinoma), 선종(Adenoma), 선양 치성 종양 

(Adenomatoid odontogenic tumor), 부신피질 암종(Adrenocortical carcinoma), 성체 T-세포 백혈병(Adult T- 

cell leukemia), 공격성 NK-세포 백혈병(Aggressive NK-cell leukemia), AIDS-관련된 암(AIDS-Related 

Cancers), AIDS-관련된 림프종(AIDS-related lymphoma), 포상 연부 육종(Alveolar soft part sarcoma), 법랑아 

세포 섬유치아종(Ameloblastic fibroma), 항문 암(Anal cancer), 퇴행성 대세포 림프종(Anaplastic large cell 

lymphoma), 역형성 갑상선 암(Anaplastic thyroid cancer), 혈관면역모세포형 T-세포 림프종 

(Angioimmunoblastic T-cell lymphoma), 혈관근육지방종(Angiomyolipoma), 맥관육종(Angiosarcoma), 충수 암 

(Appendix cancer), 별아교세포종(Astrocytoma), 비정형 기형 횡문근양 종양(Atypical teratoid rhabdoid 

tumor), 기저 세포 암종(Basal cell carcinoma), 기저-유사 암종(Basal-like carcinoma), B-세포 백혈병(B- 

cell leukemia), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), 집합관 암종(Bellini duct carcinoma), 담도 암(Biliary 

tract cancer), 방광 암(Bladder cancer), 모세포종(Blastoma), 골 암(Bone Cancer), 골 종양(Bone tumor), 뇌 

간 교종(Brain Stem Glioma), 뇌 종양(Brain Tumor), 유방암(Breast Cancer), 브렌너 종양(Brenner tumor), 기 

관지 종양(Bronchial Tumor), 세기관지폐포 암종(Bronchioloalveolar carcinoma), 갈색 종양(Brown tumor), 버 

킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 원발부위 불명암(Cancer of Unknown Primary Site), 유암종(Carcinoid 

Tumor), 암종(Carcinoma), 인 시튜 암종(Carcinoma in situ), 음경 암종(Carcinoma of the penis), 원발부위 

불명 암종(Carcinoma of Unknown Primary Site), 암육종(Carcinosarcoma), 캐슬만씨병(Castleman's Disease), 

중추신경계 배아성 종양(Central Nervous System Embryonal Tumor), 소뇌 별아교세포종(Cerebellar 

Astrocytoma), 대뇌 별아교세포종(Cerebral Astrocytoma), 자궁경부 암(Cervical Cancer), 담관암종 

(Cholangiocarcinoma), 연골종(Chondroma), 연골육종(Chondrosarcoma), 척삭종(Chordoma), 융모막암종 

(Choriocarcinoma), 맥락막총 유두종(Choroid plexus papilloma), 만성 림프성 백혈병(Chronic Lymphocytic 

Leukemia), 만성 단구성 백혈병(Chronic monocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(Chronic myelogenous 

leukemia), 만성 골수증식성 질환(Chronic Myeloproliferative Disorder), 만성 호중구성 백혈병(Chronic 

neutrophilic leukemia), 투명-세포 종양(Clear-cell tumor), 대장 암(Colon Cancer), 결장직장 암(Colorectal 

cancer), 머리인두종(Craniopharyngioma), 피부 T-세포 림프종(Cutaneous T-cell lymphoma), 데고스 질환 

(Degos disease), 융기성 피부섬유육종(Dermatofibrosarcoma protuberans), 유피낭종(Dermoid cyst), 복부 결 

합조직형성 소원형세포 종양(Desmoplastic small round cell tumor), 미만성 거대 B 세포 림프종(Diffuse 

large B cell lymphoma), 배아형성장애 신경상피 종양(Dysembryoplastic neuroepithelial tumor), 배아 암종 

(Embryonal carcinoma), 내배엽동 종양(Endodermal sinus tumor), 자궁내막 암(Endometrial cancer), 자궁내막 

자궁 암(Endometrial Uterine Cancer), 자궁내막양 종양(Endometrioid tumor), 장병증 연관 T-세포 림프종 

(Enteropathy-associated T-cell lymphoma), 상의모세포종(Ependymoblastoma), 상의세포종(Ependymoma), 상피 

양 육종(Epithelioid sarcoma), 적백혈병(Erythroleukemia), 식도 암(Esophageal cancer), 감각신경모세포종 

(Esthesioneuroblastoma), 유잉 계통 종양(Ewing Family of Tumor), 유잉 계통 육종(Ewing Family Sarcoma), 

유잉 육종(Ewing's sarcoma), 두개외 생식세포 종양(Extracranial Germ Cell Tumor), 생식샘외 생식세포 종양 

(Extragonadal Germ Cell Tumor), 간외 담도 암(Extrahepatic Bile Duct Cancer), 유방외성 파제트병 

(Extramammary Paget's disease), 난관 암(Fallopian tube cancer), 태아속 태아(Fetus in fetu), 섬유종 

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(Fibroma), 섬유육종(Fibrosarcoma), 소포성 림프종(Follicular lymphoma), 소포성 갑상선 암(Follicular 

thyroid cancer), 담낭 암(Gallbladder Cancer), 담낭 암(Gallbladder cancer), 신경절교종(Ganglioglioma), 

신경절신경종(Ganglioneuroma), 위 암(Gastric Cancer), 위 림프종(Gastric lymphoma), 위장 암 

(Gastrointestinal cancer), 위장 유암종(Gastrointestinal Carcinoid Tumor), 위장 기질 종양 

(Gastrointestinal Stromal Tumor), 위장 기질 종양(Gastrointestinal stromal tumor), 생식세포 종양(Germ 

cell tumor), 배세포종(Germinoma), 임신성 융모막암종(Gestational choriocarcinoma), 임신성 융모성 종양 

(Gestational Trophoblastic Tumor), 뼈의 거대 세포 종양(Giant cell tumor of bone), 다형성교모세포종 

(Glioblastoma multiforme), 신경교종(Glioma), 대뇌신경교종증(Gliomatosis cerebri), 사구 종양(Glomus 

tumor), 글루카곤종(Glucagonoma), 생식아세포종(Gonadoblastoma), 과립층 세포 종양(Granulosa cell tumor), 

모상 세포 백혈병(Hairy Cell Leukemia), 모상 세포 백혈병(Hairy cell leukemia), 두경부 암(Head and Neck 

Cancer), 두경부 암(Head and neck cancer), 심장 암(Heart cancer), 혈관모세포종(Hemangioblastoma), 혈관주 

위세포종(Hemangiopericytoma), 혈관육종(Hemangiosarcoma), 혈액학적 악성종양(Hematological malignancy), 

간세포 암종(Hepatocellular carcinoma), 간비 T-세포 림프종(Hepatosplenic T-cell lymphoma), 유전성 유방- 

난소암 증후군(Hereditary breast-ovarian cancer syndrome), 호지킨 림프종(Hodgkin Lymphoma), 호지킨 림프 

종(Hodgkin's lymphoma), 하인두 암(Hypopharyngeal Cancer), 시상하부 신경교종(Hypothalamic Glioma), 염증 

유방암(Inflammatory breast cancer), 안구내 흑색종(Intraocular Melanoma), 섬 세포 암종(Islet cell 

carcinoma), 섬 세포 종양(Islet Cell Tumor), 연소형 골수단구성 백혈병(Juvenile myelomonocytic leukemia), 

카포시 육종(Kaposi Sarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 신장 암(Kidney Cancer), 클라츠킨씨 종양 

(Klatskin tumor), 크루켄버그 종양(Krukenberg tumor), 후두 암(Laryngeal cancer), 후두 암(Laryngeal 

cancer), 악성 흑자 흑색종(Lentigo maligna melanoma), 백혈병(Leukemia), 백혈병(Leukemia), 입술과 구강 암 

(Lip and Oral Cavity Cancer), 지방육종(Liposarcoma), 폐암(Lung cancer), 황체종(Luteoma), 림프관종 

(Lymphangioma), 림프관육종(Lymphangiosarcoma), 림프상피종(Lymphoepithelioma), 림프성 백혈병(Lymphoid 

leukemia), 림프종(Lymphoma), 마크로글로불린혈증(Macroglobulinemia), 악성 섬유성 조직구종(Malignant 

Fibrous Histiocytoma), 악성 섬유성 조직구종(Malignant fibrous histiocytoma), 뼈의 악성 섬유성 조직구종 

(Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone), 악성 신경교종(Malignant Glioma), 악성 중피종(Malignant 

Mesothelioma), 악성 말초신경초 종양(Malignant peripheral nerve sheath tumor), 악성 횡문근양 종양 

(Malignant rhabdoid tumor), 악성 트리톤 종양(Malignant triton tumor), MALT 림프종(MALT lymphoma), 덮개 

세포 림프종(Mantle cell lymphoma), 비만 세포 백혈병(Mast cell leukemia), 종격동 생식세포 종양 

(Mediastinal germ cell tumor), 종격동 종양(Mediastinal tumor), 갑상선 수질암(Medullary thyroid cancer), 

속질모세포종(Medulloblastoma), 속질모세포종(Medulloblastoma), 속질상피종(Medulloepithelioma), 흑색종 

(Melanoma), 흑색종(Melanoma), 수막종(Meningioma), 메르켈 세포 암종(Merkel Cell Carcinoma), 중피종 

(Mesothelioma), 중피종(Mesothelioma), 잠복원발성 전이성 편평 목 암(Metastatic Squamous Neck Cancer with 

Occult Primary), 전이성 요로상피 암종(Metastatic urothelial carcinoma), 혼합 뮬러 종양(Mixed Mullerian 

tumor), 단구성 백혈병(Monocytic leukemia), 구강 암(Mouth Cancer), 점액 종양(Mucinous tumor), 다발성 내 

분비 종양 증후군(Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome), 다발성 골수종(Multiple Myeloma), 다발성 골수종 

(Multiple myeloma), 균상식육종(Mycosis Fungoides), 균상식육종(Mycosis fungoides), 골수형성이상 질환 

(Myelodysplastic Disease), 골수형성이상 증후군(Myelodysplastic Syndromes), 골수성 백혈병(Myeloid 

leukemia), 골수성 육종(Myeloid sarcoma), 골수증식 질환(Myeloproliferative Disease), 점액종(Myxoma), 비 

강 암(Nasal Cavity Cancer), 코인두 암(Nasopharyngeal Cancer), 코인두 암종(Nasopharyngeal carcinoma), 신 

생물(Neoplasm), 신경집종(Neurinoma), 신경모세포종(Neuroblastoma), 신경모세포종(Neuroblastoma), 신경섬유 

종(Neurofibroma), 신경종(Neuroma), 결절성 흑색종(Nodular melanoma), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin 

Lymphoma), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin lymphoma), 비-흑색종 피부 암(Nonmelanoma Skin Cancer), 비-소세 

포 폐암(Non-Small Cell Lung Cancer), 안종양(Ocular oncology), 희소별아교세포종(Oligoastrocytoma), 핍지 

교종(Oligodendroglioma), 호산성세포종(Oncocytoma), 시신경초 수막종(Optic nerve sheath meningioma), 구강 

암(Oral Cancer), 구강 암(Oral cancer), 입인두 암(Oropharyngeal Cancer), 골육종(Osteosarcoma), 골육종 

(Osteosarcoma), 난소암(Ovarian Cancer), 난소암(Ovarian cancer), 난소 상피 암(Ovarian Epithelial 

Cancer), 난소 생식세포 종양(Ovarian Germ Cell Tumor), 난소 저급성 악성 종양(Ovarian Low Malignant 

Potential Tumor), 유방의 파제트병(Paget's disease of the breast), 판코스트 종양(Pancoast tumor), 췌장암 

(Pancreatic Cancer), 췌장암(Pancreatic cancer), 갑상샘 유두 암(Papillary thyroid cancer), 유두종증 

(Papillomatosis), 곁신경절종(Paraganglioma), 부비동 암(Paranasal Sinus Cancer), 부갑상선 암(Parathyroid 

Cancer), 음경 암(Penile Cancer), 혈관주위 상피모양 세포 종양(Perivascular epithelioid cell tumor), 인두 

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암(Pharyngeal Cancer), 갈색세포종(Pheochromocytoma), 중간 분화의 송과체 실질 종양(Pineal Parenchymal 

Tumor of Intermediate Differentiation), 송과체모세포종(Pineoblastoma), 하수체세포종(Pituicytoma), 뇌하 

수체 선종(Pituitary adenoma), 뇌하수체 종양(Pituitary tumor), 혈장 세포 신생물(Plasma Cell Neoplasm), 

흉막폐아세포종(Pleuropulmonary blastoma), 다배아종(Polyembryoma), 전구 T-림프모구성 림프종(Precursor T- 

lymphoblastic lymphoma), 원발성 중추신경계 림프종(Primary central nervous system lymphoma), 원발성 삼출 

성 림프종(Primary effusion lymphoma), 원발성 간세포 암(Primary Hepatocellular Cancer), 원발성 간 암 

(Primary Liver Cancer), 원발성 복막 암(Primary peritoneal cancer), 원시 신경외배엽 종양(Primitive 

neuroectodermal tumor), 전립선암(Prostate cancer), 복막가성점액종(Pseudomyxoma peritonei), 직장 암 

(Rectal Cancer), 신장 세포 암종(Renal cell carcinoma), 염색체 15에서 NUT 유전자가 관련된 호흡기 암종 

(Respiratory Tract Carcinoma Involving the NUT Gene on Chromosome 15), 망막모세포종(Retinoblastoma), 

횡문근종(Rhabdomyoma), 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma), 리히터 변형(Richter's transformation), 천미골 기형 

종(Sacrococcygeal teratoma), 타액선 암(Salivary Gland Cancer), 육종(Sarcoma), 다발성신경초종 

(Schwannomatosis), 피지선 암종(Sebaceous gland carcinoma), 속발성 신생물(Secondary neoplasm), 정상피종 

(Seminoma), 장액 종양(Serous tumor), 세르톨리 라이디히 세포 종양(Sertoli-Leydig cell tumor), 성삭-기질 

종양(Sex cord-stromal tumor), 세자리 증후군(Sezary Syndrome), 인환 세포 암종(Signet ring cell 

carcinoma), 피부 암(Skin Cancer), 청색 소원형세포 종양(Small blue round cell tumor), 소세포 암종(Small 

cell carcinoma), 소세포 폐암(Small Cell Lung Cancer), 소세포 림프종(Small cell lymphoma), 소장 암(Small 

intestine cancer), 연부 조직 육종(Soft tissue sarcoma), 소마토스타틴종(Somatostatinoma), 매연 사마귀 

(Soot wart), 척추 종양(Spinal Cord Tumor), 척추 종양(Spinal tumor), 비장 번연 림프종(Splenic marginal 

zone lymphoma), 편평 세포 암종(Squamous cell carcinoma), 위 암(Stomach cancer), 표재 확장성 흑색종 

(Superficial spreading melanoma), 천막위 원시 신경외배엽 종양(Supratentorial Primitive Neuroectodermal 

Tumor), 표면 상피-기질 종양(Surface epithelial-stromal tumor), 활액 육종(Synovial sarcoma), T-세포 급성 

림프모구성 백혈병(T-cell acute lymphoblastic leukemia), T-세포 큰 과립성 림프구 백혈병(T-cell large 

granular lymphocyte leukemia), T-세포 백혈병(T-cell leukemia), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), T-세포 

전림프성 백혈병(T-cell prolymphocytic leukemia), 기형종(Teratoma), 말기 림프성 암(Terminal lymphatic 

cancer), 고환 암(Testicular cancer), 난포막종(Thecoma), 인후 암(Throat Cancer), 흉선 암종(Thymic 

Carcinoma), 가슴샘종(Thymoma), 갑상선 암(Thyroid cancer), 신우와 요관의 이행 세포 암(Transitional Cell 

Cancer of Renal Pelvis and Ureter), 이행 세포 암종(Transitional cell carcinoma), 요막관 암(Urachal 

cancer), 요도 암(Urethral cancer), 비뇨생식기 신생물(Urogenital neoplasm), 자궁 육종(Uterine sarcoma), 

포도막 흑색종(Uveal melanoma), 질 암(Vaginal Cancer), 버너-모리슨 증후군(Verner Morrison syndrome), 사 

마귀모양 암종(Verrucous carcinoma), 시각경로 신경교종(Visual Pathway Glioma), 외음부 암(Vulvar Cancer), 

왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 바르틴 종양(Warthin's tumor), 윌름 종양 

(Wilms' tumor), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 40 

청구항 39에 있어서, 암은 결장직장 암, 비-소세포 폐암, 담관암, 중피종, 캐슬만씨병, 신장 세포 암종, 또는 

이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 41 

청구항 1 내지 40중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여 이전에, 개체는 아래의 증상 중에서 

한 가지 이상을 나타내거나, 또는 이들 증상이 발생할 위험이 있는 것을 특징으로 하는 방법: 

감소된 혈청 알부민; 상승된 C-반응성 단백질("CRP"); 피로; 발열; 식욕부진(식욕의 상실); 체중 감소; 악액질; 

쇠약; 감소된 Glasgow 예후 점수("GPS"); 상승된 혈청 D-이합체; 비정상적인 혈액응고 프로필; 그리고 이들의 

임의의 조합. 

청구항 42 

청구항 41에 있어서, 상기 증상은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여 이전에, 동시에, 또는 이후에 개체에 투여된 

다른 치료제의 부작용인 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 43 

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청구항 1 내지 40중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 상승된 IL-6과 연관된 한 가지 이상의 증 

상의 예방 또는 치료를 위한 치료 효과량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 44 

청구항 43에 있어서, 치료 효과량은 수용자 개체의 체중의 대략 0.1 내지 20 ㎎/kg인 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 45 

청구항 41에 있어서, Ab1 항체의 투여 이후에 상기 증상을 평가하기 위하여 개체를 모니터하는 단계를 추가로 

포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 46 

청구항 41에 있어서, 상기 증상은 Ab1 항체 또는 항체 단편 투여 이전에 나타나는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 47 

청구항 46에 있어서, 상기 증상은 Ab1 항체 투여후 대략 1-5주 이내에 개선되거나, 또는 정상 상태로 복원되는 


청구항 48 

청구항 47에 있어서, 상기 증상은 이후, 2번의 연속 Ab1 항체 투여 사이에 존재하는 전체 기간 동안 개선된 상 

태로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 49 

청구항 41에 있어서, 개체의 혈액응고 프로필은 D-이합체, 인자 II, 인자 V, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 XI, 인 

자 XII, F/피브린 분해 산물, 트롬빈-항트롬빈 III 복합체, 피브리노겐, 플라스미노겐, 프로트롬빈, 그리고 폰 

빌레브란드 인자 중에서 한 가지 이상의 개체의 혈청 수준의 측정치에 의해 평가되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 50 

청구항 41에 있어서, 개체의 혈액응고 프로필은 응고 능력의 기능적 측정치에 의해 평가되는 것을 특징으로 하 

는 방법. 

청구항 51 

청구항 50에 있어서, 응고 능력의 기능 측정치(functional measurement)는 프로트롬빈 시간(PT), 프로트롬빈 비 

율(PR), 국제 표준화 비율(INR), 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 52 

청구항 41에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여에 앞서 개체의 국제 표준화 비율(INR)을 측정하는 단계, 

그리고 개체의 INR이 대략 0.9 이하인 경우 Ab1 항체 또는 항체 단편을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함 

하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 53 

청구항 41에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여에 앞서 개체의 국제 표준화 비율(INR)을 측정하는 단계, 

그리고 개체의 INR이 대략 0.5 이하인 경우 Ab1 항체 또는 항체 단편을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함 


청구항 54 

청구항 52 내지 53중 어느 한 항에 있어서, 개체의 INR은 개체에 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 4주 이내에 

대략 0.9가 넘게 증가되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 55 

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청구항 41에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여에 앞서 개체의 혈청 D-이합체 수준을 측정하는 단계, 그 

리고 개체의 혈청 D-이합체 수준이 정상적인 참고 범위를 초과하면 Ab1 항체 또는 항체 단편을 투여하는 단계를 

추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 56 

청구항 55에 있어서, 개체의 혈청 D-이합체 수준은 개체에 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 4주 이내에 정상 

적인 참고 범위의 상한 미만으로 떨어지는 것을 특징으로 하는 방법 . 

청구항 57 

청구항 41에 있어서, 개체의 혈액응고 프로필에서 연장된 개선을 유발하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 58 

청구항 41에 있어서, 개체의 혈액응고 프로필은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 2주 이내에 측정가능하 

게 개선되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 59 

청구항 58에 있어서, 개체의 혈액응고 프로필은 개체에 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 12주에 측정가 

능하게 개선된 상태로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 60 

청구항 41에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여에 앞서 개체의 체온을 측정하는 단계, 그리고 개체의 체 

온이 대략 38℃보다 높으면 Ab1 항체 또는 항체 단편을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 

방법. 

청구항 61 

청구항 41에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여에 앞서 개체의 체중을 측정하는 단계, 그리고 개체의 체 

중이 대략 30일 이내에 대략 5% 이상 감소하거나, 또는 개체의 제지방량 지수(lean body mass index)가 대략 17 

㎏/m 2 

(남성 개체) 또는 대략 14 ㎏/m 2 

(여성 개체)보다 낮으면 Ab1 항체 또는 항체 단편을 투여하는 단계를 추가 

로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 62 

청구항 41에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여에 앞서 개체의 근력을 측정하는 단계, 그리고 개체의 근 

력이 대략 30일 이내에 대략 20%가 넘게 감소하면 Ab1 항체 또는 항체 단편을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 


청구항 63 

청구항 41에 있어서, 개체에서 악액질, 쇠약, 피로, 및/또는 발열의 연장된 개선을 유발하는 것을 특징으로 하 

는 방법. 

청구항 64 

청구항 41에 있어서, 개체의 체질량은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 4주 이내에 대략 1㎏ 상승되는 


청구항 65 

청구항 41에 있어서, 개체의 악액질은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 4주 이내에 측정가능하게 개선되 

는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 66 


청구항 65에 있어서, 개체의 악액질은 개체의 총 체질량, 제지방량(lean body mass), 제지방량 지수, 및/또는 

- 13 -

부속지(appendicular) 제지방량의 측정치에 의해 평가되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 67 

청구항 66에 있어서, 개체의 체질량의 측정치는 개체의 종양(들) 및/또는 혈관외액 수집물(들)의 추정된 중량을 

제외(뺄셈)하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 68 

청구항 66에 있어서, 개체의 악액질은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 8주 시점에 측정가능하게 개선된 

상태로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 69 

청구항 41에 있어서, 개체의 쇠약은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 2주 이내에 측정가능하게 개선되는 


청구항 70 

청구항 69에 있어서, 개체의 쇠약은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 12주 시점에 측정가능하게 개선된 


청구항 71 

청구항 41에 있어서, 개체의 피로는 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 1주 이내에 측정가능하게 개선되는 


청구항 72 

청구항 71에 있어서, 개체의 피로는 FACIT-F FS 검사법에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 73 

청구항 72에 있어서, 개체의 FACIT-F FS 점수는 적어도 대략 10 점 개선되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 74 

청구항 71에 있어서, 개체의 피로는 항-IL-6 항체 투여후 대략 12주 시점에 측정가능하게 개선된 상태로 유지되 


청구항 75 

청구항 41에 있어서, 개체의 발열은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 1주 이내에 측정가능하게 개선되는 


청구항 76 

청구항 75에 있어서, 개체의 발열은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 12주 시점에 측정가능하게 개선된 


청구항 77 

청구항 41에 있어서, 개체는 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여 이전에, 상승된 혈청 CRP 수준을 나타내는 것을 

특징으로 하는 방법. 

청구항 78 

청구항 41에 있어서, 개체는 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여 이전에, 감소된 혈청 알부민 수준을 나타내는 것 


청구항 79 

- 14 - 


청구항 41에 있어서, 개체의 Glasgow 예측 점수(GPS)가 개선되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 80 

청구항 41에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여 이전에 개체의 혈청 CRP 수준을 측정하는 단계, 그리고 

개체의 혈청 CRP 수준이 적어도 대략 5 ㎎/ℓ이면 Ab1 항체 또는 항체 단편을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 


청구항 81 

청구항 41에 있어서, 개체의 혈청 CRP 수준은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 1주 이내에 대략 10 ㎎/ℓ 미 

만으로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 82 

청구항 41에 있어서, 개체의 혈청 CRP 수준은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 1주 이내에 대략 5 ㎎/ℓ 미만 

으로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 83 

청구항 41에 있어서, 개체의 혈청 CRP 수준은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 1주 이내에 대략 1 ㎎/ℓ 미만 

으로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 84 

청구항 41에 있어서, 개체의 혈청 CRP 수준에서 연장된 감소를 유발하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 85 

청구항 81에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 14일 시점에, 개체의 혈청 CRP 수준은 대략 10 ㎎/ℓ 

미만으로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 86 



청구항 87 



청구항 88 



청구항 89 



청구항 90 



청구항 91 



- 15 - 


청구항 92 

청구항 41에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여 이전에 개체의 혈청 알부민 수준을 측정하는 단계, 그리 

고 개체의 혈청 알부민 수준이 대략 35 g/ℓ 이하이면 Ab1 항체 또는 항체 단편을 투여하는 단계를 추가로 포함 


청구항 93 

청구항 92에 있어서, 개체의 혈청 알부민 수준은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 5주 이내에 대략 35 

g/ℓ가 넘게 증가되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 94 

청구항 41에 있어서, 개체의 혈청 알부민 수준에서 연장된 증가를 유발하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 95 

청구항 94에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 42일 시점에, 개체의 혈청 알부민 수준은 35 g/ℓ 초과 

로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 96 



청구항 97 



청구항 98 

청구항 41에 있어서, 개체의 혈청 알부민 수준은 Ab1 항체 또는 항체 단편의 투여후 대략 5주 이내에 대략 5 g/ 

ℓ 증가되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 99 

청구항 41에 있어서, 혈액응고 프로필을 평가하기 위하여 개체를 모니터하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징 

으로 하는 방법. 

청구항 100 

청구항 41에 있어서, 개체는 치료 이전에, 상승된 혈청 D-이합체 수준을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 101 

청구항 41에 있어서, 개체는 치료 이전에, 상승된 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 수준을 나타내는 것을 특징으로 

하는 방법. 

청구항 102 

청구항 1 내지 101중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 대략 4주의 기간 마다 1회 정도의 

빈도로 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 103 

청구항 102에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 대략 8주의 기간 마다 1회 정도의 빈도로 개체에 투여되 


청구항 104 

- 16 - 


청구항 103에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 대략 12주의 기간 마다 1회 정도의 빈도로 개체에 투여되 


청구항 105 

청구항 104에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 대략 16주의 기간 마다 1회 정도의 빈도로 개체에 투여되 

는 것을 특징으로 하는 방법 

청구항 106 

청구항 1 내지 40중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 IL-6 발현 질병 부위의 검출을 위한 진단 

효과량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 107 

청구항 106에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 IL-6 발현 질병 부위에서 항체의 검출을 용이하게 하는 방사 

성핵종, 형광단, 또는 다른 검출가능 라벨에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 108 

청구항 106에 있어서, IL-6 발현 종양 또는 전이를 검출하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 109 

청구항 106에 있어서, IL-6 발현 세포와 연관된 염증의 부위의 존재를 검출하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 

방법. 

청구항 110 

청구항 106에 있어서, 결과는 적절한 치료 계획의 설계를 용이하게 하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 111 

청구항 106에 있어서, 상기 치료 계획은 방사선요법, 화학요법 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하 

는 방법. 

청구항 112 

청구항 1 내지 101중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 화학요법제, 스타틴, 사이토킨, 면역억 

제제, 유전자 치료제, 항-응고제, 항-악액질제, 항-쇠약제, 항-피로제, 항-발열제, 항-메스꺼움제, 항-구토제, 

IL-6 길항제, 세포독성제, 진통제, 해열제, 소염제, 항생제, 항바이러스제, 항-사이토킨제, 다른 치료제, 또는 

이들의 임의의 조합을 포함하는 다른 치료제와 공동-투여되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 113 

청구항 112에 있어서, 화학요법제는 VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오로우라실, 

젬시타빈, 류코보린, 스테로이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데 

신, 비노렐빈, 무스틴, 티로신 키나아제 저해제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절 

제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터루킨, IL-12, IL-2, IL- 

12R 길항제, 독소 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux, Avastin, 

Pertuzumab, 항-CD20 항체, Rituxan 

, 오크렐리주맙, 오파투무맙, DXL625, Herceptin 

, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 114 


청구항 112에 있어서, 항-응고제는 아브식시맙(ReoPro), 아세노쿠마롤, 항트롬빈 III, 아르가트로반, 아스피 

린, 비발리루딘(Angiomax), 클로피도그렐, 다비가트란, 다비가트란 이텍실레이트(Pradaxa/Pradax), 데시 

- 17 -

루딘(Revasc/Iprivask), 디피리다몰, 엡티피바티드(Integrilin), 폰다파리눅스, 헤파린, 히루딘, 이드라 

파리눅스, 레피루딘(Refludan), 저분자량 헤파린, 멜라가트란, 페닌디온, 펜프로코우몬, 티클로피딘, 티로피 

반(Aggrastat), 와파린, 지멜라가트란, 지멜라가트란(Exanta/ Exarta), 또는 이들의 임의의 조합을 포함 


청구항 115 

청구항 112에 있어서, 스타틴은 아토르바스타틴, 체리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바 

스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방 

법. 

청구항 116 

청구항 112에 있어서, 다른 치료제는 종양 괴사 인자-알파, 인터페론 감마, 인터루킨 1 알파, 인터루킨 1 베타, 

인터루킨 6, 단백분해 유도 인자, 백혈병-저해 인자, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 인자의 길항제인 것 


청구항 117 

청구항 112에 있어서, 항-악액질제는 칸나비스, 드로나비놀(Marinol), 나빌론(Cesamet), 칸나비디올, 칸나비 

크로멘, 테트라히드로칸나비놀, 사티벡스, 메게스트롤 아세테이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 

특징으로 하는 방법. 

청구항 118 

청구항 112에 있어서, 항-메스꺼움제 또는 항-구토제는 5-HT3 수용체 길항제, 아쥬와인, 알리자프리드, 항콜린 

약, 항히스타민제, 아프레피탄트, 벤조디아제핀, 칸나비크로멘, 칸나비디올, 칸나비노이드, 칸나비스, 카소피탄 

트, 클로르프로마진, 시클리진, 덱사메타손, 덱사메타손, 디멘하이드리네이트(Gravol), 디펜히드라민, 돌라세 

트론, 돔페리돈, 도파민 길항제, 독실라민, 드로나비놀(Marinol), 드로페리돌, 에메트롤, 생강(ginger), 그라 

니세트론, 할로페리돌, 히드록사진, 히오신, 로라제팜, 메클리진, 메토클로프라미드, 미다졸람, 무시몰, 나빌론 

(Cesamet), nk1 수용체 길항제, 온단세트론, 팔로노세트론, 페퍼민트, 페너간, 프로클로르페라진, Promacot, 프 

로메타진, 펜타진, 프로포폴, 사티벡스, 테트라히드로칸나비놀, 트리메토벤자미드, 트로피세트론, 난드롤론, 스 

틸베스트롤, 탈리도미드, 레날리도미드, 그렐린 효능제, 미오스타틴 길항제, 항-미오스타틴 항체, 선택성 안드 

로겐 수용체 조절제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, 앤지오텐신 AII 길항제, 베타 2 아드레날린성 수용체 

효능제, 베타 3 아드레날린성 수용체 효능제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 119 

청구항 112에 있어서, 다른 치료제는 타목시펜, BCL-2 길항제, 에스트로겐, 비스포스포네이트, 테리파라티드, 

스트론튬 라넬레이트, 나트륨 알렌드로네이트(Fosamax), 리세드로네이트(Actonel), 랄록시펜, 이반드로네이트 

(Boniva), 오바토클락스, ABT-263, 고시폴, 제피티닙, 상기 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 저해제, 에를로 

티닙, 상피 성장 인자 수용체 저해제, 프소랄렌, 트리옥시살렌, 메톡살렌, 베르갑텐, 레티노이드, 에트레티네이 

트, 아시트레틴, 인플릭시맙(Remicade 


), 아달리무맙, 인플릭시맙, 에타네르셉트, Zenapax, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 과립구-집락 자극 인자, 

필그라스팀, 레노그라스팀, 뉴포젠, 뉴라스타, 2-아릴프로피온산, 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸살리실산 

(아스피린), 알클로페낙, 알미노프로펜, 아목시프린, 암피론, 아릴알카노산, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베녹 

사프로펜, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 클로페존, COX-2 저해제, 덱시부프 

로펜, 덱스케토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에텐자미드, 에토돌락, 에토리콕시브, 파이슬라민, 

페남산, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 

인도메타신, 인도프로펜, 케부존, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 마그네슘 살 

리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 모페부타존, 나부메톤, 나프록 

센, N-아릴안트라닐산, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시캄, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페나존, 페닐부타존, 페닐 

부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프로펜, 프로글루메타신, 피라졸리딘 유도체, 로페콕시브, 살리실 

살리실레이트, 살리실아미드, 살리실레이트, 설핀피라존, 설린닥, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 

- 18 -

톨페남산, 톨메틴, 발데콕시브, 아미카신, 아미노글리코시드, 아목실린, 암피실린, 안사마이신, 아르스페나민, 

아지트로마이신, 아즐로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 카르바세펨, 카르바페넴, 카르베니실린, 세파클로르, 

세파드록실, 세팔렉신, 세팔로틴, 세팔로틴, 세파만돌, 세파졸린, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세픽심, 세 

포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프토비프롤, 

세프트리악손, 세푸록심, 세팔로스포린, 클로람페니콜, 실라스타틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다 

마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 코-트리목사졸, 달포프리스틴, 데메클로사이클린, 디클록사실린, 디리트로마이 

신, 도리페넴, 독시사이클린, 에녹사신, 에르타페넴, 에리트로마이신, 에탐부톨, 플루클록사실린, 

포스포마이신, 푸라졸리돈, 퓨시드산, 가티플록사신, 겔다나마이신, 젠타마이신, 글리코펩티드, 헤르비마이신, 

이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 린코마이신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마 

크롤리드, 마페니드, 메로페넴, 메티실린, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 모노박탐, 목시플록사신, 

무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥사실린, 옥시테트 

라사이클린, 파로모마이신, 페니실린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 폴리펩티드, 프론토 

실, 피라진아미드, 퀴놀론, 퀴누프리스틴, 리팜피신, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 

스트렙토마이신, 설파세타미드, 설파메티졸, 설파닐아미드, 설파살라진, 설피속사졸, 설폰아미드, 

테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 테트라사이클린, 티카르실린, 티니다졸, 토브라마이신, 트리메 

토프림, 트리메토프림-설파메톡사졸, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신, 반코마이신, 알도스테론, 베클로메타 

손, 베타메타손, 코르티코스테로이드, 코르티솔, 코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 덱사 

메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 글루코코르티코이드, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔 

론, 프레드니손, 스테로이드, 트리암시놀론, 아바카비르, 아시클로비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아만타딘, 

암프레나비르, 항레트로바이러스 고정 용량 복합제, 항레트로바이러스 상승작용 강화제, 아르비돌, 아타자나비 

르, 아트리플라, 브리부딘, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 에 

파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 침입 저해제, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 

포스카르네트, 포스포네트, 융합 저해제, 간시클로비르, 가르다실, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이무 

노비르, 인디나비르, 이노신, 인테그라아제 저해제, 인터페론, I형 인터페론, II형 인터페론, III형 인터페론, 

라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, MK-0518, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 뉴클레오시 

드 유사체, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로독소, 프로테아제 저해제, 역전사효 

소 저해제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 테노포비르, 테노포비르, 디소프록실, 티 

프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 

비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하 

는 방법. 

청구항 120 


청구항 112에 있어서, 세포독성제, 화학요법제, 또는 면역억제제는 1-데히드로테스토스테론, 1-메틸니트로소우 

레아, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아바타셉트, 아브락산, 아시트레틴, 

아클라루비신, 악티늄-225( 225 

Ac), 악티노마이신, 아달리무맙, 아데노신 데아미나아제 저해제, 아펠리모맙, 아플 

리베르셉트, 아푸투주맙, 알레파셉트, 알리트레티노인, 알킬 설포네이트, 알킬화제, 알트레타민, 알보시딥, 아 

미노레불린산/메틸 아미노레불리네이트, 아미노프테린, 아미노프테린, 암루비신, 암사크린, 암사크린, 아나그렐 

리드, 아나킨라, 안트라센디온, 안트라사이클린, 안트라사이클린, 안트라사이클린, 안트라마이신(AMC); 항유사 

분열제, 항생제, 항-CD20 항체, 항엽산염(antifolate), 항-림프구 글로불린, 대사길항물질, 항-흉선세포 글로불 

린, 삼산화비소, 아셀리주맙, 아스파라기나아제, 아스파라긴 고갈제, 아스타틴-211( 211 

At), 아틀리주맙, 아토롤 

리무맙, 아트라센탄, Avastin, 아자시티딘, 아자티오프린, 아젤라스틴, 아지리딘, 바실릭시맙, BAYX 항체, 벨 

라타셉트, 벨리무맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베르틸리무맙, 벡사로텐, 비산트렌, 비스무스-213( 213 

Bi), 비스무스 

-212( 212 

Bi), 블레오마이신, 블레오마이신, 블레오마이신, BLyS 항체, 보르테조밉, 부설판, 부설판, 칼시뉴린 저 

해제, 칼리키아마이신, 캄토테신, 캄토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴(파라플라틴), 카르보쿠온, 카르미노마이 

신, 카르모푸르, 카르무스틴, 카르무스틴(BSNU), CAT 항체, CD11a 항체, CD147/Basigin 항체, CD154 항체, 

CD18 항체, CD20 항체, CD23 항체, CD3 항체, CD4 항체, CD40 항체, CD62L/L-셀렉틴 항체, CD80 항체, CDK 저 

해제, 세델리주맙, 셀레콕시브, 세톨리주맙 페골, 클로람부실, 클로람부실, 시클로스포린, 시스-디클로로디아민 

백금(II)(DDP) 시스플라틴, 클라드리빈, 클레놀릭시맙, 클로파라빈, 콜히친, 보체 성분 5 항체, 구리-67( 67 

Cu), 

코르티코스테로이드, CTLA-4 항체, CTLA-4 융합 단백질, 시클로필린 저해제, 시클로포스파미드, 시클로토스파미 

- 19 -

드, 시타라빈, 시타라빈, 시토칼라신 B, 세포독성 리보뉴클레아제, 다카르바진, 다클리주맙, 닥티노마이신, 닥 

티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 다우노루비신, 다우노루비신(구명칭: 다우노마이신), 데시타빈, 데 

포롤리무스, 디메콜신, 데토루비신, 디브로모만니톨, 디에틸카르바마진, 디히드로폴레이트 환원효소 저해제, 디 

히드록시 안트라신 디온, 디프테리아 독소, DNA 중합효소 저해제, 도세탁셀, 도를리모맙 아리톡스, 도를릭시주 

맙, 독소루비신(아드리아마이신), DXL625, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에파프록시랄, EGFR 길항제, 엘레스클로몰, 

엘사미트루신, 엘실리모맙, 에메틴, 엔도텔린 수용체 길항제, 에피포도필로톡신, 에피루비신, 에포틸론, 

Erbitux, 에를리주맙, 에스트라무스틴, 에타네르셉트, 에티듐 브롬화물, 에토글루시드, 에토포시드, 에토포시 

드 인산염, 에베롤리무스, 파랄리모맙, 파르네실트랜스퍼라아제 저해제, FKBP 저해제, 플록수리딘, 플루다라빈, 

플루오로우라실, 폰톨리주맙, 포테무스틴, 갈릭시맙, 갈륨-67( 67 

Ga), 간테네루맙, 가빌리모맙, 젬시타빈, 글루코 

코르티코이드, 골리무맙, 고밀릭시맙, 그라미시딘 D, 구스페리무스, Herceptin 

, 히드라진, 히드록시우레아, 메틸화억제제(hypomethylating agent), 이다루비신, 이다루비신, 이포스파미드, 

IL-1 길항제, IL-1 수용체 길항제, IL-12, IL-12 항체, IL-12R 길항제, IL-13 항체, IL-2, IL-2 저해제, IL-2 

수용체/CD25 항체, IL-6 항체, 이마티닙 메실레이트, 면역글로불린 E 항체, IMP 탈수소효소 저해제, 

인플릭시맙, 이놀리모맙, 인테그린 항체, 인터페론 항체, 인터페론, 인터루킨 5 항체, 인터루킨-6 수용체 항체, 

인터루킨, 요오드-125( 125 

I), 요오드-131( 131 

I), 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 켈릭시맙, 라로탁셀, 납- 

212( 212 

Pb), 레브릴리주맙, 레플루노미드, 레날리도미드, 레르델리무맙, 류코보린, LFA-1 항체, 리도카인, 리폭 

시게나아제 저해제, 로무스틴(CCNU), 로니다민, 루칸톤, 루밀릭시맙, 루테튬-177( 177 

Lu), 마크롤리드, 만노설판, 

마실리모맙, 마소프로콜, 메클로레타민, 멜팔란, 메폴리주맙, 메르캅토퓨린, 메텔리무맙, 메토트렉세이트, 미세 

소관 조립 저해제, 미세소관 안정성 강화제, 미트라마이신, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토마이신, 미토마이신 

C, 미토탄, 미톡산트론, 모롤리무맙, mTOR 저해제, 무로모납-CD3, 무스틴, 미코페놀산, 미토탄(O,P'-(DDD)), 나 

탈리주맙, 네다플라틴, 네렐리모맙, 니무스틴, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 노르디히드로구아이아레틱산 

(nordihydroguaiaretic acid), 오블리메르센, 오크렐리주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라파립, 

오말리주맙, 오르타탁셀, 오텔릭시주맙, 옥살리플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀(탁솔), 파스콜리주맙, PDGF 

길항제, 페가스파가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 포스포디에스테라아제 저해제, 인- 

32( 32 

P), 피메크롤리무스 아베티무스, 피라루비신, 픽산트론, 플라틴, 플리카마이신, 폴리 ADP 리보오스 중합효 

소 저해제, 포르피머 나트륨, 포르피린 유도체, 프레드니무스틴, 프로카인, 프로카르바진, 프로카르바진, 프로 

프라놀롤, 프로테아좀 저해제, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소, 슈도모나스(Pseudomonas) 독소, 퓨린 합성 저 

해제, 퓨로마이신, 피리미딘 합성 저해제, 방사성핵종, 방사선요법, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 레슬리주맙, 레 

티노이드 X 수용체 효능제, 레티노이드, 레늄-186( 186 

Re), 레늄-188( 188 

Re), 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제, 

리신, 릴로나셉트, Rituxan 

, 로벨리주맙, 루비테칸, 루플리주맙, 사마륨-153( 153 

Sm), 사트라플라틴, 스칸듐-47( 47 

Sc), 선택성 안드로겐 수용 

체 조절제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, 셀리시클립, 세무스틴, 성 호르몬 길항제, 시플리주맙, 시롤리무 

스, 스테로이드 아로마타아제 저해제, 스테로이드, 스트렙토조신, 스트렙토조토신, 타크롤리무스, 탈라포르핀, 

탈리주맙, 탁산, 탁솔, 테가푸르, 텔리모맙 아리톡스, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 템시롤리무스, 

테넬릭시맙, 테니포시드, 테플리주맙, 테리플루노미드, 테세탁셀, 테스톨락톤, 테트라카인, 탈리도미드, 티오에 

파 클로람부실, 티오퓨린 티오구아닌, 티오TEPA(ThioTEPA), 티미딜레이트 신타아제 저해제, 티아조푸린, 티피파 

르닙, T-림프구 항체, TNF 길항제, TNF 항체, TNF 융합 단백질, TNF 수용체 융합 단백질, TNF-알파 저해제, 토 

클리주맙, 토포이소머라제 저해제, 토포테칸, 토랄리주맙, 트라벡테딘, 트레멜리무맙, 트레오설판, 트레티노인, 

트리아젠, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 종양 항원 특이적 

단일클론 항체, 티로신 키나아제 저해제, 우라무스틴, 우스테키누맙, 발루비신, 발루비신, 바팔릭시맙, VEGF 길 

항제, 베팔리모맙, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈카 알칼로이드, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비 

실리주맙, 보리노스타트, 이트튬-88( 88 

Y), 이트튬-90( 90 

Y), 자놀리무맙, 질류톤, 지랄리무맙, 졸리모맙 

아리톡스, 조루비신, 조타롤리무스, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 



청구항 112에 있어서, 다른 활성제는 TNF-알파, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, IFN-알파, 

- 20 -

IFN-감마, BAFF, CXCL13, IP-10, VEGF, EPO, EGF, HRG, 간세포 성장 인자(HGF), 헵시딘, 또는 이들의 임의의 

조합을 포함하는 인자의 하나 이상의 효능제, 길항제, 또는 조절제인 것을 특징으로 하는 방법. 


청구항 112에 있어서, IL-6 길항제는 항-IL-6 항체 또는 이의 단편, 안티센스 핵산, 폴리펩티드, 소분자, 또는 

이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 


청구항 122에 있어서, 안티센스 핵산은 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, JAK3, 

또는 SYK를 인코딩하는 서열의 적어도 대략 10개의 뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 


청구항 122에 있어서, 안티센스 핵산은 DNA, RNA, 펩티드 핵산, 잠금(locked) 핵산, 모르폴리노(포스포로디아미 

데이트 모르폴리노 올리고), 글리세롤 핵산, 트레오즈(threose) 핵산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것 



청구항 122에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 이의 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, 

Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, 

Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, Ab36, 이들 중에서 한 가지의 IL-6 결합 단편, 이들 중에서 

한 가지의 변이체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 


청구항 122에 있어서, IL-6 길항제 폴리펩티드는 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, 

JAK2, JAK3, 그리고 SYK로 구성된 군에서 선택되는 서열을 갖는 폴리펩티드의 단편을 포함하는 것을 특징으로 



청구항 126에 있어서, 단편은 적어도 40개 아미노산 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 방법. 


청구항 122에 있어서, IL-6 길항제는 가용성 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, 

JAK3, SYK, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 


청구항 112에 있어서, IL-6 길항제는 반감기 증가 모이어티에 결합되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 130 

청구항 112 내지 129중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 하나 이상의 다른 치료제에 직접적으 

로 또는 간접적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 131 

청구항 1 내지 101중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 검출가능 라벨에 직접적으로 또는 간접 

적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 132 


청구항 131에 있어서, 검출가능 라벨은 형광 염료, 생물발광 물질, 방사성 물질, 화학발광 모이어티, 스트렙타 

비딘, 아비딘, 비오틴, 방사성 물질, 효소, 기질, 양고추냉이 과산화효소, 아세틸콜린에스테라아제, 알칼리성 

포스파타아제, 베타-갈락토시다아제, 루시페라아제, 로다민, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 

- 21 -

움벨리페론, 디클로로트리아지닐아민, 피코에리트린, 염화단실, 루미놀, 루시페린, 에쿼린(aequorin), 요오드 

125( 125 

I), 탄소 14( 14 

C), 황 35( 35 

S), 트리튬( 3 

H), 32( 32 

P), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 


청구항 133 

청구항 1 내지 30 또는 청구항 34 내지 128중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체는 Ab1 항체를 인코딩하는 하나 이 

상의 핵산 형태로 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 134 

청구항 133에 있어서, 하나 이상의 핵산은 바이러스, 리포좀, 양이온성 지질 복합체, 양이온성 중합체 복합체, 

또는 나노입자 복합체로서 수용자 내로 도입되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 135 

청구항 133에 있어서, 하나 이상의 핵산은 효모 또는 인간 선호 코돈(preferred codon)으로 구성되는 것을 특징 

으로 하는 방법. 

청구항 136 

청구항 133에 있어서, 하나 이상의 핵산은 벡터 내에 포함되는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 137 

청구항 136에 있어서, 벡터는 플라스미드 또는 재조합 바이러스 벡터인 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 138 

청구항 133에 있어서, 하나 이상의 핵산은 서열 번호: 723과 서열 번호: 700; 서열 번호: 701과 서열 번호: 

703; 서열 번호: 705와 서열 번호: 707; 서열 번호: 720과 서열 번호: 724; 그리고 서열 번호: 10과 서열 번호: 

11의 중쇄와 경쇄 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 

청구항 139 

전술한 항중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체는 

(a) 서열 번호: 709와 서열 번호: 657; 서열 번호: 702와 서열 번호: 704; 서열 번호: 706과 서열 번호: 708; 

서열 번호: 20과 서열 번호: 19; 또는 서열 번호: 2와 서열 번호: 3을 포함하는 경쇄와 중쇄 폴리펩티드; 

(b) (a)의 임의의 폴리펩티드에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 폴리펩티 

드; 

(c) 중간으로 또는 고도로 엄밀한 하이브리드화 조건 하에, 서열 번호: 723과 서열 번호: 700; 서열 번호: 701 

과 서열 번호: 703; 서열 번호: 705와 서열 번호: 707; 서열 번호: 720과 서열 번호: 724; 그리고 서열 번호: 

10과 서열 번호: 11의 임의의 중쇄와 경쇄 폴리뉴클레오티드 서열에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드; 

(d) 서열 번호: 723과 서열 번호: 700; 서열 번호: 701과 서열 번호: 703; 서열 번호: 705와 서열 번호: 707; 

서열 번호: 720과 서열 번호: 724; 그리고 서열 번호: 10과 서열 번호: 11의 임의의 중쇄와 경쇄 폴리뉴클레오 

티드 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; 

(e) (c) 또는 (d)의 임의의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방 

법. 

청구항 140 

Ab1 항체 및 다른 치료 화합물을 포함하는 치료 조성물로서, 


Ab1 항체는 서열 번호: 709에 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리펩티드, 서열 번호: 723의 폴리뉴클레오티드에 적 

어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드, 중간 엄밀도 조건 하에 서열 번호: 

723의 역상보 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티 

- 22 -

드, 또는 높은 엄밀도 조건 하에 서열 번호: 723의 역상보 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 

폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 경쇄 폴리펩티드; 그리고 


일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드, 중간 엄밀도 조건 하에 서열 번호: 700의 역상보 

서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드, 또는 높은 

엄밀도 조건 하에 서열 번호: 700의 역상보 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티 

드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 중쇄 폴리펩티드를 포함하고; 


길항하고; 그리고 

여기서 다른 치료 화합물은 화학요법제, 스타틴, 사이토킨, 유전자 치료제, 항-응고제, 항-악액질제, 

항-쇠약제, 항-피로제, 항-발열제, 항-메스꺼움제, 항-구토제, IL-6 길항제, 세포독성제, 다른 치료 화합물, 또 

는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 치료 조성물. 

청구항 141 

청구항 140에 있어서, 경쇄 폴리펩티드는 서열 번호: 709의 경쇄 골격 영역 서열과 비교하여, 경쇄 골격 영역 

(들) 내에서 하나 이상의 치환을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 142 

청구항 141에 있어서, 경쇄 골격 영역(들) 내에서 하나 이상의 치환은 공여자 서열의 상응하는 위치의 서열에 

의한 치환이고, 여기서 공여자 서열은 서열 번호: 2; 인간, 토끼, 또는 비-인간 영장류 경쇄 서열; 그리고 Ab2, 

Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, 

Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36 중 

에서 한 가지의 경쇄를 포함하고, 


여기서 상응하는 위치는 서열 번호: 709의 골격 영역과 공여자 서열 사이의 서열 정렬에 의해 결정되는 것을 특 

징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 143 

청구항 142에 있어서, 중쇄 폴리펩티드는 서열 번호: 657의 중쇄 골격 영역 서열과 비교하여 중쇄 골격 

영역(들) 내에서 하나 이상의 치환을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 144 

청구항 143에 있어서, 중쇄 골격 영역(들) 내에서 하나 이상의 치환은 공여자 서열의 상응하는 위치의 서열에 

의한 치환이고, 여기서 공여자 서열은 

서열 번호: 3; 인간, 토끼, 또는 비-인간 영장류 중쇄 서열; 그리고 Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, 

Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, 

Ab27, Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, 또는 Ab36 중에서 한 가지의 중쇄를 포함하고, 


여기서 상응하는 위치는 서열 번호: 657의 골격 영역과 공여자 서열 사이의 서열 정렬에 의해 결정되는 것을 특 


청구항 145 




- 23 - 



서열 번호: 6에 적어도 50% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 6개에 동일)을 갖는 경쇄 CDR3; 



서열 번호: 6에 적어도 66.6% 유사성(12개 잔기 중에서 적어도 8개에 유사)을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 하나 




서열 번호: 120에 적어도 50% 동일성(16개 잔기 중에서 적어도 8개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR2; 

서열 번호: 9에 적어도 33.3% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 4개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR3; 



서열 번호: 9에 적어도 50% 유사성(12개 잔기 중에서 적어도 6개에 유사)을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 하나 이 

상의 Ab1 중쇄 CDR 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 146 





서열 번호: 6에 적어도 83.3% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 10개에 동일)을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 하나 




서열 번호: 120에 적어도 87.5% 동일성(16개 잔기 중에서 적어도 14개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR2; 또는 

서열 번호: 9에 적어도 83.3% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 10개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 하나 

이상의 Ab1 중쇄 CDR 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 147 

청구항 145 내지 146중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 상기 경쇄 CDR 폴리펩티드 중에서 적 

어도 2개 및 상기 중쇄 CDR 폴리펩티드 중에서 적어도 2개를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 148 


Ab1 항체는 



서열 번호: 6에 적어도 50% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 6개에 동일)을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 2개 이 

상의 Ab1 경쇄 CDR 폴리펩티드; 그리고 


- 24 - 


서열 번호: 120에 적어도 50% 동일성(16개 잔기 중에서 적어도 8개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR2; 또는 

서열 번호: 9에 적어도 33.3% 동일성(12개 잔기 중에서 적어도 4개에 동일)을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 2개 

이상의 Ab1 중쇄 CDR 폴리펩티드를 포함하고; 


길항하고, 그리고 




청구항 149 


Ab1 항체는 


서열 번호: 5에 적어도 100% 유사성(7개 잔기 중에서 적어도 7개에 유사)을 갖는 경쇄 CDR2; 그리고 

서열 번호: 6에 적어도 66.6% 유사성(12개 잔기 중에서 적어도 8개에 유사)을 갖는 경쇄 CDR3; 그리고 



서열 번호: 9에 적어도 50% 유사성(12개 잔기 중에서 적어도 6개에 유사)을 갖는 중쇄 CDR3을 포함하는 2개 이 

상의 Ab1 중쇄 CDR 폴리펩티드를 포함하고; 


길항하고, 그리고 




청구항 150 

청구항 148 내지 149중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ab1 항체 또는 항체 단편은 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 

CDR3, 상기 중쇄 CDR2, 그리고 상기 중쇄 CDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 151 

청구항 148 내지 149중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ab1 항체 또는 항체 단편은 상기 경쇄 CDR1, 상기 경쇄 

CDR2, 상기 경쇄 CDR3, 상기 중쇄 CDR1, 상기 중쇄 CDR2, 그리고 상기 중쇄 CDR3을 포함하는 것을 특징으로 하 

는 치료 조성물. 

청구항 152 

청구항 144 내지 147중 어느 한 항에 있어서, 상기 경쇄와 중쇄 CDR 폴리펩티드는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 

scFv, IgNAR, SMIP, 카멜바디, 또는 나노바디를 포함하는 항체 또는 항체 단편 내에 포함되는 것을 특징으로 하 


청구항 153 


Ab1 항체 또는 항체 단편의 가변 경쇄와 중쇄 영역 각각에서 골격 영역(FR) 1, 2, 3과 4는 변형되지 않거나, 또 

는 각각, 서열 번호: 2와 서열 번호: 3의 모 토끼 항체 경쇄 또는 중쇄의 상응하는 FR 잔기에 의한 2개 또는 3 

개 정도의 인간 FR 잔기의 치환에 의해 변형된, 인간 FR이고, 

- 25 - 


여기서 상기 인간 경쇄 FR 1, 2와 3은 FR1의 시작에서부터 FR3의 끝까지 연장되는 서열 번호: 2의 모 토끼 항체 

경쇄의 하위서열에 대한 높은 상동성 수준(인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 데이터베이스 내에 포함된 


터 선택된 인간 가변 경쇄 항체 서열로부터 유래되고; 그리고 

여기서 상기 인간 경쇄 FR4는 서열 번호: 2 내에 포함된 모 토끼 항체 경쇄 FR4에 대한 높은 상동성 수준(인간 


하여 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 데이터베이스로부터 선택된 인간 가변 경쇄 항체 서열로부터 유 

래되고; 그리고 

여기서 상기 인간 중쇄 FR 1, 2와 3은 FR1의 시작에서부터 FR3의 끝까지 연장되는 서열 번호: 3의 모 토끼 항체 

중쇄의 하위서열에 대한 높은 상동성 수준(인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 데이터베이스 내에 포함된 


터 선택된 인간 가변 중쇄 항체 서열로부터 유래되고; 그리고 

여기서 상기 인간 중쇄 FR4는 서열 번호: 3 내에 포함된 모 토끼 항체 중쇄 FR4에 대한 높은 상동성 수준(인간 


하여 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 또는 데이터베이스로부터 선택된 인간 가변 중쇄 항체 서열로부터 유 

래되는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 154 

청구항 140 내지 153중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 건강한 인간 개체에서 적어도 대략 22 

일의 생체내 반감기를 갖는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 155 



청구항 156 



청구항 157 

청구항 140 내지 156중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 대략 50 피코몰 미만의 IL-6에 대한 

결합 친화성(Kd), 또는 10 -4 

조성물. 

청구항 158 

S -1 

이하의 IL-6으로부터의 해리 속도(Koff)를 갖는 것을 특징으로 하는 치료 

청구항 140 내지 157중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이 

의 단편 상에 존재하는, 서열 번호: 702와 서열 번호: 704의 폴리펩티드 또는 서열 번호: 2와 서열 번호: 3의 

폴리펩티드로 본질적으로 구성되는 항-IL-6 항체와 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 특이적으로 결 

합하고 및/또는 상기 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 결합하는 것에 대해 경쟁하는 것을 특징으로 하는 

치료 조성물. 

청구항 159 

청구항 158에 있어서, 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는 동일한 선형 또는 입체형태 

적 에피토프에 결합 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대한 경쟁은 본래의 인간 

IL-6 폴리펩티드의 전장에 걸쳐있는 겹쳐지는 선형 펩티드 단편들을 이용한 에피토프 매핑에 의해 확인되고, 그 

리고 서열 번호: 1의 아미노산 잔기 37-51, 아미노산 잔기 70-84, 아미노산 잔기 169-183, 아미노산 잔기 31-45 

및/또는 아미노산 잔기 58-72를 각각 포함하는 것들에서 선택되는 IL-6 단편 내에 포함된 하나 이상의 잔기를 

포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

- 26 - 


청구항 160 

청구항 140 내지 159중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 비당화되는 것을 특징으로 하는 치료 

조성물. 

청구항 161 

청구항 140 내지 160중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 이펙터 기능, 반감기, 

단백질가수분해, 및/또는 당화(glycosylation)를 변화시키기 위하여 변형된 Fc 영역을 함유하는 것을 특징으로 

하는 치료 조성물. 

청구항 162 

청구항 140 내지 161중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 인간, 인간화, 단일 사슬, 또는 키메 

라 항체인 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 163 

청구항 140 내지 162중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 또는 scFv를 

포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 164 

청구항 140 내지 163중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 인간 Fc를 추가로 포함하는 것을 특징 

으로 하는 치료 조성물. 

청구항 165 

청구항 164에 있어서, 인간 Fc는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, IgG7, IgG8, IgG9, IgG10, IgG11, 

IgG12, IgG13, IgG14, IgG15, IgG16, IgG17, IgG18 또는 IgG19로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 치료 조성 

물. 

청구항 166 

청구항 140 내지 165중 어느 한 항에 있어서, IL-6과 연관된 한 가지 이상의 활성은 감소된 혈청 알부민; 상승 

된 C-반응성 단백질("CRP"); 피로; 발열; 식욕부진(식욕의 상실); 체중 감소; 악액질; 쇠약; 감소된 Glasgow 예 

후 점수("GPS"); 상승된 혈청 D-이합체; 비정상적인 혈액응고 프로필; 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 생 

체내 활성인 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 167 

청구항 140 내지 165중 어느 한 항에 있어서, IL-6과 연관된 한 가지 이상의 활성 중에서 한 가지 이상은 T1165 

세포의 증식 자극; IL-6R에 대한 IL-6의 결합; gp130 신호-전달 당단백질의 활성화(이합체화); IL-6/IL- 

6R/gp130 멀티머의 형성; 인간 IL-6 수용체를 발현하도록 변형된 HepG2 세포에 의한 합토글로빈 생산의 자극, 

또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 시험관내 활성인 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 168 

청구항 140 내지 167중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 재조합 세포로부터 발현되는 것을 특 


청구항 169 

청구항 168에 있어서, 세포는 포유동물, 효모, 세균, 그리고 곤충 세포에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 

조성물. 

청구항 170 

청구항 169에 있어서, 세포는 효모 세포인 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

- 27 - 


청구항 171 

청구항 170에 있어서, 세포는 2배체 효모 세포인 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 172 

청구항 171에 있어서, 효모 세포는 피치아(Pichia) 효모인 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 173 

청구항 140 내지 172중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 화학요법제, 스타틴, 사이토킨, 면역 

억제제, 유전자 치료제, 항-응고제, 항-악액질제, 항-쇠약제, 항-피로제, 항-발열제, 항-메스꺼움제, 

항-구토제, IL-6 길항제, 세포독성제, 진통제, 해열제, 소염제, 항생제, 항바이러스제, 항-사이토킨제, 다른 치 

료제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 다른 치료제와 공동-투여되는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 174 

청구항 173에 있어서, 화학요법제는 VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오로우라실, 

젬시타빈, 류코보린, 스테로이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데 

신, 비노렐빈, 무스틴, 티로신 키나아제 저해제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절 

제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터루킨, IL-12, IL-2, IL- 

12R 길항제, 독소 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux, Avastin, 



, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 175 

청구항 173에 있어서, 항-응고제는 아브식시맙(ReoPro), 아세노쿠마롤, 항트롬빈 III, 아르가트로반, 아스피 

린, 비발리루딘(Angiomax), 클로피도그렐, 다비가트란, 다비가트란 이텍실레이트(Pradaxa/Pradax), 데시 

루딘(Revasc/Iprivask), 디피리다몰, 엡티피바티드(Integrilin), 폰다파리눅스, 헤파린, 히루딘, 이드라 

파리눅스, 레피루딘(Refludan), 저분자량 헤파린, 멜라가트란, 페닌디온, 펜프로코우몬, 티클로피딘, 티로피 

반(Aggrastat), 와파린, 지멜라가트란, 지멜라가트란(Exanta/ Exarta), 또는 이들의 임의의 조합을 포함 

하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 176 

청구항 173에 있어서, 스타틴은 아토르바스타틴, 체리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바 

스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 치 

료 조성물. 

청구항 177 

청구항 173에 있어서, 다른 치료제는 종양 괴사 인자-알파, 인터페론 감마, 인터루킨 1 알파, 인터루킨 1 베타, 

인터루킨 6, 단백분해 유도 인자, 백혈병-저해 인자, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 인자의 길항제인 것 

을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 178 

청구항 173에 있어서, 항-악액질제는 칸나비스, 드로나비놀(Marinol), 나빌론(Cesamet), 칸나비디올, 칸나비 

크로멘, 테트라히드로칸나비놀, 사티벡스, 메게스트롤 아세테이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 

특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 179 


청구항 173에 있어서, 항-메스꺼움제 또는 항-구토제는 5-HT3 수용체 길항제, 아쥬와인, 알리자프리드, 항콜린 

- 28 -

약, 항히스타민제, 아프레피탄트, 벤조디아제핀, 칸나비크로멘, 칸나비디올, 칸나비노이드, 칸나비스, 카소피탄 

트, 클로르프로마진, 시클리진, 덱사메타손, 덱사메타손, 디멘하이드리네이트(Gravol), 디펜히드라민, 돌라세 

트론, 돔페리돈, 도파민 길항제, 독실라민, 드로나비놀(Marinol), 드로페리돌, 에메트롤, 생강(ginger), 그라 

니세트론, 할로페리돌, 히드록사진, 히오신, 로라제팜, 메클리진, 메토클로프라미드, 미다졸람, 무시몰, 나빌론 





효능제, 베타 3 아드레날린성 수용체 효능제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조 

성물. 

청구항 180 

청구항 173에 있어서, 다른 치료제는 타목시펜, BCL-2 길항제, 에스트로겐, 비스포스포네이트, 테리파라티드, 

스트론튬 라넬레이트, 나트륨 알렌드로네이트(Fosamax), 리세드로네이트(Actonel), 랄록시펜, 이반드로네이트 

(Boniva), 오바토클락스, ABT-263, 고시폴, 제피티닙, 상기 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 저해제, 에를로 

티닙, 상피 성장 인자 수용체 저해제, 프소랄렌, 트리옥시살렌, 메톡살렌, 베르갑텐, 레티노이드, 에트레티네이 

트, 아시트레틴, 인플릭시맙(Remicade 


), 아달리무맙, 인플릭시맙, 에타네르셉트, Zenapax, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 과립구-집락 자극 인자, 

필그라스팀, 레노그라스팀, 뉴포젠, 뉴라스타, 2-아릴프로피온산, 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸살리실산 

(아스피린), 알클로페낙, 알미노프로펜, 아목시프린, 암피론, 아릴알카노산, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베녹 

사프로펜, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 클로페존, COX-2 저해제, 덱시부프 

로펜, 덱스케토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에텐자미드, 에토돌락, 에토리콕시브, 파이슬라민, 

페남산, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 

인도메타신, 인도프로펜, 케부존, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 마그네슘 살 

리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 모페부타존, 나부메톤, 나프록 

센, N-아릴안트라닐산, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시캄, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페나존, 페닐부타존, 페닐 

부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프로펜, 프로글루메타신, 피라졸리딘 유도체, 로페콕시브, 살리실 

살리실레이트, 살리실아미드, 살리실레이트, 설핀피라존, 설린닥, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 

톨페남산, 톨메틴, 발데콕시브, 아미카신, 아미노글리코시드, 아목실린, 암피실린, 안사마이신, 아르스페나민, 

아지트로마이신, 아즐로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 카르바세펨, 카르바페넴, 카르베니실린, 세파클로르, 

세파드록실, 세팔렉신, 세팔로틴, 세팔로틴, 세파만돌, 세파졸린, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세픽심, 세 

포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프토비프롤, 

세프트리악손, 세푸록심, 세팔로스포린, 클로람페니콜, 실라스타틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다 

마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 코-트리목사졸, 달포프리스틴, 데메클로사이클린, 디클록사실린, 디리트로마이 

신, 도리페넴, 독시사이클린, 에녹사신, 에르타페넴, 에리트로마이신, 에탐부톨, 플루클록사실린, 

포스포마이신, 푸라졸리돈, 퓨시드산, 가티플록사신, 겔다나마이신, 젠타마이신, 글리코펩티드, 헤르비마이신, 

이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 린코마이신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마 

크롤리드, 마페니드, 메로페넴, 메티실린, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 모노박탐, 목시플록사신, 

무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥사실린, 옥시테트 

라사이클린, 파로모마이신, 페니실린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 폴리펩티드, 프론토 

실, 피라진아미드, 퀴놀론, 퀴누프리스틴, 리팜피신, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 

스트렙토마이신, 설파세타미드, 설파메티졸, 설파닐아미드, 설파살라진, 설피속사졸, 설폰아미드, 

테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 테트라사이클린, 티카르실린, 티니다졸, 토브라마이신, 트리메 

토프림, 트리메토프림-설파메톡사졸, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신, 반코마이신, 알도스테론, 베클로메타 

손, 베타메타손, 코르티코스테로이드, 코르티솔, 코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 덱사 

메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 글루코코르티코이드, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔 

론, 프레드니손, 스테로이드, 트리암시놀론, 아바카비르, 아시클로비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아만타딘, 

암프레나비르, 항레트로바이러스 고정 용량 복합제, 항레트로바이러스 상승작용 강화제, 아르비돌, 아타자나비 

르, 아트리플라, 브리부딘, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 에 

파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 침입 저해제, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 

- 29 -

포스카르네트, 포스포네트, 융합 저해제, 간시클로비르, 가르다실, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이무 

노비르, 인디나비르, 이노신, 인테그라아제 저해제, 인터페론, I형 인터페론, II형 인터페론, III형 인터페론, 

라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, MK-0518, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 뉴클레오시 

드 유사체, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로독소, 프로테아제 저해제, 역전사효 

소 저해제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 테노포비르, 테노포비르, 디소프록실, 티 

프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 

비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하 


청구항 181 

청구항 173에 있어서, 세포독성제, 화학요법제, 또는 면역억제제는 1-데히드로테스토스테론, 1-메틸니트로소우 

레아, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아바타셉트, 아브락산, 아시트레틴, 

아클라루비신, 악티늄-225( 225 

Ac), 악티노마이신, 아달리무맙, 아데노신 디아미나아제 저해제, 아펠리모맙, 아플 

리베르셉트, 아푸투주맙, 알레파셉트, 알리트레티노인, 알킬 설포네이트, 알킬화제, 알트레타민, 알보시딥, 아 

미노레불린산/메틸 아미노레불리네이트, 아미노프테린, 아미노프테린, 암루비신, 암사크린, 암사크린, 아나그렐 

리드, 아나킨라, 안트라센디온, 안트라사이클린, 안트라사이클린, 안트라사이클린, 안트라마이신(AMC); 항유사 

분열제, 항생제, 항-CD20 항체, 항엽산염, 항-림프구 글로불린, 대사길항물질, 항-흉선세포 글로불린, 삼산화비 

소, 아셀리주맙, 아스파라기나아제, 아스파라긴 고갈제, 아스타틴-211( 211 

At), 아틀리주맙, 아토롤리무맙, 아트 

라센탄, Avastin, 아자시티딘, 아자티오프린, 아젤라스틴, 아지리딘, 바실릭시맙, BAYX 항체, 벨라타셉트, 벨 

리무맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베르틸리무맙, 벡사로텐, 비산트렌, 비스무스-213( 213 

Bi), 비스무스-212( 212 

Bi), 

블레오마이신, 블레오마이신, 블레오마이신, BLyS 항체, 보르테조밉, 부설판, 부설판, 칼시뉴린 저해제, 칼리키 

아마이신, 캄토테신, 캄토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴(파라플라틴), 카르보쿠온, 카르미노마이신, 카르모푸 

르, 카르무스틴, 카르무스틴(BSNU), CAT 항체, CD11a 항체, CD147/Basigin 항체, CD154 항체, CD18 항체, CD20 

항체, CD23 항체, CD3 항체, CD4 항체, CD40 항체, CD62L/L-셀렉틴 항체, CD80 항체, CDK 저해제, 세델리주맙, 

셀레콕시브, 세톨리주맙 페골, 클로람부실, 클로람부실, 시클로스포린, 시스-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시 

스플라틴, 클라드리빈, 클레놀릭시맙, 클로파라빈, 콜히친, 보체 성분 5 항체, 구리-67( 67 

Cu), 코르티코스테로이 

드, CTLA-4 항체, CTLA-4 융합 단백질, 시클로필린 저해제, 시클로포스파미드, 시클로토스파미드, 시타라빈, 시 

타라빈, 시토칼라신 B, 세포독성 리보뉴클레아제, 다카르바진, 다클리주맙, 닥티노마이신, 닥티노마이신(악티노 

마이신 D), 다우노루비신, 다우노루비신, 다우노루비신(구명칭: 다우노마이신), 데시타빈, 데포롤리무스, 디메 

콜린, 데토루비신, 디브로모만니톨, 디에틸카르바마진, 디히드로폴레이트 환원효소 저해제, 디히드록시 안트라 

신 디온, 디프테리아 독소, DNA 중합효소 저해제, 도세탁셀, 도를리모맙 아리톡스, 도를릭시주맙, 독소루비신 

(아드리아마이신), DXL625, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에파프록시랄, EGFR 길항제, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 

엘실리모맙, 에메틴, 엔도텔린 수용체 길항제, 에피포도필로톡신, 에피루비신, 에포틸론, Erbitux, 에를리주 

맙, 에스트라무스틴, 에타네르셉트, 에티듐 브롬화물, 에토글루시드, 에토포시드, 에토포시드 인산염, 에베롤리 

무스, 파랄리모맙, 파르네실트랜스퍼라아제 저해제, FKBP 저해제, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 폰 

톨리주맙, 포테무스틴, 갈릭시맙, 갈륨-67( 67 

Ga), 간테네루맙, 가빌리모맙, 젬시타빈, 글루코코르티코이드, 골리 

무맙, 고밀릭시맙, 그라미시딘 D, 구스페리무스, Herceptin 


, 히드라진, 히드록시우레아, 메틸화억제제(hypomethylating agent), 이다루비신, 이다루비신, 이포스파미드, 

IL-1 길항제, IL-1 수용체 길항제, IL-12, IL-12 항체, IL-12R 길항제, IL-13 항체, IL-2, IL-2 저해제, IL-2 

수용체/CD25 항체, IL-6 항체, 이마티닙 메실레이트, 면역글로불린 E 항체, IMP 탈수소효소 저해제, 

인플릭시맙, 이놀리모맙, 인테그린 항체, 인터페론 항체, 인터페론, 인터루킨 5 항체, 인터루킨-6 수용체 항체, 

인터루킨, 요오드-125( 125 

I), 요오드-131( 131 

I), 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 켈릭시맙, 라로탁셀, 납- 


Pb), 레브릴리주맙, 레플루노미드, 레날리도미드, 레르델리무맙, 류코보린, LFA-1 항체, 리도카인, 리폭 

시게나아제 저해제, 로무스틴(CCNU), 로니다민, 루칸톤, 루밀릭시맙, 루테튬-177( 177 

Lu), 마크롤리드, 만노설판, 

마실리모맙, 마소프로콜, 메클로레타민, 멜팔란, 메폴리주맙, 메르캅토퓨린, 메텔리무맙, 메토트렉세이트, 미세 

소관 조립 저해제, 미세소관 안정성 강화제, 미트라마이신, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토마이신, 미토마이신 

C, 미토탄, 미톡산트론, 모롤리무맙, mTOR 저해제, 무로모납-CD3, 무스틴, 미코페놀산, 미토탄(O,P'-(DDD)), 나 

- 30 -

탈리주맙, 네다플라틴, 네렐리모맙, 니무스틴, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 노르디히드로구아이아레틱산 

(nordihydroguaiaretic acid), 오블리메르센, 오크렐리주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라파립, 

오말리주맙, 오르타탁셀, 오텔릭시주맙, 옥살리플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀(탁솔), 파스콜리주맙, PDGF 

길항제, 페가스파가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 포스포디에스테라아제 저해제, 인- 

32( 32 

P), 피메크롤리무스 아베티무스, 피라루비신, 픽산트론, 플라틴, 플리카마이신, 폴리 ADP 리보오스 중합효 

소 저해제, 포르피머 나트륨, 포르피린 유도체, 프레드니무스틴, 프로카인, 프로카르바진, 프로카르바진, 프로 

프라놀롤, 프로테아좀 저해제, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소, 슈도모나스(Pseudomonas) 독소, 퓨린 합성 저 

해제, 퓨로마이신, 피리미딘 합성 저해제, 방사성핵종, 방사선요법, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 레슬리주맙, 레 

티노이드 X 수용체 효능제, 레티노이드, 레늄-186( 186 

Re), 레늄-188( 188 

Re), 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제, 

리신, 릴로나셉트, Rituxan 

, 로벨리주맙, 루비테칸, 루플리주맙, 사마륨-153( 153 

Sm), 사트라플라틴, 스칸듐-47( 47 

Sc), 선택성 안드로겐 수용 

체 조절제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, 셀리시클립, 세무스틴, 성 호르몬 길항제, 시플리주맙, 시롤리무 

스, 스테로이드 아로마타아제 저해제, 스테로이드, 스트렙토조신, 스트렙토조토신, 타크롤리무스, 탈라포르핀, 

탈리주맙, 탁산, 탁솔, 테가푸르, 텔리모맙 아리톡스, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 템시롤리무스, 

테넬릭시맙, 테니포시드, 테플리주맙, 테리플루노미드, 테세탁셀, 테스톨락톤, 테트라카인, 탈리도미드, 티오에 

파 클로람부실, 티오퓨린 티오구아닌, 티오TEPA, 티미딜레이트 신타아제 저해제, 티아조푸린, 티피파르닙, T-림 

프구 항체, TNF 길항제, TNF 항체, TNF 융합 단백질, TNF 수용체 융합 단백질, TNF-알파 저해제, 토클리주맙, 

토포이소머라제 저해제, 토포테칸, 토랄리주맙, 트라벡테딘, 트레멜리무맙, 트레오설판, 트레티노인, 트리아젠, 

트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 종양 항원 특이적 단일클론 

항체, 티로신 키나아제 저해제, 우라무스틴, 우스테키누맙, 발루비신, 발루비신, 바팔릭시맙, VEGF 길항제, 베 

팔리모맙, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈카 알칼로이드, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비실리주맙, 

보리노스타트, 이트튬-88( 88 

Y), 이트튬-90( 90 

Y), 자놀리무맙, 질류톤, 지랄리무맙, 졸리모맙 아리톡스, 

조루비신, 조타롤리무스, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 182 

청구항 173에 있어서, 다른 활성제는 TNF-알파, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, IFN-알파, 

IFN-감마, BAFF, CXCL13, IP-10, VEGF, EPO, EGF, HRG, 간세포 성장 인자(HGF), 헵시딘, 또는 이들의 임의의 

조합을 포함하는 인자의 하나 이상의 효능제, 길항제, 또는 조절제인 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 183 

청구항 173에 있어서, IL-6 길항제는 항-IL-6 항체 또는 이의 단편, 안티센스 핵산, 폴리펩티드, 소분자, 또는 

이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 184 

청구항 183에 있어서, 안티센스 핵산은 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, JAK3, 

또는 SYK를 인코딩하는 서열의 적어도 대략 10개의 뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 185 

청구항 183에 있어서, 안티센스 핵산은 DNA, RNA, 펩티드 핵산, 잠금 핵산, 모르폴리노(포스포로디아미데이트 

모르폴리노 올리고), 글리세롤 핵산, 트레오제 핵산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 

치료 조성물. 

청구항 186 

청구항 183에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 이의 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, 

Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab22, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27, 

Ab28, Ab29, Ab30, Ab31, Ab32, Ab33, Ab34, Ab35, Ab36, 이들 중에서 한 가지의 IL-6 결합 단편, 이들 중에서 

한 가지의 변이체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

- 31 - 


청구항 187 

청구항 183에 있어서, IL-6 길항제 폴리펩티드는 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, 

JAK2, JAK3, 그리고 SYK로 구성된 군에서 선택되는 서열을 갖는 폴리펩티드의 단편을 포함하는 것을 특징으로 

하는 치료 조성물. 

청구항 188 

청구항 187에 있어서, 단편은 적어도 40개 아미노산 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 189 

청구항 183에 있어서, IL-6 길항제는 가용성 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, 

JAK3, SYK, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 


청구항 173에 있어서, IL-6 길항제는 반감기 증가 모이어티에 결합되는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 


청구항 170 내지 190중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 하나 이상의 다른 치료제에 직접적으 

로 또는 간접적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 


청구항 140 내지 167중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체 또는 항체 단편은 검출가능 라벨에 직접적으로 또는 간 

접적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 


청구항 192에 있어서, 검출가능 라벨은 형광 염료, 생물발광 물질, 방사성 물질, 화학발광 모이어티, 스트렙타 

비딘, 아비딘, 비오틴, 방사성 물질, 효소, 기질, 양고추냉이 과산화효소, 아세틸콜린에스테라아제, 알칼리성 

포스파타아제, 베타-갈락토시다아제, 루시페라아제, 로다민, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 

움벨리페론, 디클로로트리아지닐아민, 피코에리트린, 염화단실, 루미놀, 루시페린, 에쿼린, 요오드 125( 125 

I), 

탄소 14( 14 

C), 황 35( 35 

S), 트리튬( 3 

H), 32( 32 

P), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 

조성물. 


청구항 140 내지 193중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체는 Ab1 항체를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 형태로 개체 

에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 


청구항 194에 있어서, 하나 이상의 핵산은 바이러스, 리포좀, 양이온성 지질 복합체, 양이온성 중합체 복합체, 

또는 나노입자 복합체로서 수용자 내로 도입되는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 


청구항 194에 있어서, 하나 이상의 핵산은 효모 또는 인간 선호 코돈으로 구성되는 것을 특징으로 하는 치료 조 

성물. 


청구항 194에 있어서, 하나 이상의 핵산은 벡터 내에 포함되는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 



청구항 194에 있어서, 벡터는 플라스미드 또는 재조합 바이러스 벡터인 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

- 32 -

[0001] 

[0002] 

[0003] 

[0004] 

[0005] 

[0006] 


청구항 194에 있어서, 하나 이상의 핵산은 서열 번호: 723과 서열 번호: 700; 서열 번호: 701과 서열 번호: 

703; 서열 번호: 705와 서열 번호: 707; 서열 번호: 720과 서열 번호: 724; 그리고 서열 번호: 10과 서열 번호: 

11의 중쇄와 경쇄 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 조성물. 

청구항 200 

청구항 140 내지 193중 어느 한 항에 있어서, Ab1 항체는 

(a) 서열 번호: 709와 서열 번호: 657; 서열 번호: 702와 서열 번호: 704; 서열 번호: 706과 서열 번호: 708; 

서열 번호: 20과 서열 번호: 19; 또는 서열 번호: 2와 서열 번호: 3을 포함하는 경쇄와 중쇄 폴리펩티드; 

(b) (a)의 임의의 폴리펩티드에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 폴리펩티 

드; 

(c) 중간으로 또는 고도로 엄밀한 하이브리드화 조건 하에, 서열 번호: 723과 서열 번호: 700; 서열 번호: 701 

과 서열 번호: 703; 서열 번호: 705와 서열 번호: 707; 서열 번호: 720과 서열 번호: 724; 그리고 서열 번호: 

10과 서열 번호: 11의 임의의 중쇄와 경쇄 폴리뉴클레오티드 서열에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드; 

(d) 서열 번호: 723과 서열 번호: 700; 서열 번호: 701과 서열 번호: 703; 서열 번호: 705와 서열 번호: 707; 

서열 번호: 720과 서열 번호: 724; 그리고 서열 번호: 10과 서열 번호: 11의 임의의 중쇄와 경쇄 폴리뉴클레오 

티드 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; 

(e) (c) 또는 (d)의 임의의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 치 

료 조성물. 

명 세 서 

기 술 분 야 

관련 출원에 대한 교차 참조 

본 출원은 2008년 11월 25일자로 제출된 미국 가출원 No. 61/117,839, 61/117,861, 그리고 61/117,811에 우선 

권을 주장하며; 그리고 본 출원은 2009년 7월 14일자로 제출된 미국 출원 12/502,581, 2009년 3월 6일자로 제출 

된 US Serial No. 12/399,156, 2009년 2월 24일자로 제출된 US Serial No. 12/391,717, 그리고 2009년 2월 5일 

자로 제출된 US Serial No. 12/366,567의 일부 연속 출원이며, 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로 

서 편입된다. 

2009년 11월 24일자에 만들어진 332,081 바이트 크기의 "67858o706002.txt"파일의 서열 목록은 본 발명에 그 

전체가 참조로서 편입된다. 

발명의 분야 

본 발명은 신규한 항-IL-6 항체, 신규한 치료법, 항-IL-6 항체를 이용한 치료 프로토콜, 그리고 항-IL-6 항체를 

포함하는 제약학적 제제에 관련하여, 상기 언급된 특허 출원에서 개시된 출원인의 기존 발명의 연장이다. 바람 

직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 Ab1이고, 이는 토끼 또는 이의 인간화된 형태, 그리고 이의 중쇄, 경쇄, 

단편, 변이체, 그리고 CDR, 또는 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1과 동일한 선 

형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 본 출원은 특히, 본 명 

세서에서 Ab1 및 이의 변이체로 지칭되는 예시적인 인간화된 항체의 바람직한 제제와 치료 용도에 관계한다. 바 

람직한 구체예에서, 이러한 항-IL-6 항체는 적어도 대략 25일의 생체내 반감기, 알부민을 증가시키는 생체내 효 

과, C-반응성 단백질을 낮추는 생체내 효과, 정상적인 혈액응고 프로필을 복원하는 생체내 효과, 대략 50 피코 

몰(picomolar) 미만의 IL-6에 대한 결합 친화성(Kd), 및/또는 10 -4 

갖는다. 

S -1 


이하의 IL-6으로부터 해리 속도(Koff)를 

본 발명은 또한, IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 스크리닝하는 방법, 그리고 상기 항체, 또는 이의 단편 또는 

- 33 -

[0007] 

[0008] 

[0009] 

[0010] 

[0011] 

[0012] 

[0013] 

[0014] 

변이체를 투여함으로써 IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 예방하거나 치료하는 방법에 관계한다. 

한 측면에서, 본 발명은 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에게 

항-IL-6 항체, 예를 들면, Ab1 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 투여하는 단계, 여기서 환자의 C-반응성 단 

백질("CRP") 수준이 낮아지고 및/또는 환자의 알부민 수준이 상승되며, 그리고 선택적으로, 환자의 CRP 및/또는 

알부민 수준을 결정하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함한다. 

다른 측면에서, 본 발명은 병든 환자에서 C-반응성 단백질 수준을 낮추는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에 

게 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 투여하는 단계, 여기서 환자의 CRP 수준이 낮아지고, 그리고 환자를 모니터 

하여 CRP 수준을 평가하는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명은 병든 환자에서 알부민 수준을 상승시키 

는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에게 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 

알부민 수준이 높아지고, 그리고 환자를 모니터하여 알부민 수준을 평가하는 단계를 포함한다. 

다른 측면에서, 본 발명은 병든 환자, 예를 들면 상승된 CRP 수준을 보이는 환자에서 악액질, 쇠약, 피로 및/또 

는 발열을 예방하거나 치료하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체 

를 환자에게 투여하는 단계, 여기서 환자의 악액질, 쇠약, 피로 및/또는 발열이 개선되거나, 또는 정상 상태로 

복원되고, 그리고 선택적으로, 환자를 모니터하여 악액질, 쇠약, 피로, 및/또는 발열을 평가하는 단계를 포함한 

다. 

다른 구체예에서, 본 발명은 과혈액응고 상태인 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하는 방법에 관계하고, 상기 

방법은 항-IL-6 항체, 예를 들면, Ab1 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 환자에 투여하는 단계, 여기서 환자 

의 혈액응고 프로필이 개선되거나, 또는 정상 상태로 복원되고, 그리고 선택적으로, 환자를 모니터하여 혈액응 

고 프로필을 평가하는 단계를 포함한다. 

다른 측면에서, 본 발명에서는 신규한 제약학적 조성물, 그리고 신규한 복합 요법에서 이들의 용도를 제시하고, 

이는 항-IL-6 항체, 예를 들면, Ab1 또는 이의 단편 또는 변이체, 그리고 적어도 한 가지 다른 치료 화합물, 예 

를 들면, 스타틴, 항-응고제, 항-구토제, 항-메스꺼움제, 항-악액질제, 화학요법제, 항-사이토킨제 등의 투여를 

포함한다. 

배 경 기 술 

체중 감소, 피로, 그리고 근육 쇠약은 진행된 형태의 암을 앓는 환자의 매우 공통적인 증상이고, 그리고 이들 

증상은 암이 계속 진행됨에 따라 악화될 수 있다. 피로, 체중 감소 및 근육 쇠약은 예로써 생활방식과 인간관계 

를 파괴함으로써, 그리고 암 치료를 지속하는 환자의 의지 또는 능력에 영향을 줌으로써 진행된 형태의 암을 앓 

는 환자의 회복에 현저한 부정적인 영향을 줄 수 있다. 피로, 체중 감소와 근육 쇠약을 해결하는 공지된 방법에 

는 체력과 운동의 규칙적인 일과, 환자의 활동력을 보존하는 방법, 그리고 빈혈-유도된 피로와 근육 쇠약을 해 

결하는 치료가 포함된다. 그럼에도 불구하고, 암 환자에서 피로, 체중 감소와 근육 쇠약을 개선하는 방법 및/또 

는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다. 

혈전증은 암 환자에서 사망의 주요 원인이다(Bick, N Engl J Med 349:109-111 (2003)). 가령, 심각하고 치명적 

인 혈전증 사건이 폐암 환자의 대략 6%에서 발생한다(Alguire et al., J Clin Oncol 2004 Vol 22 (July 15th 

Supplement) No. 14S: 8082). 암 환자는 종종, 과혈액응고를 나타내는데, 여기서 혈액응고 체계가 증가된 응고 

성향(clotting tendency)을 갖는다(Rickles and Edwards, Blood 62:14-31 (1983)). 과혈액응고의 마커는 적어 

도 일부 암의 경우에 불량한 환자 결과와 상관된다(Bick, Semin Thromb Hemostat 18:353-372 (1992); Buccheri 

et al., Cancer 97:3044-3052 (2003); Wojtukiewicz, Blood Coagul Fibrinolysis 3:429-437 (1992)). 과혈액 

응고의 원인에는 암 자체 및 암 치료(가령, 화학요법)가 포함된다. 과혈액응고는 혈전증 사건의 증가된 위험을 

유발하고, 이는 환자가 몸져누울 때 더욱 악화될 수 있다. 금기가 아닐 때, 항응고제 요법은 일부 암에서 생존 

이점을 제공하였다(Lebeau et al., Cancer 74:38-45 (1994); Chahinian et al., J Clin Oncol 7:993-1002 

(1989)). 하지만, 치료 옵션이 종종 제한되는데, 그 이유는 많은 암 환자가 대량 출혈의 상승된 위험에 처해 있 

고, 따라서 그렇지 않으면 혈전증의 위험을 감소시키기 위하여 예방적으로 제공될 수 있는 항응고제의 투여가 

배제되기 때문이다. 요약하면, 암 환자에서 혈전증의 예방에 가용한 방법이 불충분하고, 따라서 새로운 요법이 

요구된다. 이런 요법은 암 환자 생존을 강화시키고 더욱 나은 삶의 질을 증진할 것이다. 


혈전증은 또한, 만성 질환 또는 만성 염증을 앓는 환자, 수술 환자, 몸져누운 개체, 그리고 정형외과 환자를 비 

롯한 다른 환자 군에서 부작용과 사망의 주요 원인일 수 있다. 달리 금기가 아닐 때, 예방적 방법은 종아리 압 

박(calf compression)과 항응고제(가령, 저분자량 헤파린)를 포함한다. 이들 예방적 방법은 혈전증의 위험을 감 

- 34 -

[0015] 

[0016] 

[0017] 

[0018] 


[0020] 

[0021] 

[0022] 

소시킬 수는 있지만 제거하지는 못한다. 이들 예방적 방법이 항상 효과적이지는 않고 일부 환자의 경우에 금기 

이며, 그리고 항응고제가 잠재적으로 치명적인 부작용, 예를 들면, 대량 출혈을 유발할 수 있기 때문에, 이들 

환자에서 혈전증을 예방하는 대안적 방법이 요구된다. 이들 방법은 환자 결과를 개선할 것이다. 

인터루킨-6(이하"IL-6")(일명 인터페론-β2; B-세포 분화 인자; B-세포 자극 인자-2; 간세포 자극 인자; 하이브 

리도마 성장 인자; 및 형질세포종 성장 인자)은 급성 염증 반응의 조절, B-세포 및 T-세포 분화를 비롯한 특이 

적 면역 반응의 조절, 골 대사, 혈소판형성, 상피 증식, 월경, 신경 세포 분화, 신경 보호, 노화, 암, 그리고 

알츠하이머병에서 발생되는 염증 반응과 같은 다수의 생물학적 과정에 관여하는 다기능성 사이토킨이다(참조: 

A. Papassotiropoulos et al, Neurobiology of Aging, 22:863-871 (2001)). 

IL-6은 신호-전달 당단백질 gp130 및 IL-6 수용체("IL-6R")(일명 gp80)의 적어도 하나의 소단위로 구성된 수용 

체 복합체를 통하여 세포 반응을 촉진시키는 사이토킨 집단의 구성원이다. IL-6R은 또한 가용성 형태("sIL- 

6R")로 존재할 수 있다. IL-6은 IL-6R에 결합하여, 신호-전달 수용체 gp130을 이합체화시킨다(참조: Jones, SA, 

J. Immunology, 175:3463-3468 (2005)). 

인간에서, IL-6을 인코딩하는 유전자는 5개 엑손 및 4개 인트론으로 조직되며, 7p21에서 염색체 7의 짧은 팔에 

맵핑(mapping)된다. IL-6 RNA의 번역 및 번역후 프로세싱은 성숙 형태에서 184개 아미노산을 포함하는 21 내지 

28 kDa의 단백질을 발생시킨다(참조: A. Papassotiropoulos, et al, Neurobiology of Aging, 22:863-871 

(2001)). 

본 명세서에서 더욱 상세하게 기술된 바와 같이, IL-6은 피로, 악액질, 자가면역 질환, 골격계 질환, 암, 심장 

질환, 비만, 당뇨병, 천식, 알츠하이머병 및 다발성 경화증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다수의 질환과 

이상의 발생에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 광범위한 질환과 이상에서 IL-6의 확인된 관련성으로 인 

하여, IL-6과 연관된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 조성물 및 방법뿐만 아니라, IL-6과 연관된 질환 또는 이 

상을 갖는 환자를 확인하기 위한 스크리닝 방법이 당분야에서 여전히 요구된다. 특히 바람직한 항-IL-6 조성물 

은 환자에게 투여될 때 최소한의 부작용을 나타내거나, 또는 부작용을 최소화시키는 것들이다. IL-6과 연관된 

질환 또는 이상을 감소 또는 저해하는 조성물 또는 방법은 병든 환자에게 유익하다. 

IL-6의 기능은 면역 반응에 국한되지 않는데, 그 이유는 IL-6이 조혈, 혈소판형성, 파골세포 형성, C-반응성 단 

백질(CRP) 및 혈청 아밀로이드 A(SAA) 단백질의 상승을 유발하는 간 급성기 반응의 유도에서 작용하기 

때문이다. 상피 각질형성세포, 신장 혈관사이 세포, 골수종 및 형질세포종 세포에 대한 성장 인자인 것으로 알 

려져 있다(Grossman et al., 1989 Prot Natl Acad Sci., 86, (16) 6367-6371; Horii et al., 1989, J 

Immunol, 143, 12, 3949-3955; Kawano et al., 1988, Nature 332, 6159, 83-85). IL-6은 단핵세포/대식세포, 

섬유아세포, 상피 각질형성세포, 혈관 내피 세포, 신장 혈관사이 세포, 신경교 세포, 연골세포, T 및 B-세포 및 

일부 종양 세포를 비롯한 광범위한 세포 유형에 의해 생산된다(Akira et al, 1990, FASEB J., 4, 11, 2860- 

2867). IL-6을 구성적으로 생산하는 종양 세포를 제외하고, 정상 세포들은 적절하게 자극되지 않으면, IL-6을 

발현하지 않는다. 

유방암, 백혈병, 난소암, 전립선암, 췌장암, 림프종, 폐암, 신장 세포 암종, 결장직장 암, 그리고 다발성 골수 

종(가령, Chopra et al., 2004, MJAFI 60:45-49; Songur et al., 2004, Tumori 90:196-200; Blay et al., 

1992, Cancer Research 52:3317-3322; Nikiteas et al., 2005, World J. Gasterenterol. 11:1639-1643; 

reviewed in Heikkila et al., 2008, Eur J Cancer, 44:937-945)을 비롯한 다양한 유형의 암에서 상승된 IL-6 

수준이 관찰되었다. 앞서 언급된 바와 같이, IL-6은 적어도 일부 유형의 암의 증식 또는 생존을 촉진시키는데 

역할을 하거나, 또는 하는 것으로 의심된다. 게다가, 이들 연구 중에서 일부는 IL-6 수준과 환자 결과 사이에 

상관관계를 증명하였다. 종합하면, 이들 결과는 IL-6의 저해가 치료요법적으로 유익할 수 있다는 가능성을 암시 

한다. 실제로, 임상 연구(Trikha et al., 2003, Clinical Cancer Research 9:4653-4665에서 재검토됨)에서, 특 

히 IL-6이 암 세포 증식 또는 생존을 촉진하는데 직접적인 역할을 하는 암에서 다양한 항-IL-6 항체의 투여에 

기인한 환자 결과에서 상당한 개선이 밝혀졌다. 


앞서 언급된 바와 같이, IL-6은 간 급성기 반응을 촉진하여, CRP의 증가된 생산 및 상승된 혈청 CRP 수준을 초 

래한다. 이런 이유로, C-반응성 단백질(CRP)은 IL-6 활성의 대리 마커(surrogate marker)를 포함하는 것으로 보 

고되었다. 따라서 상승된 IL-6 활성은 혈청 CRP의 측정을 통하여 검출될 수 있다. 역으로, 예로써, 중화 항-IL- 

6 항체의 투여를 통한 IL-6 활성의 효과적인 저해는 혈청 CRP 수준의 결과적인 감소에 의해 검출될 수 있다. 

최근의 임상 시험에서, 상승된 CRP(2.0 ㎎/ℓ 이상)을 갖는 명백하게 건강한 개체에 로수바스타틴을 투여하면, 

- 35 -

[0023] 

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[0028] 

이들의 CRP 수준이 37% 감소하고, 그리고 심근 경색, 발작, 동맥 재혈관화, 불안정한 협심증으로 위한 입원, 또 

는 심혈관 원인으로 인한 사망의 발생률이 상당히 감소하는 것으로 밝혀졌다. Ridker et al., N Engl J Med. 

2008 Nov 9 [Epub ahead of print]. 

일부 암 및 다른 질환의 병인에서 IL-6의 직접적인 역할에 추가하여, 만성적으로 상승된 IL-6 수준은 환자의 행 

복 및 삶의 질에 부정적인 영향을 주는 것으로 보인다. 가령, 상승된 IL-6 수준은 악액질과 발열, 그리고 감소 

된 혈청 알부민과 연관되는 것으로 보고되었다. Gauldie et al., 1987, PNAS 84:7251-7253; Heinric et al., 

1990, 265:621-636; Zamir et al., 1993, Metabolism 42:204-208; Zamir et al., 1992, Arch Surg, 127:170- 

174. 중화 항체에 의한 IL-6 저해는 암 환자에서 발열 및 악액질을 개선하는 것으로 보고되었지만, 이들 환자의 

혈청 알부민 수준에서 개선은 보고되지 않았다(Emille et al., 1994, Blood, 84:2472-2479; Blay et al., 

1992, Cancer Research 52:3317-3322; Bataille et al., 1995, Blood, 86: 685-691). 

다양한 연구에서, 암 환자에서 CRP는 가치있는 예후 인자이고, 상승된 CRP 수준이 불량한 결과를 예언하는 것으 

로 제시되었다(참조: Hefler et al, Clin Cancer Res, 2008 Feb 1;14(3):710-4; Nagaoka et al, Liver Int, 

2007 Oct;27(8):1091-7; Heikkila et al, J Epidemiol Community Health, 2007 Sep;61(9):824-33, Review; 

Hara et al, Anticancer Res, 2007 Jul-Aug;27(4C):3001-4; Polterauer et al, Gynecol Oncol, 2007 

Oct;107(1):114-7, Epub 2007 Jul 6; Tingstedt et al, Scand J Gastroenterol, 2007 Jun;42(6):754-9; Suh 

et al, Support Care Cancer, 2007 Jun;15(6):613-20, Epub 2007 Jan 18; Gerhardt et al, World J 

Gastroenterol, 2006 Sep 14;12(34):5495-500; McArdle et al, Urol Int, 2006;77(2):127-9; Guillem et al, 

Dis Esophagus, 2005;18(3):146-50; Brown et al, Cancer, 2005 Jan 15;103(2):377-82). 감소된 혈청 알부민 

(저알부민혈증) 역시 암을 비롯한 많은 심각한 질병에서 발병률 및 치사율의 증가와 연관된다(가령, Vigano et 

al., Arch Intern Med, 2000 Mar 27;160(6):861-8; Hauser et al., Support Care Cancer, 2006 

Oct;14(10):999-1011; Seve et al., Cancer, 2006 Dec 1;107(11):2698-705). 저알부민혈증과 불량한 환자 결과 

사이에 명백한 연결고리는 직접적인 알부민 주입을 통하여 알부민 수준을 복원시키면 환자 생존이 촉진될 수 있 

음을 암시하지만, 알부민 주입 단독은 진행된 암 환자(Demirkazik et al., Proc Am Soc Clin Oncol 21: 2002 

(abstr 2892)) 또는 다른 치명적인 질환 환자 군(Wilkes et al., Ann Intern Med, 2001 Aug 7;135(3):149-64에 

서 재검토됨)의 생존을 개선시키지 못하였다. 

Glasgow 예후 점수(GPS)는 알부민(< 35 ㎎/ℓ = 1 점) 및 CRP(> 10 ㎎/ℓ = 1 점)의 수준을 통합하는 염증-기 

초된 예후 점수이다(Forrest et al., Br J Cancer, 2004 May 4;90(9):1704-6). 2004년 도입된 이후, Glasgow 

예후 점수는 위-식도암, 비-소세포폐암, 결장직장 암, 유방암, 난소암, 기관지 암, 그리고 전이성 신장 암을 비 

롯한 다수의 암에서 사망 예측인자로서 예후 가치를 갖는 것으로 이미 확인되었다(Forrest et al., Br J 

Cancer, 2004 May 4;90(9):1704-6; Sharma et al., Clin Colorectal Cancer, 2008 Sep;7(5):331-7; Sharma et 

al., Eur J Cancer, 2008 Jan;44(2):251-6; McMillan et al., Nutr Cancer, 2001;41(1-2):64-9; McMillan, 

Proc Nutr Soc, 2008 Aug;67(3):257-62; Ramsey et al., Cancer, 2007 Jan 15;109(2):205-12). 

U.S. 특허 출원 공개 번호 20080081041(항-IL-6 항체를 이용한 암 치료 관련)에서는 IL-6이 질병 활성과 연관되 

고, 그리고 CRP가 IL-6 활성의 대리 마커이기 때문에, 항-IL-6 항체로 IL-6을 중화시킴으로써 CRP의 지속적인 

억제가 생물학적 활성을 획득하는데 필수적인 것으로 간주될 수 있다고 개시한다(CNTO 328, Zaki et al., Int J 

Cancer, 2004 Sep 10;111(4):592-5). 동일한 특허 출원에서 양성 및 악성 전립선 질환 환자에서 IL-6과 CRP의 

상관관계가 McArdle(McArdle et al. 2004 Br J Cancer 91(10):1755-1757)에 의해 이미 조사되었다고 지시한다. 

McArdle는 전립선암 환자와 비교하여 양성 질환 환자에서 IL-6과 CRP의 농도 간에 유의적인 차이가 없다는 것을 

발견하였고, 암 환자에서는 종양 등급이 증가할수록 IL-6과 CRP 농도 둘 모두에 유의적인 증가가 있다고 보고하 

였다. 86명의 전립선암 환자에 대한 평균 혈청 CRP 값은 1.8 ㎎/ℓ이었다. 이에 근거하여, 상기 특허 출원에서 

발명자들은 6 ㎎/㎏의 항-IL-6 항체(CNTO 328)가 격주로 투여되는 제안된 약량 및 일정을 가정하고, 그리고 이 

것이 전이성 HRPC를 가진 개체에서 CRP의 지속적인 억제를 달성할 것이라고 주장한다. 

IL-6 신호전달은 JAK1, JAK2, 그리고 JAK3을 비롯한 세포질 티로신 키나아제의 Jak-Tyk 집단에 의해 매개된다 

(Murray J Immunol. 2007 Mar 1;178(5):2623-9). Sivash 등은 구강 편평 암종 세포에서 사이클로펜테논 프로스 

타글란딘 15d-PGJ2에 의한 IL-6-매개된 JAK 신호전달의 폐기를 보고한다(British Journal of Cancer (2004) 

91, 1074-1080.). 이들 결과는 JAK1, JAK2, 또는 JAK3의 저해제가 IL-6의 길항제로 이용될 수 있음을 

암시한다. 


Ulanova 등은 비-수용체 단백질 티로신 키나아제 Syk의 저해(siRNA을 이용)가 표피 세포에 의한 IL-6 생산을 감 

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소시킨다고 보고한다. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005 Mar;288(3):L497-507. 이들 결과는 Syk의 저 

해제가 IL-6의 길항제로 이용될 수 있음을 암시한다. 

Kedar 등은 탈리도미드(thalidomide)를 이용한 치료가 신장 세포 암종 환자의 실질적인 분획물에서 정상 또는 

거의 정상적인 수준으로 CRP 및 IL-6의 혈청 수준을 유의하게 감소시킨다고 보고한다. Int J Cancer. 2004 Jun 

10;110(2):260-5. 이들 결과는 탈리도미드, 그리고 아마도 이의 유도체, 예를 들면, 레날리도미드가 IL-6의 유 

용한 길항제라는 것을 암시한다. 

이에 더하여, 다른 공개된 특허 출원, US 20070292420은 진행된 단계 다발성 골수종을 가진 난치성 환자(N=12) 

를 치료하기 위하여 항-IL-6(cCLB-8) 항체를 이용한 상(phase) I 약량 상승 연구를 교시하고, 그리고 상기 연구 

에 의해 일부 환자가 질환 안정화를 갖는다는 것이 증명된다고 지시한다. 상기 출원은 또한, 치료 중단후, M 단 

백질 수준의 증가가 가속화되고, 이것이 치료 중지후 질환이 재발한다는 것을 암시한다고 보고한다. 항-IL-6 

cCLB-8 항체는 유리 순환 IL-6을 저해하였다. 

상기 출원은 또한, 이러한 항체 시험에서 독성(2명의 심하게 전처리된 환자에서 일시적인 혈소판감소증 제외) 

또는 알레르기 반응이 관찰되지 않고, 그리고 모든 환자에서 C-반응성 단백질(CRP)이 검출 수준 미만으로 감소 

한다는 것을 지시한다. 이들 항체(cCLB-8 항체)는 보고된 바에 의하면, 17.8일의 순환 반감기를 보유하고, 인간 

항-키메라 항체(HACA) 면역 반응이 관찰되지 않았다(van Zaanen et al. 1998). 이들은 CNTO 328의 투여가 

혈압, 맥박, 체온, 헤모글로빈, 간 기능 및 신장 기능에 변화를 일으키지 않았다고 주장한다. 2명의 심하게 전 

처리된 환자에서 일시적인 혈소판감소증을 제외하고, 독성이나 알레르기 반응이 관찰되지 않았으며, 그리고 인 

간 항-키메라 항체(HACA) 면역 반응이 관찰되지 않았다. 이러한 연구에서 3명의 환자는 치료 동안 경색-관련 합 

병증이 발생하는 것으로 보고되었지만, 이들 발명자들은 항-IL-6 cCLB-8 항체와 관련 가능성이 없는 것으로 결 

론내렸는데, 그 이유는 감염성 합병증이 말기 단계 다발성 골수종에서 흔히 보고되고 주요 사망원인이기 때문이 

다. 이들은 상기 결과에 근거하여, 항-IL-6 cCLB-8 항체가 다발성 골수종 환자에서 안전하다고 결론내린다. 

본 명세서에 기술된 일정한 항-IL-6 항체는 또한, 아래의 공개된 특허 출원 및 공개되지 않은 특허 출원에서 개 

시되고, 이들은 본 출원의 양수인에 의해 공동-소유된다: 2009년 2월 24일자 제출된 U.S. 2009/0028784, WO 

2008/144763, U.S. Ser. No. 12/391,717(Atty. Docket No. 67858.702201), 그리고 2009년 2월 5일자 제출된 

U.S. Ser. No. 12/366,567(Atty. Docket No. 67858.702101). 

다른 항-IL-6 항체는 아래의 U.S. 특허 및 공개된 특허 출원에서 개시되었다: 7,482,436; 7,291,721; 

6,121,423; 2008/0075726; 2007/0178098; 2007/0154481; 2006/0257407; 그리고 2006/0188502. 

앞서 언급된 바와 같이, 상승된 IL-6은 악액질, 쇠약, 피로, 그리고 발열의 발병에 관여한다. 피로와 연관된 질 

환과 이상에는 일반적인 피로, 스트레스-관련된 피로, 운동-유발된 피로, 암-관련된 피로, 염증 질환-관련된 피 

로와 만성 피로 증후군이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Esper DH, et al, The cancer cachexia 

syndrome: a review of metabolic and clinical manifestations, Nutr Clin Pract., 2005 Aug;20 (4):369-76; 

Vgontzas AN, et al, IL-6 and its circadian secretion in humans, Neuroimmunomodulation, 2005;12(3):131- 

40; Robson-Ansley, PJ, et al, Acute interleukin-6 administration impairs athletic performance in 

healthy, trained male runners, Can J Appl Physiol., 2004 Aug;29(4):411-8; Shephard RJ., Cytokine 

responses to physical activity, with particular reference to IL-6: sources, actions, and clinical 

implications, Crit Rev Immunol., 2002;22(3):165-82; Arnold, MC, et al, Using an interleukin-6 

challenge to evaluate neuropsychological performance in chronic fatigue syndrome, Psychol Med., 2002 

Aug;32(6):1075-89; Kurzrock R., The role of cytokines in cancer-related fatigue, Cancer, 2001 Sep 

15;92(6 Suppl):1684-8; Nishimoto N, et al, Improvement in Castleman's disease by humanized anti- 

interleukin-6 receptor antibody therapy, Blood, 2000 Jan 1; 95 (1):56-61; Vgontzas AN, et al, 

Circadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep, J Clin Endocrinol Metab., 1999 

Aug;84(8):2603-7; 그리고 Spath-Schwalbe E, et al, Acute effects of recombinant human interleukin 6 on 

endocrine and central nervous sleep functions in healthy men, J Clin Endocrinol Metab., 1998 

May;83(5):1573-9; 이들 각각의 내용은 본 발명에서 그 전체가 참조로서 편입된다). 


악액질과 연관된 질환과 이상에는 암-관련된 악액질, 심장-관련된 악액질, 호흡기-관련된 악액질, 신장-관련된 

악액질과 연령-관련된 악액질이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Barton, BE., Interleukin-6 and new 

strategies for the treatment of cancer, hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes, 

Expert Opin Ther Targets, 2005 Aug;9(4):737-52; Zaki MH, et al, CNTO 328, a monoclonal antibody to IL- 

- 37 -

[0036] 

[0037] 

[0038] 

[0039] 

6, inhibits human tumor-induced cachexia in nude mice, Int J Cancer, 2004 Sep 10;111(4):592-5; Trikha 

M, et al, Targeted anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for cancer: a review of the 

rationale and clinical evidence, Clin Cancer Res., 2003 Oct 15;9(13):4653-65; Lelli G, et al, 

Treatment of the cancer anorexia-cachexia syndrome: a critical reappraisal, J Chemother., 2003 

Jun;15(3):220-5; Argiles JM, et al, Cytokines in the pathogenesis of cancer cachexia, Curr Opin Clin 

Nutr Metab Care, 2003 Jul;6(4):401-6; Barton BE., IL-6-like cytokines and cancer cachexia: 

consequences of chronic inflammation, Immunol Res., 2001;23(1):41-58; Yamashita JI, et al, 

Medroxyprogesterone acetate and cancer cachexia: interleukin-6 involvement, Breast Cancer, 

2000;7(2):130-5; Yeh SS, et al, Geriatric cachexia: the role of cytokines, Am J Clin Nutr., 1999 

Aug;70(2):183-97; Strassmann G, et al, Inhibition of experimental cancer cachexia by anti-cytokine and 

anti-cytokine-receptor therapy, Cytokines Mol Ther., 1995 Jun;1(2):107-13; Fujita J, et al, Anti- 

interleukin-6 receptor antibody prevents muscle atrophy in colon-26 adenocarcinoma-bearing mice with 

modulation of lysosomal and ATP-ubiquitin-dependent proteolytic pathways, Int J Cancer, 1996 Nov 

2768(5):637-43; Tsujinaka T, et al, Interleukin 6 receptor antibody inhibits muscle atrophy and 

modulates proteolytic systems in interleukin 6 transgenic mice, J Clin Invest., 1996 Jan l;97(l):244- 

9; Emilie D, et al, Administration of an anti-interleukin-6 monoclonal antibody to patients with 

acquired immunodeficiency syndrome and lymphoma: effect on lymphoma growth and on B clinical Symptoms, 

Blood, 1994 Oct 1584 (8):2472-9; 그리고 Strassmann G, et al, Evidence for the involvement of 

interleukin 6 in experimental cancer cachexia, J Clin Invest., 1992 May;89(5):1681-4; 이들 각각의 내용 

은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다) 

다른 악액질-관련된 질환은 성장 부진(faltering growth)으로 알려져 있는 성장 실패인데, 여기서 아동은 예상 

보다 낮은 체중 증가 속도를 보인다. 성장 실패는 전형적으로, 제3 백분위수(percentile) 미만의 체중, 또는 짧 

은 기간 내에 2가지 주요 성장 파라미터의 백분위 점수(percentile rank)에서 감소로서 정의된다. 성장 실패는 

이질적인 의학적 및 사회심리학적 원인에 기인하고, 그리고 이러한 원인은 종종, 진단되지 않는다. 최근의 한 

연구(총 34명의 환자)에서, 성장 실패로 진단된 환자에서 IL-6 수준에서 통계학적으로 유의한 상승이 보고되었 

다(Shaoul et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr., 2003 Oct;37(4):487-91). 

발명의 내용 

해결하려는 과제 

발명의 요약 


본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 특이적 항체, 인간화 또는 키메라 또는 단일 쇄 항체, 그리고 이들의 단 

편과 변이체, 특히 특이적 에피토프 특이성 및/또는 기능적 특성을 갖는 항체, 그리고 이들 항체 및 다른 항- 

IL-6 항체를 이용한 신규한 치료법에 대한 출원인의 기존 발명의 연장이다. 본 발명의 한 구체예는 IL-6 및/또 

는 IL-6/IL-6R 복합체에 결합할 수 있는 특이적 인간화된 항체, 그리고 이들의 단편과 변이체를 포함한다. 이들 

항체는 가용성 IL-6 또는 세포 표면 발현된 IL-6에 결합할 수 있다. 또한, 이들 항체는 IL-6, IL-6/IL-6R 복합 

체, IL-6/IL-6R/gp130 복합체 및/또는 IL-6/IL-6R/gp130의 멀티머 중에서 한 가지 이상의 형성 또는 생물학적 

효과를 저해할 수 있다. 본 발명은 항-IL-6 항체, 바람직하게는 본 명세서에서 기술된 항체를 이용한 신규한 치 

료법 및 치료 프로토콜에 관계한다. 특히, 본 발명은 병든 환자, 예를 들면, 치료 이전에 상승된 D-이합체 및/ 

또는 CRP 수준을 보이는 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 IL-6 길항제, 

예를 들면, 항-IL-6 항체(가령, Ab1) 또는 이의 항체 단편 또는 변이체와 같은 하기에서 확인된 것들을 환자에 

게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 환자의 혈액응고 프로필이 개선되거나 정상 상태로 복원된다. 일부 구체 

예에서, 이들 방법은 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 돕고(상승작용하고), 따라서 혈전증을 더욱 효과적으로 치 

료하거나 예방할 수 있는 스타틴과 같은 다른 활성물질을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 

본 발명은 또한, 병든 환자, 예를 들면, 상승된 CRP 수준 및/또는 낮아진 알부민 수준을 보이는 환자의 생존력 

또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에게 아래에서 확인된 것들과 같은 IL-6 길항제, 

예를 들면, 항-IL-6 항체(가령, Ab1), 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 

환자의 C-반응성 단백질("CRP") 수준이 낮아지고 및/또는 환자의 알부민 수준이 상승된다. 일부 구체예에서, 이 

들 방법은 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 돕고(상승작용하고), 따라서 환자를 더욱 효과적으로 치료할 수 있는 

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[0048] 

스타틴과 같은 다른 활성물질을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 

본 발명의 또 다른 구체예는 토끼 및 이의 인간화된 형태를 비롯한 Ab1, 그리고 이의 중쇄, 경쇄, 단편, 

변이체, 그리고 CDR에 관계한다. 제시된 인간의 임상 시험 데이터에서, Ab1의 인간화된 형태가 투여되었다. 

바람직한 구체예에서, 이는 본 명세서에서 기술된 항체를 투여하여 달성되고, 이들 항체는 본 명세서에서 기술 

된 VH, VL 및 CDR 폴리펩티드의 서열, 또는 예시된 항-IL-6 항체 서열의 하나 이상의 CDR을 포함하는 인간화 또 

는 키메라 또는 단일 쇄 이형 및 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 바람직하게는, 이들 항체는 

비당화될 것이다. 본 발명의 더욱 특정한 구체예에서, 이들 항체는 gp130 활성화를 차단하고 및/또는 50 피코몰 

미만의 결합 친화력(Kd) 및/또는 10 -4 

S -1 

이하의 Koff 값을 보유할 것이다. 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 이들 항체 및 인간화된 이형은 토끼 면역 세포(B 림프구)로부터 유래되며, 인간 

생식선 서열에 대한 이들의 상동성(서열 동일성)에 기초하여 선택될 수 있다. 이들 항체는 최소한의 서열 변화 

를 요구하거나 서열 변화를 요구하지 않고, 따라서 인간화 이후에 기능적 성질의 유지가 용이하다. 예시적인 구 

체예에서, 이들 인간화된 항체는 하기에 기술된 바와 같은 모(가령, 토끼) 항체에 상당히 유사한(높은 수준의 

서열 동일성을 갖는) 인간 골격을 포함할 것이다. 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 목적 항체는 IL-6 주동된 T1165 증식 분석, IL-6 모의된 HepG2 합토글로빈 생산 

분석 등과 같은 기능 분석에서 이들의 활성에 기초하여 선택될 수 있다. 본 발명의 추가 구체예는 예로써, 토끼 

면역 세포로부터 유래된 VH, VL 및 CDR 폴리펩티드 또는 이들의 변이체 또는 단편을 포함하는 항-IL-6 항체로부 

터 단편 및 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 그리고 IL-6 및/또는 IL-6/IL-6R 복합체 또는 IL-6/IL- 

6R/gp130 복합체 및/또는 이들의 멀티머를 인식할 수 있는 신규한 항체 및 폴리펩티드 조성물의 생산에서 이들 

항체 단편 및 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 용도에 관계한다. 

본 발명은 또한, 하나 이상의 기능적 또는 검출가능 모이어티에 접합된 항-IL-6 항체 및 이들의 인간화, 키메라 

또는 단일 쇄 이형, 그리고 이들의 다른 결합 단편과 변이체의 접합체의 투여를 고려한다. 본 발명은 또한, 상 

기 인간화된 항-IL-6 또는 항-IL-6/IL-6R 복합체 항체, 그리고 이들의 결합 단편과 변이체를 만드는 방법을 고 

려한다. 한 구체예에서, 결합 단편에는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv와 scFv 단편이 포함되지만 이들에 국한되지 않 

는다. 

본 발명의 구체예는 IL-6 또는 이의 이상 발현과 연관된 질환과 이상의 진단, 평가 및 치료를 위한 항-IL-6 항 

체의 용도에 관계한다. 본 발명은 또한, IL-6 또는 이의 이상 발현과 연관된 질환과 이상의 진단, 평가 및 치료 

를 위한 항-IL-6 항체의 단편 또는 변이체의 용도에 관계한다. 목적 항체, 특히 인간화, 키메라와 단일 쇄 항체 

의 바람직한 용도는 암 관련된 피로, 악액질 및/또는 류머티스성 관절염의 치료 및 예방이다. 

본 발명의 다른 구체예는 재조합 숙주 세포, 바람직하게는 2배체 효모, 예를 들면, 2배체 피치아(Pichia) 및 다 

른 효모 균주에서 항-IL-6 항체의 생산에 관계한다. 

본 발명의 또 다른 구체예는 암으로 진단된 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방 

법은 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 환자에게 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 C-반응성 

단백질("CRP") 수준이 안정화되고, 바람직하게는 감소되고, 그리고 환자의 혈청 CRP 수준의 감소를 평가하기 위 

하여 환자를 모니터하는 단계를 포함하고, 이때 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 완전한 인간 

IL-6 폴리펩티드, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체 상에 존재하는, Ab1을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6 

에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항 

체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 

선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁할 수 있다. 


본 발명의 또 다른 구체예는 암으로 진단된 환자에서 근력을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 항-IL-6 

항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 환자에게 투여하는 단계, 여기서 환자의 근력이 개선되고, 그리고 환 

자의 근력을 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함하고, 이때 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또 

는 변이체는 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리 

고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확 

인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 

이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁할 수 있다. 이들 방법에서, 바람직하게는 환 

자의 근력은 악력 측정 시험(손 악력 검사)에 의해 측정되었을 때, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변 

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[0049] 

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[0053] 

[0054] 

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이체의 투여후 대략 4주 이내에 적어도 대략 15% 개선되며, 그리고 더욱 바람직하게는, 환자의 근력은 악력 측 

정 시험에 의해 측정되었을 때, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체의 투여후 대략 4주 이내에 적 

어도 대략 20% 개선된다. 

본 발명의 또 다른 구체예는 혈청 알부민 증가가 요구되는 환자에서 혈청 알부민을 증가시키는 방법에 

관계하고, 상기 방법은 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 환자에게 투여하는 단계, 여기서 환 

자의 혈청 알부민 수준이 개선되고, 그리고 환자의 혈청 알부민 수준을 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단 

계를 포함하고, 이때 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드, 또는 이 

의 항체 단편 또는 변이체 상에 존재하는, Ab1을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 

바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포 

함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에 

피토프에 결합하는 것에 대해 경쟁할 수 있다. 바람직하게는, 이들 방법은 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 

또는 변이체의 투여후 대략 6주 이내에 환자의 생존력이 개선되는 조건 및/또는 혈청 알부민 수준이 대략 5-10 

g/ℓ, 바람직하게는 7-8 g/ℓ 증가되는 조건하에 달성된다. 이들 환자에는 류머티스성 관절염, 암, 진행된 암, 

간 질환, 신장 질환, 염증성 장 질환, 셀리악병, 외상, 화상, 감소된 혈청 알부민과 연관된 기타 질환, 또는 이 

들의 임의의 조합으로 진단된 환자가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자는 류머티스성 관절염, 유년형 류머티스성 관절염, 건선, 건선성 관절병증, 강직 

성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 천포창, 피부근염, 다발근육염, 류머티스성 다발성 

근육통, 거대 세포 동맥염, 혈관염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 가와사키병, 고립형 CNS 혈관염, 

Churg-Strauss 관절염, 현미경적 다발동맥염, 현미경적 다발혈관염, 헤노호-쉐라인 자반증, 본태성 한랭글로불 

린혈증성 혈관염, 류머티스성 혈관염, 한랭글로불린혈증, 재발성 다발연골염, 베체트병, 다까야수 동맥염, 허혈 

성 심장 질환, 발작, 다발성 경화증, 패혈증, 바이러스 감염(가령, B형 간염, C형 간염, HIV, 

거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 파보바이러스 B19 등)에 속발성인 혈관염, 버거스씨병, 암, 진행된 

암, 골관절염, 전신 경화증, CREST 증후군, 라이터병, 뼈의 파제트병, 쇼그렌 증후군, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 

가족성 지중해열, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 백반, 원 

형탈모증, 원발성 담도 경화증, 자가면역 만성 활성 간염, 알코올성 간경화증, B형과 C형 간염을 비롯한 바이러 

스 간염, 다른 장기 특이적 자가면역 질환, 화상, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기 천식, 다 

른 알레르기 질환 또는 이들의 임의의 조합으로 진단될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자는 치료 이전에 상승된 C-반응성 단백질(CRP) 수준을 가질 수 있다. 

본 발명의 다른 구체예는 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자에게 

IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 C-반응성 단백질("CRP") 수준이 감소되고, 

그리고 환자의 혈청 CRP 수준의 감소를 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함한다. 

본 발명의 또 다른 구체예는 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자 

에게 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 알부민 수준이 증가되고, 그리고 환자 

의 혈청 알부민 수준의 증가를 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함한다. 

본 발명의 또 다른 구체예는 병든 환자의 생존력 또는 삶의 질을 개선하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자 

에게 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈청 C-반응성 단백질("CRP") 수준이 감소 

되고, 그리고 환자의 혈청 알부민 수준이 증가되며, 그리고 환자의 혈청 CRP 수준의 감소 및 환자의 혈청 알부 

민 수준의 증가를 평가하기 위하여 환자를 모니터하는 단계를 포함한다. 

본 발명의 다른 구체예는 과혈액응고 상태인 환자에서 혈전증을 예방하거나 치료하는 방법에 관계하고, 상기 방 

법은 환자에게 IL-6 길항제, 예를 들면, 항-IL-6 항체(가령, Ab1), 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직 

하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)을 

투여하는 단계, 여기서 환자의 혈액응고 프로필이 개선되거나 정상 상태로 복원되고, 그리고 환자를 모니터하여 

혈액응고 프로필을 평가하는 단계를 포함한다. 바람직하고 예시적인 하기 구체예에서 논의된 바와 같이, 항-IL- 

6 항체는 Ab1의 CDR을 포함하는 인간화 항체를 포함하고, 그리고 더욱 바람직하게는, 각각 서열 번호: 657과 서 

열 번호: 709의 가변 중쇄와 경쇄, 그리고 각각 서열 번호: 588과 서열 번호: 586의 불변 영역을 포함하거나, 

또는 하나 이상의 아미노산이 IL-6 결합 친화성의 실질적인 파괴없이, 치환 또는 결실에 의해 변형되는 이들의 

변이체를 포함할 것이다. 

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[0057] 

[0058] 

[0059] 

[0060] 

[0061] 

[0062] 

[0063] 

[0064] 

[0065] 

[0066] 

[0067] 

[0068] 

[0069] 

[0070] 

[0071] 

[0072] 

이런 방법에서, IL-6 길항제가 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체라면, 바람직하게는 상기 항체는 

완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1 및 이의 단편과 변이체를 포함하는 항-IL-6 

항체와 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에 

피토프에 결합하는 것에 대하여 경쟁할 수 있다. 혈전증을 예방하거나 치료하는 본 발명의 방법에서, 환자의 혈 

액응고 프로필은 D-이합체, 인자 II, 인자 V, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 XI, 인자 XII, F/피브린 분해 산물, 트 

롬빈-항트롬빈 III 복합체, 피브리노겐, 플라스미노겐, 프로트롬빈, 그리고 폰 빌레브란드 인자 중에서 한 가지 

이상의 환자의 혈청 수준의 측정치에 의해, 그리고 바람직하게는 항-IL-6 항체의 투여에 앞서 환자의 혈청 D-이 

합체 수준을 측정하는 단계, 그리고 환자의 혈청 D-이합체 수준이 상승되면 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 

또는 변이체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 평가된다. 이에 더하여, C 반응성 단백질의 수준 역시, 

치료에 앞서 환자에서 평가되고, 그리고 상승되면, 이는 환자에서 혈전증의 증가된 위험에 대한 추가의 지시자 

로서 이용될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예는 과혈액응고와 연관된 질환 또는 이상을 앓는 환자를 치료하는 방법에 관계하고, 상기 방 

법은 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 환자에게 투여하는 단계, 여기서 환자의 혈액응고 프로필이 개선되거나 정 

상으로 복원되고, 그리고 환자를 모니터하여 혈액응고 프로필을 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자는 치료 이전에 상승된 혈청 D-이합체 수준을 가질 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자는 치료 이전에 감소된 혈청 알부민 수준을 가질 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 치료 이후에 환자의 Glasgow 예후 점수(GPS)가 개선될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자는 치료 이전에 상승된 혈청 CRP 수준을 가질 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 방법은 적어도 한 가지 스타틴의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, 

JAK3, SYK, 또는 이들의 임의의 조합을 표적으로 할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 항체, 항체 단편, 펩티드, 글리코알코이드, 안티센스(antisense) 

핵산, 리보자임, 레티노이드, 아베미르(avemir), 소분자, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 항-IL-6R, 항-gp130, 항-p38 MAP 키나아제, 항-JAK1, 항-JAK2, 항- 

JAK3, 또는 항-SYK 항체 또는 항체 단편을 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 탈리도미드, 레날리도미드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 소분 

자를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 길항제는 항-IL-6 항체(가령, Ab1), 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 포함할 수 

있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또 

는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 

비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 

선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합 

하는 것에 대해 경쟁할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1과 

동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 결합하는 

것에 대해 경쟁할 수 있다. 


는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 

비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 

선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 



는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 Ab1에 의해 특이적으로 결합되는 

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[0073] 

[0074] 

[0075] 

[0076] 

[0077] 

[0078] 

[0079] 

[0080] 

[0081] 

[0082] 

[0083] 

완전한 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결 

합할 수 있고, 이때 본래의 인간 IL-6 폴리펩티드의 전장에 걸쳐있는 겹쳐지는 선형 펩티드 단편들을 이용한 에 

피토프 매핑에 의해 확인될 때, 상기 에피토프는 아미노산 잔기 37-51, 아미노산 잔기 70-84, 아미노산 잔기 

169-183, 아미노산 잔기 31-45 및/또는 아미노산 잔기 58-72를 각각 포함하는 것들에서 선택되는 IL-6 단편 내 

에 포함된 하나 이상의 잔기를 포함한다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 Ab1을 포함하는 항-IL-6 항체, 그 

리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 

확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함) 내에 포함된 것들과 동일한 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 각각에서 적 

어도 2개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함할 수 있다. 일정한 구체예에서, 이들 CDR을 포함하는 항체는 본 명세 

서에 기술된 인간화 방법에 기초하여, 적절한 인간 골격을 이용하여 작제될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 Ab1 내에 포함된 것들과 동일한 

가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 각각에서 적어도 2개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체 내에 모든 CDR은 Ab1을 포함하는 항 

-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체 

와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함) 내에 포함된 CDR과 동일할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체 내에 모든 CDR은 Ab1 내에 포함된 

하나 이상의 CDR과 동일할 수 있다. 

바람직한 예시적인 구체예에서, 항-IL-6 항체는 Ab1 내에 모든 CDR을 포함할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에 

서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 657 및 서열 번호: 709의 가변 중쇄 및 경쇄 서열, 또는 이들의 변이체를 포함 

할 것이다. 

바람직한 구체예에서, 인간화된 항-IL-6 항체는 서열 번호:657 및 서열 번호:709에 각각 포함된 가변 중쇄 및 

가변 경쇄 서열을 포함하고, 그리고 바람직하게는, 서열 번호:588 및 서열 번호:586에 각각 포함된 중쇄와 경쇄 

불변 영역, 그리고 IL-6 결합 및/또는 원하는 이펙터 기능에 실질적으로 영향을 주지 않는 하나 이상의 아미노 

산 치환 또는 결실을 포함하는 이들의 변이체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 구체예는 또한, 가변 중쇄(서열 

번호: 700) 및 가변 경쇄(서열 번호:723) 서열, 그리고 불변 영역 중쇄(서열 번호: 589) 및 불변 영역 경쇄(서 

열 번호:587) 서열을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 핵산으로 구성되는 폴 

리뉴클레오티드를 고려한다. 이러한 구체예는 서열 번호:657 및 서열 번호:709에 각각 포함된 가변 중쇄 및 가 

변 경쇄 서열, 그리고 서열 번호:588 및 서열 번호:586에 각각 포함된 중쇄와 경쇄 불변 영역에, IL-6 결합 및/ 

또는 원하는 이펙터 기능에 실질적으로 영향을 주지 않는 하나 이상의 아미노산 치환 또는 결실을 포함하는 변 

이체를 인코딩하는 핵산 역시 고려한다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 비당화될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 이펙터 기능, 반감기, 단백질가수 

분해, 및/또는 당화(glycosylation)를 변화시키기 위하여 변형된 Fc 영역을 포함할 수 있다. 바람직하게는, Fc 

영역은 당화가 제거되도록 변형된다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 인간 항체, 인간화 항체, 단일 쇄 

항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 토끼(모) 항-IL-6 항체로부터 유 

래된 인간화 항체일 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체의 가변 경쇄 영역 및 가변 중쇄 영 

역 내에 골격 영역(FR)은 변형되지 않거나, 또는 가변 경쇄 또는 중쇄 영역 내의 2개 또는 3개 정도의 인간 FR 

잔기를 모 토끼 항체의 상응하는 FR 잔기에 의해 치환함으로써 변형된, 인간 FR일 수 있고, 그리고 이들 인간 

FR은 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 내에 포함된 다른 인간 생식선 항체 서열에 비하여, 상응하는 토끼 

가변 중쇄 또는 경쇄 영역에 대한 높은 상동성 수준에 기초하여 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리로부터 선 

택된 인간 가변 중쇄와 경쇄 항체 서열로부터 유래될 수 있다. 하기 바람직한 구체예에서 상세하게 개시된 바와 

같이, 항체는 인간화된 모 항체의 FR에 대한 높은 상동성(서열 동일성 수준)에 기초하여 선택된 인간 FR를 포함 

할 것이다. 

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[0084] 

[0085] 

[0086] 

[0087] 

[0088] 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 대략 4주, 대략 8주, 대략 12주, 

대략 16주, 대략 20주, 또는 대략 24주의 기간 마다 1회 정도의 빈도로 환자에 투여될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈액응고 프로필은 2번의 연속 항-IL-6 항체 투여 사이에 존재하는 전체 기간 

동안 개선된 상태로 유지될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 2번의 연속 항-IL-6 항체 투여 사이에 존재하는 전체 기간 동안 환자의 혈청 CRP 수 

준은 감소된 상태로 유지되고 및/또는 혈청 알부민 수준은 상승된 상태로 유지될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 악액질, 쇠약, 피로, 및/또는 발열은 2번의 연속 항-IL-6 항체 투여 사이에 

존재하는 전체 기간 동안 개선된 상태로 유지될 수 있다. 


본 발명의 한 구체예에서, 환자는 가시세포종, 선방 세포 암종, 청신견종, 선단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급 

성 호산성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 성숙을 동반한 급성 

골수모구성 백혈병, 급성 골수성 수상돌기 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 사기질종, 

선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선양 치성 종양, 부신피질 암종, 성체 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, 

AIDS-관련된 암, AIDS-관련된 림프종, 포상 연부 육종, 법랑아세포 섬유치아종, 항문 암, 퇴행성 대세포 

림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모세포형 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 맥관육종, 충수 암, 별아교세포 

종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 집합관 

암종, 담도 암, 방광 암, 모세포종, 골 암, 골 종양, 뇌간 교종, 뇌 종양, 유방암, 브렌너 종양, 기관지 종양, 

세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 원발부위 불명암, 유암종, 암종, in situ 암종, 음경 암종, 원발 

부위 불명 암종, 암육종, 캐슬만씨병, 중추신경계 배양 종양, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종, 자궁경부 

암, 담관암, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락막총 유두종, 만성 림프성 백혈병, 만성 단구성 백혈 

병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 질환, 만성 호중구성 백혈병, 투명-세포 종양, 대장 암, 결장직장 

암, 머리인두종, 피부 T-세포 림프종, Degos 질환, 융기성 피부섬유육종, 유피낭종, 복부 결합조직형성 소원형 

세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막 암, 

자궁내막 자궁 암, 자궁내막양 종양, 장병증 연관 T-세포 림프종, 상의모세포종, 상의세포종, 상피양 육종, 적 

백혈병, 식도 암, 감각신경모세포종, 유잉 계통 종양, 유잉 계통 육종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 생식 

샘외 생식세포 종양, 간외 담도 암, 유방외성 파제트병, 난관 암, 태아속 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프 

종, 소포성 갑상선 암, 담낭 암, 담낭 암, 신경절교종, 신경절신경종, 위 암, 위 림프종, 위장 암, 위장 

유암종, 위장 기질 종양, 위장 기질 종양, 생식세포 종양, 배세포종, 임신성 융모막암종, 임신성 융모성 종양, 

뼈의 거대 세포 종양, 다형성교모세포종, 신경교종, 대뇌신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 생식아세포종, 과 

립층 세포 종양, 모상 세포 백혈병, 모상 세포 백혈병, 두경부 암, 두경부 암, 심장 암, 혈관모세포종, 혈관주 

위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성, 간세포 암종, 간비 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림 

프종, 호지킨 림프종, 하인두 암, 시상하부 신경교종, 염증 유방암, 안구내 흑색종, 섬 세포 암종, 섬 세포 종 

양, 연소형 골수단구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장 암, 클라츠킨씨 종양, 크루켄버그 종양, 후두 

암, 후두 암, 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 백혈병, 입술과 구강 암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관 

육종, 림프상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 마크로글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 악성 섬유성 조직구종, 

뼈의 악성 섬유성 조직구종, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트 

리톤 종양, MALT 림프종, 덮개 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식세포 종양, 종격동 종양, 갑상선 수 

질암, 속질모세포종, 속질모세포종, 속질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 

잠복원발성 전이성 편평 목 암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮬러 종양, 단구성 백혈병, 구강 암, 점액 종양, 

다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상식육종, 균상식육종, 골수형성이상 질환, 골수 

형성이상 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식 질환, 점액종, 비강 암, 코인두 암, 코인두 암종, 신 

생물, 신경집종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비-호지킨 림프종, 비-호지 

킨 림프종, 비-흑색종 피부 암, 비-소세포 폐암, 안종양, 희소별아교세포종, 핍지교종, 호산성세포종, 시신경초 

수막종, 구강 암, 구강 암, 입인두 암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피 암, 난소 생식세포 종양, 

난소 저급성 악성 종양, 유방의 파제트병, 판코스트 종양, 췌장암, 췌장암, 갑상샘 유두 암, 유두종증, 곁신경 

절종, 부비동 암, 부갑상선 암, 음경 암, 혈관주위 상피모양 세포 종양, 인두 암, 갈색세포종, 중간 분화의 송 

과체 실질 종양, 송과체모세포종, 하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 플라스마 세포 신생물, 흉막폐 

아세포종, 다배아종, 전구 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 원발성 간 

세포 암, 원발성 간 암, 원발성 복막 암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막가성점액종, 직장 암, 신장 세 

포 암종, 염색체 15에서 NUT 유전자가 관련된 호흡기 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 변형 

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[0089] 

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(Richter's transformation), 천미골 기형종, 타액선 암, 육종, 다발성신경초종, 피지선 암종, 속발성 신생물, 

정상피종, 장액 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 성삭-기질 종양, 세자리 증후군, 인환 세포 암종, 피부 

암, 청색 소원형세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장 암, 연부 조직 육종, 소마토스타틴 

종, 매연 사마귀, 척추 종양, 척추 종양, 비장 번연 림프종, 편평 세포 암종, 위 암, 표재 확장성 흑색종, 천막 

위 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-기질 종양, 활액 육종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, T-세포 큰 과립성 

림프구 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프성 백혈병, 기형종, 말기 림프성 암, 고환 암, 난 

포막종, 인후 암, 흉선 암종, 가슴샘종, 갑상선 암, 신우와 요관의 이행 세포 암, 이행 세포 암종, 요막관 암, 

요도 암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질 암, 버너-모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각경 

로 신경교종, 외음부 암, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 바르틴 종양, 윌름 종양, 또는 이들의 임의의 조합에 

서 선택되는 암으로 진단될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자는 결장직장 암, 비-소세포 폐암, 담관암, 중피종, 캐슬만씨병, 신장 세포 암종, 

또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 암으로 진단될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 서열 번호: 3, 18, 19, 652, 656, 

657, 658, 661, 664, 665, 704, 또는 708을 포함하는 중쇄 폴리펩티드 서열을 포함하고; 그리고 서열 번호: 2, 

20, 647, 651, 660, 666, 699, 702, 706, 또는 709를 포함하는 VL 폴리펩티드 서열을 추가로 포함하거나, 또는 

이들의 변이체를 포함할 수 있고, 이때 상기 VH 또는 VL 폴리펩티드 내에서 하나 이상의 골격 잔기(FR 잔기)가 

다른 아미노산 잔기로 치환되어 인간 IL-6에 특이적으로 결합하는 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변 

이체가 산출되거나, 또는 CDR이 상기 서열에 상동한 인간 골격 내로 통합되는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 바 

람직하게는, 가변 중쇄와 경쇄는 서열 번호: 657 및 709에서 것들을 포함한다. 

본 발명의 한 구체예에서, 하나 이상의 상기 FR 잔기는 상기 VH 또는 VL 폴리펩티드 내에 포함된 상보성 결정 영 

역(CDR)이 유래되는 모 토끼 항-IL-6 항체 내에서 상응하는 부위에 존재하는 아미노산으로, 또는 보존적 아미노 

산 치환에 의해 치환될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 인간화될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 키메라일 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 인간 Fc, 예를 들면, 서열 

번호:704 및 702에 포함된 가변 중쇄와 경쇄 불변 영역으로 구성되는 Fc 영역을 추가로 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 인간 Fc는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, IgG7, IgG8, IgG9, IgG10, 

IgG11, IgG12, IgG13, IgG14, IgG15, IgG16, IgG17, IgG18 또는 IgG19로부터 유래될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 서열 번호: 3, 18, 19, 652, 656, 

657, 658, 661, 664, 665, 704, 708, 2, 20, 647, 651, 660, 666, 699, 702, 706, 또는 709의 폴리펩티드 서 

열 중에서 하나 이상에 적어도 90% 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 적어도 대략 22일, 적어도 대략 

25일, 또는 적어도 대략 30일의 소실 반감기를 가질 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1은 화학요법제와 공동-투여될 수 있다. 본 발명의 한 구 

체예에서, 화학요법제에는 VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 젬시타빈, 

류코보린, 스테로이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드(가령, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신과 

비노렐빈), 무스틴, 티로신 키나아제 저해제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절제, 

선택성 에스트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터루킨(가령 IL-12 또는 IL-2), 

IL-12R 길항제, 독소 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux, Avastin, 



, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 

본 발명의 한 구체예에서, 다른 치료 화합물은 스타틴일 수 있다. 

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본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체는 검출가능 라벨 또는 치료제에 직 

접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 Ab1, 또는 Ab1의 CDR 중에서 모두 또는 대부분을 포 

함하는 이의 인간화, 키메라, 단일 쇄 또는 단편일 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 질환 또는 이상은 급성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 임신 동안 혈전증, 출혈성 피부 괴 

사, 급성 또는 만성 범발성 혈관내 혈액응고(DIC), 수술로부터 응괴 형성, 장기 요양, 장기간의 부동, 정맥 혈 

전증, 전격성 수막염균 혈증, 급성 혈전성 뇌졸중, 급성 관상동맥 폐쇄증, 급성 말초 동맥 폐쇄증, 광범위 폐 

색전증, 액와 정맥 혈전증, 광범위 골대퇴정맥 혈전증, 폐쇄된 동맥 도관, 폐쇄된 정맥 도관, 심근증, 간의 정 

맥폐쇄성 질환, 저혈압, 감소된 심박출량, 감소된 혈관 저항, 폐 고혈압, 감소된 폐 유순도, 백혈구감소증, 혈 

소판감소증, 헤파린-유도된 혈소판감소증(HIT), 헤파린-유도된 혈소판감소증과 혈전증(HITT), 심방 세동, 인공 

심장 판막의 이식, 혈전증에 대한 유전적 민감도, 인자 V 라이덴병, 프로트롬빈 유전자 돌연변이, 메틸렌테트라 

하이드로폴레이트 환원효소(MTHFR) 다형성, 혈소판-수용체 다형성, 외상, 골절, 화상, 또는 이들의 임의의 조합 

에서 선택될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 질환 또는 이상은 암, 류머티스성 관절염, AIDS, 심장 질환, 탈수, 영양실조, 납 노 

출, 말라리아, 호흡 질환, 노령, 갑상선 기능저하증, 결핵, 뇌하수체 저하증, 신경쇠약, 고나트륨혈증, 저나트 

륨혈증, 신장 질환, 지라동맥, 강직성 척추염, 성장 실패(부진한 성장), 또는 이들의 임의의 조합에서 선택될 

수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 악액질-연관된 인자, 쇠약-연관된 인자, 피로-연관된 인자, 및/또는 발 

열-연관된 인자의 길항제의 투여를 포함할 수 있다. 악액질-연관된 인자, 쇠약-연관된 인자, 피로-연관된 인자, 

및/또는 발열-연관된 인자는 종양 괴사 인자-알파, 인터페론 감마, 인터루킨 1 알파, 인터루킨 1 베타, 인터루 

킨 6, 단백분해 유도 인자, 백혈병-저해 인자, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 칸나비스, 드로나비놀(Marinol), 나빌론(Cesamet), 칸나비디올, 칸나 

비크로멘, 테트라히드로칸나비놀, 사티벡스, 메게스트롤 아세테이트, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 항 

-악액질 약제의 투여를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 5-HT3 수용체 길항제, 아쥬와인, 알리자프리드, 항콜린약, 

항히스타민제, 아프레피탄트, 벤조디아제핀, 칸나비크로멘, 칸나비디올, 칸나비노이드, 칸나비스, 카소피탄트, 

클로르프로마진, 시클리진, 덱사메타손, 덱사메타손, 디멘하이드리네이트(Gravol), 디펜히드라민, 

돌라세트론, 돔페리돈, 도파민 길항제, 독실라민, 드로나비놀(Marinol), 드로페리돌, 에메트롤, 생강, 그라니 

세트론, 할로페리돌, 히드록사진, 히오신, 로라제팜, 메클리진, 메토클로프라미드, 미다졸람, 무시몰, 나빌론 





효능제, 베타 3 아드레날린성 수용체 효능제, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 항-메스꺼움제 또는 항구 

토제의 투여를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 5-HT3 수용체 길항제, 아쥬와인, 알리자프리드, 항콜린약, 

항히스타민제, 아프레피탄트, 벤조디아제핀, 칸나비크로멘, 칸나비디올, 칸나비노이드, 칸나비스, 카소피탄트, 

클로르프로마진, 시클리진, 덱사메타손, 덱사메타손, 디멘하이드리네이트(Gravol), 디펜히드라민, 

돌라세트론, 돔페리돈, 도파민 길항제, 독실라민, 드로나비놀(Marinol), 드로페리돌, 에메트롤, 생강, 그라니 

세트론, 할로페리돌, 히드록사진, 히오신, 로라제팜, 메클리진, 메토클로프라미드, 미다졸람, 무시몰, 나빌론 





효능제, 베타 3 아드레날린성 수용체 효능제, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 항-메스꺼움제 또는 항구 

토제의 투여를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 발열은 환자의 체온의 치수에 의해 평가될 수 있다. 

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본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 항-IL-6 항체의 투여에 앞서 환자의 체온을 측정하는 단계, 그리고 환자 

의 체온이 대략 38℃보다 높으면 항-IL-6 항체 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 투여하는 단계를 포함할 수 

있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 항-IL-6 항체의 투여전 24시간 이내에 환자의 체온을 측정하는 단계, 그 

리고 환자의 체온 치수가 발열이 존재함을 지시하면 항-IL-6 항체 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 투여하는 

단계를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 항-IL-6 항체의 투여에 앞서 환자의 체중을 측정하는 단계, 그리고 환자 

의 체중이 대략 30일 이내에 대략 5%보다 많이 감소하거나, 또는 환자의 제지방량 지수가 대략 17 ㎏/m 2 

(남성 

환자) 또는 대략 14 ㎏/m 2 

(여성 환자)보다 낮으면 항-IL-6 항체 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 투여하는 

단계를 추가로 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 항-IL-6 항체의 투여에 앞서 환자의 근력을 측정하는 단계, 그리고 환자 

의 근력이 대략 30일 이내에 대략 20%보다 많이 감소하면 항-IL-6 항체 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 투 

여하는 단계를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 환자에서 악액질, 쇠약, 피로, 및/또는 발열의 연장된 개선을 유발할 수 

있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 체질량은 항-IL-6 항체 또는 이의 항체 단편 또는 변이체의 투여후 대략 4주 

이내에 대략 1㎏ 상승될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 악액질은 항-IL-6 항체 투여후 대략 4주 이내에 측정가능하게 개선될 수 

있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 악액질은 환자의 총 체질량, 제지방량, 제지방량 지수, 및/또는 부속지 제지 

방량의 치수에 의해 평가될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 체질량의 치수는 환자의 종양(들) 및/또는 혈관외액 수집물(들)의 추정된 중 

량을 제외(뺄셈)할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 악액질은 항-IL-6 항체 투여후 대략 8주 시점에 측정가능하게 개선된 상태로 

유지될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 쇠약은 항-IL-6 항체 투여후 대략 4주 이내에 측정가능하게 개선될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 쇠약은 손 악력 검사법에 의해 측정될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 손 악력은 적어도 대략 15%, 또는 적어도 대략 20% 개선될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 쇠약은 항-IL-6 항체 투여후 대략 8주 시점에 측정가능하게 개선된 상태로 유 

지될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 피로는 항-IL-6 항체 투여후 대략 1주 이내에 측정가능하게 개선될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 피로는 FACIT-F FS 검사법에 의해 측정될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 FACIT-F FS 점수는 적어도 대략 10 점 개선될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 피로는 항-IL-6 항체 투여후 대략 8주 시점에 측정가능하게 개선된 상태로 유 


본 발명의 한 구체예에서, 환자의 발열은 항-IL-6 항체 투여후 대략 1주 이내에 측정가능하게 개선될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 발열은 항-IL-6 항체 투여후 대략 8주 시점에 측정가능하게 개선된 상태로 유 


본 발명의 한 구체예에서, 환자의 삶의 질이 개선될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 한 가지 이상의 항-응고제 또는 스타틴의 투여를 포함할 수 있다. 


본 발명의 한 구체예에서, 한 가지 이상의 항응고제는 아브식시맙(ReoPro), 아세노쿠마롤, 항트롬빈 III, 아 

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르가트로반, 아스피린, 비발리루딘(Angiomax), 클로피도그렐, 다비가트란, 다비가트란 이텍실레이트(Pradaxa 

/Pradax), 데시루딘(Revasc/Iprivask), 디피리다몰, 엡티피바티드(Integrilin), 폰다파리눅스, 헤파 

린, 히루딘, 이드라파리눅스, 레피루딘(Refludan), 저분자량 헤파린, 멜라가트란, 페닌디온, 펜프로코우몬, 

티클로피딘, 티로피반(Aggrastat), 와파린, 지멜라가트란, 지멜라가트란(Exanta/ Exarta), 또는 이들의 

임의의 조합에서 선택될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 한 가지 이상의 스타틴은 아토르바스타틴, 체리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 

메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 

있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈액응고 프로필은 D-이합체, 인자 II, 인자 V, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 

XI, 인자 XII, F/피브린 분해 산물, 트롬빈-항트롬빈 III 복합체, 피브리노겐, 플라스미노겐, 프로트롬빈, 그리 

고 폰 빌레브란드 인자 중에서 한 가지 이상의 환자의 혈청 수준의 측정치에 의해 평가될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈액응고 프로필은 응고 능력의 기능 측정치에 의해 평가될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 응고 능력의 기능 측정치는 프로트롬빈 시간(PT), 프로트롬빈 비율(PR), 국제 표준화 

비율(INR), 또는 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 IL-6 길항제의 투여에 앞서 환자의 국제 표준화 비율(INR)을 측정하는 

단계, 그리고 환자의 INR이 대략 0.9보다 낮으면 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 환자에게 투여하는 단계를 포 

함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 본 발명은 IL-6 길항제의 투여에 앞서 환자의 국제 표준화 비율(INR)을 측정하는 단 

계, 그리고 환자의 INR이 대략 0.5보다 낮으면 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 환자에게 투여하는 단계를 포함 

할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 INR은 환자에 IL-6 길항제의 투여후 4주 이내에 대략 0.9 이상으로 증가될 수 

있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 IL-6 길항제의 투여에 앞서 환자의 혈청 D-이합체 수준을 측정하는 

단계, 그리고 환자의 혈청 D-이합체 수준이 정상적인 참고 범위를 초과하면 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1을 투 

여하는 단계를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 D-이합체 수준은 환자에 IL-6 길항제의 투여후 4주 이내에 정상적인 참 

고 범위의 상한 미만으로 떨어질 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 환자의 혈액응고 프로필에서 연장된 개선을 유발할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈액응고 프로필은 IL-6 길항제의 투여후 대략 2주 이내에 측정가능하게 개선 

될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈액응고 프로필은 환자에 IL-6 길항제의 투여후 대략 12주에 측정가능하게 

개선된 상태로 유지될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 생존력이 개선될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 안티센스 핵산일 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 예로써, IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, 

JAK2, JAK3, 또는 SYK를 인코딩하는 서열의 적어도 대략 10개의 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 핵산일 수 

있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 안티센스 핵산은 DNA, RNA, 펩티드 핵산, 잠금(locked) 핵산, 모르폴리노(포스포로디 

아미데이트 모르폴리노 올리고), 글리세롤 핵산, 트레오즈(threose) 핵산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 

수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 Actemra(토클리주맙), Remicade 

, Zenapax(다클리주맙), 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 

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본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, JAK2, 

JAK3, SYK, 또는 이들의 임의의 조합의 단편을 포함하는 서열을 갖는 폴리펩티드, 예를 들면, 적어도 40개의 아 

미노산 길이를 갖는 단편 또는 전장 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 가용성 IL-6, IL-6 수용체 알파, gp130, p38 MAP 키나아제, JAK1, 

JAK2, JAK3, SYK, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제는 반감기 증가 모이어티(moiety)에 결합될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 항-IL-6 항체의 투여 이전에 환자의 혈청 CRP 수준을 측정하는 단계, 그 

리고 환자의 혈청 CRP 수준이 적어도 대략 5 ㎎/ℓ이면 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 투여 

하는 단계를 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 CRP 수준은 IL-6 길항제 투여후 1주 이내에 대략 5 ㎎/ℓ 미만으로 감소 


본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 CRP 수준은 IL-6 길항제 투여후 1주 이내에 대략 1 ㎎/ℓ 미만으로 감소 


본 발명의 한 구체예에서, 치료는 환자의 혈청 CRP 수준에서 연장된 감소를 유발할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 CRP 수준은 IL-6 길항제 투여후 대략 1주 이내에 대략 10 ㎎/ℓ 미만으 

로 감소될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 14일 시점에, 환자의 혈청 CRP 수준은 대략 10 ㎎/ℓ 미만으로 














본 발명의 한 구체예에서, 환자의 생존력이 개선된다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 IL-6 길항제의 투여 이전에 환자의 혈청 알부민 수준을 측정하는 단계, 

그리고 환자의 혈청 알부민 수준이 대략 35 g/ℓ 이하이면 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1를 투여하는 단계를 포 

함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 알부민 수준은 IL-6 길항제 투여후 대략 5주 이내에 대략 35 g/ℓ 이상 

으로 증가될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 치료는 환자의 혈청 알부민 수준에서 연장된 증가를 유발할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, IL-6 길항제 투여후 42일 시점에, 환자의 혈청 알부민 수준은 35 g/ℓ 초과로 유지될 

수 있다. 


수 있다. 



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[0180] 

[0181] 

수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자의 혈청 알부민 수준은 IL-6 길항제 투여후 대략 5주 이내에 대략 5 g/ℓ 증가될 

수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 환자는 류머티스성 관절염, 암, 진행된 암, 간 질환, 신장 질환, 염증성 장 질환, 셀 

리악병, 외상, 화상, 감소된 혈청 알부민과 연관된 기타 질환, 또는 이들의 임의의 조합으로 진단될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 상기 방법은 아토르바스타틴, 체리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 

피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이들에 국한되 

지 않는 한 가지 이상의 스타틴을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 

본 발명의 또 다른 구체예는 Ab1과 같은 IL-6 길항제, 그리고 항응고제를 포함하는 조성물에 관계한다. 본 발명 

의 한 구체예에서, 한 가지 이상의 항응고제는 아브식시맙(ReoPro), 아세노쿠마롤, 항트롬빈 III, 아르가트로 

반, 아스피린, 비발리루딘(Angiomax), 클로피도그렐, 다비가트란, 다비가트란 이텍실레이트(Pradaxa/Pradax 

), 데시루딘(Revasc/Iprivask), 디피리다몰, 엡티피바티드(Integrilin), 폰다파리눅스, 헤파린, 

히루딘, 이드라파리눅스, 레피루딘(Refludan), 저분자량 헤파린, 멜라가트란, 페닌디온, 펜프로코우몬, 티클 

로피딘, 티로피반(Aggrastat), 와파린, 지멜라가트란, 지멜라가트란(Exanta/ Exarta), 또는 이들의 임의 

의 조합에서 선택될 수 있다. 

본 발명의 또 다른 구체예는 Ab1과 같은 IL-6 길항제, 그리고 화학요법제를 포함하는 조성물에 관계한다. 본 발 

명의 한 구체예에서, 화학요법제는 VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 

젬시타빈, 류코보린, 스테로이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드(가령, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 

빈데신과 비노렐빈), 무스틴, 티로신 키나아제 저해제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 

조절제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터루킨(가령 IL-12 또는 

IL-2), IL-12R 길항제, 독소 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux, Avastin, 



, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다. 

과제의 해결 수단 

상세한 설명 

정의 

본 발명은 다양한 개변이 가능하기 때문에, 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 동물 종 또는 속, 그리고 기술된 반 

응물에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본 명세서에서 이용된 용어는 특정 구체예를 설명하는 것을 목적 

으로 하고, 그리고 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정되는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는 

다. 

"변이체"(Ab1을 비롯한 항체에 적용됨)에는 단일-쇄 항체, 이합체, 멀티머, 서열 변이체, 도메인 치환 변이체 

등이 포함된다. 단일-쇄 항체, 예를 들면, SMIP, 상어 항체, 나노바디(가령, 낙타 항체). 서열 변이체는 동일성 

(또는 유사성) 비율, 예를 들면, 99%, 95%, 90%, 85%, 80%, 70%, 60% 등에 의해, 또는 허용되는 보존성 또는 

비-보존성 치환의 숫자에 의해 특정될 수 있다. 도메인 치환 변이체에는 관련된 단백질의 유사한 도메인으로 단 

백질의 도메인의 치환이 포함된다. 유사한 도메인은 서열, 구조(실제 또는 예측), 또는 기능의 유사성에 의해 

확인될 수 있다. 가령, 도메인 치환 변이체에는 하나 이상의 CDR 및/또는 골격 영역의 치환이 포함된다. 

본 명세서에서, 단수 형태는 달리 명시되지 않으면, 복수 지시물을 포함한다. 따라서 예로써, "세포"에 대한 지 

시는 복수의 세포를 포함하고, 그리고 "단백질"에 대한 지시는 하나 이상의 단백질 및 당업자에게 공지된 이들 

의 등가물에 대한 지시를 포함한다. 본 명세서에 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 달리 명시되지 않으면, 

본 발명이 속하는 분야에 평균적인 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 

인터루킨-6(IL-6): 본 명세서에서, 인터루킨-6(IL-6)은 GenBank 단백질 수탁 No. NP_000591로서 가용한 아래 

의 212개 아미노산 서열: 

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MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCF 

QSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQS 

SLRALRQM (서열 번호: 1)뿐만 아니라, 이러한 IL-6 아미노산 서열의 임의의 프리-프로(pre-pro), 프로(pro)-와 

성숙 형태, 그리고 이러한 서열의 대립유전자 변이체를 비롯한 돌연변이체와 변이체를 포함한다. 

IL-6 길항제: 본 명세서에서, 용어 "IL-6 길항제", 그리고 이의 문법적 변형은 IL-6 신호전달의 효과를 예방하 

거나, 저해하거나, 또는 감소시키는 임의의 조성물을 포함한다. 일반적으로, 이런 길항제는 IL-6, IL-6 수용체 

알파, gp130, 또는 IL-6 신호 전달에 관여하는 임의의 분자의 수준 또는 활성을 감소시키거나, 또는 이들 사이 

에 복합체의 수준 또는 활성(가령, IL-6 / IL-6 수용체 복합체의 활성)을 감소시킬 수 있다. 길항제에는 DNA, 

RNA, 또는 핵산 유사체, 예를 들면, 펩티드 핵산, 잠금 핵산, 모르폴리노(포스포로디아미데이트 모르폴리노 올 

리고), 글리세롤 핵산, 또는 트레오즈 핵산을 비롯한 안티센스 핵산이 포함된다(참조: Heasman, Dev Biol. 2002 

Mar 15;243(2):209-14; Hannon and Rossi, Nature. 2004 Sep 16;431(7006):371-8; Paul et al., Nat 

Biotechnol. 2002 May;20(5):505-8; Zhang et al., J Am Chem Soc. 2005 Mar 30;127(12):4174-5; Wahlestedt 

et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 9;97(10):5633-8; Hanvey et al., 1992 Nov 27;258(5087):1481- 

5; Braasch et al., Biochemistry. 2002 Apr 9;41(14):4503-10; Schoning et al., Science. 2000 Nov 

17;290(5495):1347-51). 이에 더하여, IL-6 길항제에는 특히, IL-6 신호전달을 차단하는 펩티드, 예를 들면, 

US 특허 No. 6,599,875; 6,172,042; 6,838,433; 6,841,533; 5,210,075 등 중에서 한 가지에서 기술된 것들이 

포함된다. 또한, 본 발명에 따른 IL-6 길항제에는 사이토킨 생산, 더욱 구체적으로 IL-6 생산에서 p38 MAP 키나 

아제의 역할을 고려할 때, p38 MAP 키나아제 저해제, 예를 들면, US20070010529 등에서 보고된 것들이 포함될 

수 있다. 게다가, 본 발명에 따른 IL-6 길항제에는 US20050090453에서 보고된 글리코알칼로이드 화합물, 그리고 

상기 문헌에서 보고된 IL-6 길항제 스크리닝 분석을 이용하여 분리가능한 다른 IL-6 길항제 화합물이 포함된다. 

다른 IL-6 길항제에는 본 명세서에 기술된 항-IL-6 항체를 비롯한(하지만 이들에 한정되지 않는) 항체, 예를 들 

면, 항-IL-6 항체, 항-IL-6 수용체 알파 항체, 항-gp130 항체, 그리고 항-p38 MAP 키나아제 항체, Actemra 

(토클리주맙), Remicade 

, Zenapax(다클리주맙), 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 다른 IL-6 길항제에는 IL-6 신호전달에 관여하 

는 분자, 예를 들면, IL-6, IL-6 수용체 알파, 그리고 gp130의 일부분 또는 단편이 포함되고, 이들은 본래의, 

돌연변이, 또는 변이 서열일 수 있고, 그리고 선택적으로, 다른 모이어티(가령, 반감기-증가 모이어티, 예를 들 

면, Fc 도메인)에 결합될 수 있다. 가령, IL-6 길항제는 가용성 IL-6 수용체 또는 단편, 가용성 IL-6 수용체:Fc 

융합 단백질, IL-6의 소분자 저해제, 항-IL-6 수용체 항체 또는 이의 항체 단편 또는 변이체, 안티센스 핵산 등 

일 수 있다. 다른 IL-6 길항제에는 아베미르, 예를 들면, C326(Silverman et al., Nat Biotechnol. 2005 

Dec;23(12):1556-61), 그리고 소분자, 예를 들면, 합성 레티노이드 AM80(타미바로텐)(Takeda et al., 

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 May;26(5):1177-83)이 포함된다. 이런 IL-6 길항제는 전술한 폴리펩티드 

또는 안티센스 서열을 인코딩하거나, 또는 이들 서열이 발현되도록 하는 핵산과 개체를 접촉시키는 것을 비롯한 

당분야에 공지된 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 

혈전증: 본 명세서에서, 혈전증은 혈관 내에 혈전(blood clot)을 지칭한다. 상기 용어는 제한 없이, 심부 정맥 

혈전증, 문맥 혈전증, 목 정맥 혈전증, 신장 정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근 경색, 버드-키아리 증후군, 파제트-스 

크로에터(Paget-Schroetter) 병, 그리고 대뇌 정맥동 혈전증을 비롯한 동맥과 정맥 혈전증을 포함한다. 혈전증 

과 연관된 질환과 이상에는 제한 없이, 급성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 임신 동안 혈전증, 출혈성 피부 괴사, 급 

성 또는 만성 범발성 혈관내 혈액응고(DIC), 수술로부터 응괴 형성, 장기 요양, 장기간의 부동, 정맥 혈전증, 

전격성 수막염균 혈증, 급성 혈전성 뇌졸중, 급성 관상동맥 폐쇄증, 급성 말초 동맥 폐쇄증, 광범위 폐 색전증, 

액와 정맥 혈전증, 광범위 골대퇴정맥 혈전증, 폐쇄된 동맥 도관, 폐쇄된 정맥 도관, 심근증, 간의 정맥폐쇄성 

질환, 저혈압, 감소된 심박출량, 감소된 혈관 저항, 폐 고혈압, 감소된 폐 유순도, 백혈구감소증, 그리고 혈소 

판감소증이 포함된다. 


D-이합체: 본 명세서에서, D-이합체는 플라스민 효소에 의한 혈전의 파괴 동안 생산되는 피브린 분해 산물을 지 

칭한다. D-이합체에 대하여 특이적으로 반응하는 단일클론 항체, 예를 들면, DD-3B6/22(Elms et al., 1986, Am 

J Clin Pathol. 85:360-4)는 용이하게 가용하다. D-이합체 수준의 임상적 측정은 예로써, 적혈구 응집 검사, 

ELISA 등을 이용하여 일과적으로 수행된다(Dempfle, Semin Vasc Med, 2005 Nov;5(4):315-20에서 검토됨). D-이 

합체의 치수는 측정 방법과 검사 실험실에 따라 달라질 수 있다; 그럼에도 불구하고, 정상적인 "참고 범위 

(reference range)"는 예로써, 건강한 개체로부터 치수를 획득함으로써, 임의의 특정 방법과 검사 실험실에 대 

하여 용이하게 확립될 수 있다. 따라서 상승된 D-이합체 수준은 당업자에 의해, 특정 방법과 검사 실험실에 대 

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[0187] 

[0188] 

[0189] 

한 참고 범위를 초과하는 D-이합체 수준을 지칭하는 것으로 이해된다. 

혈액응고 프로필: 본 명세서에서, 혈액응고 프로필은 일반적으로, 혈액응고 체계의 기능을 지칭한다. 응고의 조 

직 인자(외적)와 접촉 활성화(내적) 경로는 혈액응고 프로필의 구성요소이다. 정상적인 혈액응고 프로필은 정상 

적인 건강한 개체에서처럼 기능하는 혈액응고, 다시 말하면, 출혈을 제어하는 능력 및 과도한 응고 성향 

(thrombotic tendency) 사이에 균형 유지를 지칭한다. 비정상적인 혈액응고 프로필은 혈액응고 성향에서 감소 

또는 증가일 수 있다. 한 가지 특히 비정상적인 혈액응고 프로필은 과혈액응고인데, 이는 과도한 응괴 형성의 

매우 증가된 위험을 지칭하고 혈전증의 높은 위험을 유발한다. 혈액응고 프로필은 당분야에 공지된 다양한 검사 

법과 분석법, 예를 들면: 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 검사법; 프로트롬빈 시간(PT) 검사법(12 내 

지 15초의 전형적인 참고 범위); PT 검사법으로부터 도출된 치수, 예를 들면, 프로트롬빈 비율(PR)과 국제 표준 

화 비율(INR)(0.8 내지 1.2의 전형적인 참고 범위); 피브리노겐 검사법(가령, Clauss 방법(Clauss A, "Rapid 

Physiological Coagulation Method for the Determination of Fibrinogen [German],"Acta Haematol, 1957, 

17:237-46) 또는 Ellis 방법(Ellis BC and Stransky A, "A Quick and Accurate Method for the Determination 

of Fibrinogen in Plasma,"J Lab Clin Med, 1961, 58:477-88); 활성화된 단백질 C 저항, 단백질 C, 단백질 S, 

그리고 항트롬빈에 대한 분석법; 항인지질 항체(루푸스 항응고제와 항카르디오리핀 항체)에 대한 분석법; 상승 

된 호모시스틴; 플라스미노겐, 이상피브리노겐혈증, 헤파린 보조인자 II, 또는 혈소판 과응집능에 대한 분석법 

에 의해 평가될 수 있다. 혈액응고 프로필을 평가하는데 유용한 다른 분석법에는 응고 인자 및/또는 응고의 지 

시자, 예를 들면, D-이합체, 인자 II, 인자 V, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 XI, 인자 XII, F/피브린 분해 산물, 

트롬빈-항트롬빈 III 복합체, 혈소판증가증, 피브리노겐, 플라스미노겐, 프로트롬빈, 그리고 폰 빌레브란드 인 

자의 혈청 수준의 측정이 포함된다. 혈액응고 프로필에서 악화는 정상적인 혈액응고 성향의 악화, 다시 말하면, 

측정된 값이 비정상적으로 되거나, 또는 이전보다 정상적인 범위로부터 더욱 벗어나는 것을 반영하는 혈액응고 

의 지시자, 예를 들면, 전술한 임의의 분석법에서 측정가능한 변화를 지칭한다. 혈액응고 프로필에서 개선은 정 

상적인 혈액응고 성향의 부분적인 또는 완전한 회복, 다시 말하면, 치료적 개입(therapeutic intervention), 예 

를 들면, 항-IL-6 항체의 투여후, 측정된 값이 정상적인 범위에 있거나, 또는 치료적 개입 이전보다 정상적인 

범위에 더욱 근접하는 것을 반영하는 혈액응고의 지시자, 예를 들면, 전술한 임의의 분석법에서 측정가능한 변 

화를 지칭한다. 

질환 또는 이상: 본 명세서에서, "질환 또는 이상"은 환자가 진단되었거나, 또는 앓고 있는 것으로 의심되는 

질환 또는 이상, 특히 상승된 IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 지칭한다. 질환 또는 이상은 제한 없이, 약제 또 

는 치료(가령, 방사선요법)의 부작용, 그리고 상승된 IL-6을 수반하는 증상으로 특징되는 특발성 이상을 포함한 

다. 

악액질: 본 명세서에서, 악액질(일명, 소모성 질환)은 특히, 진행성 여윔, 쇠약, 전반적으로 나쁜 건강, 영양 

실조, 체질량(body mass)의 감소, 근육량(muscle mass)의 감소, 또는 만성 염증 반응의 배경에서 골격근의 가속 

화된 상실로 특징되는 임의의 질환을 지칭한다(Kotler, Ann Intern Med. 2000 Oct 17;133(8):622-34에서 재검 

토됨). 악액질이 빈번하게 관찰되는 질환과 이상에는 암, 류머티스성 관절염, AIDS, 심장 질환, 탈수, 

영양실조, 납 노출, 말라리아, 호흡 질환, 노령, 갑상선 기능저하증, 결핵, 뇌하수체 저하증, 신경쇠약, 고나트 

륨혈증, 저나트륨혈증, 신장 질환, 지라동맥, 강직성 척추염, 성장 실패(부진한 성장) 및 기타 질환, 특히 만성 

질환이 포함된다. 악액질은 또한, 특발성(불명의 원인으로부터 발생함)일 수 있다. 환자에서 체중 평가는 종양 

또는 수액 축적, 예를 들면, 종양 중량, 혈관외액 축적 등을 제외하는 것으로 이해된다. 악액질은 환자의 총 체 

질량(종양 또는 수액 축적 제외), 총 제지방량(지방-없음), 팔과 다리의 마른 질량(부속지 마른 질량, 예로써 

이중-에너지 x-선 흡수계측 또는 생체전기 저항 분광법(bioelectric impedance spectroscopy)을 이용하여 측정 

됨), 및/또는 제지방량 지수(환자 키의 제곱으로 나눗셈된 제지방량)의 측정에 의해 평가될 수 있다(참조: 

Kotler, Ann Intern Med. 2000 Oct 17;133(8):622-34; Marcora et al., Rheumatology (Oxford). 2006 

Nov;45(11):1385-8). 

쇠약: 본 명세서에서, 쇠약은 전형적으로, 근력 및/또는 근지구력의 상실로서 나타나는 신체 피로를 지칭한다. 

쇠약은 중심적(체내에서 대부분 또는 모든 근육에 영향을 준다) 또는 주변적(근육의 부분집합에 영향을 준다)일 

수 있다. 쇠약에는 환자의 근육이 피크 및/또는 지속된 힘 출력의 일부 치수에서 감소하는 "진정 쇠약", 그리고 

환자가 객관적으로 측정된 체력이 거의 동일하게 유지되지만 과제의 수행을 위하여 더욱 많은 노력이 요구된다 

는 것을 감지하는 "감지 쇠약"이 포함되고, 그리고 객관적으로 측정되거나, 또는 환자에 의해 자가-보고될 수 

있다. 가령, 쇠약은 전형적으로 악력계를 이용하는 손 악력 검사(근력을 평가하기 위한 의학적으로 인정된 검사 

법)에 의해, 객관적으로 측정될 수 있다. 

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피로: 본 명세서에서, 피로는 정신적 피로를 지칭한다(신체 피로는 "쇠약"을 참조). 피로에는 졸음 

(somnolence) 및/또는 감소된 집중력이 포함된다. 피로는 당분야에 공지된 다양한 검사법, 예를 들면, FACIT- 

F(만성 질환 치료의 기능적 평가-피로) 검사법을 이용하여 측정될 수 있다(참조: Cella, D., Lai, J.S., Chang, 

C.H., Peterman, A., & Slavin, M. (2002). Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the 

general population. Cancer, 94(2), 528-538; Cella, D., Eton, D.T., Lai,F J-S., Peterman, A.H & Merkel, 

D.E. (2002). Combining anchor and distribution based methods to derive minimal clinically important 

differences on the Functional Assessment of Cancer Therapy anemia and fatigue scales. Journal of Pain 

& Symptom Management, 24 (6) 547-561). 

발열: 본 명세서에서, "발열"은 적어도 섭씨 1 내지 2도 상승된 체온 설정점(body temperature set-point)을 

지칭한다. 발열은 종종, 한기, 떨림, 증가된 심장박동, 그리고 개체의 신체가 증가된 설정점에 도달하는 호흡 

속도로 나타나는 저체온의 주관적 감정과 연관된다. 의학 분야에서 널리 인지되는 바와 같이, 정상적인 체온은 

전형적으로, 활동 수준 및 하루중 시간에 따라 변하는데, 최고 온도가 오후와 초저녁 시간에 관찰되고, 그리고 

최저 온도가 수면 주기(sleep cycle)의 후반 동안 관찰되고, 그리고 온도 측정은 외부 인자, 예를 들면, 구강 

호흡(mouth breathing), 식품 또는 음료의 소비, 흡연, 또는 실온(측정의 유형에 따라)에 의해 영향을 받을 수 

있다. 더욱이, 개체에 대한 정상적인 온도 설정점은 대략 섭씨 0.5도까지 변할 수 있고, 따라서 의료 전문가는 

발열이 존재하는 지를 진단하기 위하여 이들 인자에 비추어 개체의 온도를 해석할 수 있다. 일반적으로 말하면, 

발열은 전형적으로, 섭씨 38.0도 초과의 중심 체온(core body temperature), 섭씨 37.5도 초과의 구강 체온 

(oral temperature), 또는 섭씨 37.2도 초과의 겨드랑이 체온(axillary temperature)으로 진단된다. 

개선된: 본 명세서에서, "개선된", "개선" 및 다른 문법적 변형은 치료에 기인하는 임의의 유익한 변화를 포함 

한다. 유익한 변화는 치료가 부재할 때보다 환자의 상태가 나아지는 임의의 변화이다. "개선된"은 원치 않는 이 

상의 예방, 이상이 악화되는 속도의 늦춤, 원치 않는 이상의 발달 지연, 그리고 본질적으로 정상적인 상태로의 

회복이 포함한다. 가령, 악액질에서 개선은 환자의 질량, 예를 들면, 총 체질량(악액질의 평가 동안 정상적으로 

제외되는 중량, 가령 종양 중량, 혈관외액 축적 등 제외), 제지방량, 및/또는 부속지 마른 질량에서 증가, 그리 

고 질량 상실의 속도의 지연 또는 늦춤, 또는 환자가 진단된 질환 또는 이상과 연관된 질량 상실의 예방 또는 

늦춤을 포함한다. 다른 실례에서, 쇠약에서 개선은 환자의 체력 증가, 그리고 체력 상실의 속도에서 지연 또는 

늦춤, 또는 환자가 진단된 질환 또는 이상과 연관된 체력 상실의 예방 또는 늦춤을 포함한다. 또 다른 

실례에서, 피로에서 개선은 환자의 피로에서 감소, 그리고 피로 증가의 속도에서 지연 또는 늦춤, 또는 환자가 

진단된 질환 또는 이상과 연관된 피로 증가의 예방 또는 늦춤을 포함한다. 또 다른 실례에서, 발열에서 개선은 

환자의 발열에서 감소, 그리고 발열 증가의 속도에서 지연 또는 늦춤, 또는 환자가 진단된 질환 또는 이상과 연 

관된 발열 증가의 예방 또는 늦춤을 포함한다. 

C-반응성 단백질(CRP): 본 명세서에서, C-반응성 단백질(CRP)은 GenBank 단백질 수탁 No. NP_000558로서 가용 

한 아래의 224개 아미노산 서열: 

MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSIFSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILF 

EVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVGAEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLVGDIGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLN 

WRALKYEVQGEVFTKPQLWP (서열 번호: 726)뿐만 아니라, 이러한 CRP 아미노산 서열의 임의의 프리-프로(pre-pro), 

프로(pro)-와 성숙 형태, 그리고 이러한 서열의 대립유전자 변이체를 비롯한 돌연변이체와 변이체를 포함한다. 

예로써, 혈청, 간, 종양, 또는 신체의 다른 부위에서 CRP 수준은 일과적인 방법 및 상업적으로 가용한 시약, 예 

를 들면, ELISA, 항체 스트립 검사법, 면역혼탁법, 급속 면역확산법, 시각적 응집, 웨스턴 블롯, 노던 블롯 등 

을 이용하여 용이하게 측정될 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, CRP 수준은 본 발명에 따라서 혈전증이 발병했 

거나 발병할 위험이 있는 환자에서도 측정될 수 있다. 

인터루킨-6 수용체(IL-6R); 일명 IL-6 수용체 알파(IL-6RA): 본 명세서에서, "인터루킨-6 수용체"("IL-6R"; 

또한 "IL-6 수용체 알파" 또는 "IL-6RA")는 Swiss-Prot 단백질 수탁 No. P08887로서 가용한 아래의 468개 아미 

노산 서열: 


MLAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRP 

AGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSK 

TQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEW 

SPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPY 

SLGQLVPERPRPTPVLVPLISPPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR (서열 번호: 727)뿐만 아니라, 이러한 아미노 

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[0200] 

[0201] 

산 서열의 임의의 프리-프로(pre-pro), 프로(pro)-와 성숙 형태, 그리고 이러한 서열의 대립유전자 변이체를 비 

롯한 돌연변이체와 변이체를 포함한다. 

gp130: 본 명세서에서, gp130(일명 인터루킨-6 수용체 아단위 베타)은 Swiss-Prot 단백질 수탁 No. P40189로 

서 가용한 아래의 918개 전구 아미노산 서열: 

MLTLQTWVVQALFIFLTTESTGELLDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQLT 

CNILTFGQLEQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEWDGGRETHLETNFTLKSEWATHKFADCKAKRDTPTSCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENAL 

GKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSILKLTWTNPSIKSVIILKYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIRCMKEDG 

KGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSFWYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEANGKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGK 

SDAAVLTIPACDFQATHPVMDLKAFPKDNMLWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRTYLRGNLAESKCYLITVTPVYADGPGSPESI 

KAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIGNETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGGKDGPEFTFTTPK 

FAQGEIEAIVVPVCLAFLLTTLLGVLFCFNKRDLIKKHIWPNVPDPSKSHIAQWSPHTPPRHNFNSKDQMYSDGNFTDVSVVEIEANDKKPFPEDLKSLDLF 

KKEKINTEGHSSGIGGSSCMSSSRPSISSSDENESSQNTSSTVQYSTVVHSGYRHQVPSVQVFSRSESTQPLLDSEERPEDLQLVDHVDGGDGILPRQQYFK 

QNCSQHESSPDISHFERSKQVSSVNEEDFVRLKQQISDHISQSCGSGQMKMFQEVSAADAFGPGTEGQVERFETVGMEAATDEGMPKSYLPQTVRQGGYMPQ 

(서열 번호: 728)뿐만 아니라, 이러한 아미노산 서열의 임의의 프리-프로(pre-pro), 프로(pro)-와 성숙 형태, 

예를 들면, 도시된 서열의 23번 내지 918번 아미노산에 의해 인코딩된 성숙 형태, 그리고 이러한 서열의 대립유 

전자 변이체를 비롯한 돌연변이체와 변이체를 포함한다. 

Glasgow 예후 점수(GPS): 본 명세서에서, Glasgow 예후 점수(GPS)는 < 35 ㎎/ℓ 미만의 혈청 알부민 수준에 

대하여 1 점, 그리고 10 ㎎/ℓ 초과의 CRP 수준에 대하여 1 점을 부과하는 염증-기초된 예후 점수를 지칭한다. 

따라서 0의 GPS는 정상적인 알부민과 CRP를 지시하고, 1의 GPS는 감소된 알부민 또는 상승된 CRP를 지시하고, 

그리고 2의 GPS는 감소된 알부민 및 상승된 CRP 둘 모두를 지시한다. 

효과량: 본 명세서에서, "효과량", "효과적인 양", "효과적인 X의 양" 등은 투여되면 치료가 필요한 질환의 한 

가지 이상의 증상을 다소간 경감하거나 감소시키고, 또는 예방이 필요한 질환의 임상적 마커 또는 증상의 개시 

를 지연시키는데 효과적인 활성 성분의 양을 지칭한다. 따라서 효과량은 예로써, (i) 질환의 진행 속도를 역진 

시키고; (ii) 질환의 진행을 다소간 저해하고; 및/또는, (iii) 질환과 연관된 한 가지 이상의 증상을 다소간 경 

감하는(또는, 바람직하게는 제거하는) 효과를 나타내는 활성 성분의 양을 지칭한다. 효과량은 치료가 필요한 질 

환에 대한 공지된 생체내와 시험관내 모형 시스템에서 관련된 화합물로 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있 

다. 구(句) "효과량"이 이용되는 문맥은 특정한 소요 효과를 지시할 수 있다. 가령, "과혈액응고 상태를 예방하 

거나 치료하는데 효과적인 항-IL-6 항체의 양" 및 유사한 구(句)는 개체에 투여될 때, 개체의 혈액응고 프로필 

에서 측정가능한 개선을 유발하거나, 또는 개체가 위험에 처해있는 혈액응고 프로필의 악화를 예방하거나, 늦추 

거나, 지연시키거나, 또는 중지시키는 항-IL-6 항체의 양을 지칭한다. 유사하게, "혈청 CRP 수준을 감소시키는 

데 효과적인 항-IL-6 항체의 양" 및 유사한 구(句)는 개체에 투여될 때, 혈청 CRP 수준에서 측정가능한 감소를 

유발하거나, 또는 개체에서 위험한 혈청 CRP 수준 증가를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 또는 억제하는 

항-IL-6 항체의 양을 지칭한다. 유사하게, "혈청 알부민 수준을 증가시키는데 효과적인 항-IL-6 항체의 양" 및 

유사한 구(句)는 개체에 투여될 때, 혈청 알부민 수준에서 측정가능한 증가를 유발하거나, 또는 개체에서 위험 

한 혈청 알부민 수준 감소를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 또는 억제하는 항-IL-6 항체의 양을 지칭한 

다. 유사하게, "쇠약을 감소시키는데 효과적인 항-IL-6 항체의 양" 및 유사한 구(句)는 개체에 투여될 때, 손 

악력 검사에 의한 측정에서 쇠약에서 측정가능한 감소를 유발하는 항-IL-6 항체의 양을 지칭한다. 유사하게, " 

체중을 증가시키는데 효과적인 항-IL-6 항체의 양" 및 유사한 구(句)는 개체에 투여될 때, 환자의 체중에서 측 

정가능한 증가를 유발하는 항-IL-6 항체의 양을 지칭한다. 효과량은 개체의 체중, 연령, 성별과 병력, 그리고 

환자 상태의 심각도, 질환의 유형, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 효과량은 가령, 적정(효과량이 확인될 

때까지 증가하는 용량의 투여)에 의해 및/또는 이전 환자에 효과적이었던 양을 참고함으로써, 일과적인 실험을 

이용하여 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 항-IL-6 항체는 환자의 체중의 대략 0.1 ㎎/㎏ 내지 

대략 20 ㎎/㎏ 범위의 용량으로 투여될 것이다. 


혈액응고 프로필에서 연장된 개선: 본 명세서에서, "혈액응고 프로필에서 연장된 개선" 및 유사한 구(句)는 치 

료(가령, IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1의 투여)가 시작된 때부터 대략 1주 이내에 검출가능하고, 그리고 치료가 

시작된 때부터 연장된 기간, 예를 들면, 적어도 대략 14일, 적어도 대략 21일, 적어도 대략 28일, 적어도 대략 

35일, 적어도 대략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적 

어도 대략 12주 동안 개선된 상태로 유지되는, 최초 혈액응고 프로필(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 혈 

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[0202] 

[0203] 

[0204] 

[0205] 

[0206] 

[0207] 

[0208] 

[0209] 

액응고 프로필)에 비하여 개체의 혈액응고 프로필에서 측정가능한 개선을 지칭한다. 

혈청 CRP에서 연장된 감소: 본 명세서에서, "혈청 CRP에서 연장된 감소" 및 유사한 구(句)는 치료(가령, 항- 

IL-6 항체의 투여)가 시작된 때로부터 대략 1주 이내에 검출가능하고 연장된 지속 기간, 예를 들면, 치료가 시 

작된 때로부터 적어도 대략 14일, 적어도 대략 21일, 적어도 대략 28일, 적어도 대략 35일, 적어도 대략 40일, 

적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적어도 대략 12주 동안 초기 

혈청 CRP 수준 미만으로 유지되는, 초기 혈청 CRP 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 혈청 CRP 수준)에 

비하여 혈청 CRP 수준에서 측정가능한 감소를 지칭한다. 

혈청 알부민에서 연장된 증가: 본 명세서에서, "혈청 알부민에서 연장된 증가" 및 유사한 구(句)는 치료(가령, 

항-IL-6 항체의 투여)가 시작된 때로부터 대략 1주 이내에 검출가능하고 연장된 지속 기간, 예를 들면, 치료가 

시작된 때로부터 적어도 대략 14일, 적어도 대략 21일, 적어도 대략 28일, 적어도 대략 35일, 적어도 대략 

40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적어도 대략 12주 동안 

초기 혈청 알부민 수준 초과로 유지되는, 초기 혈청 알부민 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 혈청 알 

부민 수준)에 비하여 혈청 알부민 수준에서 측정가능한 증가를 지칭한다. 

악액질에서 연장된 개선: 본 명세서에서, "악액질에서 연장된 개선"은 치료가 시작된 때로부터 대략 4주 이내에 

검출가능하고 연장된 지속 기간, 예를 들면, 적어도 대략 35일, 적어도 대략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 

대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적어도 대략 12주 동안 개선된 상태로 유지되는, 초기 

수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 수준)에 비하여 환자의 체질량, 제지방량, 부속지 제지방량, 및/또 

는 제지방량 지수에서 측정가능한 개선을 지칭한다. 

쇠약에서 연장된 개선: 본 명세서에서, "쇠약에서 연장된 개선"은 치료가 시작된 때로부터 대략 2주 이내에 검 

출가능하고 연장된 지속 기간, 예를 들면, 적어도 대략 21일, 적어도 대략 28일, 적어도 대략 35일, 적어도 대 

략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 적어도 대략 12주 

동안 개선된 상태로 유지되는, 초기 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 수준)에 비하여 근력에서 측정 

가능한 개선을 지칭한다. 

피로에서 연장된 개선: 본 명세서에서, "피로에서 연장된 개선"은 치료가 시작된 때로부터 대략 1주 이내에 검 


략 35일, 적어도 대략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 

적어도 대략 12주 동안 개선된 상태로 유지되는, 초기 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 수준)에 비하 

여 피로에서 측정가능한 개선을 지칭한다. 

발열에서 연장된 개선: 본 명세서에서, "발열에서 연장된 개선"은 치료가 시작된 때로부터 대략 1주 이내에 검 


략 35일, 적어도 대략 40일, 적어도 대략 50일, 적어도 대략 60일, 적어도 대략 70일, 적어도 대략 11주, 또는 

적어도 대략 12주 동안 개선된 상태로 유지되는, 초기 수준(즉, 치료가 시작되기 이전의 시점에서 수준)에 비하 

여 발열(가령, 피크 온도 또는 온도가 상승되는 시간의 양)에서 측정가능한 감소를 지칭한다. 

교배 적격성 효모 종: 본 발명에서, 이는 배양에서 성장될 수 있는 임의의 2배체 또는 4배체 효모를 폭넓게 포 

함하는 것으로 의도된다. 효모의 이런 종은 반수체, 2배체, 또는 4배체 형태로 존재할 수 있다. 소정의 배수성 

의 세포는 적절한 조건 하에, 상기 형태로 무제한의 세대 동안 증식할 수 있다. 2배체 세포는 또한, 포자를 형 

성하여 반수체 세포를 형성할 수 있다. 순차적 교배는 2배체 균주의 추가 교배 또는 융합을 통하여 4배체 균주 

를 산출할 수 있다. 본 발명에서, 2배체 또는 배수체 효모 세포는 바람직하게는, 교배 또는 스페로플라스트 융 

합에 의해 생산된다. 


본 발명의 한 구체예에서, 교배 적격성 효모는 아릭시오지마(Arxiozyma) 속; 아스코보트리오지마 

(Ascobotryozyma) 속; 시테로마이세스(Citeromyces) 속; 데바리오마이세스(Debaryomyces) 속; 덱케라(Dekkera) 

속; 에레모세시움(Eremothecium) 속; 이사첸키아(Issatchenkia) 속; 카자크스타니아(Kazachstania) 속; 클루이 

베로마이세스(Kluyveromyces) 속; 코다메아(Kodamaea) 속; 로드데로마이세스(Lodderomyces) 속; 파치솔렌 

(Pachysolen) 속; 피치아(Pichia) 속; 사카로마이세스(Saccharomyces) 속; 사투르니스포라(Saturnispora) 속; 

테트라피시스포라(Tetrapisispora) 속; 토룰라스포라(Torulaspora) 속; 윌리오프시스(Williopsis) 속; 그리고 

지고사카로마이세스(Zygosaccharomyces) 속을 비롯한 효모균(Saccharomycetaceae) 과(科)의 구성원이다. 본 발 

명에 잠재적으로 유용한 다른 유형의 효모에는 야로위아(Yarrowia), 로도스포리듐(Rhodosporidium), 칸디다 

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[0210] 

[0211] 


[0213] 

[0214] 

[0215] 

[0216] 

[0217] 

[0218] 


(Candida), 한세눌라(Hansenula), 필로바슘(Filobasium), 필로바시델라(Filobasidellla), 스포리디오볼루스 

(Sporidiobolus), 불레라(Bullera), 류코스포리듐(Leucosporidium)과 필로바시델라(Filobasidella)가 

포함된다. 

본 발명의 바람직한 구체예에서, 교배 적격성 효모는 피치아(Pichia) 속의 구성원이다. 본 발명의 더욱 바람직 

한 구체예에서, 피치아(Pichia) 속의 교배 적격성 효모는 아래의 종: 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 피 

치아 메타놀리카(Pichia methanolica), 그리고 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha)(Pichia angusta) 

중에서 한 가지이다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 피치아(Pichia) 속의 교배 적격성 효모는 피치아 파 

스토리스(Pichia pastoris) 종이다. 

반수체 효모 세포: 정상적인 게놈(염색체) 보체의 각 유전자의 단일 사본을 보유하는 세포. 

배수체 효모 세포: 정상적인 게놈(염색체) 보체의 하나 이상의 사본을 보유하는 세포. 

2배체 효모 세포: 전형적으로, 2개의 반수체 세포의 융합(교배) 과정에 의해 형성되는, 정상적인 게놈 보체의 

본질적으로 모든 유전자의 2개 사본(대립유전자)을 보유하는 세포. 

4배체 효모 세포: 전형적으로, 2개의 반수체 세포의 융합(교배) 과정에 의해 형성되는, 정상적인 게놈 보체의 

본질적으로 모든 유전자의 4개 사본(대립유전자)을 보유하는 세포. 4배체는 2개, 3개, 4개, 또는 그 이상의 상 

이한 발현 카세트를 보유할 수 있다. 이런 4배체는 선택성 교배 동형접합성 자웅이주 a/a와 알파/알파 2배체에 

의해 사카로마이세스 세레비지애(S. cerevisiae)에서, 그리고 영양요구성 2배체를 획득하는 반수체의 순차적 교 

배에 의해 피치아(Pichia)에서 획득될 수도 있다. 가령, [met his] 반수체는 2배체 [his]를 획득하기 위하여 

[ade his] 반수체와 교배될 수 있다; 그리고 [met arg] 반수체는 2배체 [arg]를 획득하기 위하여 [ade arg] 반 

수체와 교배될 수 있다; 이후, 이들 2배체 [his] x 2배체 [arg]로 4배체 독립영양체가 획득된다. 당업자가 인지 

하는 바와 같이, 2배체 세포의 이익과 효용에 대한 지시는 4배체 세포에도 적용될 수 있다. 

효모 교배: 2개의 반수체 효모 세포가 자연적으로 융합하여 1개의 2배체 효모 세포를 형성하는 과정. 

감수분열: 2배체 효모 세포가 감소성 분열을 겪고 4개의 반수체 포자 산물을 형성하는 과정. 각 포자는 이후, 

발아하고 반수체 무성적 성장 세포주를 형성한다. 

선별가능 마커: 선별가능 마커는 예로써, 형질전환 현상을 통하여, 상기 유전자를 수용하는 세포 상에 성장 표 

현형(물리적 성장 특징)을 공여하는 유전자 또는 유전자 단편이다. 선별가능 마커는 이러한 선별가능 마커 유전 

자를 수용하지 못한 세포가 성장할 수 없는 조건 하에, 상기 세포가 선택성 성장 배지 내에서 생존하고 성장할 

수 있도록 한다. 선별가능 마커 유전자는 일반적으로, 양성 선별가능 마커 유전자, 예를 들면, 2개의 ts 돌연변 

이체가 교배되거나, 또는 하나의 ts 돌연변이체가 형질전환될 때 항생제 또는 다른 약물, 온도에 대한 내성을 

세포에 공여하는 유전자; 음성 선별가능 마커 유전자, 예를 들면, 생합성 유전자를 보유하지 못한 모든 세포에 

의해 요구되는 특정 영양소 없이 배지 내에서 성장하는 능력을 세포에 공여하는 생합성 유전자, 또는 야생형 유 

전자를 보유하지 못한 세포에 의한 성장 무능력을 세포에 공여하는 돌연변이된 생합성 유전자; 등을 비롯한 여 

러 유형으로 나눠진다. 적절한 마커에는 ZEO; G418; LYS3; MET1; MET3a; ADE1; ADE3; URA3; 등이 포함되지만 

이들에 국한되지 않는다. 

발현 벡터: 이들 DNA 벡터는 표적 숙주 세포 내에서 외래 단백질의 발현을 위한 조작을 용이하게 하는 요소를 

포함한다. 편의하게, 서열의 조작 및 형질전환을 위한 DNA의 생산은 먼저, 세균 숙주, 예를 들면, 대장균(E. 

coli)에서 수행되고, 그리고 통상적으로, 벡터는 세균 복제 기점 및 적절한 세균 선별 마커를 비롯하여, 이런 

조작을 용이하게 하는 서열을 포함할 것이다. 선별 마커는 선택성 배양 배지에서 성장된 형질전환된 숙주 세포 

의 생존 또는 성장에 필요한 단백질을 인코딩한다. 선별 유전자를 포함하는 벡터로 형질전환되지 않은 숙주 세 

포는 배양 배지에서 생존하지 못할 것이다. 전형적인 선별 유전자는 (a) 항생제 또는 다른 독소에 내성을 공여 

하고, (b) 영양요구성 결핍을 보완하고, 또는 (c) 복합 배지로부터 가용하지 않은 핵심 영양소를 공급하는 단백 

질을 인코딩한다. 효모의 형질전환을 위한 전형적인 벡터와 방법은 예로써, Burke, D., Dawson, D., & Stearns, 

T. (2000). Methods in yeast genetics: a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N.Y.: 

Cold Spring Harbor Laboratory Press에서 기술된다. 

본 발명의 방법에 이용되는 발현 벡터는 형질전환된 효모 균주를 확인하기 위한 선별가능 영양요구성 또는 약물 

마커를 비롯한 효모 특이적 서열을 추가로 포함할 것이다. 약물 마커는 효모 숙주 세포 내에서 벡터의 사본수를 

증폭하는 데에도 이용될 수 있다. 

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[0220] 

[0221] 

[0222] 

[0223] 

[0224] 

[0225] 

[0226] 

[0227] 

목적되는 폴리펩티드 코딩 서열은 효모 세포 내에서 상기 폴리펩티드의 발현을 제공하는 전사와 번역 조절 서열 

에 작동가능하게 연결된다. 이들 벡터 성분에는 인핸서 요소, 프로모터, 그리고 전사 종결 서열 중에서 한 가지 

이상이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 또한, 폴리펩티드의 분비를 위한 서열, 예를 들면, 신호 서열 등이 

포함될 수 있다. 효모 복제 기점은 발현 벡터가 종종 효모 게놈 내로 통합되기 때문에, 선택적이다. 

본 발명의 한 구체예에서, 목적 폴리펩티드는 효모 2배체 세포로부터 폴리펩티드의 최적화된 분비를 제공하는 

서열에 작동가능하게 연결되거나, 또는 융합된다. 

핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 상관관계로 배치될 때 "작동가능하게 연결된다." 가령, 신호 서열에 대한 DNA 

는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 단백원으로서 발현되면, 상기 폴리펩티드에 대한 DNA에 작동가능하게 연결된 

다; 프로모터 또는 인핸서는 코딩 서열의 전사에 영향을 주면, 상기 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반 

적으로, "작동가능하게 연결되고"는 연결되는 DNA 서열들이 연속되고, 그리고 분비 리더의 경우에, 연속되고 해 

독틀 내에 있음을 의미한다. 하지만, 인핸서는 연속될 필요가 없다. 연결은 편의한 제한 부위에서 결찰에 의해, 

또는 대안으로, 당업자에게 익숙한 PCR/재조합 방법(GatewayR Technology; Invitrogen, Carlsbad California) 

에 의해 달성된다. 이런 부위가 존재하지 않으면, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 편의한 관례에 

따라서 이용된다. 

프로모터는 그들이 작동가능하게 연결된 특정 핵산 서열의 전사와 번역을 제어하는, 구조 유전자의 개시 코돈에 

대해 상류(5')에 위치하는 비번역 서열(일반적으로, 대략 100 내지 1000 bp 이내)이다. 이들 프로모터는 여러 

부류: 유도성, 구조성, 그리고 억제성 프로모터(리프레서의 부재에 응하여 전사의 수준을 증가시킴)로 

나눠진다. 유도성 프로모터는 배양 조건에서 일부 변화, 예를 들면, 영양소 또는 온도 변화의 존재 또는 부재에 

응하여 그들의 제어 하에 DNA로부터 증가된 수준의 전사를 개시할 수 있다. 

효모 프로모터 단편은 또한, 발현 벡터의 효모 게놈 내에서 동일한 부위 내로의 상동성 재조합과 통합을 위한 

부위로서 기능할 수 있다 ; 대안으로 선별가능 마커가 상동성 재조합을 위한 부위로서 이용된다. 피치아 

(Pichia) 형질전환은 Cregg et al. (1985) Mol. Cell. Biol. 5:3376-3385에서 기술된다. 

피치아(Pichia)로부터 적절한 프로모터의 실례에는 AOX1 프로모터(Cregg et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 

9:1316-1323); ICL1 프로모터(Menendez et al. (2003) Yeast 20(13):1097-108); 글리세르알데히드-3-포스페이 

트 탈수소효소 프로모터(GAP)(Waterham et al. (1997) Gene 186(1):37-44); 그리고 FLD1 프로모터(Shen et al. 

(1998) Gene 216(1):93-102)가 포함된다. GAP 프로모터는 강한 구조성 프로모터이고, 그리고 AOX와 FLD1 프로 

모터는 유도성이다. 

다른 효모 프로모터에는 ADH1, 알코올 탈수소효소 II, GAL4, PHO3, PHO5, Pyk, 그리고 이들로부터 유래된 키메 

라 프로모터가 포함된다. 부가적으로, 비-효모 프로모터, 예를 들면, 포유동물, 곤충, 식물, 파충류, 양서류, 

바이러스, 그리고 조류 프로모터가 본 발명에 이용될 수 있다. 가장 전형적으로, 프로모터는 포유동물 프로모터 

(발현된 유전자에 잠재적으로 내인성)를 포함하거나, 또는 효모 시스템에서 효과적인 전사를 제공하는 효모 또 

는 바이러스 프로모터를 포함할 것이다. 

목적 폴리펩티드는 직접적으로 뿐만 아니라 이종성 폴리펩티드, 예를 들면, 성숙 단백질 또는 폴리펩티드의 N- 

말단에서 특정한 절단 부위를 보유하는 신호 서열 또는 다른 폴리펩티드와의 융합 폴리펩티드로서 재조합 방식 

으로 생산될 수 있다. 일반적으로, 신호 서열은 벡터의 한 성분이거나, 또는 벡터 내로 삽입되는 폴리펩티드 코 

딩 서열의 일부일 수 있다. 선택되는 이종성 신호 서열은 바람직하게는, 숙주 세포 내에서 가용한 표준 경로 중 

에서 한 가지를 통해 인식되고 처리되는 것이다. 사카로마이세스 세레비지애(S. cerevisiae) 알파 인자 프리-프 

로(pre-pro) 신호는 피치아 파스토리스(P. pastoris)로부터 다양한 재조합 단백질의 분비에 효과적인 것으로 증 

명되었다. 다른 효모 신호 서열에는 알파 교배 인자 신호 서열, 전화효소 신호 서열, 그리고 다른 분비된 효모 

폴리펩티드로부터 유래된 신호 서열을 포함된다. 부가적으로, 이들 신호 펩티드 서열은 2배수 효모 발현 시스템 

에서 강화된 분비를 제공하도록 조작될 수 있다. 목적되는 다른 분비 신호에는 포유동물 신호 서열 역시 포함되 

는데, 이들은 분비되는 단백질에 이종성이거나, 또는 분비되는 단백질에 대한 본래의 서열일 수 있다. 신호 서 

열에는 프리-펩티드 서열이 포함되고, 그리고 일부 경우에 프로-펩티드 서열이 포함될 수 있다. 면역글로불린 

사슬에서 관찰되는 신호 서열, 예를 들면, K28 프리프로톡신(preprotoxin) 서열, PHA-E, FACE, 인간 MCP-1, 인 

간 혈청 알부민 신호 서열, 인간 Ig 중쇄, 인간 Ig 경쇄 등을 비롯한 이와 같은 많은 신호 서열이 당분야에 공 

지되어 있다(참조: Hashimoto et. al. Protein Eng 11(2) 75(1998); 그리고 Kobayashi et. al. Therapeutic 

Apheresis 2(4) 257 (1998)). 

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전사는 전사 활성자 서열을 벡터 내로 삽입함으로써 증가될 수 있다. 이들 활성자는 DNA의 cis-작용 요소이고, 

통상적으로 대략 10 내지 300개 bp를 보유하며, 프로모터에 작용하여 이의 전사를 증가시킨다. 전사 인핸서는 

상대적으로 방향과 위치 독립적이고, 전사 단위에 대해 5'와 3'에서, 인트론 내에서, 그리고 코딩 서열 그 자체 

내에서 관찰된다. 인핸서는 코딩 서열에 대해 5' 또는 3' 위치에서 발현 벡터 내로 절단접합될 수 있지만, 바람 

직하게는 프로모터로부터 5' 위치에 존재한다. 

진핵 숙주 세포에 이용되는 발현 벡터는 또한, 전사의 종결 및 mRNA의 안정화를 위하여 필요한 서열을 포함할 

수 있다. 이런 서열은 진핵 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 비번역 부위 내에서, 번역 종결 코돈에 대해 3'로부 

터 통상적으로 가용하다. 이들 부위는 mRNA의 비번역 부분 내에서, 폴리아데닐화된 단편으로서 전사되는 뉴클레 

오티드 조각을 포함한다. 

하나 이상의 전술한 성분을 포함하는 적절한 벡터의 작제는 표준 결찰 기술 또는 PCR/재조합 방법을 이용한다. 

분리된 플라스미드 또는 DNA 단편은 절단되고, 재단되고, 그리고 재조합 방법을 통해 필요한 플라스미드를 생성 

시키기 위한 원하는 형태로 재-결찰된다. 작제된 플라스미드 내에서 정확한 서열을 확인하는 분석을 위하여, 숙 

주 세포를 형질전환시키기 위한 결찰 혼합물이 이용되고, 그리고 성공적인 형질전환체가 적절한 경우에, 항생제 

내성(가령, 암피실린 또는 Zeocin(플레오마이신))에 의해 선별된다. 형질전환체로부터 플라스미드가 

제조되고, 제한 엔도뉴클레아제 절단에 의해 분석되고 및/또는 서열화된다. 

단편의 제한과 결찰에 대한 대안으로서, att 부위와 재조합 효소에 기초된 재조합 방법이 DNA 서열을 벡터 내로 

삽입하는데 이용될 수 있다. 이런 방법은 예로써, Landy (1989) Ann.Rev.Biochem. 58:913-949에서 기술되고; 

그리고 당업자에게 공지되어 있다. 이런 방법은 람다 및 대장균(E.coli)-인코딩된 재조합 단백질의 혼합물에 의 

해 매개되는 분자간 DNA 재조합을 이용한다. 재조합은 상호작용 DNA 분자 상에서 특이적 부착(att) 부위 사이에 

발생한다. att 부위의 설명을 위하여, Weisberg and Landy (1983) Site-Specific Recombination in Phage 

Lambda, in Lambda II, Weisberg, ed.(Cold Spring Harbor, NY:Cold Spring Harbor Press), pp.211-250를 참 

조한다. 이들 재조합 부위에 접하는 DNA 조각은 재조합후, att 부위가 각 모 벡터에 의해 제공된 서열로 구성되 

는 하이브리드 서열이 되도록 치환된다. 재조합은 임의의 위상의 DNA 사이에 발생할 수 있다. 

att 부위는 목적 서열을 적절한 벡터 내로 결찰하고; 특이적 프라이머의 이용을 통해 att B 부위를 포함하는 

PCR 산물을 생성시키고; att 부위를 포함하는 적절한 벡터 내로 클로닝된 cDNA 라이브러리를 생성시키는 등으로 

써 목적 서열 내로 도입될 수 있다. 

본 명세서에서, 접힘은 폴리펩티드와 단백질의 3-차원 구조를 지칭하고, 여기서 아미노산 잔기 사이에 상호작용 

은 상기 구조를 안정화시키는 기능을 한다. 비-공유 상호작용이 구조를 결정하는데 중요하긴 하지만, 통상적으 

로 목적 단백질은 2개의 시스테인 잔기에 의해 형성된 분자내 및/또는 분자간 공유 이황화 결합을 보유할 것이 

다. 자연 발생 단백질과 폴리펩티드 또는 이들의 유도체와 변이체의 경우에, 적절한 접힘은 전형적으로, 최적 

생물학적 활성을 생성시키는 배열이고, 그리고 활성, 예를 들면, 리간드 결합, 효소 활성 등에 대한 분석으로 

편의하게 모니터될 수 있다. 

일부 경우에, 예를 들면, 원하는 산물이 합성 기원인 경우에, 생물학적 활성에 기초된 분석은 의미가 덜할 것이 

다. 이런 분자의 적절한 접힘은 물리적 특성, 에너지 고려, 모델링 연구 등에 기초하여 결정될 수 있다. 

발현 숙주는 접힘 및 이황화 결합 형성을 강화시키는 한 가지 이상의 효소, 다시 말하면, 폴다아제(foldase), 

샤프로닌(chaperonin) 등을 인코딩하는 서열의 도입에 의해 더욱 변형될 수 있다. 이런 서열은 당분야에 공지된 

벡터, 마커 등을 이용하여 효모 숙주 세포 내에서 구조성으로 또는 유도성으로 발현될 수 있다. 바람직하게는, 

원하는 발현 패턴을 위하여 충분한 전사 조절 요소를 포함하는 이들 서열은 표적화된 방법을 통하여 효모 게놈 

내로 안정적으로 통합된다. 

가령, 진핵 PDI는 단백질 시스테인 산화와 이황화 결합 이성화의 효과적인 촉매일 뿐만 아니라, 샤프롱 활성을 

보인다. PDI의 Co-발현은 다발성 이황화 결합을 보유하는 활성 단백질의 생산을 용이하게 할 수 있다. 또한, 

BIP(면역글로불린 중쇄 결합 단백질); 시클로필린; 등의 발현이 목적된다. 본 발명의 한 구체예에서, 각각의 반 

수체 모 균주는 별개의 접힘 효소를 발현한다, 가령 한 균주는 BIP를 발현하고, 그리고 다른 균주는 PDI 또는 

이들의 조합을 발현한다. 


용어 "원하는 단백질" 또는 "표적 단백질"은 동의어로서 이용되고, 일반적으로 본 명세서에서 기술된 인간화된 

항체 또는 이의 결합 부분을 지칭한다. 용어 "항체"는 에피토프에 적합하고 이를 인식하는 특이적 형상을 갖는 

임의의 폴리펩티드 사슬-포함 분자 구조를 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 하나 이상의 비-공유 결합 상화작 

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용이 상기 분자 구조와 에피토프 사이에 복합체를 안정화시킨다. 전형적인 항체 분자는 면역글로불린이고, 그리 

고 모든 공급원, 예를 들면, 인간, 설치류, 토끼, 소, 양, 돼지, 개, 기타 포유동물, 닭, 기타 조류 등으로부터 

모든 유형의 면역글로불린, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD 등은 "항체"인 것으로 간주된다. 본 발명에 따른 출발 물 

질로서 유용한 항체를 생산하기 위한 바람직한 공급원은 토끼이다. 다수의 항체 코딩 서열이 보고되었고, 그리 

고 다른 것들은 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이들의 실례에는 키메라 항체, 인간 항체와 

다른 비-인간 포유동물 항체, 인간화 항체, 단일 쇄 항체, 예를 들면, scFv, 카멜바디(camelbody), 나노바디 

(nanobody), IgNAR(상어로부터 유래된 단일-쇄 항체), 소형-규격 면역약제(small-modular 

immunopharmaceutical, SMIP), 그리고 항체 단편, 예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2 등이 포함된다(참조: 

Streltsov VA, et al., Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early- 

developmental isotype, Protein Sci. 2005 Nov;14(11):2901-9. Epub 2005 Sep 30; Greenberg AS, et al., A 

new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in 

sharks, Nature. 1995 Mar 9;374(6518):168-73; Nuttall SD, et al., Isolation of the new antigen receptor 

from wobbegong sharks, and use as a scaffold for the display of protein loop libraries, Mol Immunol. 

2001 Aug;38(4):313-26; Hamers-Casterman C, et al., Naturally occurring antibodies devoid of light 

chains, Nature. 1993 Jun 3;363(6428):446-8; Gill DS, et al., Biopharmaceutical drug discovery using 

novel protein scaffolds, Curr Opin Biotechnol. 2006 Dec;17(6):653-8. Epub 2006 Oct 19). 

가령, 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편 또는 변이체는 유전자 조작으로 생산될 수 있다. 이러한 기술에서, 다 

른 방법에서처럼, 항체-생산 세포는 원하는 항원 또는 면역원에 민감해진다. 항체 생산 세포로부터 분리된 메신 

저 RNA는 PCR 증폭을 이용하여 cDNA를 만드는 주형으로서 이용된다. 각각 초기 항원 특이성을 유지하는 하나의 

중쇄 유전자 및 하나의 경쇄 유전자를 포함하는 벡터의 라이브러리는 증폭된 면역글로불린 cDNA의 적절한 구역 

의 이들 발현 벡터 내로의 삽입에 의해 생산된다. 조합 라이브러리(combinatorial library)는 중쇄 유전자 라이 

브러리를 경쇄 유전자 라이브러리와 통합함으로써 구축된다. 이는 중쇄와 경쇄를 공동-발현하는 클론의 라이브 

러리(항체 분자의 Fab 단편 또는 항원 결합 단편과 유사함)를 산출한다. 이들 유전자를 보유하는 벡터는 숙주 

세포 내로 공동-형질감염된다. 항체 유전자 합성이 형질감염된 숙주 내에서 유도될 때, 중쇄와 경쇄 단백질은 

자가-조립하여 항원 또는 면역원을 이용한 스크리닝에 의해 검출될 수 있는 활성 항체를 생산한다. 

목적되는 항체 코딩 서열에는 본래의 서열에 의해 인코딩된 것들, 그리고 유전자 코드의 축중성(degeneracy)으 

로 인하여, 이들 개시된 핵산과 서열에서 동일하지 않는 핵산, 그리고 이들의 변이체가 포함된다. 변이체 폴리 

펩티드는 아미노산(aa) 치환, 부가 또는 결실을 보유할 수 있다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환, 또는 

비-필수 아미노산을 제거하는, 예를 들면, 당화 부위를 변화시키거나, 또는 기능에 필요하지 않은 하나 이상의 

시스테인 잔기의 치환 또는 결실로 오접힘을 최소화시키는 치환일 수 있다. 변이체는 단백질의 특정 부위(가령, 

기능성 도메인, 촉매성 아미노산 잔기 등)의 생물학적 활성을 유지하거나 강화시키도록 설계될 수 있다. 변이체 

는 또한, 본 명세서에 기술된 폴리펩티드의 단편, 특히 생물학적 활성 단편 및/또는 기능성 도메인에 상응하는 

단편을 포함한다. 클로닝된 유전자의 시험관내 돌연변이유발을 위한 기술은 공지되어 있다. 또한, 본 발명에는 

단백분해성 분해에 대한 내성을 개선하거나, 또는 용해도 특성을 최적화하거나, 또는 이들을 치료제로서 더욱 

적합하게 만들기 위하여, 통상적인 분자 생물학적 기술을 이용하여 변형된 폴리펩티드가 포함된다. 

키메라 항체는 한쪽 종의 항체 생산 세포로부터 획득된 가변 경쇄와 중쇄 영역(VL과 VH)을 다른 종으로부터 불변 

경쇄와 중쇄 영역과 통합함으로써 재조합 수단에 의해 만들어질 수 있다. 전형적으로, 키메라 항체는 주로 인간 

도메인을 보유하는 항체를 생산하기 위하여, 설치류 또는 토끼 가변 영역 및 인간 불변 영역을 이용한다. 이런 

키메라 항체의 생산은 당분야에 널리 공지되어 있고, 그리고 표준 수단(예로써, 본 발명에 참조로서 편입되는 

U.S. 특허 No. 5,624,659에서 기술된 바와 같은)에 의해 달성될 수 있다. 게다가, 본 발명의 키메라 항체의 인 

간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, IgG7, IgG8, IgG9, IgG10, IgG11, IgG12, IgG13, 

IgG14, IgG15, IgG16, IgG17, IgG18 또는 IgG19 불변 영역에서 선택될 수 있는 것으로 고려된다. 

인간화 항체는 더욱 인간-유사한 면역글로불린 도메인을 보유하고, 그리고 동물-유래된 항체의 상보성 결정 영 

역만을 통합하도록 조작된다. 이는 단일클론 항체의 가변 영역의 초가변 루프(hyper-variable loop) 서열을 조 

심스럽게 조사하고, 그리고 이들을 인간 항체 사슬의 구조에 적합시킴으로써 달성된다. 겉보기에 복잡하지만, 

이러한 과정은 실시가 간단하다(참조: 본 발명에 참조로서 편입된 U.S. 특허 No. 6,187,287). 바람직한 구체예 

에서, 인간화는 하기에 상세하게 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 이러한 계획은 인간화되는 모 항체에 고도 

로 상동성인 인간 FR 상에 CDR을 이식한다. 

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완전한 면역글로불린(또는 이들의 재조합 대응물)에 더하여, 에피토프 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 단편 

(가령, Fab', F(ab')2, 또는 다른 단편)이 합성될 수 있다. "단편", 또는 최소 면역글로불린은 재조합 면역글로 

불린 기술을 이용하여 설계될 수 있다. 가령, 본 발명에 이용되는 "Fv" 면역글로불린은 융합된 가변 경쇄 영역 

및 가변 중쇄 영역을 합성함으로써 생산될 수 있다. 항체의 조합, 예를 들면, 2개의 상이한 Fv 특이성을 포함하 

는 디아바디(diabody) 역시 목적된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, SMIP(소분자 면역약제), 카멜바디, 나노 

바디, 그리고 IgNAR이 면역글로불린 단편에 포함된다. 

면역글로불린 및 이들의 단편은 예로써, 이펙터 모이어티, 예를 들면, 화학적 링커, 검출가능 모이어티, 예를 

들면, 형광 염료, 효소, 독소, 기질, 생물발광 물질, 방사성 물질, 화학발광 모이어티 등을 추가하기 위하여 번 

역후 변형될 수 있고, 또는 특이적 결합 모이어티, 예를 들면, 스트렙타비딘, 아비딘, 또는 비오틴 등이 본 발 

명의 방법과 조성물에 이용될 수 있다. 추가의 이펙터 분자의 실례는 하기에 제공된다. 

용어 "연장된 기간 동안 원하는 분비된 이종성 폴리펩티드를 안정적으로 발현하거나, 또는 발현하는 배수체 효 

모"는 역치 발현 수준, 전형적으로 적어도 10-25 ㎎/ℓ, 바람직하게는 실질적으로 그 이상에서 적어도 수일 내 

지 1주일, 더욱 바람직하게는 적어도 1개월, 이보다 더욱 바람직하게는 적어도 1-6개월, 그리고 이보다 더욱 바 

람직하게는 1년 이상 동안 상기 폴리펩티드를 분비하는 효모 배양액을 지칭한다. 

용어 "원하는 양의 재조합 폴리펩티드를 분비하는 배수체 효모 배양액"은 적어도 10-25 ㎎/ℓ의 이종성 폴리펩 

티드, 더욱 바람직하게는 적어도 50-500 ㎎/ℓ, 그리고 가장 바람직하게는 500-1000 ㎎/ℓ 또는 그 이상을 안정 

적으로, 또는 연장된 기간 동안 분비하는 배양액을 지칭한다. 

유전자 코드에 따른 폴리뉴클레오티드 서열의 번역이 폴리펩티드 서열을 생성시키면(즉, 폴리뉴클레오티드 서열 

이 폴리펩티드 서열을 "인코딩하면") 상기 폴리뉴클레오티드 서열은 상기 폴리펩티드 서열에 "상응하고", 그리 

고 2개의 폴리뉴클레오티드 서열이 동일한 폴리펩티드 서열을 인코딩하면, 한쪽 폴리뉴클레오티드 서열은 다른 

폴리뉴클레오티드 서열에 "상응한다." 

DNA 구조체의 "이종성" 영역 또는 도메인은 자연에서 더욱 큰 DNA 분자와 관련하여 관찰되지 않는, 상기 DNA 분 

자 내에서 DNA의 확인가능 조각이다. 따라서 이종성 영역이 포유동물 유전자를 인코딩할 때, 상기 유전자는 통 

상적으로, 공급원 생물체의 게놈 내에서 포유동물 게놈 DNA에 접하지 않는 DNA가 측면에 위치할 것이다. 이종성 

영역의 다른 실례는 코딩 서열 그 자체가 자연에서 관찰되지 않는 구조체(가령, 게놈 코딩 서열이 인트론을 포 

함하는 cDNA, 또는 본래의 유전자와 상이한 코돈을 보유하는 합성 서열)이다. 대립유전자 변이 또는 자연-발생 

돌연변이 현상은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 DNA의 이종성 영역을 발생시키지 못한다. 

"코딩 서열"은 (유전자 코드에 비추어) 단백질 또는 펩티드 서열에 상응하거나, 또는 이러한 서열을 인코딩하는 

코돈의 인-프레임 서열이다. 2개의 코딩 서열은 이들 서열 또는 이들의 상보성 서열이 동일한 아미노산 서열을 

인코딩하면, 서로에 상응한다. 적절한 조절 서열과 공동으로 코딩 서열은 전사되고 폴리펩티드로 번역될 수 있 

다. 폴리아데닐화 신호와 전사 종결 서열은 일반적으로, 코딩 서열에 대해 3'에 위치할 것이다. "프로모터 

서열"은 세포 내에서 RNA 중합효소에 결합하고 하류(3' 방향) 코딩 서열의 전사를 개시할 수 있는 DNA 조절 영 

역이다. 프로모터 서열은 전형적으로, 코딩 서열의 전사에 영향을 주는 조절 분자(가령, 전사 인자)의 결합을 

위한 추가 부위를 포함한다. 코딩 서열은 RNA 중합효소가 세포 내에서 프로모터 서열에 결합하고 상기 코딩 서 

열을 mRNA로 전사시킬 때 프로모터 서열의 "제어 하에"있거나, 또는 프로모터에 "작동가능하게 연결되고", mRNA 

는 이후, 상기 코딩 서열에 의해 인코딩된 단백질로 번역된다. 


외래 물질, 예를 들면, DNA, RNA 또는 단백질을 생물체 또는 숙주 세포 내로 도입하기 위하여 벡터가 이용된다. 

전형적인 벡터에는 재조합 바이러스(폴리뉴클레오티드의 경우) 및 리포좀 또는 다른 지질 응집체(폴리펩티드 및 

/또는 폴리뉴클레오티드의 경우)이 포함된다. "DNA 벡터"는 다른 폴리뉴클레오티드 조각이 부착되고 이러한 부 

착된 조각의 복제를 유발할 수 있는 레플리콘, 예를 들면, 플라스미드, 파지 또는 코스미드이다. "발현 벡터"는 

적절한 숙주 세포에 의한 폴리펩티드 합성을 주동하는 조절 서열을 포함하는 DNA 벡터이다. 이는 일반적으로, 

RNA 중합효소에 결합하고 mRNA의 전사를 개시하는 프로모터, 그리고 mRNA의 폴리펩티드로의 번역을 주동하는 리 

보솜 결합 부위와 개시 신호를 의미한다. 적절한 부위에서, 그리고 정확한 해독틀 내에서 발현 벡터 내로 폴리 

뉴클레오티드 서열의 통합, 그 이후에 상기 벡터에 의한 적절한 숙주 세포의 형질전환은 상기 폴리뉴클레오티드 

서열에 의해 인코딩된 폴리펩티드의 생산을 가능하게 한다. 전형적인 발현 벡터 및 이들의 이용을 위한 기술은 

아래의 간행물에서 기술된다: Old et al., Principles of Gene Manipulation: An Introduction to Genetic 

Engineering, Blackwell Scientific Publications, 4th edition, 1989; Sambrook et al., Molecular Cloning: 

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[0250] 

[0251] 

[0252] 

[0253] 

A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989; Sambrook et al., 

Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001; 

Gorman, "High Efficiency Gene Transfer into Mammalian Cells," in DNA Cloning, Volume II, Glover, D. 

M., Ed., IRL Press, Washington, D.C., pp. 143 190 (1985). 

가령, 리포좀 또는 다른 지질 집합체는 지질, 예를 들면, 포스파티딜콜린(레시틴)(PC), 포스파티딜에탄올아민 

(PE), 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시 

톨(PI), 스핑고미엘린, 카디오리핀, 포스파티드산(PA), 지방산, 갱글리오사이드, 글루코리피드, 당지질, 모노-, 

디- 또는 트리글리세리드, 세라미드, 세레브로시드 및 이들의 조합; 양이온성 지질(또는 다른 양이온성 양친매 

성 물질), 예를 들면, 1,2-디올레일옥시-3-(트리메틸아미노) 프로판(DOTAP); N-콜레스테릴옥시카르바릴-3,7,12- 

트리아자펜타데칸-1,15-디아민(CTAP); N-[1-(2,3,-디테트라데실옥시)프로필]-N,N-디메틸-N-히드록시에틸암모늄 

브롬화물(DMRIE); N-[1-(2,3,-디올레일옥시)프로필]-N,N-디메틸-N-히드록시 에틸암모늄 브롬화물(DORIE); N- 

[1-(2,3-디올레일옥시) 프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 염화물(DOTMA); 3 베타 [N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카르 

바모일] 콜레스테롤(DC-Choi); 그리고 디메틸디옥타데실암모늄(DDAB); 디올레오일포스파티딜 에탄올아민(DOPE), 

콜레스테롤-포함 DOPC; 그리고 이들의 조합; 및/또는 친수성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐메 

틸에테르, 폴리메틸옥사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필옥사졸린, 폴리히드록시프로필메타크릴아미 

드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 폴리히드록시프로필메타크릴레이트, 폴리히드록시에틸아크릴 

레이트, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아스파르타미드 및 이들의 

조합을 포함할 수 있다. 다른 적절한 양이온성 지질은 Miller, Angew. Chem. Int. Ed. 37:1768 1785 (1998), 

그리고 Cooper et al., Chem. Eur. J. 4(1): 137 151 (1998)에서 기술된다. 리포좀은 가교되거나, 부분적으로 

가교되거나, 또는 가교가 없을 수 있다. 가교된 리포좀은 가교된 성분과 비-가교된 성분을 모두 포함할 수 

있다. 적절한 양이온성 리포좀 또는 시토펙틴(cytofectin)은 상업적으로 가용하고, 또한 Sipkins et al., 

Nature Medicine, 1998, 4(5):(1998), 623 626, 또는 Miller, supra에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 전 

형적인 리포좀은 핵산에 결합하기 적합한 중합가능 짝이온성 또는 중성 지질, 중합가능 인테그린 표적화 지질 

및 중합가능 양이온성 지질을 포함한다. 리포좀은 선택적으로, 증가된 효능을 제공하는 펩티드, 예를 들면, 

U.S. Pat. No. 7,297,759에서 기술된 바와 같은 펩티드를 포함할 수 있다. 추가의 예시적인 리포좀 및 다른 지 

질 집합체는 U.S. Pat. No. 7,166,298에서 기술된다. 

폴리뉴클레오티드 서열의 "증폭"은 특정 핵산 서열의 복수 사본의 시험관내 생산이다. 증폭된 서열은 일반적으 

로, DNA의 형태이다. 이런 증폭을 수행하기 위한 다양한 기술은 Van Brunt에 의한 서평 논문(1990, 

Bio/Technol., 8(4):291-294)에서 기술된다. 중합효소 연쇄 반응 또는 PCR은 핵산 증폭의 원형이고, 그리고 본 

발명에서 PCR의 이용은 다른 적절한 증폭 기술의 예시인 것으로 간주되어야 한다. 

척추동물에서 항체의 일반적인 구조는 현재 충분히 알려져 있다(Edelman, G. M., Ann. N.Y. Acad. Sci., 190: 

5 (1971)). 항체는 대략 23,000 달톤의 분자량을 갖는 2개의 동일한 가벼운 폴리펩티드 사슬("경쇄"), 그리고 

53,000-70,000 달톤의 분자량을 갖는 2개의 동일한 무거운 사슬("중쇄")로 구성된다. 이들 4개의 사슬은 "Y" 형 

태로 이황화 결합에 의해 연결되고, 여기서 경쇄는 "Y" 형태의 입에서부터 중쇄를 일괄한다. "Y" 형태의 "가지" 

부분은 Fab 영역으로 명명된다; "Y" 형태의 굴대 부분은 Fc 영역으로 명명된다. 아미노산 서열 방향은 "Y" 형태 

의 꼭대기에서 N-말단 단부로부터 각 사슬의 바닥에서 C-말단 단부로 움직인다. N-말단 단부는 특이성이 유도되 

는 항원에 대한 특이성을 갖는 가변 영역을 보유하고, 그리고 대략 100개의 아미노산 길이를 갖는데, 경쇄와 중 

쇄 사이에, 그리고 항체마다 약간의 변이가 존재한다. 


가변 영역은 각 사슬 내에서, 사슬의 나머지 부분을 전개하고 특정 부류의 항체 내에서 항체의 특이성(즉, 이를 

유도하는 항원)에 따라 변하지 않는 불변 영역에 연결된다. 면역글로불린 분자의 부류를 결정하는 5가지 공지된 

주요 부류의 불변 영역이 존재한다(γ, μ, α, δ, 그리고 ε(감마, 뮤, 알파, 델타, 또는 엡실론) 중쇄 불변 

영역에 상응하는 IgG, IgM, IgA, IgD, 그리고 IgE). 이들 불변 영역 또는 부류는 보체의 활성화(Kabat, E. A., 

Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 2nd Ed., p. 413-436, Holt, Rinehart, Winston 

(1976)), 그리고 다른 세포 반응(Andrews, D. W., et al., Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B. Sanders 

(1980); Kohl, S., et al., Immunology, 48: 187 (1983))을 비롯한 항체의 차후 이펙터 기능을 결정한다; 

반면, 가변 영역은 자신이 반응할 항원을 결정한다. 경쇄는 κ(카파) 또는 λ(람다)로 분류된다. 각 중쇄 부류 

는 카파 또는 람다 경쇄와 짝을 이룰 수 있다. 경쇄와 중쇄는 서로 공유 결합되고, 그리고 2개의 중쇄의 "꼬리" 

부분은 면역글로불린이 하이브리도마 또는 B 세포에 의해 산출될 때, 공유 이황화 연쇄에 의해 서로 결합된다. 

- 60 -

[0254] 

[0255] 

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[0258] 

[0259] 

[0260] 

[0261] 

[0262] 

[0263] 

[0264] 

[0265] 

[0266] 

표현 "가변 영역" 또는 "VR"은 항체를 항원에 결합시키는데 직접적으로 관여하는, 항체 내에 경쇄와 중쇄의 각 

쌍 내에서 도메인을 지칭한다. 각 중쇄는 한쪽 단부에 가변 도메인(VH)을 보유하고, 그 다음에 다수의 불변 도 

메인을 보유한다. 각 경쇄는 한쪽 단부에 가변 도메인(VL), 그리고 다른 단부에 불변 도메인을 보유한다; 경쇄 

의 불변 도메인은 중쇄의 첫 번째 불변 도메인과 함께 정렬되고, 그리고 경쇄의 가변 도메인은 중쇄의 가변 도 

메인과 함께 정렬된다. 

표현 "상보성 결정 영역", "초가변 영역", 또는 "CDR"은 항체의 경쇄 또는 중쇄의 가변 영역에서 관찰되는 하나 

이상의 초가변 또는 상보성 결정 영역(CDR)을 지칭한다(참조: Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of 

Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)). 이들 표현은 Kabat 등 

("Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat E., et al., US Dept. of Health and Human 

Services, 1983)에 의해 정의된 바와 같은 초가변 영역, 또는 항체의 3-차원 구조에서 초가변 루프(Chothia and 

Lesk, J Mol. Biol. 196 901-917 (1987))를 포함한다. 각 사슬에서 CDR은 골격 영역에 의해 근접하게 

유지되고, 그리고 다른 사슬로부터 CDR과 함께, 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. 이들 CDR 내에서, 항체-항 

원 상호작용에서 CDR에 의해 이용되는 중요한 접촉 잔기를 대표하는 선택성 결정 부위(SDR)로서 기술되는 선택 

아미노산이 존재한다(Kashmiri, S., Methods, 36:25-34 (2005)). 예시적인 항-IL-6 항체에 대한 CDR이 본 명세 

서에서 제공된다. 

표현 "골격 영역" 또는 "FR"은 항체의 경쇄와 중쇄의 가변 영역 내에서 하나 이상의 골격 영역을 

지칭한다(참조: Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National 

Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)). 이들 표현은 항체의 경쇄와 중쇄의 가변 영역 내에서 CDR 사 

이에 개재된 아미노산 서열 영역을 포함한다. 바람직한 구체예에서 언급된 바와 같이, FR은 모 항체(가령 토끼 

항체)에 고도로 상동성인 인간 FR을 포함할 것이다. 

Ab1 항-IL-6 항체 및 이들의 결합 단편 

본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 경쇄 서열을 보유하는 

항체: 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLEC 

ADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN (서열 번호: 2) 또는 

AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFG 

GGTKVEIKR (서열 번호: 709), 그리고 도 2와 34-37에서 열거된 것들과 표 1에서 확인된 것들을 비롯한 이들의 

인간화된 이형과 변이체에 관계한다. 

본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 서열을 포함하는 가변 중쇄 서열을 보유하 

는 항체: 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLT 

AADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK (서열 번호: 3) 또는 

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSD 

WDAKFNLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 657), 그리고 도 2와 34-37에서 열거된 것들과 표 1에서 확인된 것들을 비롯 

한 이들의 인간화된 이형과 변이체에 관계한다. 

본 발명은 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖고, 그리고 하기에 열거된 바와 같이 CDR2 내에서 트립토판 잔기가 세 

린으로 변경된 SEQ ID NO: 3의 변형된 이형인 가변 중쇄 서열을 보유하는 항체: 


METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATSAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLT 

AADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK (SEQ ID NO: 658), 그리고 도 2와 34- 

37에서 열거된 것들과 표 1에서 확인된 것들을 비롯한 이들의 인간화된 이형과 변이체에 관계한다. 

더 나아가, 본 발명에서는 서열 번호: 2의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응 

하는 서열 번호: 4; 서열 번호: 5; 그리고 서열 번호: 6 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 및/또는 서열 번 

호: 3 또는 서열 번호: 19의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 

번호: 7; 서열 번호: 8 또는 서열 번호: 120; 그리고 서열 번호: 9 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 

- 61 -

[0267] 

[0268] 

[0269] 

[0270] 

[0271] 

[0272] 

[0273] 

[0274] 

[0275] 

이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 

이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다. 

다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 2의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역 

(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 4; 서열 번호: 5; 그리고 서열 번호: 6 중에서 하나 이상의 폴 

리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 3 또는 서열 번호: 19의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초 

가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 7; 서열 번호: 8 또는 서열 번호: 120; 그리고 서열 번호: 9 중에서 하나 이 

상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 항체를 고려한다. 본 발명의 또 

다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열의 인간화된 이형을 

포함한다. 

본 발명에서는 또한, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 

항체 단편은 서열 번호: 2, 20, 647, 651, 660, 666, 699, 702, 706 또는 709의 폴리펩티드 서열의 인간화된 

이형을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편은 서 

열 번호: 3, 18, 19, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 704 또는 708의 폴리펩티드 서열의 인간화된 이형을 

포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다. 

본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 2 또는 709의 가변 경쇄 

서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 4; 서열 번호: 5; 그리고 서열 번호: 

6 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다. 

본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 서열 번호: 3과 서열 번호: 657 또는 

19의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 7; 서열 번호: 8 또는 

서열 번호: 120; 그리고 서열 번호: 9 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들 

로 구성된다. 

본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 하나 이상의 항체 단편을 포함하는 항체 단편을 고려한다. 본 발명 

의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편은 아래의 항체 단편: 서열 번호: 2의 가변 경쇄 영 

역; 서열 번호: 3의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 2의 가변 경쇄 영역의 상보성 결정 영역(서열 번호: 4; 서열 

번호: 5; 그리고 서열 번호: 6); 그리고 서열 번호: 3과 서열 번호: 657 또는 19의 가변 중쇄 영역의 상보성 결 

정 영역(서열 번호: 7; 서열 번호: 8 또는 서열 번호: 120; 그리고 서열 번호: 9) 중에서 전부를 비롯하여, 

1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다. 

본 발명에서는 또한, 서열 번호: 18 또는 서열 번호: 19의 중쇄 폴리펩티드 서열 중에서 어느 한쪽이 서열 

번호: 3 또는 서열 번호: 657의 중쇄 폴리펩티드 서열을 대체하고; 서열 번호: 20의 경쇄 폴리펩티드 서열이 서 

열 번호: 2 또는 서열 번호: 709의 경쇄 폴리펩티드 서열을 대체하고; 그리고 서열 번호: 120의 중쇄 CDR 서열 

이 서열 번호: 8의 중쇄 CDR 서열을 대체하는 변이체를 고려한다. 

본 발명의 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 2와 서열 번호: 3을 포함하는 Ab1, 또는 더욱 구체 

적으로, 서열 번호:657과 서열 번호:709(이들은 각각, 서열 번호:700과 서열 번호:723에서 핵산 서열에 의해 인 

코딩된다)를 포함하는 항체, 또는 선행 단락에서 열거된 대안적 서열 번호로 구성되는 항체이고, 그리고 본 명 

세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 도 34-37 

에 도시된 바와 같은 인간화 서열을 포함할 것이다. 

본 발명의 항-IL-6 항체의 서열은 표 1에 제시된다. Ab1 내지 Ab7의 중쇄와 경쇄의 다른 대안적 형태의 전형적 

인 서열 변이체가 제시된다. 본 발명의 항체는 보존성 치환, 하나 이상의 CDR 서열 및/또는 FR 서열의 치환 등 

을 비롯하여, 추가의 서열 변이체를 포함한다. 


전형적인 Ab1 구체예에는 경쇄 및/또는 중쇄의 변이체를 포함하는 항체가 포함된다. Ab1의 경쇄의 전형적인 변 

이체에는 전체 CDR1 서열이 대체되거나, 또는 CDR1 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 열거된 임의의 다른 경쇄 

CDR1 서열(즉, 서열 번호: 23, 39, 55, 71, 87, 103, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 

284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 396, 412, 428, 444, 460, 476, 492, 508, 524, 540, 556, 또는 572 중 

에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되고; 및/또는 전체 CDR2 서열이 대체되거나, 또는 CDR2 

서열 내에서 하나 이상의 잔기가 열거된 임의의 다른 경쇄 CDR2 서열(즉, 서열 번호: 24, 40, 56, 72, 88, 104, 

125, 141, 157, 173, 189, 205, 221, 237, 253, 269, 285, 301, 317, 333, 349, 365, 381, 397, 413, 429, 

445, 461, 477, 493, 509, 525, 541, 557, 또는 573 중에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되 

- 62 -

[0276] 

[0277] 

[0278] 

[0279] 

[0280] 

[0281] 

[0282] 

고; 및/또는 전체 CDR3 서열이 대체되거나, 또는 CDR3 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 열거된 임의의 다른 경 

쇄 CDR3 서열(즉, 서열 번호: 25, 41, 57, 73, 89, 105, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 

286, 302, 318, 334, 350, 366, 382, 398, 414, 430, 446, 462, 478, 494, 510, 526, 542, 558, 또는 574 중 

에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되는 제시된 임의의 Ab1 경쇄 서열(즉, 서열 번호: 2, 20, 

647, 651, 660, 666, 699, 702, 706, 또는 709 중에서 한 가지)이 포함된다. 

Ab1의 중쇄의 전형적인 변이체에는 전체 CDR1 서열이 대체되거나, 또는 CDR1 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 

열거된 임의의 다른 중쇄 CDR1 서열(즉, 서열 번호: 26, 42, 58, 74, 90, 106, 127, 143, 159, 175, 191, 207, 

223, 239, 255, 271, 287, 303, 319, 335, 351, 367, 383, 399, 415, 431, 447, 463, 479, 495, 511, 527, 

543, 559, 또는 575 중에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되고; 및/또는 전체 CDR2 서열이 대 

체되거나, 또는 CDR2 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 Ab1 중쇄 CDR2, 예를 들면, 표 1에 열거된 것들(즉, 서열 

번호: 8, 또는 120 중에서 한 가지) 또는 열거된 임의의 다른 중쇄 CDR2 서열(즉, 서열 번호: 27, 43, 59, 75, 

91, 107, 121, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384, 

400, 416, 432, 448, 464, 480, 496, 512, 528, 544, 560, 또는 576 중에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔 

기에 의해 치환되고; 및/또는 전체 CDR3 서열이 대체되거나, 또는 CDR3 서열 내에서 하나 이상의 잔기가 열거된 

임의의 다른 중쇄 CDR3 서열(즉, 서열 번호: 28, 44, 60, 76, 92, 108, 129, 145, 161, 177, 193, 209, 225, 

241, 257, 273, 289, 305, 321, 337, 353, 369, 385, 401, 417, 433, 449, 465, 481, 497, 513, 529, 545, 

561, 또는 577 중에서 한 가지)의 상응하는 위치에서 잔기에 의해 치환되는 제시된 임의의 Ab1 중쇄 서열(즉, 

서열 번호: 3, 18, 19, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 704, 또는 708 중에서 한 가지)이 포함된다. 

다른 구체예에서, 본 발명에서는 다른 항체, 예를 들면, 서열 번호: 2의 가변 경쇄 서열의 상보성 결정 영역 

(CDR, 또는 초가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 4; 서열 번호: 5; 그리고 서열 번호: 6 중에서 하나 이상의 폴 

리펩티드 서열, 및/또는 서열 번호: 3 또는 서열 번호: 19의 가변 중쇄 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초 

가변 영역)에 상응하는 서열 번호: 7(CDR1); 서열 번호: 8(CDR2); 서열 번호: 120(CDR2); 그리고 서열 번호: 

9(CDR3) 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합을 포함하는 키메라 또는 인간 

화 항체를 고려한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 이들 CDR의 조합 및 도 2와 34-37에 열 

거된 것들, 그리고 표 1에서 확인된 것들을 비롯한 앞서 열거된 가변 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다. 

다른 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체는 서열 번호: 12 또는 서열 번호: 694에서 서열에 의해 인코딩되는 

경쇄 CDR1; 서열 번호: 13에서 서열에 의해 인코딩되는 경쇄 CDR2; 서열 번호: 14 또는 서열 번호: 695에서 서 

열에 의해 인코딩되는 경쇄 CDR3; 서열 번호: 15에서 서열에 의해 인코딩되는 중쇄 CDR1; 서열 번호: 16 또는 

서열 번호: 696에 의해 인코딩되는 중쇄 CDR2; 그리고 서열 번호: 17 또는 서열 번호: 697에 의해 인코딩되는 

중쇄 CDR3 중에서 적어도 하나를 포함한다. 이에 더하여, 본 발명은 이런 핵산 서열 및 이들의 변이체를 포함한 

다. 

다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 4(CDR1), 서열 번호: 5(CDR2), 서열 번호: 6(CDR3), 서열 번호: 7, 서 

열 번호: 120과 서열 번호: 9에서 선택되는, 상기 항-IL-6 항체의 CDR에 상응하는 아미노산 서열에 관계한다. 

다른 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체는 서열 번호: 10, 662, 698, 701, 705, 720, 721, 722, 또는 723의 

경쇄 핵산 서열; 및/또는 서열 번호: 11, 663, 700, 703, 707, 724, 또는 725의 중쇄 핵산 서열을 포함한다. 

이에 더하여, 본 발명은 전술한 핵산 서열 및 이들의 조합 중에서 한 가지에 의해 인코딩되는 상응하는 폴리펩 

티드에 관계한다. 

본 발명의 특정 구체예에서, 항-IL-6 항체 또는 이들의 일부분은 서열 번호: 10, 12, 13, 14, 662, 694, 695, 

698, 701, 705, 720, 721, 722, 723, 11, 15, 16, 17, 663, 696, 697, 700, 703, 707, 724, 그리고 725에 포 

함된 것들에서 선택되는 핵산 서열에 의해 인코딩될 것이다. 가령, 경쇄 내에서 CDR1은 서열 번호: 12 또는 694 

에 의해 인코딩될 수 있고, 경쇄 내에서 CDR2는 서열 번호: 13에 의해 인코딩될 수 있고, 경쇄 내에서 CDR3은 

서열 번호: 14 또는 695에 의해 인코딩될 수 있다; 중쇄 내에서 CDR1은 서열 번호: 15에 의해 인코딩될 수 

있고, 중쇄 내에서 CDR2는 서열 번호: 16 또는 696에 의해 인코딩될 수 있고, 중쇄 내에서 CDR3은 서열 번호: 

17 또는 697에 의해 인코딩될 수 있다. 하기에 논의된 바와 같이, 이들 CDR을 포함하는 항체는 본 명세서에 기 

술된 인간화 방법에 기초된 적절한 인간 골격을 이용하여 작제될 수 있다. 

본 발명의 다른 특정한 구체예에서, 가변 경쇄는 서열 번호: 10, 662, 698, 701, 705, 720, 721, 722, 또는 

723에 의해 인코딩되고, 그리고 항-IL-6 항체의 가변 중쇄는 서열 번호: 11, 663, 700, 703, 707, 724, 또는 

725에 의해 인코딩될 것이다. 

- 63 - 


[0283] 

[0284] 

[0285] 

[0286] 

[0287] 

[0288] 

[0289] 

[0290] 

[0291] 

[0292] 

[0293] 

[0294] 

[0295] 

[0296] 

[0297] 

[0298] 

[0299] 

[0300] 

더욱 특정한 구체예에서, 항-IL-6 항체의 가변 경쇄와 중쇄는 각각, 서열 번호: 10과 11, 또는 서열 번호: 698 

과 서열 번호: 700, 또는 서열 번호: 701과 서열 번호: 703, 또는 서열 번호: 705와 서열 번호: 707에 의해 인 

코딩될 것이다. 

다른 특정한 구체예에서, 본 발명은 임의의 전술한 핵산 서열과 이들의 조합을 포함하는 핵산 구조체, 그리고 

이들 핵산 서열과 구조체를 내포하는 재조합 세포를 커버하고, 여기서 이들 핵산 서열 또는 구조체는 염색체외 

이거나, 또는 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있다. 

다른 특정한 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 7, 서열 번호: 8, 

서열 번호: 120, 서열 번호: 9, 또는 서열 번호: 2, 20, 647, 651, 660, 666, 699, 702, 706, 또는 709에 포함 

되는 임의의 가변 경쇄 폴리펩티드 및/또는 서열 번호: 3, 18, 19, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 704, 

또는 708에 포함되는 임의의 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드에 열거된 임의의 CDR 또는 이들의 조 

합을 포함하는 폴리펩티드를 커버한다. 이들 폴리펩티드는 선택적으로, 다른 면역글로불린 폴리펩티드 또는 이 

펙터 모이어티, 예를 들면, 치료 또는 검출 존재물에 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있다. 

다른 구체예에서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 10 또는 서열 번호: 698 또는 서열 번호: 701 또는 서열 번호: 

705에서 서열에 의해 인코딩되는 가변 경쇄, 그리고 서열 번호: 11 또는 서열 번호: 700 또는 서열 번호: 703 

또는 서열 번호: 707에서 서열에 의해 인코딩되는 가변 사슬 중에서 적어도 하나를 포함한다. 

다른 구체예에서, 항-IL-6 항체는 골격 및/또는 CDR 서열 내에 하나 이상의 치환을 보유하고 시험관내에서 및/ 

또는 생체내 투여에서 Ab1의 한 가지 이상의 특성을 갖는 전술한 서열의 변이체이다. 

이들 시험관내와 생체내 특성은 하기 실시예에서 더욱 상세하게 기술되고, 여기에는 IL-6 및/또는 이의 펩티드 

에 결합하는 것에 대하여 Ab1과의 경쟁; 대략 50 피코몰(picomolar) 미만의 IL-6에 대한 결합 친화성(Kd), 및/ 

또는 10 -4 

S -1 

이하의 IL-6로부터 해리 속도(Koff); 건강한 인간 개체에서 적어도 대략 22일의 생체내 반감기; 저 

알부민혈증(hypoalbunemia)을 예방하거나 치료하는 능력; 상승된 CRP를 예방하거나 치료하는 능력; 비정상적인 

응고를 예방하거나 치료하는 능력; 및/또는 혈전증(thrombosis)의 증가된 위험과 연관된 질환 또는 이상을 앓는 

개체에서 혈전증의 위험을 감소시키는 능력이 포함된다. 항-IL-6 활성의 추가의 무제한적 실례는 예로써, 표제 

"항-IL-6 활성"하에 본 명세서에서 기술된다. 

다른 구체예에서, 항-IL-6 항체는 하나 이상의 Ab1 경쇄 및/또는 중쇄 CDR 서열(표 1 참조), 또는 시험관내에서 

및/또는 생체내 투여에서 Ab1의 한 가지 이상의 특성(이런 특성의 실례는 전술한 단락에서 제시된다)을 갖는 이 

들의 변이체(들)을 포함한다. 당업자는 예로써, 인간 또는 다른 포유동물 골격 서열, 또는 SMIP, 카멜바디, 나 

노바디, IgNAR 또는 다른 면역글로불린 또는 다른 조작된 항체로부터 유래된 이들의 기능적 오르토로그 

(ortholog)를 포함하는 하나 이상의 뼈대(scaffold)에 연쇄에 의해 이들 CDR 서열을 결합시켜 항원-결합 표면을 

형성하는 방법을 이해할 것이다. 가령, 구체예는 특히, 인간 IL-6에 결합하고, 그리고 아래의 CDR 서열 또는 이 

들의 변이체 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 또는 그 이상을 포함한다: 

서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 72.7%(즉, 11개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 



서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 100%(즉, 11개 아미노산 중에서 11개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 


서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 100%(즉, 7개 아미노산 중에서 7개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 


서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 58.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 7개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 


서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 


- 64 -

[0301] 

[0302] 

[0303] 

[0304] 

[0305] 

[0306] 

[0307] 

[0308] 

[0309] 

[0310] 

[0311] 


[0313] 

[0314] 

[0315] 

[0316] 

[0317] 

[0318] 


[0320] 

[0321] 

[0322] 

[0323] 

[0324] 

[0325] 

[0326] 

[0327] 

[0328] 

[0329] 

[0330] 

[0331] 

[0332] 

[0333] 

[0334] 

[0335] 

[0336] 


서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 적어도 80%(즉, 5개 아미노산 중에서 4개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 100%(즉, 5개 아미노산 중에서 5개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 50%(즉, 16개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 56.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 



서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 75%(즉, 16개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 




서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 100%(즉, 16개 아미노산 중에서 16개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 33.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 4개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 


서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 



서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 



서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 90.9%(즉, 11개 아미노산 중에서 10개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 100%(즉, 11개 아미노산 중에서 11개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 적어도 85.7%(즉, 7개 아미노산 중에서 6개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 100%(즉, 7개 아미노산 중에서 7개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 66.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 8개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 



서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 적어도 80%(즉, 5개 아미노산 중에서 4개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 100%(즉, 5개 아미노산 중에서 5개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 


서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 56.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 



- 65 -

[0337] 

[0338] 

[0339] 

[0340] 

[0341] 

[0342] 

[0343] 

[0344] 

[0345] 

[0346] 

[0347] 

[0348] 

[0349] 

[0350] 

[0351] 

[0352] 

[0353] 

[0354] 

[0355] 

[0356] 

[0357] 

[0358] 

[0359] 

[0360] 

[0361] 

[0362] 

서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 75%(즉, 16개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 




서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 100%(즉, 16개 아미노산 중에서 16개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 

서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 58.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 7개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 


서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드; 



서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드. 

다른 예시적인 구체예에는 전술한 것들 중에서 한 가지를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드, 예를 

들면, 인간 IL-6에 특이적으로 결합하고, 그리고 아래의 CDR 서열 또는 이들의 변이체 중에서 1개, 2개, 3개, 4 

개, 5개, 6개, 또는 그 이상을 포함하는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 포함된다: 

서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 72.7%(즉, 11개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩 

하는 폴리뉴클레오티드; 





서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 100%(즉, 11개 아미노산 중에서 11개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴 

리뉴클레오티드; 

서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 적어도 85.7%(즉, 7개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하 

는 폴리뉴클레오티드; 

서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 100%(즉, 7개 아미노산 중에서 7개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리 

뉴클레오티드; 

서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하 


서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 58.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 7개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩 




서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하 







서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴 

- 66 -

[0363] 

[0364] 

[0365] 

[0366] 

[0367] 

[0368] 

[0369] 

[0370] 

[0371] 

[0372] 

[0373] 

[0374] 

[0375] 

[0376] 

[0377] 

[0378] 

[0379] 

[0380] 

[0381] 

[0382] 

[0383] 


서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 적어도 80%(즉, 5개 아미노산 중에서 4개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 

폴리뉴클레오티드; 

서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 100%(즉, 5개 아미노산 중에서 5개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리 


서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 50%(즉, 16개 아미노산 중에서 8개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩 


서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 56.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코 

딩하는 폴리뉴클레오티드; 





서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 75%(즉, 16개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩 








서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 100%(즉, 16개 아미노산 중에서 16개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 


서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 33.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 4개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩 




서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하 






서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하 






서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 동일성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴 



서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 적어도 90.9%(즉, 11개 아미노산 중에서 10개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩 

- 67 -

[0384] 

[0385] 

[0386] 

[0387] 

[0388] 

[0389] 

[0390] 

[0391] 

[0392] 

[0393] 

[0394] 

[0395] 

[0396] 

[0397] 

[0398] 

[0399] 

[0400] 

[0401] 

[0402] 

[0403] 

[0404] 


서열 번호: 4의 경쇄 CDR1에 100%(즉, 11개 아미노산 중에서 11개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴 


서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 적어도 85.7%(즉, 7개 아미노산 중에서 6개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하 


서열 번호: 5의 경쇄 CDR2에 100%(즉, 7개 아미노산 중에서 7개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리 


서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 66.6%(즉, 12개 아미노산 중에서 8개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩 


서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하 






서열 번호: 6의 경쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴 


서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 적어도 80%(즉, 5개 아미노산 중에서 4개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 


서열 번호: 7의 중쇄 CDR1에 100%(즉, 5개 아미노산 중에서 5개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리 


서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 56.2%(즉, 16개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코 






서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 적어도 75%(즉, 16개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩 








서열 번호: 120의 중쇄 CDR2에 100%(즉, 16개 아미노산 중에서 16개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 


서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 50%(즉, 12개 아미노산 중에서 6개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하 


서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 58.3%(즉, 12개 아미노산 중에서 7개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩 




- 68 -

[0405] 

[0406] 

[0407] 

[0408] 

[0409] 


서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 적어도 75%(즉, 12개 아미노산 중에서 9개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하 






서열 번호: 9의 중쇄 CDR3에 100%(즉, 12개 아미노산 중에서 12개) 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴 

리뉴클레오티드. 

표 1 

- 69 - 


[0410] 

- 70 - 


[0411] 


[0413] 

[0414] 

[0415] 

[0416] 

* 중쇄와 경쇄의 전형적인 서열 변이체 형태는 별도의 라인에 도시된다. 

PRT.: 폴리펩티드 서열. 

Nuc.: 전형적인 코딩 서열. 

참고를 위하여, 표 1에 포함된 것들 이외의 서열 식별자가 표 2에 요약된다. 

- 71 - 


[0417] 

[0418] 


[0420] 

[0421] 

[0422] 

[0423] 

[0424] 

표 2 

본 출원에서 서열 식별자의 요약 

서열 번호: 설명 

1 인간 IL-6 

586 카파 불변 경쇄 폴리펩티드 서열 

587 카파 불변 경쇄 폴리뉴클레오티드 서열 

588 감마-1 불변 중쇄 폴리펩티드 서열 

589 감마-1 불변 중쇄 폴리뉴클레오티드 서열 

590 - 646 인간 IL-6 펩티드(도 12와 실시예 14 참조) 

719 감마-1 불변 중쇄 폴리펩티드 서열(두 위치에서 서열 번호: 518과 상이함) 

726 C-반응성 단백질 폴리펩티드 서열 

727 IL-6 수용체 알파 

728 IL-6 수용체 베타 / gp130 

이런 항체 단편 또는 변이체는 아래의 무제한적 형태: Fab, Fab', F(ab')2, Fv와 단일 쇄 Fv 항체 형태 중에서 

한 가지 이상으로 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체는 하기에 열거된 

서열을 포함하는 카파 불변 경쇄 서열을 추가로 포함한다: 

VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR 

GEC (서열 번호: 586). 

다른 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체는 하기에 열거된 서열 중에서 하나를 포함하는 

감마-1 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 추가로 포함한다: 

ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKS 

CDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKC 

KVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF 

SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 588); 그리고 



KVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF 

SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 719). 

본 명세서에서 기술된 항체의 구체예에는 리더 서열, 예를 들면, 토끼 Ig 리더, 알부민 프리-펩티드, 효모 교배 

인자 프리 프로(pre pro) 분비 리더 서열(가령, 피치아 파스토리스(P. pastoris) 또는 사카로마이세스 세레비지 

애(Saccharomyces cerevisiae) a 또는 알파 인자), 또는 인간 HAS 리더를 포함할 수 있다. 전형적인 리더 서열 

은 아래와 같이, 도 36A와 37A에 도시된 폴리펩티드의 N-말단에서 FR1로부터 나란히 도시된다: 서열 번호: 2와 

660(MD. . .) 및 서열 번호: 3과 661(ME. . .)에서 토끼 Ig 리더 서열; 그리고, 분비를 용이하게 하는 서열 번 

호: 706과 708에서 알부민 프리펩티드. 원하는 특성, 예를 들면, 분비, 개선된 안정성 또는 반감기 등을 제공하 

는 당분야에 공지된 다른 리더 서열 역시 중쇄 및/또는 경쇄 상에서, 단독으로 또는 서로 조합으로 이용될 수 

있고, 이들은 개체에 투여에 앞서 선택적으로 절단될 수 있다. 가령, 폴리펩티드는 리더 서열을 절단하는 프로 

테아제, 예를 들면, 막-결합된 신호 펩티다아제를 발현하거나 포함하는(또는 발현하거나 포함하도록 변형되는) 

세포 또는 세포-없는 발현 시스템에서 발현될 수 있다. 


다른 구체예에서, 본 발명에서는 서열 번호: 3, 18, 19, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 117, 118, 123, 139, 155, 

171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 395, 411, 427, 443, 459, 475, 

491, 507, 523, 539, 555, 571, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 668, 672, 676, 680, 684, 688, 691, 

692, 704, 또는 708을 포함하는 VH 폴리펩티드 서열을 포함하고; 그리고 서열 번호: 2, 20, 21, 37, 53, 69, 

85, 101, 119, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 

394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 647, 651, 660, 666, 667, 671, 675, 679, 

683, 687, 693, 699, 702, 706, 또는 709를 포함하는 VL 폴리펩티드 서열을 추가로 포함하는 분리된 항-IL-6 항 

체, 또는 상기 VH 또는 VL 폴리펩티드 내에서 하나 이상의 골격 잔기(FR 잔기) 또는 CDR 잔기가 다른 아미노산 

- 72 -

[0425] 

[0426] 

[0427] 

[0428] 

[0429] 

[0430] 

잔기로 치환되어 IL-6에 특이적으로 결합하는 항-IL-6 항체를 생성시키는 이의 변이체를 고려한다. 본 발명에서 

는 이들 항체의 인간화와 키메라 형태를 고려하고, 여기서 바람직하게는 FR은 모 항체에 고도로 상동성인 인간 

FR을 포함할 것이다. 키메라 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, IgG7, IgG8, IgG9, IgG10, IgG11, 

IgG12, IgG13, IgG14, IgG15, IgG16, IgG17, IgG18 또는 IgG19 불변 영역으로부터 유래된 Fc, 그리고 특히, 서 

열 번호:588과 서열 번호:586 내에 포함된 바와 같은 가변 중쇄와 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 이들 항체 또는 VH 또는 VL 폴리펩티드는 본 명세서에 언급된 인간화 과정의 시작에 

앞서, 하나 이상의 토끼 B 세포 집단으로부터 기원하거나, 또는 이들로부터 선택된다. 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 항-IL-6 항체 및 이들의 단편과 변이체는 인간 IL-6 단백질의 영장류 동족체에 

대한 결합 특이성을 갖는다. 인간 IL-6 단백질의 영장류 동족체의 무제한적 실례는 게잡이원숭이(Macaca 

fascicularis)(일명, 필리핀 원숭이) 및 붉은털원숭이(Rhesus monkey)로부터 획득된 IL-6이다. 본 발명의 또 

다른 구체예에서, 항-IL-6 항체 및 이들의 단편과 변이체는 IL-6과 IL-6R의 결합, 및/또는 IL-6/IL-6R/gp130 

복합체의 생산 및/또는 IL-6/IL-6R/gp130 멀티머의 생산을 저해하고 및/또는 전술한 한 가지 이상의 생물학적 

효과를 중화시킨다. 

앞서 언급된 바와 같이, 항체 및 이들의 단편과 변이체는 이펙터 모이어티, 예를 들면, 화학적 링커, 검출가능 

모이어티, 예를 들면, 형광 염료, 효소, 기질, 생물발광 물질, 방사성 물질, 그리고 화학발광 모이어티, 또는 

기능성 모이어티, 예를 들면, 스트렙타비딘, 아비딘, 비오틴, 세포독소, 세포독성제, 그리고 방사성 물질을 부 

가하기 위하여 번역후 변형될 수 있다. 

검출가능 모이어티와 관련하여, 추가의 예시적인 효소에는 양고추냉이 과산화효소, 아세틸콜린에스테라아제, 알 

칼리성 포스파타아제, 베타-갈락토시다아제와 루시페라아제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 추가의 예시 

적인 형광 물질에는 로다민, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 움벨리페론, 디클로로트리아지닐 

아민, 피코에리트린과 염화단실이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 추가의 예시적인 화학발광 모이어티에는 

루미놀이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 추가의 예시적인 생물발광 물질에는 루시페린과 에쿼린이 포함되지 

만 이들에 국한되지 않는다. 추가의 예시적인 방사성 물질에는 요오드 125( 125 

I), 탄소 14( 14 

C), 황 35( 35 

S), 트 

리튬( 3 

H)과 인 32( 32 

P)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 

기능성 모이어티와 관련하여, 예시적인 세포독성제에는 메토트렉세이트, 아미노프테린, 6-메르캅토퓨린, 6-티오 

구아닌, 시타라빈, 5-플루오르우라실 데카르바진; 알킬화제, 예를 들면, 메클로레타민, 티오테파 클로람부실, 

멜팔란, 카르무스틴(BSNU), 미토마이신 C, 로무스틴(CCNU), 1-메틸니트로소우레아, 시클로포스파미드, 메클로레 

타민, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, cis-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴 

과 카르보플라틴(파라플라틴); 안트라사이클린, 예를 들면, 다우노루비신(이전에 다우노마이신), 독소루비신(아 

드리아마이신), 데토루비신, 카르미노마이신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론과 비산트렌; 항생제, 예를 

들면, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 블레오마이신, 칼리케마이신, 미트라마이신, 그리고 안트라마이신(AMC); 

그리고 항유사분열제, 예를 들면, 빈카 알칼로이드, 빈크리스틴과 빈블라스틴이 포함되지만 이들에 국한되지 않 

는다. 다른 세포독성제에는 파클리탁셀(탁솔), 리신, 슈도모나스 외독소, 젬시타빈, 시토칼라신 B, 그라미시딘 

D, 브롬화에티듐, 에메틴, 에토포시드, 테노포시드, 콜히친, 디히드록시 안트라신 디온, 1-데히드로테스토스테 

론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로파라놀롤, 퓨로마이신, 프로카르바진, 히드록시 

우레아, 아스파라기나아제, 코르티코스테로이드, 미토탄(O,P'-(DDD)), 인터페론, 그리고 이들 세포독성제의 혼 

합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 

추가의 세포독성제에는 화학요법제, 예를 들면, 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 젬시타빈, 칼리케아미 

신, 독소루비신, 5-플루오르우라실, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 블레오마이 

신, VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 젬시타빈, 류코보린, 

스테로이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드(가령, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신과 비노렐빈), 

무스틴, 티로신 키나아제 저해제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절제, 선택성 에스 

트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터루킨(가령 IL-12 또는 IL-2), IL-12R 길항 

제, 독소 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux, Avastin, Pertuzumab, 항- 

CD20 항체, Rituxan 


- 73 - 


[0431] 

[0432] 

[0433] 

[0434] 

[0435] 

[0436] 

[0437] 

, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 식물과 세균으로부터 독성 효소, 예를 들면, 

리신, 디프테리아 독소와 슈도모나스(Pseudomonas) 독소는 세포-유형-특이적-사멸 반응물을 생성시키기 위하여 

인간화 항체, 또는 이들의 결합 단편에 접합될 수 있다(Youle, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5483 

(1980); Gilliland, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:4539 (1980); Krolick, et al., Proc. Nat'l 

Acad. Sci. USA 77:5419 (1980)). 

다른 세포독성제에는 U.S. Pat. No. 6,653,104에서 Goldenberg에 의해 기술된 바와 같은 세포독성 리보뉴클레아 

제가 포함된다. 본 발명의 구체예는 또한, 방사성면역접합체에 관계하고, 여기서 알파 또는 베타 입자를 방출하 

는 방사성핵종은 복합체-형성제의 이용으로, 또는 이러한 이용 없이 항체, 또는 이의 결합 단편에 안정적으로 

결합된다. 이런 방사성핵종에는 베타-방사체, 예를 들면, 인-32( 32 

P), 스칸듐-47( 47 

Sc), 구리-67( 67 

Cu), 갈륨- 

67( 67 

Ga), 이트륨-88( 88 

Y), 이트륨-90( 90 

Y), 요오드-125( 125 

I), 요오드-131( 131 

I), 사마륨-153( 153 

Sm), 루테튬- 

177( 177 

Lu), 레늄-186( 186 

Re) 또는 레늄-188( 188 

Re), 그리고 알파-방사체, 예를 들면, 아스타틴-211( 211 

At), 납- 


Pb), 비스무트-212( 212 

Bi) 또는 -213( 213 

Bi) 또는 악티늄-225( 225 

Ac)가 포함된다. 

검출가능 모이어티 등에 항체 또는 이의 결합 단편을 접합하는 방법, 예를 들면, Hunter et al, Nature 144:945 

(1962); David et al, Biochemistry 13:1014 (1974); Pain et al, J. Immunol. Meth. 40:219 (1981); 그리고 

Nygren, J., Histochem. and Cytochem. 30:407 (1982)에서 기술된 방법은 당분야에 공지되어 있다. 

본 명세서에서 기술된 구체예는 본 명세서에 열거된 항체, 항체 단편, 디아바디, SMIP, 카멜바디, 나노바디, 

IgNAR, 폴리펩티드, 가변 영역과 CDR에 실질적으로 상동성인 변이체와 등가물을 추가로 포함한다. 이들은 예로 

써, 보존성 치환 돌연변이(즉, 하나 이상의 아미노산의 유사한 아미노산에 의한 치환)를 보유할 수 있다. 가령, 

보존성 치환은 동일한 보편적 부류 내에서 한 아미노산의 다른 아미노산으로 치환, 예를 들면, 산성 아미노산의 

다른 산성 아미노산으로 치환, 염기성 아미노산의 다른 염기성 아미노산으로 치환, 또는 중성 아미노산의 다른 

중성 아미노산으로 치환을 지칭한다. 보존적 아미노산 치환에 의해 의도되는 것은 당분야에 널리 공지되어 

있다. 

다른 구체예에서, 본 발명에서는 본 명세서에 열거된 항체 단편, 가변 영역과 CDR 중에서 하나 이상의 폴리펩티 

드 서열에 적어도 90% 이상의 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열을 고려한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 

서는 본 명세서에 열거된 항체 단편, 가변 영역과 CDR 중에서 하나 이상의 폴리펩티드 서열에 적어도 95% 이상 

의 서열 상동성, 더욱 바람직하게는 적어도 98% 이상의 서열 상동성, 그리고 이보다 더욱 바람직하게는 적어도 

99% 이상의 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드 서열을 고려한다. 핵산과 아미노산 서열 사이에 상동성을 결정하는 

방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 

다른 구체예에서, 본 발명에서는 본 명세서에서 열거되고, 또한 항-IL-6 활성을 갖는, 이들 항체 단편, 가변 영 

역과 CDR의 앞서 열거된 폴리펩티드 동족체를 고려한다. 항-IL-6 활성의 무제한적 실례는 예로써, 표제 "항-IL- 

6 활성"하에 본 명세서에서 기술된다. 

다른 구체예에서, 본 발명에서는 또한, 임의의 전술한 서열에 결합하는 항-이디오타입 항체의 산출과 용도를 고 

려한다. 예시적인 구체예에서, 이런 항-이디오타입 항체는 항-IL-6 항체의 효과를 조절, 감소, 또는 중화시키기 

위하여, 항-IL-6 항체를 섭취하는 개체에 투여될 수 있다. 이런 항-이디오타입 항체는 또한, 항-IL-6 항체의 존 

재로 특징되는 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다. 이런 항-이디오타입 항체의 추가의 예시적인 용도는 예 

로써, 개체의 혈액 또는 다른 체액 내에 존재하는 항-IL-6 항체의 수준을 모니터하기 위한 본 발명의 항-IL-6 

항체의 검출이다. 

본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 임의의 다른 폴리뉴클레오티드 서열을 대체하는 본 명세서에서 기술 

된 임의의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 항-IL-6 항체를 고려한다. 가령, 한정됨 없이, 

본 발명에서는 본 명세서에서 기술된 임의의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 서열의 조합을 포함하는 항체를 고려하고, 

또한 본 명세서에서 기술된 임의의 다른 CDR 서열에 대한 본 명세서에서 기술된 임의의 CDR 서열의 치환에 기인 

하는 항체를 고려한다. 언급된 바와 같이, 선호되는 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편 또는 변이체는 도 34 또는 

35에서 도시된 바와 같은 가변 중쇄 및/또는 경쇄 서열, 예를 들면, 서열 번호: 651, 657, 709, 또는 IL-6에 항 

체 결합 또는 다른 원하는 기능적 활성에 부정적인 영향을 주지 않으면서 하나 이상의 CDR 또는 FR 잔기가 변형 

되는 이들의 변이체를 포함할 수 있다. 

- 74 - 


[0438] 

[0439] 

[0440] 

[0441] 

[0442] 

[0443] 

[0444] 

[0445] 

항-IL-6 항체 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 

더 나아가, 본 발명은 IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 관계한 

다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 2의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인 

코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열: 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTC 

CTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGT 

GCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCG 

GCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTT (서열 번호: 10), 

또는 서열 번호: 662, 698, 701 또는 705의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이러한 서열로 

구성된다 

본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 3의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코 

딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열: 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATC 

ATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACA 

GCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC 

GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG (서열 

번호: 11), 또는 서열 번호: 663, 700, 703 또는 707의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이 

러한 서열로 구성된다. 

본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편 또는 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오 

티드는 서열 번호: 2의 경쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오 

티드에 상응하는 서열 번호: 12 또는 694; 서열 번호: 13; 그리고 서열 번호: 14 또는 695 중에서 하나 이상의 

폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다. 

본 발명의 추가의 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항체의 단편 또는 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오 

티드는 서열 번호: 3, 또는 서열 번호: 661 또는 서열 번호: 657, 또는 도 34 또는 35에 도시된 다른 것들의 중 

쇄 가변 서열의 상보성 결정 영역(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상응하는 서열 번 

호: 15; 서열 번호: 16 또는 696; 그리고 서열 번호: 17 또는 697 중에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 

포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다. 


본 발명에서는 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 단편 또는 변이체를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 

서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6에 결합 특이성을 갖는 항 

체의 단편 또는 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드: 서 

열 번호: 2의 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 10; 서열 번호: 3의 중쇄 가변 영역을 

인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 11; 서열 번호: 20의 경쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 

서열 번호: 720; 서열 번호: 647의 경쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 721; 서열 

번호: 660의 경쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 662; 서열 번호: 666의 경쇄 폴리펩티 

드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 722; 서열 번호: 699의 경쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클 

레오티드 서열 번호: 698; 서열 번호: 702의 경쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 701; 

서열 번호: 706의 경쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 705; 서열 번호: 709의 경쇄 폴 

리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 723; 서열 번호: 19의 중쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리 

뉴클레오티드 서열 번호: 724; 서열 번호: 652의 중쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 

725; 서열 번호: 657의 중쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 700; 서열 번호: 661의 중 

쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 663; 서열 번호: 704의 중쇄 폴리펩티드를 인코딩하 

는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 703; 서열 번호: 708의 중쇄 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 

번호: 707; 전술한 경쇄 폴리펩티드의 상보성-결정 영역을 인코딩하는 서열 번호: 12, 13, 14, 694와 695의 폴 

리뉴클레오티드; 그리고 전술한 중쇄 폴리펩티드의 상보성-결정 영역을 인코딩하는 서열 번호: 15, 16, 17, 696 

과 697의 폴리뉴클레오티드, 그리고 각각, 서열 번호: 657 및 서열 번호: 709에서 가변 중쇄와 경쇄 서열을 인 

코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예를 들면, 코돈 축중성에 기초된 서열 번호: 700 및 서열 번호: 723에서 핵산 서 

- 75 -

[0446] 

[0447] 

[0448] 

[0449] 

[0450] 

[0451] 

[0452] 

[0453] 

[0454] 

열 및 이들의 단편 또는 변이체 중에서 전부를 비롯하여, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안 

으로 이들로 구성된다. 가변 중쇄와 경쇄 서열을 인코딩하는 이들 핵산 서열은 단독으로 또는 조합으로 발현되 

고, 그리고 이들 서열은 바람직하게는, 적절한 가변 불변 서열, 예를 들면, 서열 번호: 589 및 서열 번호: 587 

에서 서열에 융합된다. 

본 발명의 항-IL-6 항체를 인코딩하는 전형적인 뉴클레오티드 서열은 상기 표 1에서 확인된다. 제시된 폴리뉴클 

레오티드 서열은 제한이 아닌 예시인 것으로 간주된다. 당업자는 소정의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오 

티드 서열을 용이하게 결정할 수 있고, 예로써, 제공된 폴리뉴클레오티드 서열을 개조함으로써 및/또는 이들을 

de novo 산출함으로써 소정의 발현 시스템에서 발현에 적합한 코딩 서열을 용이하게 산출할 수 있고, 그리고 예 

로써, 공개된 U.S. 특허 출원 no. 2008/0120732에서 기술된 바와 같이, 또는 당분야에 공지된 다른 방법을 이용 

하여 코돈-최적화된 발현 서열을 용이하게 생산할 수 있다. 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 586의 카파 불변 경쇄 서열을 인코딩 

하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 추가로 포함한다: 

GTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAG 

GCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGC 

ACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGG 

GGAGAGTGT (서열 번호: 587). 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 588의 감마-1 불변 중쇄 폴리펩티드 

서열을 인코딩하는 아래의 폴리뉴클레오티드 서열을 추가로 포함한다: 

GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC 

GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTG 

GTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCT 

TGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATC 

TCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCC 

AAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGC 

AAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG 

GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAAC 

AACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTC 

TCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA (서열 번호: 589) 

한 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 3, 18, 19, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 704, 또는 708에서 선 

택되는 항-IL-6 VH 항체 아미노산 서열, 또는 적어도 하나의 골격 잔기(FR 잔기)가 토끼 항-IL-6 항체 VH 폴리펩 

티드 내에서 상응하는 위치에 존재하는 아미노산으로 치환되거나 보존적 아미노산 치환으로 치환된 이의 변이체 

를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 이에 더하여, 본 발명은 인 

간화된 항-Il-6 항체, 또는 이들의 인간화된 항체 결합 단편 또는 변이체, 그리고 도 2 또는 34-37 내에 포함된 

서열에서 묘사된 인간화된 가변 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드, 또는 표 1에서 확인된 것들, 또는 하나 이상의 

골격 또는 CDR 잔기가 변형되는 이들의 변이체를 포함하는 전술한 것을 인코딩하는 핵산 서열을 명확하게 포함 

한다. 바람직하게는, 임의의 변형이 도입되면, 이들은 결과의 항-IL-6 항체, 또는 이의 단편 또는 변이체의 결 

합 친화성에 부정적인 영향을 주지 않을 것이다. 

다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 2, 20, 647, 651, 660, 666, 699, 702, 706 또는 709에서 선택되는 항 

-IL-6 VL 항체 아미노산 서열, 또는 적어도 하나의 골격 잔기(FR 잔기)가 토끼 항-IL-6 항체 VL 폴리펩티드 내에 

서 상응하는 위치에 존재하는 아미노산으로 치환되거나 보존적 아미노산 치환으로 치환된 이의 변이체를 인코딩 

하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 


또 다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호:2 및 서열 번호:3; 서열 번호:2 및 서열 번호:18; 서열 번호:2 및 서 

열 번호:19; 서열 번호:20 및 서열 번호:3; 서열 번호:20 및 서열 번호:18; 또는 서열 번호:20 및 서열 번호:19 

내에 포함된 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 포함하는 하나 이상의 이종성 폴리뉴클레오티드에 관계한다. 

다른 구체예에서, 본 발명은 항-IL-6 항체로부터 유래된 적어도 하나의 CDR 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 

를 발현하는 분리된 폴리뉴클레오티드에 관계하고, 여기서 상기 발현된 폴리펩티드는 단독으로 IL-6에 특이적으 

- 76 -

[0455] 

[0456] 

[0457] 

[0458] 

[0459] 

로 결합하거나, 또는 항-IL-6 항체로부터 유래된 적어도 하나의 CDR 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드를 발현 

하는 다른 폴리뉴클레오티드 서열과 공동으로 발현될 때 IL-6에 특이적으로 결합하고, 여기서 상기 적어도 하나 

의 CDR은 서열 번호: 3, 18, 19, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 704, 708, 2, 20, 647, 651, 660, 666, 

699, 702, 706, 또는 709 내에 포함된 VL 또는 VH 폴리펩티드 내에 포함된 것들에서 선택된다. 

이들 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포와 벡터 역시 고려된다. 

다른 특정한 구체예에서, 본 발명에서는 전술한 핵산 서열 및 이들의 조합 중에서 한 가지를 포함하는 핵산 구 

조체, 그리고 이들 핵산 서열과 구조체를 포함하는 재조합 세포를 커버하고, 여기서 이들 핵산 서열 또는 구조 

체는 염색체외이거나, 또는 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있다. 

본 발명에서는 또한, 가변 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 서열, 그리고 본 명세서에 열거된 개별 상보성 결정 영역 

(CDR, 또는 초가변 영역)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터, 그리고 이들 서열을 포함하는 

숙주 세포를 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 숙주 세포는 효모 세포이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 

효모 숙주 세포는 피치아(Pichia) 속에 속한다. 

일부 경우에, 소정의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 하나 이상의 예시적인 폴리뉴클레오티드가 표 3에 요약된 

바와 같이 제공된다. 

표 3 

특정 폴리펩티드를 인코딩하는 복수의 예시적인 폴리뉴클레오티드. 

폴리펩티드 서열 번호: NO 전형적인 코딩 서열 번호: NO 

4 12, 111, 694 

5 13, 112, 389, 501 

6 14, 113, 695 

9 17, 116, 697 

39 47, 260 

40 48, 261 

60 68, 265 

72 80, 325, 565, 581 

89 97, 134, 166 

103 12, 111, 694 

104 13, 112, 389, 501 

105 14, 113, 695 

108 17, 116, 697 

126 97, 134, 166 

158 97, 134, 166 

190 198, 214 

191 199, 215 

205 213, 469, 485 

206 198, 214 

207 199, 215 

252 47, 260 

253 48, 261 

257 68, 265 

317 80, 325, 565, 581 

333 341, 533 

381 13, 112, 389, 501 

415 423, 439 

431 423, 439 

461 213, 469, 485 

475 483, 499 

476 484, 500 

477 213, 469, 485 

478 486, 502 

479 487, 503 

- 77 - 


[0460] 

[0461] 

[0462] 

480 488, 504 

481 489, 505 

491 483, 499 

492 484, 500 

493 13, 112, 389, 501 

494 486, 502 

495 487, 503 

496 488, 504 

497 489, 505 

525 341, 533 

545 553, 585 

554 562, 578 

556 564, 580 

557 80, 325, 565, 581 

558 566, 582 

570 562, 578 

572 564, 580 

573 80, 325, 565, 581 

574 566, 582 

577 553, 585 

일부 경우에, 복수의 서열 식별자는 표 4에 요약된 바와 같이, 동일한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 

을 지칭한다. 이들 서열 식별자에 대한 지시는 달리 명시되는 경우를 제외하고, 교체될 수 있는 것으로 이해된 

다. 

반복 서열의 서열 번호: NO 

4, 103 

5, 104, 381, 493 

6, 105 

9, 108 

12, 111 

13, 112 

14, 113 

17, 116 

39, 252 

40, 253 

48, 261 

60, 257 

68, 265 

72, 317, 557, 573 

80, 325, 565, 581 

89, 126, 158 

97, 134, 166 

120, 659 





205, 461, 477 

213, 469 

표 4 

반복 서열. 각 셀은 서열 목록 내에 포함된 일군의 반복 서열을 제공한다. 

- 78 - 


[0463] 

[0464] 

[0465] 

333, 525 

415, 431 

423, 439 

475, 491 

476, 492 

478, 494 

479, 495 

480, 496 

481, 497 

483, 499 

484, 500 

486, 502 

487, 503 

488, 504 

489, 505 

545, 577 

554, 570 

556, 572 

558, 574 

562, 578 

564, 580 

566, 582 

일정한 예시적인 구체예는 중간으로 또는 고도로 엄밀한 하이브리드화 조건 하에, 표 1에 열거된 예시적인 코딩 

서열 중에서 하나를 보유하는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 또한 중간으 

로 또는 고도로 엄밀한 하이브리드화 조건 하에, 표 1에 열거된 예시적인 코딩 서열 중에서 하나를 보유하는 폴 

리뉴클레오티드와 동일한 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드, 또 

는 전술한 폴리뉴클레오티드 중에서 하나에 의해 인코딩된 폴리펩티드를 포함한다. 


구(句) "높은 엄밀도(stringency) 하이브리드화 조건"은 프로브가 전형적으로, 핵산의 복합 혼합물 내에서 표적 

하위서열에 하이브리드화되지만 다른 서열에는 하이브리드화되지 않는 조건을 지칭한다. 높은 엄밀도 조건은 서 

열 의존성이고, 그리고 상이한 환경에서 달라질 것이다. 더욱 긴 서열은 특히, 더욱 높은 온도에서 하이브리드 

화된다. 핵산의 하이브리드화에 대한 광범위한 보도는 Tijssen, Techniques in Biochemistry and Molecular 

Biology--Hybridization with Nucleic Probes, "Overview of principles of hybridization and the strategy 

of nucleic acid assays" (1993)에서 확인된다. 일반적으로, 높은 엄밀도 조건은 정의된 이온 강도 pH에서 특정 

서열에 대한 열용융점(Tm)보다 대략 5-10℃ 낮게 선택된다. Tm은 표적에 상보적인 프로브의 50%가 평형에서 표 

적 서열에 하이브리드화되는 온도(정의된 이온 강도, pH, 그리고 핵 농도 하에)이다(표적 서열이 Tm에서 과량으 

로 존재하기 때문에, 평형에서 프로브 중에서 50%가 점유된다). 높은 엄밀도 조건은 염 농도가 pH 7.0 내지 8.3 

에서 대략 1.0 M 이하 나트륨 이온, 전형적으로 대략 0.01 내지 1.0 M 나트륨 이온 농도(또는 다른 염)이고, 그 

리고 온도가 짧은 프로브(가령, 10개 내지 50개 뉴클레오티드)의 경우에 적어도 대략 30℃ 및 긴 프로브(가령, 

50개 초과의 뉴클레오티드)의 경우에 적어도 대략 60℃인 조건일 것이다. 높은 엄밀도 조건은 또한, 불안정화제 

(destabilizing agent), 예를 들면, 포름아미드의 첨가로 달성될 수 있다. 선택성 또는 특이적 하이브리드화를 

위하여, 양성 신호는 배경 하이브리드화의 적어도 2배, 선택적으로 배경 하이브리드화의 10배이다. 전형적인 높 

은 엄밀도 하이브리드화 조건은 아래와 같을 수 있다: 50% 포름아미드, 5×SSC, 그리고 1% SDS, 42℃에서 항온 

처리, 또는, 5×SSC, 1% SDS, 65℃에서 항온처리, 그리고 65℃에서 0.2×SSC, 그리고 0.1% SDS에서 세척. 이런 

하이브리드화와 세척 단계는 예로써, 1, 2, 5, 10, 15, 30, 60분; 또는 그 이상 동안 수행될 수 있다. 

높은 엄밀도 조건 하에 서로 하이브리드화되지 않는 핵산은 이들이 인코딩하는 폴리펩티드가 실질적으로 관련되 

면, 여전히 실질적으로 관련된다. 이는 예로써, 핵산의 사본이 유전자 코드에 의해 허용되는 최대 코돈 축중성 

을 이용하여 산출될 때 발생한다. 이런 경우에, 이들 핵산은 전형적으로, 중간 엄밀도 하이브리드화 조건 하에 

하이브리드화된다. 예시적인 "중간 엄밀도 하이브리드화 조건"에는 37℃에서 40% 포름아미드, 1 M NaCl, 1% SDS 

의 완충액에서 하이브리드화, 그리고 45℃에서 1×SSC에서 세척이 포함된다. 이런 하이브리드화와 세척 단계는 

예로써, 1, 2, 5, 10, 15, 30, 60분, 또는 그 이상 동안 수행될 수 있다. 양성 하이브리드화는 배경의 적어도 2 

배이다. 당업자는 유사한 엄밀도의 조건을 제공하기 위하여 대안적 하이브리드화와 세척 조건이 이용될 수 있음 

- 79 -

[0466] 

[0467] 

[0468] 

[0469] 

[0470] 

[0471] 

[0472] 

[0473] 

을 용이하게 인지할 것이다. 

본 발명의 추가의 전형적인 구체예 

다른 구체예에서, 본 발명에서는 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1을 포함하는 

항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항 

체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 특이적 

으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 결합하는 것에 대해 경쟁하는 하나 이상의 

항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체를 고려한다. 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 

단편 또는 변이체는 완전한 인간 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존재하는, Ab1, 그리고 IL-6에 특이적으 

로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이 

상의 CDR을 포함)과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 특이적으로 결합하고 및/또는 이러한 선형 또 

는 입체형태적 에피토프(들)에 결합하는 것에 대해 경쟁할 수 있다. 

본 발명의 다른 구체예에서, Ab1에 의해 특이적으로 결합되는 완전한 IL-6 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 존 

재하는 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 항-IL-6 항체는 본래의 인간 IL-6 폴리펩 

티드의 전장에 걸쳐있는 겹쳐지는 선형 펩티드 단편들을 이용한 에피토프 매핑에 의해 확인된 IL-6 

에피토프(들)에 결합할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, IL-6 에피토프는 아미노산 잔기 37-51, 아미노산 잔 

기 70-84, 아미노산 잔기 169-183, 아미노산 잔기 31-45 및/또는 아미노산 잔기 58-72를 각각 포함하는 것들에 

서 선택되는 IL-6 단편 내에 포함된 하나 이상의 잔기를 포함하거나, 대안으로 이들로 구성된다 

본 발명은 또한, Ab1, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단 

일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함)에서 선택되는 항-IL-6 항체가 포함되지만 이들 

에 국한되지 않는, 본 명세서에서 기술된 항체 또는 항체 단편과 동일한 IL-6 에피토프에 결합하고 및/또는 IL- 

6에 결합하는 것에 대해 경쟁하는 항-IL-6 항체와 경쟁하는 항-IL-6 항체에 관계한다. 

또 다른 구체예에서, 본 발명은 또한, 서열 번호: 3, 18, 19, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 117, 118, 123, 139, 

155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 331, 347, 363, 379, 395, 411, 427, 443, 459, 

475, 491, 507, 523, 539, 555, 571, 652, 656, 657, 658, 661, 664, 665, 668, 672, 676, 680, 684, 688, 

691, 692, 704, 또는 708을 포함하는 VH 폴리펩티드 서열 내에 포함된 하나 이상의 CDR 및/또는 서열 번호: 2, 

20, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 119, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 

330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 522, 538, 554, 570, 647, 651, 660, 666, 

667, 671, 675, 679, 683, 687, 693, 699, 702, 706, 또는 709로 구성되는 VL 폴리펩티드 서열 내에 포함된 하 

나 이상의 CDR, 그리고 본 출원의 도 34-37 내에 포함된 항체 정렬에 묘사된 VH와 VL 서열을 포함하는 분리된 

항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체에 관계한다. 

본 발명의 한 구체예에서, 이들 두 선행 단락에서 논의된 항-IL-6 항체는 Ab1을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 

IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 

항체의 하나 이상의 CDR을 포함) 내에 포함된 것들과 동일한 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역 각각에서 적어도 2개 

의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 

바람직한 구체예에서, 앞서 논의된 항-IL-6 항체는 Ab1 내에 포함된 것들과 동일한 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영 

역 각각에서 적어도 2개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 다른 구체예에서, 앞서 논의된 항-IL-6 항체의 

모든 CDR은 Ab1을 포함하는 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 비당화되는 이의 

키메라, 인간화, 단일 쇄 항체와 단편(앞서 확인된 항체의 하나 이상의 CDR을 포함) 내에 포함된 CDR과 동일하 

다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 앞서 논의된 항-IL-6 항체의 모든 CDR은 Ab1, 예를 들면, 각각 서열 번 

호:657과 서열 번호:709 내에 포함된 VH와 VL 서열로 구성되는 항체 내에 포함된 CDR과 동일하다. 

본 발명에서는 또한, 앞서 논의된 하나 이상의 항-IL-6 항체가 비당화되고; 이펙터 기능, 반감기, 단백질가수분 

해, 및/또는 당화를 변화시키기 위하여 변경된 Fc 영역을 보유하고; 인간, 인간화, 단일 쇄 또는 키메라이고; 

그리고, 토끼(모) 항-IL-6 항체로부터 유래된 인간화 항체인 것을 고려한다. 피치아(Pichia) 내에서 비당화된 

항체의 생산을 제공하는 전형적인 불변 영역은 각각, 서열 번호:589 및 서열 번호:587에서 핵산 서열에 의해 인 

코딩되는 서열 번호:588 및 서열 번호:586 내에 포함된다. 

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[0474] 

[0475] 

[0476] 

[0477] 

[0478] 

[0479] 

[0480] 

[0481] 

[0482] 

본 발명에서는 또한, 하나 이상의 항-IL-6 항체를 고려하고, 여기서 상기 항체의 가변 경쇄 영역 및 가변 중쇄 

영역 내에 각 골격 영역(FR)은 변형되지 않거나, 또는 가변 경쇄 또는 중쇄 영역 내의 2개 또는 3개 정도의 인 

간 FR 잔기를 모 토끼 항체의 상응하는 FR 잔기에 의해 치환함으로써 변형된, 인간 FR이고, 그리고 이들 인간 

FR은 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리 내에 포함된 다른 인간 생식선 항체 서열에 비하여, 상응하는 토끼 

가변 중쇄 또는 경쇄 영역에 대한 높은 상동성 수준에 기초하여 인간 생식선 항체 서열의 라이브러리로부터 선 

택된 인간 가변 중쇄와 경쇄 항체 서열로부터 유래된다. 

본 발명의 한 구체예에서, 항-IL-6 항체, 또는 이의 단편 또는 변이체는 IL-6을 발현하는 세포와 연관된 질환을 

앓는 환자에서 인간 세포 상에서 또는 이들 세포에 의해 발현되는 IL-6을 비롯하여, 생체내에서 IL-6 발현 인간 

세포 및/또는 순환 가용성 IL-6 분자에 특이적으로 결합할 수 있다. 

다른 구체예에서, 질환은 일반적인 피로, 운동-유발된 피로, 암-관련된 피로, 염증 질환-관련된 피로, 만성 피 

로 증후군, 섬유근육통, 암-관련된 악액질, 심장-관련된 악액질, 호흡기-관련된 악액질, 신장-관련된 악액질, 

연령-관련된 악액질, 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신성 유년형 특발성 관절염, 건선, 건 

선성 관절병증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환(IBD), 류머티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 자가면역 

혈관염, 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 쇼그렌 증후군, 성인 발병성 스틸병, 류머티스성 관절염, 전신성 유년 

형 특발성 관절염, 골관절염, 골다공증, 뼈의 파제트병, 골관절염, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 

림프종, 전립선암, 백혈병, 신장 세포 암, 다발성 캐슬만씨병, 난소암, 암 화학요법에서 약물 내성, 암 화학요 

법 독성, 허혈성 심장 질환, 동맥경화증, 비만, 당뇨병, 천식, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 뇌혈관 질환, 발 

열, 급성기 반응, 알레르기, 빈혈, 염증의 빈혈(만성 질환의 빈혈), 고혈압, 우울증, 만성 질환과 연관된 우울 

증, 혈전증, 혈소판증가증, 급성 심장 마비, 대사 증후군, 유산, 비만, 만성 전립선염, 사구체신염, 골반 염증 

질환, 재관류 손상, 이식 거부반응, 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 조류 인플루엔자, 천연두, 대유행 인플루 

엔자, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 패혈증, 그리고 전신성 염증 반응 증후군 

(SIRS)에서 선택된다. 바람직한 구체예에서, 질환은 암, 염증 질환, 바이러스 질환, 또는 자가면역 질환에서 선 

택된다. 특히 바람직한 구체예에서, 질환은 관절염, 악액질, 그리고 소모성 증후군이다. 

본 발명에서는 또한, 검출가능 라벨 또는 치료제에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된 항-IL-6 항체, 또는 이 

의 단편 또는 변이체를 고려한다. 

본 발명에서는 또한, 효모 또는 인간 선호 코돈을 포함하거나, 또는 대안으로 이들 코돈으로 구성되는 것들을 

비롯하여, 앞서 열거된 바와 같은 항-IL-6 항체, 또는 이의 항체 단편 또는 변이체의 발현을 유발하는 하나 이 

상의 핵산 서열을 고려한다. 본 발명에서는 또한, 상기 핵산 서열(들)을 포함하는 벡터(플라스미드 또는 재조합 

바이러스 벡터 포함)를 고려한다. 본 발명에서는 또한, 포유동물, 효모, 세균, 그리고 곤충 세포를 비롯하여, 

앞서 열거된 항체 중에서 적어도 하나를 발현하는 숙주 세포 또는 재조합 숙주 세포를 고려한다. 바람직한 구체 

예에서, 숙주 세포는 효모 세포이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 효모 세포는 2배체 효모 세포이다. 이보다 더 

욱 바람직한 구체예에서, 효모 세포는 피치아(Pichia) 효모이다. 

본 발명에서는 또한, IL-6 발현 세포와 연관된 질환 또는 이상을 앓는 환자에 적어도 하나의 항-IL-6 항체, 또 

는 이의 단편 또는 변이체의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 고려한다. 치료될 수 있는 

질환은 앞서 열거된 무제한적 목록에서 제공된다. 바람직한 구체예에서, 질환은 암, 자가면역 질환, 또는 염증 

장애에서 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, 질환은 암 또는 바이러스 감염이다. 다른 구체예에서, 치료는 

화학요법, 방사선요법, 사이토킨 투여 또는 유전자 요법에서 선택되는 다른 치료제 또는 섭생의 투여 단계를 추 

가로 포함한다. 

본 발명에서는 또한, 적어도 하나의 항-IL-6 항체의 진단 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, IL-6을 발현하는 

세포의 존재를 검출하는 생체내 화상(imaging) 방법을 고려한다. 한 구체예에서, 상기 투여는 IL-6 발현 질환 

부위에서 항체의 검출을 용이하게 하는 방사성핵종 또는 형광단의 투여를 추가로 포함한다. 본 발명의 다른 구 

체예에서, 생체내 화상 방법은 IL-6 발현 종양 또는 전이를 검출하는데 이용되거나, 또는 IL-6 발현 세포와 연 

관된 자가면역 질환의 부위의 존재를 검출하는데 이용된다. 추가의 구체예에서, 상기 생체내 화상 방법의 결과 

는 방사선요법, 화학요법 또는 이들의 조합을 포함하는 치료 섭생(therapeutic regimen)을 비롯한 적절한 치료 

섭생의 설계를 용이하게 하는데 이용된다. 

항-IL-6 활성 

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[0483] 

[0484] 

[0485] 

[0486] 

[0487] 

[0488] 

[0489] 

[0490] 

[0491] 

[0492] 

[0493] 

[0494] 

앞서 언급된 바와 같이, IL-6은 신호-전달 당단백질 gp130의 적어도 하나의 아단위 및 IL-6 수용체(IL-6R)로 구 

성되는 수용체 복합체를 통하여 세포 반응을 촉진하는 사이토킨 집단의 구성원이다. IL-6R은 또한, 가용성 형태 

(sIL-6R)로 존재할 수 있다. IL-6은 IL-6R에 결합하고, 이는 이후, 신호-전달 수용체 gp130을 이합체화시킨다. 

본 발명의 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편 또는 변이체는 항-IL-6 활성을 나타냄으로써 유용한 것으 

로 생각된다. 본 발명의 무제한적 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편 또는 변이 

체는 가용성 IL-6 또는 세포 표면 발현된 IL-6인 IL-6에 결합함으로써 항-IL-6 활성을 나타내고 및/또는 IL- 

6R에 IL-6의 결합 및/또는 gp130 신호-전달 당단백질의 활성화(이합체화)와 IL-6/IL-6R/gp130 멀티머의 형성, 

그리고 전술한 것 중 한 가지의 생물학적 효과를 예방하거나 저해할 수 있다. 본 발명의 항-IL-6 항체는 특정 

항체가 IL-6에 결합하는 위치(즉, 에피토프) 및/또는 상기 항체가 전술한 IL-6 복합체 및/또는 멀티머의 형성, 

그리고 이들의 생물학적 효과에 영향을 주는 방법에 기초하여 상이한 길항 활성을 가질 수 있다. 결과적으로, 

본 발명에 따른 상이한 항-IL-6 항체는 예로써, 실질적인 가용성 IL-6의 형성과 축적을 수반하는 이상, 예를 들 

면, 류머티스성 관절염을 예방 또는 치료하는데 더욱 적합하고, 반면 다른 항체는 IL-6/IL-6R/gp130 또는 IL- 

6/IL-6R/gp130 멀티머의 예방이 바람직한 치료 결과인 치료에 유리할 수 있다. 이는 결합 분석 및 다른 분석에 

서 결정될 수 있다. 

본 발명의 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 결합 특이성을 갖는 이들의 단편과 변이체의 항-IL-6 활성은 또한, IL- 

6에 대한 결합 강도 또는 친화성으로 기술될 수 있다. 이는 또한, 그들의 치료 특성에 영향을 줄 수 있다. 본 

발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 결합 특이성을 갖는 이들의 단편은 5x10 -7 

, 10 - 

7 

, 5x10 -8 

, 10 -8 

, 5x10 -9 

, 10 -9 

, 5x10 -10 

, 10 -10 

, 5x10 -11 

, 10 -11 

, 5x10 -12 

, 10 -12 

, 5x10 -13 

, 10 -13 

, 5x10 -14 

, 10 -14 

, 5x10 - 

15 

또는 10 -15 

이하의 해리 상수(dissociation constant, KD)로 IL-6에 결합한다. 바람직하게는, 항-IL-6 항체 및 

이들의 단편과 변이체는 5x10 -10 

이하의 해리 상수로 IL-6에 결합한다. 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 결합 특이성을 갖는 이들의 단편과 변 

이체의 항-IL-6 활성은 10 -4 

S -1 

, 5x10 -5 

S -1 

, 10 -5 

S -1 

, 5x10 -6 

S -1 

, 10 -6 

S -1 

, 5x10 -7 

S -1 

, 또는 10 -7 

S -1 

이하의 오프 

-레이트(off-rate)로 IL-6에 결합한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 결합 

특이성을 갖는 이들의 단편과 변이체는 선형 또는 구조성 IL-6 에피토프에 결합한다. 

본 발명의 추가의 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 그리고 IL-6에 결합 특이성을 갖는 이들의 단편과 변이 

체의 항-IL-6 활성은 IL-6과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키고, 또는 대안으로, 이들 질환과 

이상을 치료하거나 예방함으로써 항-IL-6 활성을 나타낸다. IL-6과 연관된 질환과 이상의 무제한적 실례는 하기 

에 열거된다. 언급된 바와 같이, 암-관련된 피로, 악액질과 류머티스성 관절염은 본 발명의 항-IL-6 항체에 적 

합한 징후이다. 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편 또는 변이체 

는 IL-6R 또는 gp-130 신호-전달 당단백질에 대한 결합 특이성을 갖지 않는다. 

B-세포 스크리닝과 분리 

한 구체예에서, 본 발명에서는 적어도 하나의 항원-특이적 세포를 분리하는데 이용될 수 있는 항원-특이적 B 세 

포의 클론 집단을 분리하는 방법을 제시한다. 하기에 기술되고 예시된 바와 같이, 이들 방법은 별개로, 공동으 

로, 순차적으로, 반복적으로, 또는 주기적으로 이용될 수 있는 일련의 배양과 선별 단계를 포함한다. 바람직하 

게는, 이들 방법은 원하는 항원에 특이적인 단일클론 항체, 또는 이러한 항체에 상응하는 핵산 서열을 생산하는 

데 이용될 수 있는 적어도 하나의 항원-특이적 세포를 분리하는데 이용된다. 

한 구체예에서, 본 발명에서는 아래의 단계를 포함하는 방법을 제시한다: 

a. 적어도 하나의 항원-특이적 B 세포를 포함하는 세포 집단을 준비하는 단계; 

b. 예로써, 색층분석으로 세포 집단을 농축하여 적어도 하나의 항원-특이적 B 세포를 포함하는 농축된 세포 집 

단을 형성하는 단계; 

c. 농축된 B 세포 집단으로부터 단일 B 세포를 분리하는 단계; 그리고 

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[0495] 

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[0499] 

[0500] 

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[0507] 

[0508] 

[0509] 

[0510] 

d. 단일 B 세포가 항원에 특이적인 항체를 생산하는 지를 결정하는 단계. 

다른 구체예에서, 본 발명에서는 단일, 항체-생산 B 세포를 분리하는 방법에 개선을 제시하고, 상기 개선은 면 

역화되거나 항원에 자연적으로 노출된 숙주로부터 획득된 B 세포 집단을 농축하는 단계를 포함하고, 여기서 농 

축 단계는 임의의 선별 단계를 선행하고, 적어도 하나의 배양 단계를 포함하고, 그리고 상기 항원에 특이적인 

단일 단일클론 항체를 생산하는 B 세포의 클론 집단을 산출한다. 

본 명세서 전반에서, "B 세포의 클론 집단"은 원하는 항체에 특이적인 단일 항체만을 분비하는 B 세포의 집단을 

지칭한다. 다시 말하면, 이들 세포는 원하는 항원에 특이적인 단지 한 가지 유형의 단일클론 항체를 생산한다. 

본 출원에서, 세포 집단 세포를 "농축하고"는 혼합된 세포 집단, 예를 들면, 원하는 항원에 대하여 면역화된 숙 

주로부터 유래된 B 세포-포함 분리물 내에 포함된 원하는 세포, 전형적으로 항원-특이적 세포의 빈도를 증가시 

키는 것을 의미한다. 따라서 농축된 세포 집단은 농축 단계의 결과로서 항원-특이적 세포의 더욱 높은 빈도를 

갖는 세포 집단을 포함하지만, 이러한 세포 집단은 상이한 항체를 포함하고 생산할 수 있다. 

포괄적인 용어 "세포 집단"은 복수 농축 단계가 수행될 때, 세포 집단이 농축전과 농축후 둘 모두 일 수 있다는 

점을 염두에 두고, 농축전과 농축후 세포 집단을 포함한다. 가령, 한 구체예에서, 본 발명은 아래의 단계를 포 

함하는 방법을 제시한다: 

a. 면역화된 숙주로부터 세포 집단을 수확하여 수확된 세포 집단을 획득하는 단계; 

b. 수확된 세포 집단으로부터 적어도 하나의 단일 세포 현탁액을 생성시키는 단계; 

c. 적어도 하나의 단일 세포 현탁액을 농축하여 첫 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 단계; 

d. 첫 번째 농축된 세포 집단을 농축하여 두 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 단계; 

e. 두 번째 농축된 세포 집단을 농축하여 세 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 단계; 그리고 

f. 세 번째 농축된 세포 집단의 항원-특이적 세포에 의해 생산된 항체를 선별하는 단계. 

각 세포 집단은 다음 단계에 직접 이용되거나, 또는 긴- 또는 짧은-기간 보관 동안 또는 후속 단계 동안 부분적 

으로 또는 완전히 동결될 수 있다. 또한, 세포 집단으로부터 세포는 단일 세포 현탁액을 생성시키기 위하여 개 

별적으로 현탁될 수 있다. 이러한 단일 세포 현탁액은 농축전 세포 집단으로서 기능하고 농축될 수 있다. 이후, 

하나 이상의 항원-특이적 단일 세포 현탁액이 합쳐져 농축된 세포 집단을 형성한다; 이들 항원-특이적 단일 세 

포 현탁액은 함께 모아질 수 있다, 가령, 추가의 분석 및/또는 항체 생산을 위하여 재-도말될 수 있다. 

한 구체예에서, 본 발명에서는 대략 50% 내지 대략 100%, 또는 그 내에 증분(increment)인 항원-특이적 세포 빈 

도를 갖는 농축된 세포 집단을 생성시키기 위하여 세포 집단을 농축하는 방법을 제시한다. 바람직하게는, 농축 

된 세포 집단은 대략 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 100% 이상의 항원-특이적 세포 빈도를 갖 

는다. 

다른 구체예에서, 본 발명에서는 세포 집단을 농축하는 방법을 제시하고, 여기서 항원-특이적 세포의 빈도는 적 

어도 대략 2-배, 5-배, 10-배, 20-배, 50-배, 100-배, 또는 그 내에 증분으로 증가된다. 

본 명세서 전반에서 용어 "증분"은 다양한 정도의 정밀도, 예를 들면, 10, 1, 0.1, 0.01 반올림 등으로 수치 값 

을 정의하는데 이용된다. 이러한 증분은 임의의 측정가능 정도의 정밀도로 반올림될 수 있고, 그리고 범위의 양 

측면에서 동일한 정도의 정밀도로 반올림될 필요는 없다. 가령, 범위 1 내지 100 또는 그 내에 증분은 20 내지 

80, 5 내지 50, 그리고 0.4 내지 98과 같은 범위를 포함한다. 범위에 제한이 없을 때, 가령, 100 이하의 범위 

또는 그 내에 증분은 100 및 측정가능 한계 사이에 증분을 의미한다. 가령, 100 이하 또는 그 내에 증분은 

특징, 예를 들면, 온도가 0으로 제한되면, 0 내지 100 또는 그 내에 증분을 의미한다. 


항원-특이성은 임의의 항원에 대하여 측정될 수 있다. 항원은 펩티드, 단백질 또는 이들의 단편; 탄수화물; 유 

기와 무기 분자; 동물 세포, 세균 세포, 그리고 바이러스에 의해 생산되는 수용체; 효소; 생물학적 경로의 효능 

제과 길항제; 호르몬; 그리고 사이토킨이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 항체가 결합할 수 있는 임의의 물 

질일 수 있다. 전형적인 항원에는 IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, IFN-알파, IFN-감마, BAFF, 

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[0511] 


[0513] 

[0514] 

[0515] 

[0516] 

[0517] 

[0518] 


CXCL13, IP-10, VEGF, EPO, EGF, HRG, 간세포 성장 인자(HGF)와 헵시딘이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 

바람직한 항원에는 IL-6, IL-13, TNF-알파, VEGF-알파, 간세포 성장 인자(HGF)와 헵시딘이 포함된다. 1회 이상 

의 농축 단계를 이용하는 방법에서, 각 농축 단계에 이용되는 항원은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 동일한 

항원으로 복수 농축 단계는 항원-특이적 세포의 넓은 및/또는 다양한 집단을 산출할 수 있다; 상이한 항원으로 

복수 농축 단계는 이들 상이한 항원에 교차-특이성을 갖는 농축된 세포 집단을 산출할 수 있다. 

세포 집단의 농축은 항원-특이적 세포를 분리하기 위한 당분야에 공지된 임의의 세포-선별 수단에 의해 수행될 

수 있다. 가령, 세포 집단은 색층분석 기술, 예를 들면, Miltenyi 비드 또는 자석 비드 기술에 의해 농축될 수 

있다. 이들 비드는 목적되는 항원에 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 세포 

집단을 농축하는 방법은 적어도 하나의 색층분석 농축 단계를 포함한다. 

세포 집단은 또한, 당분야에 공지된 임의의 항원-특이성 분석 기술, 예를 들면, ELISA 분석 또는 할로 분석에 

의해 농축될 수 있다. ELISA 분석에는 선택성 항원 고정화(가령, 스트렙타비딘, 아비딘, 또는 뉴트라비딘 코팅 

된 평판에 의한 비오틴화된 항원 포획), 비-특이적 항원 평판 코팅, 그리고 항원 구축 전략(가령, 선택성 항원 

포획, 그 이후에 이형(heteromeric) 단백질-항원 복합체를 생성시키기 위한 결합 대응물 첨가)이 포함되지만 이 

들에 국한되지 않는다. 항원은 고형 매트릭스 또는 지지체, 예를 들면, 칼럼에 직접적으로 또는 간접적으로 부 

착될 수 있다. 할로 분석은 세포를 항원-적하된 비드 및 B 세포를 수확하는데 이용되는 숙주에 특이적인 표지된 

항-숙주 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 라벨은 예로써, 형광단일 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 

분석 농축 단계는 적어도 하나의 단일 세포 현탁액 상에서 수행된다. 다른 구체예에서, 세포 집단을 농축하는 

방법은 적어도 1회의 색층분석 농축 단계 및 적어도 1회의 분석 농축 단계를 포함한다. 

크기 또는 밀도로 세포 집단을 "농축하는" 방법은 당분야에 공지되어 있다(참조: U.S. 특허 5,627,052). 이들 

단계는 항원-특이성으로 세포 집단을 농축하는 것에 추가하여, 본 발명의 방법에 이용될 수 있다. 

본 발명의 세포 집단은 항원을 인식할 수 있는 적어도 하나의 세포를 포함한다. 항원-인식 세포에는 B 세포, 플 

라스마 세포, 그리고 이들의 자손이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 한 구체예에서, 본 발명에서는 단일 

유형의 항원-특이적 B-세포를 포함하는 클론 세포 집단을 제시한다, 다시 말하면, 이러한 세포 집단은 원하는 

항원에 특이적인 단일 단일클론 항체를 생산한다. 

이런 구체예에서, B 세포의 클론 항원-특이적 집단은 본 명세서에서 제공된 신규한 배양과 선별 프로토콜에 의 

해 획득되는 항원-특이적, 항체-분비 세포로 주로 구성되는 것으로 생각된다. 따라서 본 발명에서는 또한, 적어 

도 하나의 항원-특이적, 항체-분비 세포를 포함하는 농축된 세포 집단을 획득하기 위한 방법을 제시한다. 한 구 

체예에서, 본 발명에서는 대략 50% 내지 대략 100%, 또는 그 내에 증분, 또는 대략 60%, 70%, 80%, 90% 이상, 

또는 100%의 항원-특이적, 항체-분비 세포를 포함하는 농축된 세포 집단을 제시한다. 

한 구체예에서, 본 발명에서는 예로써, 세포 집단으로부터 특정 B 세포를 선별하고 및/또는 특정 세포에 의해 

생산된 항체를 선별하는 임의의 선별 단계 이전에, 숙주로부터 획득된 세포 집단을 농축함으로써 단일 B 세포를 

분리하는 방법을 제시한다. 농축 단계는 1, 2, 3 또는 그 이상의 단계에서 수행될 수 있다. 

한 구체예에서, 단일 B 세포는 단일 B 세포가 항원-특이성 및/또는 원하는 특성을 갖는 항체를 분비하는 지를 

확증하기에 앞서, 농축된 세포 집단으로부터 분리된다. 

한 구체예에서, 세포 집단을 농축하는 방법은 항체 생산 및/또는 선별을 위한 방법에 이용된다. 따라서 본 발명 

에서는 항체를 선별하기에 앞서 세포 집단을 농축하는 단계를 포함하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 아래의 

단계를 포함할 수 있다: 적어도 하나의 항원-특이적 세포를 포함하는 세포 집단을 준비하는 단계, 적어도 하나 

의 항원-특이적 세포를 분리함으로써 세포 집단을 농축하여 농축된 세포 집단을 형성하는 단계, 그리고 적어도 

하나의 항원-특이적 세포로부터 항체 생산을 유도하는 단계. 바람직한 구체예에서, 농축된 세포 집단은 한 가지 

이상의 항원-특이적 세포를 포함한다. 한 구체예에서, 농축된 집단의 각 항원-특이적 세포는 이들로부터 항체 

생산 세포를 분리하고 및/또는 상기 B 세포를 이용하여 항체를 생산하거나, 또는 이런 항체에 상응하는 핵산 서 

열을 생산하기에 앞서, 클론 항원-특이적 B 세포 집단을 생성시키는 조건 하에 배양된다. 항체가 항원-특이적 

세포의 낮은 빈도로 세포 집단으로부터 생산되는 이전 기술과 대조적으로, 본 발명은 항원-특이적 세포의 높은 

빈도에서 항체 선별을 가능하게 한다. 농축 단계가 항체 선별 이전에 이용되기 때문에, 항체 생산에 이용되는 

대다수의 세포, 바람직하게는 실질적으로 모든 세포가 항원-특이적이다. 항원 특이성의 증가된 빈도로 세포 집 

단으로부터 항체를 생산함으로써, 항체의 양과 다양성이 증가된다. 


본 발명의 항체 선별 방법에서, 항체는 바람직하게는, 항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 발생시키는 농축 단계 

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와 배양 단계 이후에 선별된다. 이들 방법은 하나 이상의 분리된, 항원-특이적 세포로부터 선별된 항체 또는 이 

의 일부분을 염기서열분석하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 염기서열분석을 위한 당분야에 공지된 임의의 방 

법이 이용될 수 있고, 중쇄, 경쇄, 가변 영역(들), 및/또는 상보성 결정 영역(들)(CDR)을 염기서열분석하는 단 

계를 포함할 수 있다. 

농축 단계에 더하여, 항체 선별을 위한 방법은 또한, 항원 인식 및/또는 항체 기능성에 대하여 세포 집단을 스 

크리닝하는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다. 가령, 원하는 항체는 특정한 구조 특징, 예를 들면, 특정 구조 

의 특정 에피토프 또는 의태(mimicry)에 결합; 길항제 또는 효능제 활성; 또는 중화 활성, 예를 들면, 항원과 

리간드 사이에 결합 저해를 보유할 수 있다. 한 구체예에서, 항체 기능성 스크리닝은 리간드-의존성이다. 항체 

기능성에 대한 스크리닝에는 항원 리간드의 재조합 수용체 단백질과의 자연적인 상호작용을 되살리는 시험관내 

단백질-단백질 상호작용 분석; 그리고 리간드 의존성이고 용이하게 모니터되는 세포-기초된 반응(가령, 증식반 

응)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 한 구체예에서, 항체 선별을 위한 방법은 저해 농도(IC50)를 측정함 

으로써 항체 기능성에 대하여 세포 집단을 스크리닝하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 분리 

된, 항원-특이적 세포는 대략 100, 50, 30, 25, 10 ㎍/㎖ 이하, 또는 그 내에 증분의 IC50을 갖는 항체를 생산 

한다. 

농축 단계에 더하여, 항체 선별을 위한 방법은 또한, 항체 결합 강도에 대하여 세포 집단을 스크리닝하는 하나 

이상의 단계를 포함할 수 있다. 항체 결합 강도는 당분야에 공지된 임의의 방법(가령, Biacore)에 의해 측정 

될 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 분리된, 항원-특이적 세포는 높은 항원 친화성, 예를 들면, 대략 

5x10 -10 

M-1 이하, 바람직하게는 대략 1x10 -13 

내지 2x10 -11 

, 대략 1.5x10 -11 

내지 5x10 -10 


내지 1x10 -10 


내지 7.5x10 -11 

, 1x10 -11 

또는 그 이하, 또는 그 내에 증분의 해리 상수(Kd)를 갖는 항체를 생산한다. 이러 

한 구체예에서, 항체는 친화성 성숙인 것으로 일컬어진다. 바람직한 구체예에서, 항체의 친화성은 Panorex 

(에드레콜로맙), Rituxan 

(리툭시맙), Herceptin 

(트라즈투주맙), Mylotarg 

(젠투주맙), Campath 

(알렘투주맙), Zevalin(이브리투모맙), Erbitux(세툭시맙), Avastin(베비시주맙), 

Raptiva(에팔리주맙), Remicade 

(인플릭시맙), Humira(아달리무맙), 그리고 Xolair(오말리주맙) 중에서 한 가지의 친화성에 필적하거나, 또 

는 이보다 높다. 바람직하게는, 항체의 친화성은 Humira의 친화성에 필적하거나, 또는 이보다 높다. 항체의 

친화성은 또한, 공지된 친화성 성숙 기술에 의해 증가될 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 세포 집단은 

항체 기능성과 항체 결합 강도 중에서 적어도 하나, 바람직하게는 둘 모두에 대하여 스크리닝된다. 

농축 단계에 더하여, 항체 선별을 위한 방법은 또한, 항체 서열 상동성, 특히 인간 상동성에 대하여 세포 집단 

을 스크리닝하는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 분리된, 항원-특이적 세포 

는 인간 항체에 대하여, 대략 50% 내지 대략 100%, 또는 그 내에 증분, 또는 대략 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 

또는 95% 이상의 상동성을 갖는 항체를 생산한다. 이들 항체는 당분야에 공지된 기술, 예를 들면, CDR 이식 

(grafting) 또는 선택성 결정 잔기 이식(SDR)에 의해, 인간 서열에 대한 상동성을 증가시키기 위하여 인간화될 

수 있다. 

다른 구체예에서, 본 발명에서는 또한, IC50, Kd, 및/또는 상동성의 관점에서 앞서 기술된 임의의 구체예에 따 

른 항체 자체를 제시한다. 

본 명세서에 기술된 B 세포 선별 프로토콜은 항체-분비 B 세포 및 원하는 표적 항원에 특이적인 단일클론 항체 

를 획득하기 위한 다른 방법과 대비하여 다수의 본질적인 이점을 갖는다. 이들 이점에는 아래가 포함되지만 이 

들에 국한되지 않는다: 


첫째, 이들 선별 절차가 원하는 항원, 예를 들면, IL-6 또는 TNF-알파와 함께 이용될 때, 이들 방법은 항체의 

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실질적으로 포괄적인 보체, 다시 말하면, 항원의 다양한 별개의 에피토프에 결합하는 항체인 것으로 보이는 것 

을 생산할 수 있는 항원-특이적 B 세포를 재현적으로 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 이론에 한정됨 없이, 포괄적 

인 보체는 최초 B 세포 회수에 앞서 수행되는 항원 농축 단계에 기인하는 것으로 가정된다. 게다가, 이러한 이 

점은 이들 특성이 특정 항체의 에피토프 특이성에 따라 변할 수 있기 때문에, 상이한 특성을 갖는 항체의 분리 

와 선별을 가능하게 한다. 

둘째, 상기 B 세포 선별 프로토콜은 단일 B 세포, 또는 이의 자손을 포함하고, 전반적으로, 상대적으로 높은 결 

합 친화성, 다시 말하면, 피코몰(picomolar) 또는 더욱 우수한 항원 결합 친화성으로 원하는 항원에 결합하는 

단일 단일클론 항체를 분비하는 클론 B 세포 배양액을 재현적으로 생성시키는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 기 

존의 항체 선별 방법은 상대적으로 적은 높은 친화성 항체를 생성시키고, 따라서 치료 잠재력을 갖는 항체를 분 

리하기 위하여 광범위한 스크리닝 절차를 필요로 하는 경향이 있다. 이론에 한정됨 없이, 상기 프로토콜은 숙주 

의 생체내 B 세포 면역화(일차 면역화), 그 이후에 항원 표적에 특이적인 단일 높은 친화성 단일클론 항체를 분 

비하는 회수된 클론 B 세포의 능력과 성향을 강화시키는 두 번째 시험관내 B 세포 자극(이차 항원 프라이밍 단 

계)을 유발하는 것으로 가정된다. 

셋째, 상기 B 세포 선별 프로토콜은 평균적으로, 원하는 표적에 고도로 선택성(항원 특이적)인 IgG를 생산하는 

농축된 B 세포를 재현적으로 생성시키는 것으로 밝혀졌다(IL-6 특이적 B 세포로 본 발명에서 확인된 바와 같 

이). 이들 방법에 의해 회수된 항원-농축된 B 세포는 앞서 논의된 바와 같은 에피토프 특이성의 원하는 완전한 

보체를 산출할 수 있는 B 세포를 포함하는 것으로 생각된다. 

넷째, 소형 항원, 다시 말하면, 100개 이하의 아미노산, 예를 들면, 5-50개 아미노산 길이의 펩티드와 함께 이 

용될 때에도 이들 B 세포 선별 프로토콜은 소형 항원, 예를 들면, 펩티드에 대한 단일 높은 친화성 항체를 분비 

하는 클론 B 세포 배양액을 재현적으로 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 이는 소형 펩티드에 대해 높은 친화성 항 

체를 생산하는 것이 일반적으로 매우 어렵고, 노동 집중적이고, 그리고 때때로, 가능하지도 않다는 점에서, 매 

우 놀랍다. 따라서 본 발명은 원하는 펩티드 표적, 예를 들면, 바이러스, 세균 또는 자기항원 펩티드에 대한 치 

료 항체를 생산하는데 이용될 수 있고, 따라서 매우 상이한 결합 특성을 갖는 단일클론 항체의 생산 또는 심지 

어, 상이한 펩티드 표적들, 가령, 상이한 바이러스 균주들에 대한 단일클론 항체의 칵테일의 생산을 가능하게 

한다. 이러한 이점은 원하는 결합가(valency)를 갖는 치료 또는 예방 백신, 예를 들면, 상이한 HPV 균주에 대한 

보호 면역(protective immunity)을 유도하는 HPV 백신의 생산의 배경에서 특히 유용하다. 

다섯 번째, 이들 B 세포 선별 프로토콜은 특히, 토끼로부터 유래된 B 세포와 함께 이용될 때, 내인성 인간 면역 

글로불린에 매우 유사하고(아미노산 수준에서 대략 90% 유사한) 인간 면역글로불린에 매우 유사한 길이를 갖는 

CDR을 포함하고, 따라서 잠재적인 면역원성 우려를 제거하기 위한 서열 변형을 거의 또는 전혀 필요로 하지 않 

는(전형적으로, 기껏해야 소수의 CDR 잔기가 모 항체 서열 내에서 변형되고 골격 외인성 잔기가 도입되지 않은) 

항원-특이적 항체 서열을 재현적으로 생성시키는 경향이 있다. 특히, 바람직하게는 이러한 재조합 항체는 항원 

인식에 요구되는 숙주(토끼) CDR1과 CDR2 잔기, 그리고 전체 CDR3만을 포함할 것이다. 이로 인하여, 상기 B 세 

포와 항체 선별 프로토콜에 따라 생산된 회수된 항체 서열의 높은 항원 결합 친화성은 심지어 인간화 이후에도 

본래 상태로, 또는 실질적으로 본래 상태로 남아있다. 

종합하면, 이들 방법은 기존에 알려졌던 것보다 더욱 효과적인 프로토콜의 이용에 의해 더욱 많은 별개의 에피 

토프에 대해 더욱 높은 결합 친화성을 나타내는 항체를 생산하는데 이용될 수 있다. 

특정한 구체예에서, 본 발명에서는 아래의 단계를 포함하는 방법으로, 원하는 항원에 특이적인 항체를 분비하고 

적어도 하나의 원하는 기능적 특성, 예를 들면, 친화성, 친화력(avidity), 세포용해 활성 등을 선택적으로 갖는 

단일 B 세포를 확인하는 방법을 제시한다: 

a. 항원에 대하여 숙주를 면역화시키는 단계; 

b. 숙주로부터 B 세포를 회수하는 단계; 

c. 수확된 B 세포를 농축하여 항원-특이적 세포의 빈도를 증가시키는 단계; 

d. 적어도 하나의 단일 세포 현탁액을 생성시키는 단계; 

e. 배양 웰에 대해 단일 항원-특이적 B 세포의 생존에 우호적인 조건 하에 단일 세포 현탁액으로부터 하위-집단 

을 배양하는 단계; 

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f. 하위-집단으로부터 B 세포를 분리하는 단계; 그리고 

g. 단일 B 세포가 상기 항원에 특이적인 항체를 생산하는 지를 결정하는 단계. 

전형적으로, 이들 방법은 원하는 항체를 인코딩하는 폴리펩티드와 핵산 서열을 전체적으로 또는 부분적으로, 분 

리하고 염기서열분석하는 추가적인 단계를 추가로 포함할 것이다. 이들 서열, 또는 이들의 변형된 이형 또는 일 

부분은 원하는 항원에 대한 재조합 항체를 생산하기 위하여 원하는 숙주 세포 내에서 발현될 수 있다. 

앞서 언급된 바와 같이, B 세포의 클론 집단은 원하는 항원에 대한 항체를 생산하는 항체-분비 B 세포를 주로 

포함하는 것으로 생각된다. 또한, 여러 항원, 그리고 상이한 B 세포 집단으로 획득된 실험 결과에 기초하여, 클 

론성으로 생산된 B 세포 및 본 발명에 따라 생산된 이들로부터 유래된 분리된 항원-특이적 B 세포는 배양된 항 

원-특이적 B 세포로부터 단일클론 항체를 도출하는 다른 방법과 비교하여, 전형적으로 상대적으로 높은 친화성 

을 나타내고 게다가, 더욱 높은 에피토프 변이성의 단일클론 항체의 선별체를 효과적으로 및 재현적으로 생산할 

수 있는 단일클론 항체를 분비하는 것으로 생각된다. 예시적인 구체예에서, 이런 B 세포 선별 방법에 이용되는 

면역 세포의 집단은 토끼로부터 유래될 것이다. 하지만, 비-인간과 인간 숙주를 비롯하여, 항체를 생산하는 다 

른 숙주가 면역 B 세포의 공급원으로서 대안으로 이용될 수 있다. B 세포의 공급원으로서 토끼의 이용은 이들 

방법에 의해 도출될 수 있는 단일클론 항체의 다양성을 강화시키는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명에 따라 토 

끼로부터 유래된 항체 서열은 전형적으로, 인간 항체 서열에 높은 서열 동일성을 갖는 서열을 보유하고, 따라서 

항원성을 거의 나타내지 않기 때문에 인간에 이용하기 적합하다. 인간화의 과정에서, 최종 인간화 항체는 일반 

적으로 이식에 이용되는 인간 표적 서열과 대비하여 성질이 극히 상이한 숙주 CDR 잔기의 부분집합에 한정되는 

더욱 적은 외래/숙주 잔기 함량을 갖는다. 이는 인간화된 항체 단백질에서 완전한 활성 회복의 가능성을 증진시 

킨다. 

본 명세서에 기술된 농축 단계를 이용한 항체 선별의 방법은 면역화된 숙주로부터 면역 세포-포함 세포 집단을 

획득하는 단계를 포함한다. 면역화된 숙주로부터 면역 세포-포함 세포 집단을 획득하는 방법은 당분야에 공지되 

어 있고, 그리고 일반적으로, 숙주에서 면역 반응을 유도하는 단계 및 숙주로부터 세포를 수확하여 하나 이상의 

세포 집단을 획득하는 단계를 포함한다. 상기 반응은 원하는 항원에 대하여 숙주를 면역화함으로서 유도될 수 

있다. 대안으로, 이런 면역 세포의 공급원으로서 이용되는 숙주는 원하는 항원, 예를 들면, 특정 병원균, 예를 

들면, 세균 또는 바이러스로 감염되거나, 또는 대안으로 개체를 괴롭히는 암에 대한 특이적 항체 반응을 적재하 

는 개체에 자연적으로 노출될 수 있다. 

숙주 동물은 당분야에 널리 공지되어 있고, 여기에는 기니 피그, 토끼, 생쥐, 쥐, 비-인간 영장류, 인간, 그리 

고 다른 포유동물과 설치류, 닭, 소, 돼지, 염소, 그리고 양이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 바람직하게 

는, 숙주는 포유동물, 더욱 바람직하게는, 토끼, 생쥐, 쥐, 또는 인간이다. 항원에 노출될 때, 숙주는 상기 항 

원에 대한 본래의 면역 반응의 일부로서 항체를 생산한다. 앞서 언급된 바와 같이, 면역 반응은 질환의 결과로 

서 자연적으로 발생하거나, 또는 항원으로 면역화에 의해 유도될 수 있다. 면역화는 당분야에 공지된 임의의 방 

법, 예를 들면, 면역 반응을 강화시키는 작용제, 예를 들면, 완전 또는 불완전 Freund 어쥬번트와 함께 또는 이 

러한 어쥬번트 없이, 항원의 1회 이상 주입에 의해 수행될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명에서는 또한, 비 

장내(intrasplenic) 면역화를 고려한다. 숙주 동물의 생체내 면역화의 대안으로서, 상기 방법은 숙주 세포 배양 

액을 시험관내에서 면역화시키는 단계를 포함할 수 있다. 

면역 반응(가령, 혈청 항체 검출에 의해 측정됨)을 위한 충분한 시간 이후에, 숙주 동물 세포는 하나 이상의 세 

포 집단을 획득하기 위하여 수확된다. 바람직한 구체예에서, 수확된 세포 집단은 항체 결합 강도 및/또는 항체 

기능성에 대하여 스크리닝된다. 수확된 세포 집단은 바람직하게는, 비장, 림프절, 골수, 및/또는 말초혈 단핵 

세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMC) 중에서 적어도 하나로부터 유래된다. 이들 세포는 한 가지 이 

상의 공급원으로부터 수확되고 집합될 수 있다. 일정한 항원의 경우에 일정한 공급원이 바람직할 수 있다. 

가령, IL-6의 경우에 비장, 림프절, 그리고 PBMC가 바람직하다; 그리고 TNF의 경우에 림프절이 바람직하다. 세 

포 집단은 면역화 이후, 대략 20일 내지 대략 90일 또는 그 내에 증분, 바람직하게는 대략 50일 내지 대략 60일 

시점에 수확된다. 수확된 세포 집단 및/또는 이로부터 단일 세포 현탁액은 항체 선별을 위하여 농축되고, 스크 

리닝되고, 및/또는 배양될 수 있다. 수확된 세포 집단 내에서 항원-특이적 세포의 빈도는 일반적으로, 대략 1% 

내지 대략 5%, 또는 그 내에 증분이다. 


한 구체예에서, 수확된 세포 집단으로부터 단일 세포 현탁액은 바람직하게는, Miltenyi 비드를 이용함으로써 농 

축된다. 대략 1% 내지 대략 5%의 항원-특이적 세포의 빈도를 갖는 수확된 세포 집단으로부터, 100%에 근접하는 

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항원-특이적 세포의 빈도를 갖는 농축된 세포 집단이 도출된다. 

농축 단계를 이용한 항체 선별 방법은 농축된 세포 집단으로부터 적어도 하나의 항원-특이적 세포로부터 항체를 

생산하는 단계를 포함한다. 시험관내에서 항체를 생산하는 방법은 당분야에 널리 공지되어 있고, 그리고 임의의 

적절한 방법이 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 수확된 세포 집단으로부터 농축된 세포 집단, 예를 들면, 항원- 

특이적 단일 세포 현탁액은 다양한 세포 밀도, 예를 들면, 웰(well)당 50, 100, 250, 500개, 또는 1개 내지 

1000개 세포 사이의 다른 증분으로 도말된다. 바람직하게는, 하위-집단은 대략 10,000개 이하의 항원-특이적, 

항체-분비 세포, 더욱 바람직하게는 대략 50-10,000개, 대략 50-5,000개, 대략 50-1,000개, 대략 50-500개, 대 

략 50-250개, 또는 그 내에 증분의 항원-특이적, 항체-분비 세포를 포함한다. 이후, 이들 하위-집단은 영양 세 

포층 상에서, 바람직하게는 배양 웰마다 단일 증식 항체-분비 세포의 생존에 우호적인 조건 하에 적절한 배지 

(가령, 활성화된 T 세포 조건 배지, 특히 1-5% 활성화된 토끼 T 세포 조건 배지)로 배양된다. 일반적으로 조사 

(照射)된 세포 물질, 예를 들면, EL4B 세포로 구성되는 영양 세포층은 세포 집단의 일부를 구성하지 않는다. 이 

들 세포는 항체 생산을 위한 충분한 시간, 예를 들면, 대략 1일 내지 대략 2주, 대략 1일 내지 대략 10일, 적어 

도 대략 3일, 대략 3일 내지 대략 5일, 대략 5일 내지 대략 7일, 적어도 대략 7일, 또는 그 내에 다른 증분 동 

안 적절한 배지 내에서 배양된다. 한 구체예에서, 하나 이상의 하위-집단이 동시에 배양된다. 바람직하게는, 단 

일 항체-생산 세포 및 이의 자손은 각 웰에서 생존하고, 따라서 각 웰에서 항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 

제공한다. 이 단계에서, 상기 클론 집단에 의해 생산된 면역글로불린 G(IgG)는 항원 특이성과 고도로 상관된다. 

바람직한 구체예에서, 이들 IgG는 대략 50% 이상, 더욱 바람직하게는 70%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상, 또는 그 

내에 증분인 항원 특이성으로 상관관계를 나타낸다. IL-6에 대한 예시적인 상관관계를 증명하는 도 3을 참조한 

다. 이들 상관관계는 웰(well)당 단일 항원-특이적 항체 산물을 확립하기 위한 제한 조건 하에 B 세포 배양액을 

셋업함으로써 증명되었다. 항원-특이적 대(對) 일반적 IgG 합성이 비교되었다. 3가지 집단이 관찰되었다: 단일 

형식의 항원(비오틴화되고 직접적인 코팅)을 인식하는 IgG, 고정화에 상관없이 검출가능 IgG와 항원 인식, 그리 

고 IgG 생산 단독. IgG 생산은 항원-특이성과 고도로 상관되었다. 

항체를 포함하는 상층액은 선택적으로 수집되고, 이는 앞서 기술된 단계에 따른 항체 선별을 위하여 농축되고, 

스크리닝되고, 및/또는 배양될 수 있다. 한 구체예에서, 상층액은 농축되고(바람직하게는, 항원-특이성 분석, 

특히 ELISA 분석에 의해) 및/또는 항체 기능성에 대하여 스크리닝된다. 

다른 구체예에서, 원하는 분비된 단일클론 항체의 존재를 검출하기 위하여 앞서 기술된 상층액이 선택적으로 스 

크리닝되는 농축된, 바람직하게는 클론성, 항원-특이적 B 세포 집단은 소수의 B 세포, 바람직하게는 단일 B 세 

포의 분리에 이용되고, 이는 이후, 클론 B 세포 집단 내에서 단일 항체-생산 B 세포의 존재를 확증하기 위하여 

적절한 분석법으로 조사된다. 한 구체예에서 대략 1개 내지 대략 20개의 세포, 바람직하게는 대략 15, 12, 10, 

5, 또는 3개 이하, 또는 그 내에 증분의 세포, 가장 바람직하게는 단일 세포가 클론 B 세포 집단으로부터 분리 

된다. 스크리닝은 바람직하게는, 항원-특이성 분석, 특히 할로 분석에 의해 달성된다. 할로 분석은 전장 

단백질, 또는 이의 단편으로 수행될 수 있다. 항체-포함 상층액은 또한, 항원 결합 친화성; 항원-리간드 결합의 

작동 또는 길항, 특정한 표적 세포 유형의 증식의 유도 또는 저해; 표적 세포의 용해의 유도 또는 저해, 그리고 

항원을 수반하는 생물학적 경로의 유도 또는 저해 중에서 적어도 하나에 대하여 스크리닝될 수 있다. 

확인된 항원-특이적 세포는 원하는 단일클론 항체를 인코딩하는 상응하는 핵산 서열을 도출하는데 이용될 수 있 

다(AluI 다이제스트는 웰마다 단일 단일클론 항체 유형만 생산된다는 것을 확증할 수 있다). 앞서 언급된 바와 

같이, 이들 서열은 인간 약제에서 이용에 적합해지도록 예로써, 인간화에 의해 돌연변이될 수 있다. 

앞서 언급된 바와 같이, 이러한 과정에 이용되는 농축된 B 세포 집단 역시 반복되거나 상이한 순서로 수행될 수 

있는 앞서 기술된 단계에 따른 항체 선별을 위하여 더욱 농축되고, 스크리닝되고, 및/또는 배양될 수 있다. 바 

람직한 구체예에서, 농축된, 바람직하게는 클론성, 항원-특이적 세포 집단의 적어도 하나의 세포는 분리되고, 

배양되고, 그리고 항체 선별에 이용된다. 

따라서 한 구체예에서, 본 발명에서는 아래의 단계를 포함하는 방법을 제시한다: 

a. 면역화된 숙주로부터 세포 집단을 수확하여 수확된 세포 집단을 획득하는 단계; 

b. 수확된 세포 집단으로부터 적어도 하나의 단일 세포 현탁액을 생성시키는 단계; 

c. 적어도 하나의 단일 세포 현탁액을 바람직하게는, 색층분석으로 농축하여 첫 번째 농축된 세포 집단을 형성 

하는 단계; 


d. 첫 번째 농축된 세포 집단을 바람직하게는, ELISA 분석으로 농축하여 두 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 

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[0563] 

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[0565] 

[0566] 

[0567] 

[0568] 

[0569] 

[0570] 

[0571] 

[0572] 

단계, 상기 세포 집단은 바람직하게는, 클론성이다, 다시 말하면, 이는 단일 유형의 항원-특이적 B 세포만을 포 

함한다; 

e. 두 번째 농축된 세포 집단을 바람직하게는, 할로 분석으로 농축하여 원하는 항원에 특이적인 항체를 생산하 

는 단일 또는 소수의 세포를 포함하는 세 번째 농축된 세포 집단을 형성하는 단계; 그리고 

f. 세 번째 농축된 세포 집단으로부터 분리된 항원-특이적 세포에 의해 생산된 항체를 선별하는 단계. 

상기 방법은 수확된 세포 집단을 항체 결합 강도(친화성, 친화력) 및/또는 항체 기능성에 대하여 스크리닝하는 

하나 이상의 단계를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 스크리닝 단계에는 확인된 항원-특이적 B 세포에 의해 생산 

된 항체가 최소 항원 결합 친화성을 갖는 항체를 생산하는 지의 여부; 상기 항체가 리간드에 대한 원하는 항원 

의 결합을 작동하거나, 또는 길항하는 지의 여부; 상기 항체가 특이적 세포 유형의 증식을 유도하거나, 또는 저 

해하는 지의 여부; 상기 항체가 표적 세포에 대한 세포용해 반응을 유도하거나, 또는 도출하는 지의 여부; 상기 

항체가 특이적 에피토프에 결합하는 지의 여부; 그리고 상기 항체가 항원을 수반하는 특정한 생물학적 경로 

(들)를 조절(저해 또는 작동)하는 지의 여부를 검출하는 분석 방법이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 

유사하게, 상기 방법은 두 번째 농축된 세포 집단을 항체 결합 강도 및/또는 항체 기능성에 대하여 스크리닝하 

는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다. 

상기 방법은 선별된 항체의 폴리펩티드 서열 또는 상응하는 핵산 서열을 염기서열분석하는 단계를 추가로 포함 

할 수 있다. 상기 방법은 또한, 선별된 항체의 서열, 이의 단편, 또는 유전적으로 변형된 이형을 이용하여 재조 

합 항체를 생산하는 단계를 포함한다. 원하는 특성을 유지시키기 위하여 항체 서열을 돌연변이시키는 방법은 당 

업자에게 널리 공지되어 있고, 여기에는 인간화, 키메라화, 단일 쇄 항체의 생산이 포함된다; 이들 돌연변이 방 

법은 원하는 이펙터 기능, 면역원성, 안정성, 당화의 제거 또는 부가 등을 갖는 재조합 항체를 산출할 수 있다. 

재조합 항체는 포유동물 세포, 예를 들면, CHO, COS, BHK, HEK-293, 세균 세포, 효모 세포, 식물 세포, 곤충 세 

포, 그리고 양서류 세포가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 임의의 적절한 재조합 세포에 의해 생산될 수 

있다. 한 구체예에서, 이들 항체는 배수체 효모 세포, 다시 말하면, 2배체 효모 세포, 특히 피치아(Pichia)에서 

발현된다. 

한 구체예에서, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다: 

a. 항원에 대하여 숙주를 면역화시켜 숙주 항체를 생성시키는 단계; 

b. 숙주 항체를 항원 특이성과 중화에 대하여 스크리닝하는 단계; 

c. 숙주로부터 B 세포를 수확하는 단계; 

d. 수확된 B 세포를 농축하여 항원-특이적 세포의 증가된 빈도를 갖는 농축된 세포 집단을 생성시키는 단계; 

e. 적어도 하나의 배양 웰에서 클론 집단을 생산하기 위하여 단일 B 세포의 생존에 우호적인 조건 하에, 농축된 

세포 집단으로부터 하나 이상의 하위-집단을 배양하는 단계; 

f. 클론 집단이 항원에 특이적인 항체를 생산하는 지를 결정하는 단계; 

g. 단일 B 세포를 분리하는 단계; 그리고 

h. 단일 B 세포에 의해 생산된 항체의 핵산 서열을 염기서열분석하는 단계. 

항체를 인간화시키는 방법 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 항체 중쇄와 경쇄를 인간화시키는 방법이 제시된다. 이러한 구체예에서, 중쇄와 

경쇄의 인간화를 위하여 아래의 방법이 수행된다: 

경쇄 

1. 신호 펩티드 서열 다음에 첫 번째 아미노산을 확인한다. 이는 골격 1의 시작이다. 토끼 경쇄 단백질 서열에 

대한 신호 펩티드는 첫 번째 개시 메티오닌에서 시작되고 전형적으로, 22개 아미노산 길이를 갖지만 반드시 그 

러한 것은 아니다. 성숙 폴리펩티드의 시작은 또한, N-말단 단백질 염기서열분석에 의해 경험적으로 

결정되거나, 또는 예측 알고리즘(prediction algorithm)을 이용하여 예측될 수 있다. 이는 또한, 당업자에 의해 

고전적으로 정의되는 골격 1의 시작이다. 

- 89 - 


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[0583] 

[0584] 

[0585] 

[0586] 

[0587] 

실례: 'AYDM…'으로 시작되는 도 2에서 RbtVL 아미노산 잔기 

2. 골격 3의 끝을 확인한다. 이는 전형적으로, 골격 1의 시작 다음에 86-90개 아미노산이고, 그리고 

전형적으로, 2개의 티로신 잔기가 선행하는 시스테인 잔기이다. 이는 당업자에 의해 고전적으로 정의되는 골격 

3의 끝이다. 

실례: 'TYYC'로 끝나는 도 2에서 RbtVL 아미노산 잔기 88 

3. 앞서 정의된 바와 같은 골격 1의 시작에서부터 골격 3의 끝까지 폴리펩티드의 토끼 경쇄 서열을 이용하고 가 

장 유사한 인간 항체 단백질 서열에 대한 서열 상동성 검색을 수행한다. 이는 전형적으로, 면역원성의 가능성을 

감소시키기 위하여 항체 성숙 이전에 인간 생식세포 서열의 데이터베이스에 대한 검색이긴 하지만, 임의의 인간 

서열이 이용될 수 있다. 전형적으로, 서열 데이터베이스를 최대 상동성에 대하여 검색하는데 BLAST와 같은 프로 

그램이 이용될 수 있다. 인간 항체 서열의 데이터베이스는 다양한 출처, 예를 들면, NCBI(National Center for 

Biotechnology Information)로부터 확인될 수 있다. 

실례: 도 2에서 1번 내지 88번 잔기로부터 RbtVL 아미노산 서열은 인간 항체 생식세포 데이터베이스에 대하여 

BLAST된다. 상위 3개의 독특한 답변된 서열은 도 2에서 L12A, V1과 Vx02로서 도시된다. 

4. 일반적으로, 최대 상동성 인간 생식세포 가변 경쇄 서열은 이후, 인간화를 위한 기초로서 이용된다. 하지만, 

당업자는 서열 갭 및 골격 유사성을 비롯한 다른 인자에 기초하여, 상동성 알고리즘에 의한 결정에서 최대 상동 

성이 아닌 다른 서열의 이용을 결정할 수도 있다. 

실례: 도 2에서, L12A는 최대 상동성 인간 생식세포 가변 경쇄 서열이고 RbtVL의 인간화를 위한 기초로서 이용 

된다. 

5. 경쇄 인간화에 이용되는 인간 동족체에 대한 골격과 CDR 배열(FR1, FR2, FR3, CDR1 & CDR2)을 결정한다. 이 

는 당분야에서 기술된 바와 같은 전통적인 배치(layout)를 이용한다. 골격과 CDR 영역의 배치를 유지하면서 토 

끼 가변 경쇄 서열과 인간 동족체를 정렬한다. 

실례: 도 2에서, RbtVL 서열은 인간 상동성 서열 L12A와 함께 정렬되고, 그리고 골격과 CDR 도메인이 

표시된다. 

6. 인간 상동성 경쇄 서열 CDR1과 CDR2 영역을 토끼 서열로부터 CDR1과 CDR2 서열로 대체한다. 토끼와 인간 CDR 

서열 간에 길이 차이가 존재하면, 전체 토끼 CDR 서열 및 이들의 길이를 이용한다. 결과의 인간화된 항체의 특 

이성, 친화성 및/또는 면역원성은 더욱 작은 또는 더욱 큰 서열 교환이 수행되거나, 또는 특정한 잔기(들)가 변 

경되면, 변화되지 않는 것이 가능하고, 기술된 이들 교환이 성공적으로 이용되긴 했지만 다른 변화가 허용될 수 

있는 가능성을 배제시키지 않는다. 

실례: 도 2에서, 인간 상동성 가변 경쇄 L12A의 CDR1과 CDR2 아미노산 잔기는 RbtVL 토끼 항체 경쇄 서열로부 

터 CDR1과 CDR2 아미노산 서열로 대체된다. 인간 L12A 골격 1, 2와 3은 변경되지 않는다. 결과의 인간화된 서열 

은 하기에, 1번 내지 88번 잔기로부터 VLh로서 도시된다. 주의: L12A 인간 서열과 상이한 잔기만 밑줄로 표시되 

고, 따라서 토끼-유래된 아미노산 잔기이다. 본 실례에서, 88개 잔기 중에서 8개만 인간 서열과 상이하다. 

7. 단계 6에서 산출된 새로운 하이브리드 서열의 골격 3 다음에, 토끼 경쇄 항체 서열의 전체 CDR3을 부착한다. 

CDR3 서열은 다양한 길이일 수 있지만, 전형적으로 9개 내지 15개 아미노산 잔기 길이를 갖는다. CDR3 영역 및 

그 뒤에 오는 골격 4 영역의 시작은 당업자에 의해 고전적으로 정의되고 확인가능하다. 전형적으로, 골격 4의 

시작, 그리고 따라서 CDR3의 끝 다음은 서열 'FGGG…'로 구성되지만, 이들 잔기에 일부 변이가 존재할 수 있다. 

실례: 도 2에서, RbtVL의 CDR3(89번 내지 100번 아미노산 잔기)이 VLh로 표시된 인간화 서열 내에서 골격 3의 

끝 다음에 추가된다. 


8. 전형적으로, 가변 경쇄의 최종 11개 아미노산 잔기이고 상기 단계 7에서 지시된 바와 같이 시작되고 전형적 

으로, 아미노산 서열 '…VVKR'로 끝나는 토끼 경쇄 골격 4는 일반적으로, 생식세포 서열로부터 최근접 인간 경 

쇄 골격 4 동족체로 대체된다. 빈번하게, 인간 경쇄 골격 4는 서열 'FGGGTKVEIKR'을 보유한다. 최대 상동성이 

아닌, 또는 달리 상이한 다른 인간 경쇄 골격 4 서열이 결과의 인간화된 항체의 특이성, 친화성 및/또는 면역원 

성에 영향을 주지 않으면서 이용될 수 있다. 인간 경쇄 골격 4 서열은 상기 단계 7로부터 CDR3 서열 바로 다음 

에, 가변 경쇄 인간화된 서열의 끝에 추가된다. 이는 가변 경쇄 인간화된 아미노산 서열의 끝이다. 

실례: 도 2에서, RbtVL 토끼 경쇄 서열의 골격 4(FR4)는 상동성 인간 FR4 서열 위에 도시된다. 인간 FR4 서열 

- 90 -

[0588] 

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[0599] 

[0600] 

은 상기 단계 7에서 추가된 CD3 영역의 끝 바로 다음에, 인간화된 가변 경쇄 서열(VLh)에 추가된다. 

이에 더하여, 도 34와 35에서는 본 발명에 따른 Ab1에서 가변 중쇄와 경쇄 영역으로부터 인간화된 선호되는 항- 

IL-6 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열을 도시한다. 이들 인간화된 경쇄와 중쇄 영역은 각각, 서열 번호: 647 또는 

651, 그리고 서열 번호: 652, 656, 657 또는 658 내에 포함된 폴리펩티드 내에 포함된다. 서열 번호: 657에서 

인간화된 가변 중쇄 영역의 CDR2(CDR2에서 세린 치환을 포함)는 서열 번호: 658 내에 포함된다. 경쇄와 중쇄의 

변이체를 예시하는 정렬은 각각, 도 36과 37에서 도시되는데, 이들 CDR 영역 내에서 서열 차이는 강조된다. CDR 

서열과 전형적 코딩 서열의 서열 식별자는 상기 표 1에 요약된다. 

중쇄 

1. 신호 펩티드 서열 다음에 첫 번째 아미노산을 확인한다. 이는 골격 1의 시작이다. 토끼 중쇄 단백질 서열에 

대한 신호 펩티드는 첫 번째 개시 메티오닌에서 시작되고 전형적으로, 19개 아미노산 길이를 갖는다. 항상 그러 

한 것은 아니지만 전형적으로, 토끼 중쇄 신호 펩티드의 최종 3개의 아미노산 잔기는 '…VQC'이고, 그 다음에 

골격 1의 시작이다. 성숙 폴리펩티드의 시작은 또한, N-말단 단백질 염기서열분석에 의해 경험적으로 결정되거 

나, 또는 예측 알고리즘(prediction algorithm)을 이용하여 예측될 수 있다. 이는 또한, 당업자에 의해 고전적 

으로 정의되는 골격 1의 시작이다 

실례: 'QEQL…'로 시작되는 도 2에서 RbtVH 아미노산 잔기 

2. 골격 3의 끝을 확인한다. 이는 전형적으로, 골격 1의 시작 다음에 95-100개 아미노산이고, 그리고 전형적으 

로, '…CAR'(알라닌은 발린일 수도 있다)의 최종 서열을 보유한다. 이는 당업자에 의해 고전적으로 정의되는 골 

격 3의 끝이다. 

실례: '…FCVR'로 끝나는 도 2에서 RbtVH 아미노산 잔기 98 

3. 앞서 정의된 바와 같은 골격 1의 시작에서부터 골격 3의 끝까지 폴리펩티드의 토끼 중쇄 서열을 이용하고 가 

장 유사한 인간 항체 단백질 서열에 대한 서열 상동성 검색을 수행한다. 이는 전형적으로, 면역원성의 가능성을 

감소시키기 위하여 항체 성숙 이전에 인간 생식세포 서열의 데이터베이스에 대한 검색이긴 하지만, 임의의 인간 

서열이 이용될 수 있다. 전형적으로, 서열 데이터베이스를 최대 상동성에 대하여 검색하는데 BLAST와 같은 프로 

그램이 이용될 수 있다. 인간 항체 서열의 데이터베이스는 다양한 출처, 예를 들면, NCBI(National Center for 

Biotechnology Information)로부터 확인될 수 있다. 

실례: 도 2에서 1번 내지 98번 잔기로부터 RbtVH 아미노산 서열은 인간 항체 생식세포 데이터베이스에 대하여 

BLAST된다. 상위 3개의 독특한 답변된 서열은 도 2에서 3-64-04, 3-66-04, 그리고 3-53-02로서 도시된다. 

4. 일반적으로, 최대 상동성 인간 생식세포 가변 중쇄 서열은 이후, 인간화를 위한 기초로서 이용된다. 하지만, 

당업자는 서열 갭 및 골격 유사성을 비롯한 다른 인자에 기초하여, 상동성 알고리즘에 의한 결정에서 최대 상동 

성이 아닌 다른 서열의 이용을 결정할 수도 있다. 

실례: 도 2에서 3-64-04는 최대 상동성 인간 생식세포 가변 중쇄 서열이고 RbtVH의 인간화를 위한 기초로서 이 

용된다. 

5. 중쇄 인간화에 이용되는 인간 동족체에 대한 골격과 CDR 배열(FR1, FR2, FR3, CDR1 & CDR2)을 결정한다. 이 

는 당분야에서 기술된 바와 같은 전통적인 배치(layout)를 이용한다. 골격과 CDR 영역의 배치를 유지하면서 토 

끼 가변 중쇄 서열과 인간 동족체를 정렬한다. 

실례: 도 2에서, RbtVH 서열은 인간 상동성 서열 3-64-04와 함께 정렬되고, 그리고 골격과 CDR 도메인이 표시 

된다. 


6. 인간 상동성 중쇄 서열 CDR1과 CDR2 영역을 토끼 서열로부터 CDR1과 CDR2 서열로 대체한다. 토끼와 인간 CDR 

서열 간에 길이 차이가 존재하면, 전체 토끼 CDR 서열 및 이들의 길이를 이용한다. 이에 더하여, 인간 중쇄 골 

격 1 영역의 최종 3개의 아미노산을 토끼 중쇄 골격 1의 최종 3개의 아미노산으로 대체하는 것이 필요할 수도 

있다. 항상 그러한 것은 아니지만 전형적으로, 토끼 중쇄 골격 1 내에서, 이들 3개의 잔기는 세린 잔기가 선행 

하는 글리신 잔기 다음에 위치한다. 이에 더하여, 인간 중쇄 골격 2 영역의 최종 아미노산을 토끼 중쇄 골격 2 

의 최종 아미노산으로 대체하는 것이 필요할 수도 있다. 항상 그러한 것은 아니지만 전형적으로, 이는 토끼 중 

쇄 골격 2 내에서 이소류신 잔기가 선행하는 글리신 잔기이다. 결과의 인간화된 항체의 특이성, 친화성 및/또는 

- 91 -

[0601] 

[0602] 

[0603] 

[0604] 

[0605] 

[0606] 

[0607] 

[0608] 

면역원성은 더욱 작은 또는 더욱 큰 서열 교환이 수행되거나, 또는 특정한 잔기(들)가 변경되면, 변화되지 않는 

것이 가능하고, 기술된 이들 교환이 성공적으로 이용되긴 했지만 다른 변화가 허용될 수 있는 가능성을 배제시 

키지 않는다. 가령, 트립토판 아미노산 잔기는 전형적으로, 토끼 중쇄 CDR2 영역의 끝에서부터 4개 잔기 앞에서 

발생하는 반면, 인간 중쇄 CDR2 내에서 이러한 잔기는 전형적으로, 세린 잔기이다. 상기 위치에서 토끼 트립토 

판 잔기의 인간 세린 잔기로의 변화는 인간화된 항체의 특이성 또는 친화성에 거의 또는 전혀 영향을 주지 않는 

것으로 증명되었고, 따라서 인간화된 서열 내에서 토끼 서열-유래된 아미노산 잔기의 함량을 더욱 감소시킨다. 

실례: 도 2에서, 인간 상동성 가변 중쇄의 CDR1과 CDR2 아미노산 잔기는 토끼 서열(63번 위치) 내에서 트립토 

판 및 인간 서열 내에서 동일한 위치에서 세린이고, 그리고 인간 세린 잔기로서 유지되는 상자로 표시된 잔기를 

제외하고, RbtVH 토끼 항체 경쇄 서열로부터 CDR1과 CDR2 아미노산 서열로 대체된다. 이들 CDR1과 CDR2 변화에 

더하여, 골격 1의 최종 3개의 아미노산(위치 28-30) 및 골격 2의 최종 잔기(위치 49)는 인간이 아닌 토끼 아미 

노산 잔기로서 유지된다. 결과의 인간화된 서열은 하기에, 1번 내지 98번 잔기로부터 VHh로서 도시된다. 주의: 

3-64-04 인간 서열과 상이한 잔기만 밑줄로 표시되고, 따라서 토끼-유래된 아미노산 잔기이다. 본 실례에서, 98 

개 잔기 중에서 15개만 인간 서열과 상이하다 

7. 단계 6에서 산출된 새로운 하이브리드 서열의 골격 3 다음에, 토끼 중쇄 항체 서열의 전체 CDR3을 부착한다. 

CDR3 서열은 다양한 길이일 수 있지만, 전형적으로 5개 내지 19개 아미노산 잔기 길이를 갖는다. CDR3 영역 및 

그 뒤에 오는 골격 4 영역의 시작은 당업자에 의해 고전적으로 정의되고 확인가능하다. 전형적으로, 골격 4의 

시작, 그리고 따라서 CDR3의 끝 다음은 서열 WGXG…(여기서 X는 일반적으로, Q 또는 P)로 구성되지만, 이들 잔 

기에 일부 변이가 존재할 수 있다 

실례: RbtVH의 CDR3(99번 내지 110번 아미노산 잔기)이 VHh로 표시된 인간화 서열 내에서 골격 3의 끝 다음에 

추가된다. 

8. 전형적으로, 가변 중쇄의 최종 11개 아미노산 잔기이고 상기 단계 7에서 지시된 바와 같이 시작되고 전형적 

으로, 아미노산 서열 '…TVSS'로 끝나는 토끼 중쇄 골격 4는 일반적으로, 생식세포 서열로부터 최근접 인간 중 

쇄 골격 4 동족체로 대체된다. 빈번하게, 인간 중쇄 골격 4는 서열 WGQGTLVTVSS'을 보유한다. 최대 상동성이 아 

닌, 또는 달리 상이한 다른 인간 중쇄 골격 4 서열이 결과의 인간화된 항체의 특이성, 친화성 및/또는 면역원성 

에 영향을 주지 않으면서 이용될 수 있다. 인간 중쇄 골격 4 서열은 상기 단계 7로부터 CDR3 서열 바로 다음에, 

가변 중쇄 인간화된 서열의 끝에 추가된다. 이는 가변 중쇄 인간화된 아미노산 서열의 끝이다 

실례: 도 2에서, RbtVH 토끼 중쇄 서열의 골격 4(FR4)는 상동성 인간 중쇄 FR4 서열 위에 도시된다. 인간 FR4 

서열은 상기 단계 7에서 추가된 CD3 영역의 끝 바로 다음에, 인간화된 가변 중쇄 서열(VHh)에 추가된다. 

항체 및 이들의 단편을 생산하는 방법 

본 발명은 또한, 본 명세서에서 기술된 항체 또는 이들의 단편의 생산에 관계한다. 본 명세서에서 기술된 항체 

또는 이들의 단편에 상응하는 재조합 폴리펩티드는 교배 적격성 효모의 배수체, 바람직하게는 2배체 또는 4배체 

균주로부터 분비된다. 예시적인 구체예에서, 본 발명은 배수체 효모를 포함하는 배양액을 이용하여 연장된 

기간, 다시 말하면, 적어도 수일 내지 1주일, 더욱 바람직하게는 적어도 1개월 또는 수개월, 그리고 이보다 더 

욱 바람직하게는 적어도 6개월 내지 1년 이상 동안, 분비된 형태로 이들 재조합 폴리펩티드를 생산하는 방법에 

관계한다. 이들 배수체 효모 배양액은 적어도 10-25 ㎎/ℓ, 더욱 바람직하게는 적어도 50-250 ㎎/ℓ, 이보다 더 

욱 바람직하게는 적어도 500-1000 ㎎/ℓ, 그리고 가장 바람직하게는 1 gram/ℓ 이상의 재조합 폴리펩티드(들)를 

발현할 것이다. 


본 발명의 한 구체예에서, 한 쌍의 유전적으로 명료한 효모 반수체 세포가 원하는 이형멀티머 단백질의 아단위 

를 포함하는 발현 벡터로 형질전환된다. 한쪽 반수체 세포는 첫 번째 발현 벡터를 포함하고, 그리고 두 번째 반 

수체 세포는 두 번째 발현 벡터를 포함한다. 다른 구체예에서, 2배체 효모 세포는 하나 이상의 재조합 폴리펩티 

드의 발현과 분비를 제공하는 하나 이상의 발현 벡터로 형질전환될 것이다. 또 다른 구체예에서, 단일 반수체 

세포는 하나 이상의 벡터로 형질전환되고 융합 또는 교배 전략으로 배수체 효모를 생산하는데 이용될 수 있다. 

또 다른 구체예에서, 이배체 효모 배양액은 원하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 발현과 분비를 제공하는 하나 

이상의 벡터로 형질전환될 수 있다. 이들 벡터는 상동성 재조합을 통해, 또는 리콤비나아제(recombinase), 예를 

들면, Cre/Lox 또는 Flp/Frt를 이용하여 효모 세포의 게놈 내로 무작위로 통합되는 벡터, 예를 들면, 선형화된 

플라스미드 또는 다른 선형 DNA 산물을 포함할 수 있다. 선택적으로, 추가의 발현 벡터가 반수체 또는 2배체 세 

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[0611] 


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[0615] 

[0616] 

포 내로 도입될 수 있다; 또는 첫 번째 또는 두 번째 발현 벡터가 이형삼합체(heterotrimer), 이형사합체 

(heterotetramer) 등의 합성을 위한 추가의 코딩 서열을 포함할 수 있다. 비-동일성 폴리펩티드의 발현 수준은 

개별적으로 측정되고, 그리고 적절한 선별, 벡터 사본수, 프로모터 강도 및/또는 유도 등을 통해 조정될 수 있 

다. 형질전환된 반수체 세포는 유전적으로 교배되거나 융합된다. 결과의 2배체 또는 4배체 균주는 완전하게 조 

립되고 생물학적 기능성인 단백질, 본 명세서에서 기술된 인간화된 항체, 또는 이들의 단편을 생산하고 분비하 

는데 이용된다. 

단백질 생산을 위한 2배체 또는 4배체 세포의 이용은 예상치 못한 이점을 제공한다. 이들 세포는 반수체 세포 

의 성장에 유해할 수 있는 조건에서, 그리고 연장된 기간 동안 생산 목적으로 증대, 다시 말하면, 확대될 수 있 

고, 이들 조건은 높은 세포 밀도; 최소 배지에서 성장; 낮은 온도에서 성장; 선택성 압력의 부재에서 안정적인 

성장을 포함하고, 그리고 시간의 흐름에서 이종성 유전자 서열 일체성의 유지 및 높은 수준 발현의 유지를 제공 

할 수 있다. 이론에 한정됨 없이, 본 발명자들은 이들 이점이 적어도 부분적으로, 2가지 별개의 모 반수체 균주 

로부터 2배체 균주의 산출로부터 발생한다고 이론화한다. 이들 반수체 균주는 다수의 사소한 자가영양 돌연변이 

를 포함할 수 있고, 이들 돌연변이는 2배체 또는 4배체에서 보완되고, 높은 선택성 조건 하에 성장 및 강화된 

생산을 가능하게 한다. 

형질전환된 교배 적격성 반수체 효모 세포는 원하는 단백질의 아단위 편성(subunit pairing)을 가능하게 하는 

유전학적 방법을 제공한다. 반수체 효모 균주는 2가지 발현 벡터: 한쪽 폴리펩티드 사슬의 합성을 주동하는 첫 

번째 벡터 및 두 번째, 비-동일성 폴리펩티드 사슬의 합성을 주동하는 두 번째 벡터 각각으로 형질전환된다. 이 

들 2개의 반수체 균주는 최적화된 표적 단백질 생산이 달성될 수 있는 2배체 숙주를 제공하기 위하여 교배된다. 

선택적으로, 추가의 비-동일성 코딩 서열(들)이 제시된다. 이런 서열은 추가의 발현 벡터 상에, 또는 첫 번째 

또는 두 번째 발현 벡터 내에 존재할 수 있다. 당분야에 공지된 바와 같이, 복합 코딩 서열은 개별 프로모터로 

부터 독립적으로 발현되거나, 또는 시스트론(단백질 인코딩 부위)의 개시 코돈, 예를 들면, ATG에 직접적인 내 

부 리보솜 결합을 촉진하고, 따라서 유전자의 캡(cap)-독립성 번역을 유발하는 요소인 "내부 리보솜 결합 부위" 

또는 "IRES"의 포함을 통해 통합적으로 발현될 수 있다. 효모에서 기능하는 IRES 요소는 Thompson et al. 

(2001) P.N.A.S. 98:12866-12868에서 기술된다. 

본 발명의 한 구체예에서, IgA의 강화된 안정성을 제공하는 항체 서열은 분비 J 사슬과 공동으로 

생산된다(참조: U.S. 특허 No. 5,959,177; 그리고 5,202,422). 

바람직한 구체예에서, 이들 2개의 반수체 효모 균주는 각각 영양요구성이고, 그리고 이들 반수체 세포의 성장을 

위하여 배지의 보완을 필요로 한다. 이들 한 쌍의 영양요구체는 상보적이고, 따라서 2배체 산물은 반수체 세포 

에 요구되는 보완물질의 부재에서 성장할 것이다. 효모에서 아미노산(가령, met, lys, his, arg 등), 뉴클레오 

시드(가령, ura3, ade1 등) 등에 대한 요구를 비롯하여 많은 유전자 마커가 공지되어 있다. 아미노산 마커가 본 

발명의 방법에 바람직할 수 있다. 대안으로, 원하는 벡터를 포함하는 2배체 세포는 다른 수단에 의해, 예를 들 

면, 다른 마커, 예를 들면, 녹색 형광 단백질, 항생제 내성 유전자, 다양한 우성 선별가능 마커 등의 이용에 의 

해 선별될 수 있다. 

2개의 형질전환된 반수체 세포는 유전적으로 교배되고, 그리고 이러한 교배 사건으로부터 발생하는 2배체 균주 

는 그들의 하이브리드 영양 요구 및/또는 항생제 내성 스펙트럼에 의해 선별될 수 있다. 대안으로, 이들 2개의 

형질전환된 반수체 균주의 집단은 스페로플라스트화되고 융합되고, 그리고 2배체 자손이 재생되고 선별된다. 어 

느 한쪽 방법에 의해, 2배체 균주는 그들의 모와 상이한 배지에서 성장하는 능력에 기초하여, 확인되고 선별적 

으로 성장될 수 있다. 가령, 이들 2배체 세포는 항생제를 포함하는 최소 배지에서 성장될 수 있다. 이러한 2배 

체 합성 전략은 일정한 이점을 갖는다. 2배체 균주는 재조합 단백질의 생산 및/또는 분비에 영향을 줄 수 있는, 

기초 돌연변이에 더욱 넓은 보완을 통하여 강화된 수준의 이종성 단백질을 생산하는 잠재력을 갖는다. 게다가, 

일단 안정적인 균주가 획득되면, 이들 균주를 선별하는데 이용되는 임의의 항생제는 성장 배지 내에 반드시 연 

속적으로 존재할 필요가 없다. 

앞서 언급된 바와 같이, 일부 구체예에서, 반수체 효모는 단일 또는 복합 벡터로 형질전환되고, 그리고 상기 벡 

터(들)를 포함하는 2배체 세포를 생산하기 위하여 비-형질전환된 세포와 교배되거나 융합될 수 있다. 다른 구체 

예에서, 배수체 효모 세포는 2배체 효모 세포에 의한 원하는 이종성 폴리펩티드의 발현과 분비를 제공하는 하나 

이상의 벡터로 형질전환될 수 있다. 


본 발명의 한 구체예에서, 2개의 반수체 균주는 폴리펩티드의 라이브러리, 예를 들면, 항체 중쇄 또는 경쇄의 

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라이브러리로 형질전환된다. 이들 폴리펩티드를 합성하는 형질전환된 반수체 세포는 상보성 반수체 세포와 교배 

된다. 결과의 2배체 세포는 기능성 단백질에 대하여 스크리닝된다. 이들 2배체 세포는 기능 검사를 위한 다수의 

폴리펩티드 조합을 신속하고, 편의하고, 저렴하게 확보하는 수단을 제공한다. 이러한 기술은 특히, 최적화된 아 

단위 합성 수준이 기능성 단백질 발현과 분비에 결정적인 이형이합체 단백질 산물의 산출에 적용가능하다. 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 2개의 아단위의 발현 수준 비율은 산물 산출을 최대화시키기 위하여 조절된다. 

이형이합체 아단위 단백질 수준은 이전에, 최종 산물 산출에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다(Simmons LC, J 

Immunol Methods. 2002 May 1;263(1-2):133-47). 조절은 발현 벡터 상에 존재하는 마커에 대한 선별에 의해 교 

배 단계에 앞서 달성될 수 있다. 벡터의 사본수를 안정적으로 증가시킴으로써, 발현 수준이 증가될 수 있다. 일 

부 사례에서, 폴리펩티드의 아단위 간에 균형된 비율에 도달하기 위하여 다른 사슬에 비하여 한쪽 사슬의 수준 

을 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 항생제 내성 마커, 예를 들면, Zeocin(플레오마이신) 내성 마커, G418 

내성 등이 이런 목적에 유용하고 더욱 높은 수준의 Zeocin(플레오마이신) 또는 G418에 내성인 형질전환체를 

선별함으로써 균주 내에서 발현 벡터의 복수 통합된 사본을 포함하는 균주에 대한 농축 수단을 제공한다. 아단 

위 유전자의 적절한 비율, 예를 들면, 1:1; 1:2 등은 효과적인 단백질 생산에 중요할 수 있다. 심지어 양쪽 아 

단위를 전사하기 위하여 동일한 프로모터가 이용될 때, 많은 다른 인자가 발현된 단백질의 최종 수준에 기여하 

고, 이런 이유로 다른 쪽에 비하여 한쪽 인코딩된 유전자의 사본의 숫자를 증가시키는 것이 유용할 수 있다. 대 

안으로, 단일 사본 벡터 균주에 비하여 더욱 높은 수준의 폴리펩티드를 생산하는 2배체 균주는 발현 벡터의 복 

수 사본을 보유하는 2개의 반수체 균주를 교배함으로써 산출된다. 

숙주 세포는 앞서 기술된 발현 벡터로 형질전환되고, 교배되어 2배체 균주를 형성하고, 그리고 프로모터를 유도 

하거나, 형질전환체를 선별하거나, 또는 원하는 서열을 인코딩하는 유전자를 증폭하기 위하여 적절하게 변형된 

전통적인 영양 배지에서 배양된다. 효모의 성장에 적합한 다수의 최소 배지는 당분야에 공지되어 있다. 이들 

배지는 필요에 따라, 염(가령, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 그리고 인산염), 완충제(가령, 인산염, HEPES), 뉴 

클레오시드(가령, 아데노신과 티미딘), 항생제, 미량 원소, 그리고 글루코오스 또는 등가의 에너지 공급원으로 

보충될 수 있다. 임의의 다른 필요 보충물질 역시 당업자에게 공지되어 있는 적절한 농도로 포함될 수 있다. 배 

양 조건, 예를 들면, 온도, pH 등은 발현을 위하여 선별된 숙주 세포에서 기존에 이용된 것들이고, 그리고 당업 

자에게 명백할 것이다. 

분비된 단백질은 배양 배지로부터 회수된다. 프로테아제 저해제, 예를 들면, 페닐 메틸 설포닐 플루오르화물 

(PMSF)은 정제 동안 단백질 분해(proteolytic degradation)를 저해하는데 유용하고, 그리고 항생제는 외래의 오 

염물질의 성장을 예방하기 위하여 포함될 수 있다. 조성물은 당분야에 공지된 방법을 이용하여 농축, 여과, 분 

석 등이 수행될 수 있다. 

본 발명의 2배체 세포는 생산 목적으로 성장된다. 이런 생산 목적에는 바람직하게는, 미리-형성된 아미노산 및 

다른 복합적 생물분자가 결핍되는 최소 배지, 예를 들면, 질소 공급원으로서 암모니아, 그리고 에너지와 탄소 

공급원으로서 글루코오스, 그리고 인산염, 칼슘 등의 공급원으로서 염을 포함하는 배지에서 성장이 포함된다. 

바람직하게는, 이런 생산 배지는 선택성 작용제, 예를 들면, 항생제, 아미노산, 퓨린, 피리미딘 등이 결핍된다. 

2배체 세포는 높은 세포 밀도, 예를 들면, 적어도 대략 50 g/ℓ; 더욱 일반적으로, 적어도 대략 100 g/ℓ로 성 

장될 수 있고, 그리고 적어도 대략 300, 대략 400, 대략 500 g/ℓ 또는 그 이상이다. 

본 발명의 한 구체예에서, 생산 목적을 위한 개체 세포의 성장은 낮은 온도에서 수행되고, 이들 온도는 로그 상 

(phase) 동안, 정지 상(phase) 동안, 또는 둘 모두에서 낮아질 수 있다. 용어 "낮은 온도"는 적어도 대략 15℃, 

더욱 일반적으로 적어도 대략 17℃의 온도를 지칭하고, 그리고 대략 20℃, 일반적으로 대략 25℃ 이하, 더욱 일 

반적으로 대략 22℃ 이하이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 낮은 온도는 일반적으로 대략 28℃ 이하이다. 성 

장 온도는 생산 배양액에서 전장 분비된 단백질의 생산에 영향을 줄 수 있고, 그리고 배양 성장 온도가 하락하 

면 본래 산물 수율이 강하게 증가될 수 있다. 하락된 온도는 세포 프로테아제 분해의 감소와 함께, 표적 산물을 

생성시키기 위하여 숙주에 의해 이용되는 접힘과 번역후 처리 경로를 통해 세포내 이동(intracellular 

trafficking)을 돕는 것으로 보인다. 

본 발명의 방법은 분비된, 활성 단백질, 바람직하게는 포유동물 단백질의 발현을 제공한다. 본 명세서에서, 한 

구체예에서, 분비된, "활성 항체"는 동계 항원에 정확하게 결합하는 적어도 2개의 적절하게 편성된 사슬의 정확 

하게 접힘된 멀티머를 지칭한다. 활성 단백질의 발현 수준은 일반적으로 적어도 대략 10-50 ㎎/ℓ, 더욱 일반적 

으로 적어도 대략 100 ㎎/ℓ, 바람직하게는 적어도 대략 500 ㎎/ℓ 배양액이고, 그리고 1000 ㎎/ℓ 배양액 또는 

그 이상일 수 있다. 

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본 발명의 방법은 생산 동안 숙주와 이종성 코딩 서열의 증가된 안정성을 제공할 수 있다. 이러한 안정성은 예 

로써, 높은 수준의 발현 기간의 유지에 의해 증명되고, 여기서 발현의 출발 수준은 많아야 대략 20%, 많아야 

10% 감소되고, 그리고 대략 20 배증(doubling), 50 배증, 100 배증, 또는 그 이상에서 많아야 대략 5% 감소될 

수 있다. 

균주 안정성은 또한, 시간의 흐름에서 이종성 유전자 서열 일체성의 유지를 제공하고, 여기서 활성 코딩 서열과 

필수 전사 조절 요소의 서열은 적어도 대략 99%의 2배체 세포, 일반적으로 적어도 대략 99.9%의 2배체 세포, 그 

리고 바람직하게는 대략 20 배증, 50 배증, 100 배증, 또는 그 이상에서 적어도 대략 99.99%의 2배체 세포에서 

유지된다. 바람직하게는, 실질적으로 모든 2배체 세포는 활성 코딩 서열과 필수 전사 조절 요소의 서열을 유지 

한다. 

항체를 생산하는 다른 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 가령, 키메라 항체를 생산하는 방법은 당분야에 

널리 공지되어 있다(참조: U.S. 특허 No. 4,816,567(Cabilly et al.); Morrison et al., P.N.A.S. USA, 

81:8651-55 (1984); Neuberger, M.S. et al., Nature, 314:268-270 (1985); Boulianne, G.L. et al., Nature, 

312:643-46 (1984), 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다). 

유사하게, 인간화된 항체를 생산하는 다른 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다(참조: U.S. 특허 No. 

5,530,101, 5,585,089, 5,693,762와 6,180,370(Queen et al); U.S. 특허 No. 5,225,539와 6,548,640(Winter); 

U.S. 특허 No. 6,054,297, 6,407,213과 6,639,055(Carter et al); U.S. 특허 No. 6,632,927(Adair); Jones, 

P.T. et al, Nature, 321:522-525 (1986); Reichmann, L., et al, Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen, 

M, et al, Science, 239:1534-36 (1988), 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다). 

IL-6 결합 특이성을 갖는 본 발명의 항체 폴리펩티드는 또한, 당업자에게 널리 공지된 전통적인 기술을 이용하 

여, 오페론 및 항체 중쇄를 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 발현 벡터를 작제함으로써 생산될 수 있고, 여기서 

항체 특이성을 위하여 요구되는 CDR을 인코딩하는 DNA 서열은 비-인간 세포 공급원, 바람직하게는 토끼 B-세포 

공급원으로부터 유래되고, 반면 항체 사슬의 나머지 부분을 인코딩하는 DNA 서열은 인간 세포 공급원으로부터 

유래된다. 

두 번째 발현 벡터는 당업자에게 널리 공지된 동일한 전통적인 수단을 이용하여 생산되고, 상기 발현 벡터는 오 

페론 및 항체 경쇄를 인코딩하는 DNA 서열을 포함하고, 여기서 항체 특이성에 요구되는 CDR을 인코딩하는 DNA 

서열은 비-인간 세포 공급원, 바람직하게는 토끼 B-세포 공급원으로부터 유래되고, 반면 항체 사슬의 나머지 부 

분을 인코딩하는 DNA 서열은 인간 세포 공급원으로부터 유래된다. 

이들 발현 벡터는 형질감염된 숙주 세포를 생산하기 위하여 당업자에게 널리 공지된 전통적인 기술에 의해 숙주 

세포 내로 형질감염되고, 상기 형질감염된 숙주 세포는 항체 폴리펩티드를 생산하기 위한 당업자에게 널리 공지 

된 전통적인 기술에 의해 배양된다. 

숙주 세포는 앞서 기술된 2가지 발현 벡터: 오페론 및 경쇄-유래된 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA를 포함하는 첫 

번째 발현 벡터, 그리고 오페론 및 중쇄-유래된 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA를 포함하는 두 번째 벡터로 공동- 

형질감염될 수 있다. 이들 2가지 벡터는 상이한 선별가능 마커를 포함하지만, 바람직하게는 중쇄와 경쇄 폴리펩 

티드의 실질적으로 동등한 발현을 달성한다. 대안으로, 단일 벡터가 이용될 수 있고, 상기 벡터는 중쇄와 경쇄 

폴리펩티드 둘 모두를 인코딩하는 DNA를 포함한다. 중쇄와 경쇄에 대한 코딩 서열은 cDNA를 포함할 수 있다. 

항체 폴리펩티드를 발현하는데 이용되는 숙주 세포는 세균 세포, 예를 들면, 대장균(E. coli), 또는 진핵 세포 

일 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 이러한 목적을 위한 충분히-정의된 유형의 포유동물 세포, 

예를 들면, 골수종 세포 또는 중국 햄스터 난소(Chinese hamster ovary, CHO) 세포주가 이용될 수 있다. 

벡터가 작제되는 일반적인 방법, 숙주 세포를 생산하는데 요구되는 형질감염 방법, 그리고 이들 숙주 세포로부 

터 항체 폴리펩티드를 생산하는데 요구되는 배양 방법 모두 전통적인 기술을 포함한다. 항체를 생산하는데 이용 

되는 세포주는 바람직하게는, 포유동물 세포주이지만, 임의의 다른 적합한 세포주, 예를 들면, 세균 세포주, 예 

를 들면, 대장균(E. coli)-유래된 세균 균주, 또는 효모 세포주가 대용될 수 있다. 

유사하게, 일단 생산된 항체 폴리펩티드는 당분야의 표준 절차, 예를 들면, 십자-흐름 여과(cross-flow 

filtration), 황산암모늄 침전, 친화성 칼럼 색층분석 등에 따라 정제될 수 있다. 


본 명세서에서 기술된 항체 폴리펩티드는 본 발명의 항체 폴리펩티드와 동일한 치료 적용에 유용한 펩티드 또는 

비-펩티드 모방체의 설계와 합성에도 이용될 수 있다(참조: Saragobi et al, Science, 253:792-795 (1991), 이 

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의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다). 

중쇄와 경쇄 폴리펩티드와 폴리뉴클레오티드의 전형적인 구체예 

본 섹션에서는 중쇄와 경쇄 폴리펩티드, 그리고 이런 폴리펩티드를 인코딩하는 예시적인 폴리뉴클레오티드의 예 

시적인 구체예를 열거한다. 이들 예시적인 폴리뉴클레오티드는 개시된 피치아(Pichia) 발현 시스템에서 발현에 

적합하다. 

일정한 구체예에서, 본 발명은 본 출원에서 열거되거나, 또는 본 출원에서 열거된 폴리펩티드를 인코딩하는 폴 

리뉴클레오티드, 또는 낮은-엄밀도 조건, 중간-엄밀도 조건, 또는 높은-엄밀도 조건 하에 상기 폴리뉴클레오티 

드에 하이브리드화되는 폴리뉴클레오티드에 적어도 70%, 예를 들면, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어 

도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 

적어도 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 바람직하게는 IL-6 폴리펩티드에 특이적 결합이 포함 

되지만 이에 국한되지 않는 본 명세서에 열거된 생물학적 활성 중에서 적어도 한 가지를 갖는 폴리펩티드(가령 

면역글로불린 중쇄와 경쇄, 단일-쇄 항체, 항체 단편 등)를 인코딩하는 것들을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 

발명은 이런 폴리뉴클레오티드 및/또는 이런 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드를 포함하는 조성 

물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 IL-6과 연관되거나, 또는 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1로 예방, 

치료 또는 개선될 수 있는 질환 또는 이상(가령, 악액질, 암 피로, 관절염 등)의 치료 방법을 포함하고, 상기 

방법은 이런 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 

일정한 바람직한 구체예에서, 중쇄 폴리펩티드는 도 2와 34-37 또는 표 1에 묘사되고, 그리고 본 명세서에서 열 

거된 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 서열 내에 포함된 것들을 비롯하여, 본 명세서에서 열거된 중쇄 및/또는 경쇄 폴 

리펩티드의 하나 이상의 CDR 서열(본 명세서에서 열거된 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 내에 포함된 것들 포함) 및 본 

명세서에서 열거된 하나 이상의 골격 영역 폴리펩티드를 포함할 것이다. 일정한 바람직한 구체예에서, 중쇄 폴 

리펩티드는 도 2와 34-37 또는 표 1에서 묘사된 바와 같은, 또는 본 명세서에서 열거된 중쇄 또는 경쇄 폴리펩 

티드 내에 포함된 바와 같은 하나 이상의 골격 4 영역 서열을 포함할 것이다. 

일정한 바람직한 구체예에서, 경쇄 폴리펩티드는 도 2와 34-37 또는 표 1에 묘사되고, 그리고 본 명세서에서 열 

거된 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 서열 내에 포함된 것들을 비롯하여, 본 명세서에서 열거된 중쇄 및/또는 경쇄 폴 

리펩티드의 하나 이상의 CDR 서열(본 명세서에서 열거된 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 내에 포함된 것들 포함) 및 본 

명세서에서 열거된 하나 이상의 골격 영역 폴리펩티드를 포함할 것이다. 일정한 바람직한 구체예에서, 경쇄 폴 

리펩티드는 도 2와 34-37 또는 표 1에서 묘사된 바와 같은, 또는 본 명세서에서 열거된 중쇄 또는 경쇄 폴리펩 

티드 내에 포함된 바와 같은 하나 이상의 골격 4 영역 서열을 포함할 것이다. 


본 명세서에서 열거된 임의의 구체예에서, 열거된 일정한 서열은 달리 명시되지 않으면, 서로를 치환할 수 

있다. 특정 서열이 서로를 치환할 수 있다는 상술은 이런 상술이 어디에서 만들어지는 지에 상관없이, 한정이 

아닌 예시인 것으로 이해되고, 그리고 이런 치환은 치환의 예시적인 실례가 열거되지 않을 때에도 포함되는 것 

으로 이해된다. 가령, 하나 이상의 Ab1 경쇄 폴리펩티드, 예를 들면, 서열 번호: 2, 20, 647, 651, 660, 666, 

699, 702, 706, 또는 709 중에서 한 가지가 열거되는 경우에, 달리 명시되지 않으면 다른 Ab1 경쇄 폴리펩티드 

가 치환될 수 있다. 유사하게, Ab1 중쇄 폴리펩티드 중에서 한 가지, 예를 들면, 서열 번호: 3, 18, 19, 652, 

656, 657, 658, 661, 664, 665, 704, 또는 708 중에서 한 가지가 열거되는 경우에, 달리 명시되지 않으면 다른 

Ab1 중쇄 폴리펩티드가 치환될 수 있다. 유사하게, Ab1 경쇄 폴리뉴클레오티드 중에서 한 가지, 예를 들면, 서 

열 번호: 10, 662, 698, 701, 또는 705 중에서 한 가지가 열거되는 경우에, 달리 명시되지 않으면 다른 Ab1 경 

쇄 폴리뉴클레오티드가 치환될 수 있다. 유사하게, Ab1 중쇄 폴리뉴클레오티드 중에서 한 가지, 예를 들면, 서 

열 번호: 11, 663, 700, 703, 또는 707 중에서 한 가지가 열거되는 경우에, 달리 명시되지 않으면 다른 Ab1 중 

쇄 폴리뉴클레오티드가 치환될 수 있다. 부가적으로, 아래의 군 중에서 하나의 임의의 구성원에 관한 상술은 아 

래와 같은, 상기 군의 다른 구성원에 의한 치환을 포함하는 것으로 이해된다: Ab2 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 

21과 667); Ab2 경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 29와 669); Ab2 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 22와 668); 

Ab2 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 30과 670); Ab3 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 37과 671); Ab3 경쇄 폴리 

뉴클레오티드(서열 번호: 45와 673); Ab3 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 38과 672); Ab3 중쇄 폴리뉴클레오티드 

(서열 번호: 46과 674); Ab4 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 53과 675); Ab4 경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 61 

과 677); Ab4 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 54와 676); Ab4 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 62와 678); Ab5 

경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 69와 679); Ab5 경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 77과 681); Ab5 중쇄 폴리펩티 

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[0653] 

드(서열 번호: 70과 680); Ab5 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 78과 682); Ab6 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 

85와 683); Ab6 경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 93과 685); Ab6 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 86과 684); 

Ab6 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 94와 686); Ab7 경쇄 폴리펩티드(서열 번호: 101, 119, 687, 693); Ab7 

경쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 109와 689); Ab7 중쇄 폴리펩티드(서열 번호: 102, 117, 118, 688, 691, 그 

리고 692); Ab7 중쇄 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 110과 690); Ab1 경쇄 CDR1 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 12 

와 694); Ab1 경쇄 CDR3 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 14와 695); Ab1 중쇄 CDR2 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 

16과 696), 그리고 Ab1 중쇄 CDR3 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 17과 697). 

전형적인 Ab1-인코딩 폴리뉴클레오티드 서열은 아래와 같이 열거된다: 

서열 번호: 662: 




GCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCT 

서열 번호: 663: 




GCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTG 

서열 번호: 698: 

GCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCC 

TGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGG 

ACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGC 

GGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACG 

서열 번호: 700: 

GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTG 

ACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACC 

ATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGAC 

TGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC 

서열 번호: 701: 




GGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTG 

TGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGAC 

AGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTG 

AGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT 

서열 번호: 703: 





TGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAG 

AGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTG 

CACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAAC 

GTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTG 

- 97 -

[0654] 

[0655] 

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[0658] 

[0659] 

[0660] 

[0661] 

[0662] 

[0663] 

GGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAA 

GACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTC 

AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCC 

AAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC 

TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTC 

CTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAG 

AGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA 

서열 번호: 705: 

ATGAAGTGGGTAACCTTTATTTCCCTTCTGTTTCTCTTTAGCAGCGCTTATTCCGCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGA 

GACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGG 

GCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCA 

ACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTC 

TTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG 

GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAA 

GCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT 

서열 번호: 707: 

ATGAAGTGGGTAACCTTTATTTCCCTTCTGTTTCTCTTTAGCAGCGCTTATTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGG 

TCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATC 

ATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGC 

CTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTC 

TCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTAC 

TTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGC 

AGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCC 

AAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTC 

ATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCAT 

AATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTAC 

AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCA 

TCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCG 

GAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC 

GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA 

서열 번호: 720: 

ATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGG 

TATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACA 

GACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCT 

서열 번호: 721: 

GCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCC 

TGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGG 

ACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCTTTCGGC 

GGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT 

서열 번호: 722: 




GACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGA 

GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC 

CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGC 

AAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGC 

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[0675] 

[0676] 

[0677] 

TCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT 

서열 번호: 723: 




GGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGT 

서열 번호: 724: 




TGGGATGCAAAGTTCAACTTG 

서열 번호: 725: 

CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACC 

TGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGCCGATTCACCATC 

TCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCA 

AAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC 

스크리닝 분석 

본 발명은 또한, IL-6 연관된 질환 또는 이상의 증상을 보이는 환자에서 IL-6과 연관된 질환과 이상의 확인을 

보조하도록 설계된 스크리닝 분석법에 관계한다. 

본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편 또는 변이체는 IL-6과 연관된 

질환 또는 이상의 증상을 보이는 환자로부터 획득된 생물학적 시료에서 IL-6의 존재를 검출하는데 이용된다. 

IL-6의 존재, 또는 비교되는 생물학적 시료에서 IL-6의 질환전 수준과 비교하여 이의 상승된 수준은 IL-6과 연 

관된 질환 또는 이상을 진단하는데 유익할 수 있다. 

본 발명의 다른 구체예는 확인된 IL-6 연관된 질환 또는 이상의 증상을 보이는 환자에서 IL-6과 연관된 질환 또 

는 이상의 진단을 보조하는 진단 또는 스크리닝 분석법을 제시하고, 상기 분석법은 번역후 변형된 항-IL-6 

항체, 또는 이의 결합 단편 또는 변이체를 이용하여 상기 환자로부터 생물학적 시료에서 IL-6 발현의 수준을 분 

석하는 단계를 포함한다. 항-IL-6 항체, 또는 이의 결합 단편 또는 변이체는 예로써, 본 명세서에 앞서 기술된 

검출가능 모이어티를 포함하도록 번역후 변형될 수 있다. 

생물학적 시료에서 IL-6 수준은 본 명세서에서 기술된 변형된 항-IL-6 항체, 또는 이의 결합 단편 또는 변이체 

를 이용하여 결정되고, 그리고 생물학적 시료에서 IL-6의 수준은 IL-6의 표준 수준(가령, 정상적인 생물학적 시 

료에서 수준)과 비교된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 정상적인 생물학적 시료 간에 다소간 변이성이 존재하 

고, 그리고 결과를 평가할 때 이러한 변이성이 고려되어야 한다. 

앞서 예시된 분석법은 또한, 질환 또는 이상을 모니터하는데 유용한데, 여기서 IL-6 연관된 질환 또는 이상을 

앓는 것으로 생각되는 환자로부터 생물학적 시료에서 획득된 IL-6의 수준은 상기 환자에서 IL-6 수준이 예로써, 

치료 섭생으로 변하는 지를 확인하기 위하여, 동일한 환자로부터 이전 생물학적 시료에서 IL-6의 수준과 비교된 

다. 

본 발명은 또한, 진단 조성물의 진단 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, IL-6을 발현하는 세포의 존재를 검출 

하는 생체내 화상 방법에 관계한다. 상기 생체내 화상은 예로써, IL-6 발현 종양 또는 전이, 그리고 IL-6 발현 

염증 부위의 검출과 화상에 유용하고, 그리고 효과적인 암 또는 관절염 치료 프로토콜의 설계를 위한 계획 섭생 

(planning regimen)의 일부로서 이용될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜은 항-IL-6 항체, 또는 이의 단편 또는 

변이체 뿐만 아니라 예로써, 방사선, 화학요법, 사이토킨 요법, 유전자 요법, 그리고 항체 요법 중에서 한 가지 

이상을 포함할 수 있다. 


당업자가 인지하는 바와 같이, 생물학적 시료에는 혈청, 혈장, 소변, 타액, 점액, 흉수(pleural fluid), 활액 

- 99 -

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(synovial fluid)과 척수액(spinal fluid)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 

IL-6과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는 방 

법 

본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1은 IL-6과 연관된 질환과 이상의 

증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 명세서에서 기 

술된 IL-6 길항제(가령, Ab1)는 또한, 하기에 더욱 상세하게 기술된 바와 같은 제약학적 조성물의 형태로, IL-6 

과 연관된 질환과 이상의 치료가 필요한 환자에 치료 효과량으로 투여될 수 있다. 

본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 IL-6 길항제(가령, Ab1)는 상승된 C-반응성 단백질(CRP)과 연 

관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하 

다. 이런 질환에는 만성 염증을 나타내는 임의의 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 유년형 류머티스성 관절 

염, 건선, 건선성 관절병증, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 천포창, 피부근염, 

다발근육염, 류머티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 혈관염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 가와 

사키병, 고립형 CNS 혈관염, Churg-Strauss 관절염, 현미경적 다발동맥염, 현미경적 다발혈관염, 헤노호-쉐라인 

자반증, 본태성 한랭글로불린혈증성 혈관염, 류머티스성 혈관염, 한랭글로불린혈증, 재발성 다발연골염, 베체트 

병, 다까야수 동맥염, 허혈성 심장 질환, 발작, 다발성 경화증, 패혈증, 바이러스 감염(가령, B형 간염, C형 간 

염, HIV, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 파보바이러스 B19 등)에 속발성인 혈관염, 버거스씨병, 암, 

진행된 암, 골관절염, 전신 경화증, CREST 증후군, 라이터병, 뼈의 파제트병, 쇼그렌 증후군, 1형 당뇨병, 2형 

당뇨병, 가족성 지중해열, 자가면역 혈소판감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 

백반, 원형탈모증, 원발성 담도 경화증, 자가면역 만성 활성 간염, 알코올성 간경화증, B형과 C형 간염을 비롯 

한 바이러스 간염, 다른 장기 특이적 자가면역 질환, 화상, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 알레르기 

천식, 다른 알레르기 질환 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 

본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 IL-6 길항제, 예를 들면, 항-IL-6 항체(가령, Ab1), 이들의 변 

이체 또는 이들의 단편은 감소된 혈청 알부민과 연관된 질환과 이상, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 암, 진행 

된 암, 간 질환, 신장 질환, 염증성 장 질환, 셀리악병, 외상, 화상, 감소된 혈청 알부민과 연관된 기타 질환, 

또는 이들의 임의의 조합의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 

유용하다. 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 IL-6 길항제는 다른 활성제와 공동으로 환자에 투여된다. 

가령, IL-6 길항제, 예를 들면, Ab1은 하나 이상의 화학요법제, 예를 들면, VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 

탁솔, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 젬시타빈, 류코보린, 스테로이드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼 

로이드(가령, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신과 비노렐빈), 무스틴, 티로신 키나아제 저해제, 방사선요법, 성 

호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절제, 선택성 에스트로겐 수용체 조절제, PDGF 길항제, TNF 길항제, 

IL-1 길항제, 인터루킨(가령, IL-12 또는 IL-2), IL-12R 길항제, 독소 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 

단일클론 항체, Erbitux, Avastin, Pertuzumab, 항-CD20 항체, Rituxan 


, 또는 이들의 임의의 조합과 공동-투여될 수 있다. 


본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편 또는 변이체는 피로와 연관된 

질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 피 

로와 연관된 질환과 이상에는 일반적인 피로, 운동-유발된 피로, 암-관련된 피로, 섬유근육통, 염증 질환-관련 

된 피로와 만성 피로 증후군이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Esper DH, et al, The cancer 

cachexia syndrome: a review of metabolic and clinical manifestations, Nutr Clin Pract., 2005 Aug;20 

(4):369-76; Vgontzas AN, et al, IL-6 and its circadian secretion in humans, Neuroimmunomodulation, 

2005;12(3):131-40; Robson-Ansley, PJ, et al, Acute interleukin-6 administration impairs athletic 

performance in healthy, trained male runners, Can J Appl Physiol., 2004 Aug;29(4):411-8; Shephard RJ., 

Cytokine responses to physical activity, with particular reference to IL-6: sources, actions, and 

clinical implications, Crit Rev Immunol., 2002;22(3):165-82; Arnold, MC, et al, Using an interleukin-6 

- 100 -

[0684] 

[0685] 

challenge to evaluate neuropsychological performance in chronic fatigue syndrome, Psychol Med., 2002 

Aug;32(6):1075-89; Kurzrock R., The role of cytokines in cancer-related fatigue, Cancer, 2001 Sep 

15;92(6 Suppl):1684-8; Nishimoto N, et al, Improvement in Castleman's disease by humanized anti- 

interleukin-6 receptor antibody therapy, Blood, 2000 Jan 1; 95 (1):56-61; Vgontzas AN, et al, 

Circadian interleukin-6 secretion and quantity and depth of sleep, J Clin Endocrinol Metab., 1999 

Aug;84(8):2603-7; 그리고 Spath-Schwalbe E, et al, Acute effects of recombinant human interleukin 6 on 

endocrine and central nervous sleep functions in healthy men, J Clin Endocrinol Metab., 1998 

May;83(5):1573-9; 이들 각각의 내용은 본 발명에서 그 전체가 참조로서 편입된다). 


본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편 또는 변이체는 악액질 

의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 악액질과 연관 

된 질환과 이상에는 암-관련된 악액질, 심장-관련된 악액질, 호흡기-관련된 악액질, 신장-관련된 악액질과 연령 

-관련된 악액질이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Barton, BE., Interleukin-6 and new strategies 

for the treatment of cancer, hyperproliferative diseases and paraneoplastic syndromes, Expert Opin 

Ther Targets, 2005 Aug;9(4):737-52; Zaki MH, et al, CNTO 328, a monoclonal antibody to IL-6, inhibits 

human tumor-induced cachexia in nude mice, Int J Cancer, 2004 Sep 10;111(4):592-5; Trikha M, et al, 

Targeted anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for cancer: a review of the rationale and 

clinical evidence, Clin Cancer Res., 2003 Oct 15;9(13):4653-65; Lelli G, et al, Treatment of the 

cancer anorexia-cachexia syndrome: a critical reappraisal, J Chemother., 2003 Jun;15(3):220-5; Argiles 

JM, et al, Cytokines in the pathogenesis of cancer cachexia, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2003 

Jul;6(4):401-6; Barton BE., IL-6-like cytokines and cancer cachexia: consequences of chronic 

inflammation, Immunol Res., 2001;23(1):41-58; Yamashita JI, et al, Medroxyprogesterone acetate and 

cancer cachexia: interleukin-6 involvement, Breast Cancer, 2000;7(2):130-5; Yeh SS, et al, Geriatric 

cachexia: the role of cytokines, Am J Clin Nutr., 1999 Aug;70(2):183-97; Strassmann G, et al, 

Inhibition of experimental cancer cachexia by anti-cytokine and anti-cytokine-receptor therapy, 

Cytokines Mol Ther., 1995 Jun;1(2):107-13; Fujita J, et al, Anti-interleukin-6 receptor antibody 

prevents muscle atrophy in colon-26 adenocarcinoma-bearing mice with modulation of lysosomal and ATP- 

ubiquitin-dependent proteolytic pathways, Int J Cancer, 1996 Nov 2768(5):637-43; Tsujinaka T, et al, 

Interleukin 6 receptor antibody inhibits muscle atrophy and modulates proteolytic systems in 

interleukin 6 transgenic mice, J Clin Invest., 1996 Jan l;97(l):244-9; Emilie D, et al, Administration 

of an anti-interleukin-6 monoclonal antibody to patients with acquired immunodeficiency syndrome and 

lymphoma: effect on lymphoma growth and on B clinical Symptoms, Blood, 1994 Oct 1584 (8):2472-9; 그리 

고 Strassmann G, et al, Evidence for the involvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia, 

J Clin Invest., 1992 May;89(5):1681-4; 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다). 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편 또는 변이체는 자가면역 

질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 자 

가면역과 연관된 질환과 이상에는 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신성 유년형 특발성 관절 

염, 건선, 건선성 관절병증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환(IBD), 류머티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥 

염, 자가면역 혈관염, 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 쇼그렌 증후군, 성인 발병성 스틸병이 포함되지만 이들 

에 국한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 인간화된 항-IL-6 항체, 또는 이들 

의 단편 또는 변이체는 류머티스성 관절염과 전신성 유년형 특발성 관절염의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 

또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하다(참조: Nishimoto N., Clinical studies in patients 

with Castleman's disease, Crohn's disease, and rheumatoid arthritis in Japan, Clin Rev Allergy 

Immunol., 2005 Jun;28(3):221-30; Nishimoto N, et al, Treatment of rheumatoid arthritis with humanized 

anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial, Arthritis 

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Exp Rheumatol., 1996 Nov-Dec;14 (6):653-5, 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다). 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편 또는 변이체는 골격계와 

연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용 

하다. 골격계와 연관된 질환과 이상에는 골관절염, 골다공증과 뼈의 파제트병이 포함되지만 이들에 국한되지 않 

는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 인간화된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편 또는 

변이체는 골관절염의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 골관절염을 치료하거나 예방하는데 유용하다(참조: 

Malemud CJ., Cytokines as therapeutic targets for osteoarthritis, BioDrugs, 2004;18(1):23-35; 

Westacott CI, et al, Cytokines in osteoarthritis: mediators or markers of joint destruction?, Semin 

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Interleukin 6. A potential autocrine/paracrine factor in Paget's disease of bone, J Clin Invest., 1992 

Jan;89(1):46-52; 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다). 


본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편 또는 변이체는 암과 연 

관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하 

다. 암과 연관된 질환과 이상에는 가시세포종, 선방 세포 암종, 청신견종, 선단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급 

성 호산성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 성숙을 동반한 급성 

골수모구성 백혈병, 급성 골수성 수상돌기 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 사기질종, 

선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선양 치성 종양, 부신피질 암종, 성체 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, 

AIDS-관련된 암, AIDS-관련된 림프종, 포상 연부 육종, 법랑아세포 섬유치아종, 항문 암, 퇴행성 대세포 

림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모세포형 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 맥관육종, 충수 암, 별아교세포 

종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 집합관 

암종, 담관 암, 방광 암, 모세포종, 골 암, 골 종양, 뇌간 교종, 뇌 종양, 유방암, 브렌너 종양, 기관지 종양, 

세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 원발부위 불명암, 유암종, 암종, in situ 암종, 음경 암종, 원발 

부위 불명 암종, 암육종, 캐슬만씨병, 중추신경계 배양 종양, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종, 자궁경부 

암, 담관암, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락막총 유두종, 만성 림프성 백혈병, 만성 단구성 백혈 

병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 질환, 만성 호중구성 백혈병, 투명-세포 종양, 대장 암, 결장직장 

암, 머리인두종, 피부 T-세포 림프종, Degos 질환, 융기성 피부섬유육종, 유피낭종, 복부 결합조직형성 소원형 

세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, 배아형성장애 신경상피 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막 암, 

자궁내막 자궁 암, 자궁내막양 종양, 장병증 연관 T-세포 림프종, 상의모세포종, 상의세포종, 상피양 육종, 적 

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백혈병, 식도 암, 감각신경모세포종, 유잉 계통 종양, 유잉 계통 육종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 생식 

샘외 생식세포 종양, 간외 담도 암, 유방외성 파제트병, 난관 암, 태아속 태아, 섬유종, 섬유육종, 소포성 림프 

종, 소포성 갑상선 암, 담낭 암, 담낭 암, 신경절교종, 신경절신경종, 위 암, 위 림프종, 위장 암, 위장 

유암종, 위장 기질 종양, 위장 기질 종양, 생식세포 종양, 배세포종, 임신성 융모막암종, 임신성 융모성 종양, 

뼈의 거대 세포 종양, 다형성교모세포종, 신경교종, 대뇌신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 생식아세포종, 과 

립층 세포 종양, 모상 세포 백혈병, 모상 세포 백혈병, 두경부 암, 두경부 암, 심장 암, 혈관모세포종, 혈관주 

위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성, 간세포 암종, 간비 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림 

프종, 호지킨 림프종, 하인두 암, 시상하부 신경교종, 염증 유방암, 안구내 흑색종, 섬 세포 암종, 섬 세포 종 

양, 연소형 골수단구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시 육종, 신장 암, 클라츠킨씨 종양, 크루켄버그 종양, 후두 

암, 후두 암, 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 백혈병, 입술과 구강 암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관 

육종, 림프상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 마크로글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 악성 섬유성 조직구종, 

뼈의 악성 섬유성 조직구종, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트 

리톤 종양, MALT 림프종, 덮개 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격동 생식세포 종양, 종격동 종양, 갑상선 수 

질암, 속질모세포종, 속질모세포종, 속질상피종, 흑색종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 중피종, 

잠복원발성 전이성 편평 목 암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮬러 종양, 단구성 백혈병, 구강 암, 점액 종양, 

다발성 캐슬만씨 병, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종, 균상식육종, 균상식육종, 골 

수형성이상 질환, 골수형성이상 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식 질환, 점액종, 비강 암, 코인두 

암, 코인두 암종, 신생물, 신경집종, 신경모세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비-호 

지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 비-흑색종 피부 암, 비-소세포 폐암, 안종양, 희소별아교세포종, 핍지교종, 호 

산성세포종, 시신경초 수막종, 구강 암, 구강 암, 입인두 암, 골육종, 골육종, 난소암, 난소암, 난소 상피 암, 

난소 생식세포 종양, 난소 저급성 악성 종양, 유방의 파제트병, 판코스트 종양, 췌장암, 췌장암, 갑상샘 유두 

암, 유두종증, 곁신경절종, 부비동 암, 부갑상선 암, 음경 암, 혈관주위 상피모양 세포 종양, 인두 암, 갈색세 

포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종, 하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 플라스마 

세포 신생물, 흉막폐아세포종, 다배아종, 전구 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출성 

림프종, 원발성 간세포 암, 원발성 간 암, 원발성 복막 암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막가성점액종, 

직장 암, 신장 세포 암종, 염색체 15에서 NUT 유전자가 관련된 호흡기 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육 

종, 리히터 변형, 천미골 기형종, 타액선 암, 육종, 다발성신경초종, 피지선 암종, 속발성 신생물, 정상피종, 

장액 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 성삭-기질 종양, 세자리 증후군, 인환 세포 암종, 피부 암, 청색 소 

원형세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장 암, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 매연 사 

마귀, 척추 종양, 척추 종양, 비장 번연 림프종, 편평 세포 암종, 위 암, 표재 확장성 흑색종, 천막위 원시 신 

경외배엽 종양, 표면 상피-기질 종양, 활액 육종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, T-세포 큰 과립성 림프구 백 

혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프성 백혈병, 기형종, 말기 림프성 암, 고환 암, 난포막종, 

인후 암, 흉선 암종, 가슴샘종, 갑상선 암, 신우 요관의 이행 세포 암, 이행 세포 암종, 요막관 암, 요도 암, 

비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질 암, 버너-모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각경로 신경교 

종, 외음부 암, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 바르틴 종양, 윌름 종양, 또는 이들의 임의의 조합, 그리고 암 

화학요법에서 약물 내성 및 암 화학요법 독성이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Hirata T, et al, 

Humanized anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody induced apoptosis of fresh and cloned human 

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Optimizing the use of anti-interleukin-6 monoclonal antibody with dexamethasone and 140 mg/m2 of 

melphalan in multiple myeloma: results of a pilot study including biological aspects, Bone Marrow 

Transplant, 2005 Nov;36(9):771-9; 그리고 Tonini G, et al, Oxaliplatin may induce cytokine-release 

syndrome in colorectal cancer patients, J BiolRegul Homeost Agents, 2002 Apr-Jun;16 (2):105-9; 이들 각 

각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다). 


본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편 또는 변이체는 허혈성 

심장 질환, 동맥경화증, 비만, 당뇨병, 천식, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 뇌혈관 질환, 발열, 급성기 반응, 

알레르기, 빈혈, 염증의 빈혈(만성 질환의 빈혈), 고혈압, 우울증, 만성 질환과 연관된 우울증, 혈전증, 혈소판 

- 105 -

증가증, 급성 심장 마비, 대사 증후군, 유산, 비만, 만성 전립선염, 사구체신염, 골반 염증 질환, 재관류 손상, 

그리고 이식 거부반응의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료하거나 예방하는데 유 

용하다(참조: Tzoulaki I, et al, C-reactive protein, interleukin-6, and soluble adhesion molecules as 

predictors of progressive peripheral atherosclerosis in the general population: Edinburgh Artery 

Study, Circulation, 2005 Aug 16;l12(7):976-83, Epub 2005 Aug 8; Rattazzi M, et al, C-reactive protein 

and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders?, J Hypertens., 2003 

Oct;21(10):1787-803; Ito T, et al, HMG-CoA reductase inhibitors reduce interleukin-6 synthesis in 

human vascular smooth muscle cells, Cardiovasc Drugs Ther., 2002 Mar;16(2):121-6; Stenvinkel P, et al, 

Mortality, malnutrition, and atherosclerosis in ESRD: what is the role of interleukin-6?, Kidney Int 

Suppl., 2002 May;(80):103-8; Yudkin JS, et al, Inflammation, obesity, stress and coronary heart 

disease: is interleukin-6 the link?, Atherosclerosis, 2000 Feb;148(2):209-14; Huber SA, et al, 

Interleukin-6 exacerbates early atherosclerosis in mice, Arterioscler Thromb Vasc Biol., 1999 

Oct;19(10):2364-7; Kado S, et al, Circulating levels of interleukin-6, its soluble receptor and 

interleukin-6/interleukin-6 receptor complexes in patients with type 2 diabetes mellitus, Acta 

Diabetol.,1999 Jun;36(1-2):67-72; Sukovich DA, et al, Expression of interleukin-6 in atherosclerotic 

lesions of male ApoE-knockout mice: inhibition by 17beta-estradiol, Arterioscler Thromb Vasc 

Biol.,1998 Sept;8(9):1498-505; Klover PJ, et al, Interleukin-6 depletion selectively improves hepatic 

insulin action in obesity, Endocrinology, 2005 Aug;146(8):3417-27, Epub 2005 Apr 21; Lee YH, et al, 

The evolving role of inflammation in obesity and the metabolic syndrome, Curr Diab Rep., 2005 

Feb;5(1):70-5; Diamant M, et al, The association between abdominal visceral fat and carotid stiffness 

is mediated by circulating inflammatory markers in uncomplicated type 2 diabetes, J Clin Endocrinol 

Metab., 2005 Mar;90(3):1495-501, Epub 2004 Dec 21; Bray GA, Medical consequences of obesity, J Clin 

Endocrinol Metab., 2004 Jun;89(6):2583 9; Klover PJ, et al, Chronic exposure to interleukin-6 causes 

hepatic insulin resistance in mice, Diabetes, 2003 Nov;52 (11):2784-9; Yudkin JS, et al, Inflammation, 

obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link?, Atherosclerosis, 2000 

Feb;148(2):209-14; Doganci A, et al, Pathological role of IL-6 in the experimental allergic bronchial 

asthma in mice, Clin Rev Allergy Immunol., 2005 Jun;28(3):257-70; Doganci A, et al, The IL-6R alpha 

chain controls lung CD4+CD25+ Treg development and function during allergic airway inflammation in 

vivo, J Clin Invest., 2005 Feb;l15(2):313 25, (Erratum in: J Clin Invest., 2005 May;l15(5):1388, Lehr, 

Hans A [added]); Stelmasiak Z, et al, IL 6 and sIL-6R concentration in the cerebrospinal fluid and 

serum of MS patients, Med Sci Monit., 2001 Sep-Oct;7(5):914-8; Tilgner J, et al, Continuous 

interleukin-6 application in vivo via macroencapsulation of interleukin-6-expressing COS-7 cells 

induces massive gliosis, Glia, 2001 Sep;35(3):234-45, Brunello AG, et al, Astrocytic alterations in 

interleukin-6 Soluble interleukin-6 receptor alpha double-transgenic mice, Am J Pathol., 2000 

Nov;157(5):1485-93; Hampel H, et al, Pattern of interleukin-6 receptor complex immunoreactivity 

between cortical regions of rapid autopsy normal and Alzheimer's disease brain, Eur Arch Psychiatry 

Clin Neurosci., 2005 Aug;255(4):269-78, Epub 2004 Nov 26; Cacquevel M, et al, Cytokines in 

neuroinflammation and Alzheimer's disease, Curr Drug Targets, 2004 Aug;5(6):529-34; Quintanilla RA, et 

al, Interleukin 6 induces Alzheimer-type phosphorylation of tau protein by deregulating the cdk5/p35 

pathway, Exp Cell Res., 2004 Apr 15; 295 (1):245-57; Gadient RA, et al, Interleukin-6 (IL-6)--a 

molecule with both beneficial and destructive potentials, Prog Neurobiol., 1997 Aug;52(5):379-90; Hull 

M, et al, Occurrence of interleukin-6 in cortical plaques of Alzheimer's disease patients may precede 

transformation of diffuse into neuritic plaques, Ann N Y Acad Sci., 1996 Jan 17;777:205-12; Rallidis 

LS, et al, Inflammatory markers and in-hospital mortality in acute ischaemic stroke, Atherosclerosis, 

2005 Dec 30; Emsley HC, et al, Interleukin-6 and acute ischaemic stroke, Acta Neurol Scand., 2005 

Oct;112(4):273-4; Smith CJ, et al, Peak plasma interleukin-6 and other peripheral markers of 

inflammation in the first week of ischaemic stroke correlate with brain infarct volume, stroke 

severity and long-term outcome, BMC Neurol., 2004 Jan 15;4:2; Vila N, et al, Proinflammatory cytokines 

and early neurological worsening in ischemic stroke, Stroke, 2000 Oct;31(10):2325-9; 그리고 Tarkowski 

E, et al, Early intrathecal production of interleukin-6 predicts the size of brain lesion in stroke, 

Stroke, 1995 Aug;26(8):1393-8; 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다). 

- 106 - 


[0689] 

[0690] 

[0691] 

[0692] 

[0693] 

[0694] 

[0695] 

[0696] 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편 또는 변이체는 사이토킨 

폭풍(cytokine storm)과 연관된 질환과 이상의 증상을 개선하거나 감소시키는데, 또는 이들 질환과 이상을 치료 

하거나 예방하는데 유용하다. 사이토킨 폭풍과 연관된 질환과 이상에는 이식편 대(對) 숙주 질환(GVHD), 조류 

인플루엔자, 천연두, 대유행 인플루엔자, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 패혈 

증, 그리고 전신성 염증 반응 증후군(SIRS)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Cecil, R. L., 

Goldman, L., & Bennett, J. C. (2000). Cecil textbook of medicine. Philadelphia: W.B. Saunders; Ferrara 

JL, et al.,Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1, 

Transplant Proc. 1993 Feb;25(1 Pt 2):1216-7; Osterholm MT, Preparing for the Next Pandemic, N Engl J 

Med. 2005 May 5;352(18):1839-42; Huang KJ, et al., An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS 

patients, J Med Virol. 2005 Feb;75(2):185-94; 그리고 Cheung CY, et al., Induction of proinflammatory 

cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of 

human disease? Lancet. 2002 Dec 7;360(9348):1831-7). 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 단편 또는 변이체는 각성 보 

조제(wakefulness aid)로서 유용하다. 

투여 

본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편 또는 변이체, 그리 

고 이들 항체 단편 또는 변이체의 조합은 수용자 개체 체중의 대략 0.1 내지 20 ㎎/㎏, 예를 들면, 대략 0.4 ㎎ 

/㎏, 대략 0.8 ㎎/㎏, 대략 1.6 ㎎/㎏, 또는 대략 4 ㎎/㎏의 농도로 개체에 투여된다. 본 발명의 바람직한 구체 

예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편 또는 변이체, 그리고 이들 항체 단편 

또는 변이체의 조합은 수용자 개체 체중의 대략 0.4 ㎎/㎏의 농도로 개체에 투여된다. 본 발명의 바람직한 구체 

예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편 또는 변이체, 그리고 이들 항체 단편 

또는 변이체의 조합은 26주 이하마다 1회, 예를 들면, 16주 이하마다 1회, 8주 이하마다 1회, 또는 4주 이하마 

다 1회의 빈도로, 수용자 개체에 투여된다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL- 

6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편 또는 변이체, 그리고 이들의 조합은 대략 1주의 기간 마다 많아야 1회, 예 

를 들면, 대략 2주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 4주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 8 

주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 12주의 기간 마다 많아야 1회, 예를 들면, 대략 16주의 기간 마다 

많아야 1회, 예를 들면, 대략 24주의 기간 마다 많아야 1회의 빈도로, 수용자 개체에 투여된다. 

효과량은 수용자 개체 속성, 예를 들면, 연령, 성별, 임신 상태, 체질량 지수, 제지방량, 조성물이 제공되는 조 

건(들), 조성물의 물질대사 또는 내성에 영향을 주는 수용자 개체의 다른 건강 조건, 수용자 개체에서 IL-6의 

수준, 그리고 조성물에 대한 내성(가령, 상기 조성물에 대한 항체를 발생시키는 환자에서 발생)에 좌우되는 것 

으로 이해된다. 당업자는 예로써 본 명세서 및 Goodman, L. S., Gilman, A., Brunton, L. L., Lazo, J. S., & 

Parker, K. L. (2006). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw- 

Hill; Howland, R. D., Mycek, M. J., Harvey, R. A., Champe, P. C., & Mycek, M. J. (2006). Pharmacology. 

Lippincott's illustrated reviews. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 그리고 Golan, D. E. 

(2008). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia, Pa., 

[etc.]: Lippincott Williams & Wilkins에서 교시에 의해 보도된 일과적인 실험을 통해 투여의 효과량과 빈도 

를 결정할 수 있을 것이다. 

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편 또는 변이체, 

그리고 이들 항체 단편 또는 변이체의 조합은 제약학적 제제에 담겨 개체에 투여된다. 

"제약학적 조성물"은 포유동물에 투여하기 적합한 화학적 또는 생물학적 조성물을 지칭한다. 이런 조성물은 특 

히, 협측, 피부 표면, 경막외, 흡입, 동맥내, 심장내, 뇌실내, 피내, 근육내, 비내, 안구내, 복막내, 척추관내, 

척수강내, 정맥내, 경구, 비경구, 관장제 또는 좌약을 통해 직장, 피하, 피하, 설하, 경피, 그리고 경점막이 포 

함되지만 이들에 국한되지 않는 다수의 경로 중에서 한 가지 이상을 통한 투여를 위하여 조제된다. 또한, 투여 

는 주사, 분말, 액체, 겔, 점안약, 또는 다른 투여 수단에 의해 달성될 수 있다. 


본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 항-IL-6 항체, 또는 이들의 IL-6 결합 단편 또는 변이체, 그리 

고 이들 항체 단편 또는 변이체의 조합은 선택적으로, 하나 이상의 활성제와 공동으로 투여된다. 이런 활성제에 

- 107 -

[0697] 

[0698] 

는 진통제, 해열제, 소염제, 항생제, 항바이러스제, 그리고 항-사이토킨제가 포함된다. 활성제에는 TNF-알파, 

IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, IFN-알파, IFN-감마, BAFF, CXCL13, IP-10, VEGF, EPO, EGF, 

HRG, 간세포 성장 인자(HGF), 헵시딘 중에서 한 가지에 반응성인 항체, 그리고 이들의 수용체 중에서 한 가지에 

반응성인 항체를 비롯하여, 이들의 효능제, 길항제, 그리고 조절제가 포함된다. 활성제에는 또한, 2-아릴프로피 

온산, 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸살리실산(아스피린), 알클로페낙, 알미노프로펜, 아목시프린, 암피론, 

아릴알카노산, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 

살리실레이트, 클로페존, COX-2 저해제, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에 

텐자미드, 에토돌락, 에토리콕시브, 파이슬라민, 페남산, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플 

루비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 케부존, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록 

소프로펜, 루미라콕시브, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레 

이트, 모페부타존, 나부메톤, 나프록센, N-아릴안트라닐산, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시캄, 옥시펜부타존, 파 

레콕시브, 페나존, 페닐부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프로펜, 프로글루메타신, 피라졸리딘 유도 

체, 로페콕시브, 살리실 살리실레이트, 살리실아미드, 살리실레이트, 설핀피라존, 설린닥, 수프로펜, 테녹시캄, 

티아프로펜산, 톨페남산, 톨메틴, 그리고 발데콕시브가 포함된다. 항생제에는 아미카신, 아미노글리코시드, 아 

목시리린, 암피실린, 안사마이신, 아르스페나민, 아지트로마이신, 아즐로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 카르 

바세펨, 카르바페넴, 카르베니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로틴, 세팔로틴, 세파만돌, 세파졸 

린, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세픽심, 세토페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프 

타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프토비프롤, 세프트리악손, 세푸록심, 세팔로스포린, 클로람페니콜, 실라스 

타틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 코-트리목사졸, 달포프리스틴, 

데메클로사이클린, 디클록사실린, 디리트로마이신, 도리페넴, 독시사이클린, 에녹사신, 에르타페넴, 에리트로마 

이신, 에탐부톨, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 퓨시드산, 가티플록사신, 겔다나마이신, 젠타마이 

신, 글리코펩티드, 헤르비마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 린코마이신, 

리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마크롤리드, 마페니드, 메로페넴, 메티실린, 메트로니다졸, 메즐로실 

린, 미노사이클린, 모노박탐, 목시플록사신, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로푸란토인, 노 

르플록사신, 오플록사신, 옥사실린, 옥시테트라사이클린, 파로모마이신, 페니실린, 페니실린, 피페라실린, 플라 

텐시마이신, 폴리믹신 B, 폴리펩티드, 프론토실, 피라진아미드, 퀴놀론, 퀴누프리스틴, 리팜피신, 리팜핀, 록시 

트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 설파세타미드, 설파메티졸, 설파닐아미드, 설파살라진, 설피속사 

졸, 설폰아미드, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 테트라사이클린, 티카르실린, 티니다졸, 토브 

라마이신, 트리메토프림, 트리메토프림-설파메톡사졸, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신, 그리고 반코마이신이 

포함된다. 활성제에는 또한, 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 코르티코스테로이드, 코르티솔, 코르티손 

아세테이트, 디옥시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 

글루코코르티코이드, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 스테로이드, 그리고 트 

리암시놀론이 포함된다. 항바이러스제에는 아바카비르, 아시클로비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아만타딘, 암 

프레나비르, 항레트로바이러스 고정 용량 복합제, 항레트로바이러스 상승작용 강화제, 아르비돌, 아타자나비르, 

아트리플라, 브리부딘, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 에파비 

렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 침입 저해제, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포 

스카르네트, 포스포네트, 융합 저해제, 간시클로비르, 가르다실, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이무노 

비르, 인디나비르, 이노신, 인테그라아제 저해제, 인터페론, I형 인터페론, II형 인터페론, III형 인터페론, 라 

미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, MK-0518, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 뉴클레오시드 

유사체, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로독소, 프로테아제 저해제, 역전사효소 

저해제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 테노포비르, 테노포비르, 디소프록실, 티프라 

나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다 

라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 그리고 지도부딘이 포함된다. 이들 활성제의 임의의 적절한 조합 역시 

고려된다. 


"제약학적 부형제" 또는 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 담체, 일반적으로, 액체이고, 여기서 활성 치료제가 

조제된다. 본 발명의 한 구체예에서, 활성 치료제는 본 명세서에서 기술된 인간화된 항체, 또는 이들의 하나 이 

상의 단편 또는 변이체이다. 부형제는 화학적 및/또는 생물학적 안정성, 그리고 방출 특징을 제공하긴 하지만, 

일반적으로, 제제에 어떤 약리학적 활성도 제공하지 않는다. 전형적인 제제는 예로써, 본 발명에 참조로서 편입 

되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed., Grennaro, A., Ed., 1995에서 확인될 수 있다. 

본 명세서에서 "제약학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 생리학적으로 융화성인 모든 용매, 분산 매체, 

- 108 -

[0699] 

[0700] 

[0701] 

[0702] 

[0703] 

[0704] 

[0705] 

[0706] 

[0707] 

코팅, 항균제와 항진균제, 등장성화제 및 흡수 지연제를 포함한다. 한 구체예에서, 담체는 비경구 투여에 적합 

하다. 대안으로, 담체는 정맥내, 복막내, 근육내, 또는 설하 투여에 적합할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담 

체에는 무균 수용액 또는 분산액, 그리고 무균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 분말이 포 

함된다. 제약학적 활성 물질에 대한 이런 매체와 작용제의 이용은 당분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 전통적 

인 매체 또는 작용제가 활성 화합물에 부적합한 경우를 제외하고, 본 발명의 제약학적 조성물에서 이용이 고려 

된다. 보조 활성 화합물 역시 조성물 내로 통합될 수 있다. 

암 징후를 위하여 Ab1을 비롯한 본 발명의 항체를 정맥내 투여하는데 이용될 수 있는 본 발명의 한 구체예에서, 

투여 제제는 대략 10.5 ㎎/㎖의 항체, 25 mM 히스티딘 염기, pH 6까지 인산 q.s., 그리고 250 mM 소르비톨을 포 

함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성된다. 

암 징후를 위하여 Ab1을 비롯한 본 발명의 항체를 정맥내 투여하는데 이용될 수 있는 본 발명의 다른 구체예에 

서, 투여 제제는 대략 10.5 ㎎/㎖의 항체, 12.5 mM 히스티딘 염기, 12.5 mM 히스티딘 HCl(또는 25 mM 히스티딘 

염기 및 pH 6까지 염화수소산 q.s.), 250 mM 소르비톨, 그리고 0.015% (w/w) 폴리소르베이트 80을 포함하거나, 

또는 대안으로 이들로 구성된다. 

류머티스성 관절염 징후를 위하여 Ab1을 비롯한 본 발명의 항체를 피하 투여하는데 이용될 수 있는 본 발명의 

한 구체예에서, 투여 제제는 대략 50 또는 100 ㎎/㎖의 항체, 대략 5 mM 히스티딘 염기, 최종 pH 6을 만들기 위 

한 대략 5 mM 히스티딘 HCl, 250 mM 소르비톨, 그리고 0.015%(w/w) 폴리소르베이트 80을 포함하거나, 또는 대안 

으로 이들로 구성된다. 

류머티스성 관절염 징후를 위하여 Ab1을 비롯한 본 발명의 항체를 피하 투여하는데 이용될 수 있는 본 발명의 

다른 구체예에서, 투여 제제는 대략 20 또는 100 ㎎/㎖의 항체, 대략 5 mM 히스티딘 염기, 최종 pH 6을 만들기 

위한 대략 5 mM 히스티딘 HCl, 250 내지 280 mM 소르비톨(또는 수크로오스와 공동으로 소르비톨), 그리고 

0.015%(w/w) 폴리소르베이트 80을 포함하거나, 또는 대안으로 이들로 구성되고, 상기 제제는 수송 바이알 

(shipping vial) 내에서 질소 헤드스페이스를 갖는다. 

제약학적 조성물은 전형적으로, 제조와 보관의 조건 하에 무균이고 안정적이어야 한다. 본 발명에서는 제약학적 

조성물이 동결 건조된 형태로 존재하는 것을 고려한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀, 또는 고농도 

농도에 적합한 다른 정연한 구조로서 조제될 수 있다. 담체는 예로써, 물, 에탄올, 폴리올(가령, 글리세롤, 프 

로필렌 글리콜, 그리고 액상 폴리에틸렌 글리콜), 그리고 이들의 적절한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매 

체일 수 있다. 더 나아가, 본 발명에서는 제약학적 조성물 내에서 안정화제의 포함을 고려한다. 

많은 사례에서, 조성물 내에 등장성화제, 예를 들면, 당류, 폴리알코올, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 또는 염 

화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예 

를 들면, 모노스테아레이트 염과 젤라틴을 조성물 내에 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 게다가, 알칼리성 폴리 

펩티드는 예로써, 느린 방출 중합체를 포함하는 조성물 내에서 시한 방출 제제로 조제될 수 있다. 이들 활성 화 

합물, 예를 들면, 이식물과 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 조절 방출 제제는 신속 방출로부터 화합물 

을 보호하는 담체로 만들어질 수 있다. 생물분해성, 생물적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트, 

폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산, 그리고 폴리락트산, 폴리글리콜산 공중합 

체(PLG)가 이용될 수 있다. 이런 제제의 조제를 위한 많은 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 

앞서 열거된 각 구체예에서, 화합물은 다양한 제형(dosage form)으로 투여될 수 있다. 당업자에게 공지된 임의 

의 생물학적으로 허용되는 제형, 그리고 이들의 조합이 고려된다. 이런 제형의 실례에는 제한 없이, 재구성가능 

분말, 엘릭시르, 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 분말, 과립, 입자, 마이크로입자, 분산가능 과립, 교갑, 흡입제, 

에어로졸 흡입제, 패치, 입자 흡입제, 이식물, 저장소 이식물, 주사가능물질(피하, 근육내, 정맥내, 그리고 피 

내 포함), 주입물, 그리고 이들의 조합이 포함된다. 

본 발명의 다양한 예시된 구체예에 관한 상기 설명은 철저하거나, 또는 본 발명을 개시된 정확한 형태에 한정하 

는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명에 대한 특정 구체예, 그리고 실례는 예시의 목적으로 본 명세서에서 기술 

되지만, 당업자가 인지하는 바와 같이 본 발명의 범위 내에서 다양한 등가의 변형이 가능하다. 본 발명의 명세 

서에 제공된 교시는 앞서 기술된 실례 이외에 다른 목적에도 적용될 수 있다. 


이들 변화는 상기 상세한 설명을 감안하여, 본 발명에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 아래의 특허청구범위에서 

이용되는 용어는 본 발명을 명세서와 특허청구범위에서 개시된 특정 구체예에 한정시키는 것으로 간주되지 않는 

다. 따라서 본 발명은 이러한 개시에 의해 한정되지 않고, 그 대신에 본 발명의 범위는 아래의 특허청구범위에 

- 109 -

[0708] 

[0709] 

[0710] 

[0711] 


[0713] 

[0714] 

[0715] 

[0716] 

[0717] 

의해 전적으로 결정된다. 

본 발명은 특히, 상기 상세한 설명과 실례에서 기술된 것들 이외의 방식으로 실행될 수 있다. 본 발명의 다수의 

개변은 상기 교시에 비추어 가능하고, 이런 이유로 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 있다. 

항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 획득하기 위한 방법에 관련된 교시는 2006년 5월 19일 제출된 U.S. 가출원 

no. 60/801,412에서 개시되었고, 이의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다. 

토끼-유래된 단일클론 항체의 인간화 및 항원 결합 친화성을 유지하기 위한 바람직한 서열 변형에 관련된 교시 

는 2008년 5월 21일 제출된 국제 출원 No. 12/124,723(발명의 명칭: "신규한 토끼 항체 인간화 방법 및 인간화 

된 토끼 항체"; Attorney Docket No. 67858.704001에 대응함)에서 개시되었고, 이의 내용은 본 발명에 그 전체 

가 참조로서 편입된다. 

교배 적격성 효모 및 부합하는 방법을 이용하여 항체 또는 이들의 단편을 생산하는 것에 관련된 교시는 2006년 

5월 8일 제출된 U.S. 특허 출원 no. 11/429,053(U.S. 특허 출원 공개 No. US2006/0270045)에서 개시되었고, 이 

의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다. 

항-IL-6 항체, 그리고 교배 적격성 효모 및 부합하는 방법을 이용하여 항체 또는 이들의 단편을 생산하는 방법 

에 관련된 교시는 2007년 5월 21일 제출된 U.S. 가출원 no. 60/924,550에서 개시되었고, 이의 내용은 본 발명에 

그 전체가 참조로서 편입된다. 

항-IL-6 항체, 그리고 일정한 질환 및/또는 질병을 해결하기 위하여 이들 항체 또는 이들의 단편을 이용하는 방 

법에 관련된 교시는 2008년 11월 25일자 제출된 U.S. 가출원 no. 61/117,839, 61/117,861, 그리고 61/117,811 

에서 개시되었고, 이들 각각의 내용은 본 발명에 그 전체가 참조로서 편입된다. 

일정한 항-IL-6 항체 폴리뉴클레오티드와 폴리펩티드는 본 특허 출원서에 동반된 서열 목록에서 개시되고, 그리 

고 상기 서열 목록의 내용은 본 발명에서 그 전체가 참조로서 편입된다. 

본 명세서에서 인용된 각 문헌(특허, 특허 출원, 학술지 기사, 초록, 매뉴얼, 서적, 또는 다른 간행물 포함)의 

전체 내용은 본 발명에서 그 전체가 참조로서 편입된다. 

아래의 실시예는 본 발명을 생성시키고 이용하는 방법에 관한 완벽한 개시와 설명을 당업자에게 제공하기 위하 

여 기술되고, 그리고 본 발명으로서 간주되는 것의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 이용된 

숫자(가령, 양, 온도, 농도 등)에 대하여 정확성을 담보하기 위한 노력이 필요하지만, 다소의 실험 오차와 편차 

는 허용되어야 한다. 달리 지시되지 않으면, 분율(part)은 중량 분율(part by weight)이고, 분자량은 평균 분자 

량이고, 온도는 섭씨이고, 그리고 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다. 

도면의 간단한 설명 

도면의 간단한 설명 

도 1에서는 다수의 독특한 에피토프가 항체 선별 프로토콜에 의해 제조된 항-IL-6 항체의 집합에 의해 인식된다 

는 것을 보여준다. 에피토프 변이성은 항체-IL-6 결합 경쟁 연구(ForteBio Octet)에 의해 확증되었다. 

도 2에서는 토끼 항체 가변 경쇄와 가변 중쇄 및 상동성 인간 서열 및 인간화된 서열 사이에 가변 경쇄와 가변 

중쇄의 정렬을 도시한다. 골격 영역은 FR1-FR4로서 확인된다. 상보성 결정 영역은 CDR1-CDR3으로서 확인된다. 

아미노산 잔기는 도시된 바와 같이 번호가 매겨진다. 최초 토끼 서열은 가변 경쇄와 가변 중쇄에 대하여 각각 

RbtVL과 RbtVH로 불린다. 골격 1에서부터 골격 3의 말단까지 걸쳐있는 가장 유사한 인간 생식세포 항체 서열 중 

에서 3가지가 토끼 서열 아래에 정렬된다. 토끼 서열에 가장 유사한 것으로 간주되는 인간 서열이 가장 먼저 도 

시된다. 이러한 실례에서, 가장 유사한 서열은 경쇄의 경우에 L12A, 그리고 중쇄의 경우에 3-64-04이다. 인간 

CDR3 서열은 도시되지 않는다. 가장 가까운 인간 골격 4 서열이 토끼 골격 4 서열 아래에 정렬된다. 수직선은 

토끼 잔기가 동일한 위치에서 하나 이상의 인간 잔기와 일치하는 잔기를 지시한다. 굵게 표시된 잔기는 이 위치 

에서 인간 잔기가 동일한 위치에서 토끼 잔기와 일치한다는 것을 지시한다. 최종 인간화된 서열은 가변 경쇄와 

가변 중쇄에 대하여 각각 VLh와 VHh로 불린다. 밑줄로 표시된 잔기는 이 위치에서 잔기가 토끼 잔기와 동일하지 

만 3개의 정렬된 인간 서열 내에 상기 위치에서 인간 잔기와 상이하다는 것을 지시한다. 

도 3에서는 생산된 IgG 및 예시적인 IL-6 프로토콜에 대한 항원 특이성 사이에 높은 상관관계를 증명한다. 11개 

의 웰(well) 중에서 9개가 항원 인식과의 특이적 IgG 상관관계를 보였다. 

- 110 - 


도 4에서는 인간 IL-6의 100 ㎍/㎏ s.c. 투약후 1시간 시점에, 상이한 용량에서 정맥내 투여된 항체 Ab1에 대한 

알파-2-마크로글로불린(A2M) 용량 반응 곡선을 도시한다. 

도 5에서는 항체 Ab1 진행 군 대(對) 대조 군에 대한 생존 데이터를 제공한다. 

도 6에서는 항체 Ab1 역행 군 대(對) 대조 군에 대한 추가의 생존 데이터를 제공한다. 

도 7에서는 3일마다 10 ㎎/㎏ i.v.에서 다중클론 인간 IgG(270-320 ㎎ 종양 크기) 대(對) 3일마다 10 ㎎/㎏ 

i.v.에서 항체 Ab1(270-320 ㎎ 종양 크기)에 대한 생존 데이터를 제공한다. 

도 8에서는 3일마다 10 ㎎/㎏ i.v.에서 다중클론 인간 IgG(400-527 ㎎ 종양 크기) 대(對) 3일마다 10 ㎎/㎏ 

i.v.에서 항체 Ab1(400-527 ㎎ 종양 크기)에 대한 생존 데이터를 제공한다. 

도 9에서는 필리핀 원숭이에서 항체 Ab1의 약동학적 프로필을 제공한다. 항체 Ab1의 혈장 수준은 항원 포획 

ELISA를 통해 정량되었다. 상기 단백질은 다른 전장 인간화된 항체와 일치하는 12일 내지 17일의 반감기를 보인 

다. 

도 10(A-D)에서는 각각, 항체 Ab4, Ab3, Ab8과 Ab2에 대한 결합 데이터를 제공한다. 도 10E에서는 항체 Ab1, 

Ab6과 Ab7에 대한 결합 데이터를 제공한다. 

도 11에서는 표 형태로, 도 10(A-E)의 결합 데이터를 요약한다. 

도 12에서는 실시예 14의 펩티드 맵핑 실험에 이용된 15개 아미노산 펩티드의 서열을 제공한다. 

도 13에서는 실시예 14에서 준비된 블롯(blot)의 결과를 제공한다. 

도 14에서는 실시예 14에서 준비된 블롯의 결과를 제공한다. 

도 15A에서는 다양한 종의 IL-6에 대한 Ab1의 친화성과 결합 동역학을 도시한다. 

도 15B에서는 T1165 세포 증식 분석에서 Ab1에 의한 IL-6의 저해를 증명한다. 

도 16에서는 여러 용량 군에서 건강한 수컷 개체에 Ab1의 단일 투여에 기인하는 Ab1의 평균 혈장 농도를 도시한 

다. 

도 17에서는 도 16에 도시된 용량 군에 대한 혈장 Ab1 농도 시간 곡선 아래 평균 면적(AUC)을 도시한다. 

도 18에서는 도 16에서 도시된 용량 군에 대한 평균 피크 혈장 Ab1 농도(Cmax)를 도시한다. 

도 19에서는 도 16에 도시된 용량 군의 Ab1 약동학적 치수를 요약한다. 

도 20에서는 진행된 암 환자에 Ab1의 단일 투여에 기인하는 Ab1의 평균 혈장 농도를 도시한다. 

도 21에서는 다른 항-IL-6 항체와 비교하여 Ab1의 선례가 없는 소실 반감기를 도시한다. 

도 22에서는 진행된 암 환자에 Ab1의 투여 이후에, 증가된 헤모글로빈 농도를 도시한다. 

도 23에서는 진행된 암 환자에 Ab1의 투여 이후에, 평균 혈장 지질 농도를 도시한다. 

도 24에서는 진행된 암 환자에 Ab1의 투여 이후에, 평균 호중구 숫자를 도시한다. 

도 25에서는 건강한 개체에서 혈청 CRP 수준의 억제를 증명한다. 

도 26(A-B)에서는 진행된 암 환자에서 혈청 CRP 수준의 억제를 증명한다. 

도 27에서는 생쥐 암 악액질 모형에서 Ab1에 의한 체중 감소의 예방을 증명한다. 

도 28에서는 암 악액질 모형에서 대표적인 Ab1-치료된 생쥐와 대조 생쥐의 신체 외관을 도시한다. 

도 29에서는 Ab1이 진행된 암 환자에서 체중 증가를 촉진한다는 것을 증명한다. 

도 30에서는 Ab1이 진행된 암 환자에서 피로를 감소시킨다는 것을 증명한다. 

도 31에서는 Ab1이 진행된 암 환자에서 손 악력을 증진한다는 것을 증명한다. 

도 32에서는 Ab1이 생쥐에서 급성기 단백질(혈청 아밀로이드 A)을 억제한다는 것을 증명한다. 

도 33에서는 Ab1이 진행된 암 환자에서 혈장 알부민 농도를 증가시킨다는 것을 증명한다. 

- 111 - 


도 34와 35에서는 토끼 항체 경쇄와 가변 중쇄 및 상동성 인간 서열 및 최종 인간화된 서열 사이에 정렬을 도시 

한다. 골격 영역은 FR1-FR4로서 확인된다. 상보성 결정 영역은 CDR1-CDR3으로서 확인된다. 

도 36과 37에서는 각각, 상이한 형태의 Ab1의 경쇄와 가변 중쇄 사이에 정렬을 도시한다. 골격 영역은 FR1- 

FR4로서 확인된다. 상보성 결정 영역은 CDR1-CDR3으로서 확인된다. CDR 영역 내에서 서열 차이는 강조된다. 

도 38에서는 Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)에 대한 평균 CRP 값을 도 

시한다. 

도 39에서는 도 38에 상응하는 각 투약 농도 군으로부터 CRP의 중앙 값(median value)에서 변화를 도시한다. 

도 40에서는 80, 160 또는 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, 다양한 암을 앓는 환자에서 혈청 CRP 수준의 감소를 

도시한다. 

도 41에서는 80, 160과 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, 류머티스성 관절염을 앓는 환자 집단에서 혈청 CRP 수준 

의 감소를 도시한다. 

도 42에서는 80, 160과 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, Ab1이 평균 헤모글로빈을 증가시킨다는 것을 증명한다. 

도 43에서는 도 42에 제공된 데이터에 대한 기준선 헤모글로빈으로부터 평균 변화를 도시한다. 

도 44에서는 11 g/ℓ 미만의 기준선 헤모글로빈을 갖는 환자에서 160과 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, Ab1이 평 

균 헤모글로빈을 증가시킨다는 것을 증명한다. 

도 45에서는 80, 160과 320 ㎎으로 16주 동안 투약후, Ab1이 평균 헤모글로빈을 증가시킨다는 것을 증명한다. 

도 46에서는 80, 160과 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, Ab1이 평균 알부민 농도를 증가시킨다는 것을 증명한다. 

도 47에서는 도 46에 상응하는 각 투약 농도 군으로부터 평균 알부민 농도에 대한 기준선으로부터 변화를 도시 

한다. 

도 48에서는 35 g/ℓ 미만의 기준선 알부민을 갖는 환자에서 160과 320 ㎎으로 12주 동안 투약후, Ab1이 평균 

알부민 농도에서 지속적인 증가를 제공한다는 것을 증명한다. 

도 49에서는 12주 동안 Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도 군(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)으로부터 평 

균화된 체중 변화 데이터를 제공한다. 

도 50에서는 도 49에 상응하는 각 투약 농도 군으로부터 체중의 평균화된 변화 비율을 제공한다. 

도 51에서는 도 49에 상응하는 투약 농도 군에 대한 평균화된 제지방량(lean body mass) 데이터에서 변화를 제 

공한다. 

도 52에서는 80, 160과 320 ㎎으로 8주 동안 투약후, 환자 집단에서 일부 투약 농도 군에 대한 평균 Facit-F FS 

하위척도 점수(subscale score)의 증가를 증명한다. 

도 53에서는 도 52에 상응하는 기준선 Facit-F FS 하위척도 점수로부터 변화를 도시한다. 

도 54에서는 Ab1이 80, 160과 320 ㎎에서 16주간 투약후, 위약에 비하여 D-이합체 수준을 하락시킨다는 것을 증 

명한다. 

도 55에서는 도 54에 상응하는 각 투약 농도 군으로부터 D-이합체 농도에서 기준선으로부터 변화 비율을 도시한 

다. 

도 56에서는 류머티스성 관절염 환자의 치료가 ACR 계량에 기초하여 위약에 비하여 현저한 개선을 산출한다는 

것을 증명한다. 

도 57에서는 80, 160, 그리고 320 ㎎에서 16주간 투약후, 위약에 비하여 ACR 20을 달성하는 환자를 보여준다. 



도 60에서는 위약, 80, 160, 그리고 320 ㎎ 투약 농도 군에 대한 ACR 계량의 구성요소의 기준선으로부터 변화를 

도시한다. 

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[0721] 

[0722] 

[0723] 

[0724] 

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[0726] 

[0727] 

도 61에서는 위약, 80, 160, 그리고 320 ㎎ 투약 농도 군에 대한 HAQ-DI 스코어에서 변화를 도시한다. 

도 62에서는 위약, 80, 160, 그리고 320 ㎎ 투약 농도 군에 대한 DAS28 스코어에서 변화를 도시한다. 

도 63에서는 위약, 80, 160, 그리고 320 ㎎ 투약 농도 군에서 EULAR 우수한 또는 온건한 반응을 달성하는 환자 

의 비율에서 변화를 도시한다. 

발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 

실시예 

아래의 실시예에서, 용어 "Ab1"은 달리 명시되는 경우를 제외하고, 서열 번호: 702의 경쇄 서열 및 서열 번호: 

704의 중쇄 서열을 포함하는 항체를 지칭한다. 

실시예 1 농축된 항원-특이적 B 세포 항체 배양액의 생산 

항체의 패널은 목적되는 표적 항원에 대한 본래의 면역 반응을 유도하기 위하여 전통적인 항체 숙주 동물을 면 

역화시킴으로써 도출된다. 전형적으로, 면역화에 이용되는 숙주는 토끼, 또는 유사한 성숙 과정을 이용하여 항 

체를 생산하고 필적하는 다양성, 예를 들면, 에피토프 다양성의 항체를 생산하는 항원-특이적 B 세포의 집단을 

제공하는 다른 숙주이다. 최초 항원 면역화는 완전 Freund 어쥬번트(CFA)를 이용하여 수행될 수 있고, 그리고 

차후 부스트(boost)는 불완전 어쥬번트로 달성될 수 있다. 면역화후 대략 50-60일, 바람직하게는 55일 시점에, 

항체 역가가 조사되고, 그리고 적절한 역가가 확립되면 항체 선별(ABS) 과정이 시작된다. ABS 시작을 위한 2가 

지 핵심 기준은 강력한 항원 인식 및 다중클론 혈청 내에서 기능-변화 활성이다. 

양성 항체 역가가 확립되는 시점에서, 동물은 희생되고 B 세포 공급원이 분리된다. 이들 공급원에는 비장, 림프 

절, 골수, 그리고 말초혈 단핵 세포(PBMC)가 포함된다. 단일 세포 현탁액이 산출되고, 그리고 이들 세포 현탁액 

은 낮은 온도 장기 보관에 적합하도록 세척된다. 이들 세포는 이후, 전형적으로 동결된다. 

항체 확인 과정을 시작하기 위하여, 적은 분획물의 동결된 세포 현탁액은 해동되고, 세척되고, 그리고 조직 배 

양액 배지에 배치된다. 이들 현탁액은 이후, 동물 면역 반응을 생성시키는데 이용되는 항원의 비오틴화된 형태 

와 혼합되고, 그리고 항원-특이적 세포는 Miltenyi 자석 비드 세포 선별 방법을 이용하여 회수된다. 스트렙타비 

딘 비드를 이용하여 특이적 농축이 수행된다. 농축된 집단은 회수되고 특이적 B 세포 분리의 다음 단계에서 처 

리된다. 

실시예 2 클론성, 항원-특이적 B 세포-포함 배양액의 생산 

실시예 1에 따라 생산된 농축된 B 세포는 이후, 96웰 마이크로역가 평판에서 웰당 다양한 세포 밀도에서 도말된 

다. 일반적으로, 이는 군당 10개 평판으로 웰당 50, 100, 250, 또는 500개 세포이다. 배지는 50K 동결되고 조사 

된 EL4B 지지 세포(feeder cell)와 함께, 4% 활성화된 토끼 T 세포 조건 배지로 보충된다. 이들 배양액은 5-7일 

동안 방해 없이 방치되고, 이 시점에서 상층액-포함 분비된 항체가 수집되고 독립된 분석 환경에서 표적 특성에 

대하여 평가된다. 나머지 상층액은 본래대로 방치되고, 그리고 평판은 -70℃에서 동결된다. 이들 조건 하에, 배 

양 과정은 전형적으로, 항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 포함하는 혼합된 세포 집단을 포함하는 웰을 발생시 

킨다, 다시 말하면, 단일 웰은 원하는 항원에 특이적인 단일 단일클론 항체만을 포함할 것이다. 


실시예 3 원하는 특이성 및/또는 기능적 특성의 단일클론 항체에 대한 항체 상층액의 스크리닝 

실시예 2에 따라 생산된 클론 항원-특이적 B 세포 집단을 포함하는 웰로부터 유래된 항체-포함 상층액은 

초기에, ELISA 방법을 이용하여 항원 인식에 대하여 스크리닝된다. 이는 선택성 항원 고정화(가령, 스트렙타비 

딘 코팅된 평판에 의한 비오틴화된 항원 포획), 비-특이적 항원 평판 코팅, 또는 대안으로, 항원 구축 전략(가 

령, 선택성 항원 포획, 그 이후에 이형(heteromeric) 단백질-항원 복합체를 생성시키기 위한 결합 파트너 부 

가)을 포함한다. 항원-양성 웰 상층액은 이후, 리간드에 엄격하게 의존하는 기능-변화 분석에서 선택적으로 조 

사된다. 이와 같은 한 가지 실례는 재조합 수용체 단백질로 항원 리간드의 자연적인 상호작용을 재현하는 시험 

관내 단백질-단백질 상호작용 분석이다. 대안으로, 리간드 의존성이고 용이하게 모니터되는 세포-기초된 반응 

(가령, 증식반응)이 이용된다. 현저한 항원 인식과 효능을 보이는 상층액은 양성 웰인 것으로 간주된다. 최초 

- 113 -

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[0730] 

[0731] 

[0732] 

[0733] 

[0734] 

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[0736] 

양성 웰로부터 유래된 세포는 이후, 항체 회수 상(phase)으로 이전된다. 

실시예 4 원하는 항원 특이성의 단일, 항체-생산 B 세포의 회수 

세포는 단일 항체 서열을 분비하는 항원-특이적 B 세포의 클론 집단(실시예 2 또는 3에 따라 생산됨)을 포함하 

는 웰로부터 분리된다. 분리된 세포는 이후, 단일, 항체-분비 세포를 분리하기 위하여 분석된다. Dynal 스트렙 

타비딘 비드는 세포 생존능과 적합한 항원-포함 마이크로비드를 준비하기 위하여 완충 매체 하에, 비오틴화된 

표적 항원으로 코팅된다. 그 다음, 항원-적하된 비드, 양성 웰로부터 항체-생산 세포, 그리고 플루오레세인 이 

소티오시아네이트(FITC)-표지된 항-숙주 H&L IgG 항체(언급된 바와 같이, 숙주는 임의의 포유동물 숙주, 예를 

들면, 토끼, 생쥐, 쥐 등일 수 있다)는 37℃에서 함께 배양된다. 생성된 혼합물은 이후, 유리 슬라이드 상에서 

분취량(aliquot)으로 재-피펫팅되고, 따라서 각 분취량은 평균적으로, 단일, 항체-생산 B-세포를 보유한다. 항 

원-특이적, 항체-분비 세포는 이후, 형광 현미경을 통해 검출된다. 분비된 항체는 결합된 항원으로 인하여 인접 

한 비드 상에 국지적으로 집중되고, 그리고 강한 형광 신호에 기초하여 국지화 정보를 제공한다. 항체-분비 세 

포는 이들 분비 세포에 인접하게 형성된 항체-항원 복합체의 FITC 검출을 통해 확인된다. 이러한 복합체의 중심 

에서 관찰되는 단일 세포는 이후, 미세조작기(micromanipulator)를 이용하여 회수된다. 세포는 항체 서열 회수 

가 시작될 때까지 -80℃에서 보관 동안 에펜도르프 PCR 튜브에서 순간-동결된다. 

실시예 5 항원-특이적 B 세포로부터 항체 서열의 분리 

항체 서열은 실시예 4에 따라 생산된 단일 분리된 B-세포로부터, 또는 실시예 2에 따라 획득된 클론 B 세포 집 

단으로부터 분리된 항원 특이적 B 세포로부터 통합 RT-PCR 기초된 방법을 이용하여 회수된다. 표적 면역글로불 

린 유전자(중쇄와 경쇄)의 보존 영역과 불변 영역, 예를 들면, 토끼 면역글로불린 서열에 어닐링하는 프라이머 

가 설계되고, 그리고 항체 서열을 획득하기 위하여 2-단계 이중(nested) PCR 회수 단계가 이용된다. 각 웰로부 

터 앰플리콘은 회수와 크기 일체성에 대하여 분석된다. 결과의 단편은 이후, 서열 클론형성능(sequence 

clonality)을 핑거프린팅(fingerprinting)하기 위하여 AluI로 절단된다. 동일한 서열은 그들의 전기영동 분석에 

서 공통의 단편화 패턴을 보인다. 유의하게는, 세포 클론형성능을 입증하는 이러한 공통의 단편화 패턴은 일반 

적으로, 초기에 1000개 세포/웰까지 도말된 웰에서도 관찰된다. 최초 중쇄와 경쇄 앰플리콘 단편은 이후, 클로 

닝을 위한 DNA의 개별 조각을 준비하기 위하여 HindIII과 XhoI, 또는 HindIII과 BsiWI로 제한 효소 절단된다. 

결과의 절단물은 이후, 플라스미드 증식과 생산을 위하여 발현 벡터 내로 결찰되고 세균 내로 형질전환된다. 콜 

로니는 서열 특성화를 위하여 선별된다. 

실시예 6 원하는 항원 특이성 및/또는 기능적 특성의 단일클론 항체의 재조합 생산 

단일 단일클론 항체를 포함하는 각 웰에 대한 정확한 전장 항체 서열이 확립되고, Qiagen 고체-상 방법을 이용 

하여 miniprep DNA가 준비된다. 상기 DNA는 이후, 재조합 전장 항체를 생산하기 위하여 포유동물 세포를 형질감 

염시키는데 이용된다. 가공되지 않은 항체 산물은 항원 인식에 대하여 조사되고, 그리고 재조합 항체 단백질에 

서 최초 특징을 확증하기 위한 기능적 특성이 확인된다. 적절한 경우에, 대규모 일시적 포유동물 형질감염이 완 

결되고, 그리고 항체가 단백질 A 친화성 색층분석을 통해 정제된다. Kd는 표준 방법(가령, Biacore) 및 효능 

분석에서 IC50을 이용하여 평가된다. 

실시예 7 인간 IL-6에 결합하는 항체의 준비 

본 명세서에서 기술된 항체 선별 프로토콜을 이용함으로써, 항체의 광범위한 패널을 산출할 수 있다. 상기 항체 

는 IL-6에 대하여 높은 친화성(한 자리 내지 두 자리 pM Kd)을 갖고 복수 세포-기초된 스크리닝 시스템(T1165와 

HepG2)에서 IL-6의 강력한 길항을 나타낸다. 게다가, 이러한 항체 수집물은 IL-6-주동된 과정에 대하여 상이한 

길항 양식을 보인다. 

면역화 전략 

- 114 - 


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토끼는 huIL-6(R&R)으로 면역화되었다. 면역화는 완전 Freund 어쥬번트(CFA)(Sigma)에서 100 ㎍의 일차 피하 

(sc) 주사, 그 이후에 불완전 Freund 어쥬번트(IFA)(Sigma)에서 각각 50 ㎍의 2주 간격 2회 부스트(boost)로 

구성되었다. 동물은 55일 자에 채혈되고, 그리고 혈청 역가가 T1165 세포주를 이용하여 ELISA(항원 인식) 및 비 

-방사성 증식 분석(Promega)에 의해 결정되었다. 

항체 선별 역가 평가 

항원 인식은 4℃에서 하룻밤동안 인산염 완충된 염수(PBS, Hyclone)에서 Immulon 4 평판(Thermo)을 1 ㎍/㎖의 

huIL-6(50 ㎕/웰)으로 코팅함으로써 결정되었다. 분석 당일에, 평판은 PBS /Tween 20(PBST tablets, 

Calbiochem)로 3회 세척되었다. 평판은 이후, 37℃에서 30분 동안 PBS에서 200 ㎕/웰의 0.5% 비늘 젤라틴(FSG, 

Sigma)으로 차단되었다. 차단 용액은 제거되고, 그리고 평판은 블롯팅(blotting)되었다. 혈청 시료는 1:100의 

출발 희석도(채혈 및 채혈전)(모든 희석액은 FSG 50 ㎕/웰에서 만들어졌다)에서, 그 이후에 평판을 교차하여 

1:10 희석도에서 만들어졌다(칼럼 12는 배경 대조를 위하여 공백으로 남겨졌다). 평판은 37℃에서 30분 동안 배 

양되었다. 평판은 PBS/Tween 20으로 3회 세척되었다. 1:5000 희석된 염소 항-토끼 Fc-HRP(Pierce)는 모든 웰 

(50 ㎕/웰)에 첨가되고, 그리고 평판은 7℃에서 30분 동안 배양되었다. 평판은 앞서 기술된 바와 같이 세척되었 

다. 평판은 50 ㎕/웰의 TMB-Stable stop(Fitzgerald Industries)이 첨가되고, 그리고 일반적으로 3 내지 5분 

동안 현색되었다. 현색 반응은 50 ㎕/웰 0.5 M HCl로 중단되었다. 평판은 450 nm에서 판독되었다. 광학 밀도 

(OD) 대(對) 희석도가 Graph Pad Prizm 소프트웨어를 이용하여 플롯팅(plotting)되고, 그리고 역가가 결정되었 

다. 

기능적 역가 평가 

시료의 기능적 활성은 T1165 증식 분석에 의해 결정되었다. T1165 세포는 HEPES, 피루브산나트륨, 

중탄산나트륨, L-글루타민, 고농도 글루코오스, 페니실린/스트렙토마이신, 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청 

(FBS)(모든 보충물은 Hyclone으로부터), 2-메르캅토에탄올(Sigma), 그리고 10 ng/㎖의 huIL-6(R&D)으로 보충된 

변형된 RPMI 배지(Hyclone)에서 일과적으로 유지되었다. 분석 당일에, 세포 생존능은 트립판 블루(Invitrogen) 

에 의해 결정되고, 그리고 세포는 20,000개 세포/웰의 고정 밀도로 접종되었다. 접종에 앞서, 세포는 인간-IL-6 

이 없는(5분 동안 13000 rpm에서 원심분리하고 상층액을 버림으로써) 앞서 기술된 배지에서 2회 세척되었다. 최 

종 세척후, 세포는 50 ㎕/웰에 동등한 부피에서 세척을 위하여 이용된 동일한 배지에서 재현탁되었다. 세포는 

실온에서 방치되었다. 

둥근-바닥, 96-웰 평판(Costar)에서, 혈청 시료는 시작 시점에 1:100, 그 이후에 5개의 복제물(열 B 내지 F: 희 

석은 huIL-6이 없는 앞서 기술된 배지에서 달성됨)에서 30 ㎕/웰에서 평판을 교차하여(칼럼 2 내지 10) 1:10 희 

석도로 첨가되었다. 칼럼 11은 IL-6 대조에 대한 배지이었다. 최종 EC50(이전에 결정된 농도)의 4x 농도에서 30 

㎕/웰의 huIL-6이 모든 웰에 첨가되었다(huIL-6은 앞서 기술된 배지에서 희석되었다). 웰은 항체 결합이 발생하 

도록 37℃에서 1시간 동안 배양되었다. 1시간후, 50 ㎕/웰의 항체-항원(Ab-Ag) 복합체가 둥근-바닥 평판에 배치 

된 평판 지도 형식(plate map format)에 따라, 편평-바닥, 96-웰 평판(Costar)으로 이전되었다. 열 G에서, 50 

㎕/웰의 배지가 배경 대조를 위하여 모든 웰(칼럼 2 내지 11)에 첨가되었다. 유보된 50 ㎕/웰의 세포 현탁액이 

모든 웰(칼럼 2 내지 11, 열 B 내지 G)에 첨가되었다. 칼럼 1과 12, 그리고 열 A와 H에서, 검사 웰의 증발을 예 

방하고 가장자리 효과(edge effect)를 최소화시키기 위하여 200 ㎕/웰의 배지가 첨가되었다. 평판은 37℃에서 

72시간 동안 4% CO2에서 배양되었다. 72시간 시점에, 20 ㎕/웰의 CellTiter96(Promega) 시약이 제조업체 프로토 

콜에 따라 모든 검사 웰에 첨가되고, 그리고 평판은 37℃에서 2시간 동안 배양되었다. 2시간 시점에, 평판은 검 

사 웰에서 세포를 분산시키고 균질성을 가능하게 하기 위하여 오비탈 진탕기(orbital shaker)에서 온화하게 혼 

합되었다. 평판은 490 nm 파장에서 판독되었다. 광학 밀도(OD) 대(對) 희석도가 Graph Pad Prizm 소프트웨어를 

이용하여 플롯팅(plotting)되고, 그리고 기능적 역가가 결정되었다. 양성 분석 대조 평판은 1 ㎍/㎖의 출발 농 

도(최종 농도), 그 이후에 평판을 교차하여 1:3 희석도에서 MAB2061(R&D Systems)을 이용하여 앞서 기술된 바와 

같이 수행되었다. 

조직 수확 

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[0750] 

일단 허용가능 역가가 확립되면, 토끼(들)는 희생되었다. 비장, 림프절, 그리고 전혈이 수확되고 아래와 같이 

처리되었다: 

비장과 림프절은 20 cc 주사기의 플런저로 조직을 분리시키고 70 ㎛에서 무균 와이어 메시(wire mesh)(Fisher) 

에 밀어 넣음으로써 단일 세포 현탁액으로 처리되었다. 세포는 huIL-6이 없지만 소량의 글루코오스가 존재하는 

앞서 기술된 변형된 RPMI 배지에서 수집되었다. 세포는 원심분리에 의해 2회 세척되었다. 최종 세척후, 세포 밀 

도는 트립판 블루에 의해 결정되었다. 세포는 1500 rpm에서 10분 동안 원심분리되었다; 상층액은 폐기되었다. 

세포는 FBS(Hyclone)에서 적절한 부피의 10% 디메틸 설폭시드(DMSO, Sigma)에서 재현탁되고 1 ㎖/바이알로 분배 

되었다. 바이알은 이후, 장기 보관을 위한 액체 질소(LN2) 탱크에 배치되기에 앞서 -70℃에서 24시간 동안 보관 

되었다. 

말초혈 단핵 세포(PBMC)는 전혈을 각 분율의 FBS-없는 앞서 기술된 저농도 글루코오스 배지와 혼합함으로써 분 

리되었다. 35 ㎖의 전혈 혼합물은 45 ㎖ 원뿔형 튜브(Corning) 내로 8 ㎖의 Lympholyte Rabbit(Cedarlane) 상 

에 조심스럽게 층으로 쌓아지고 중단 없이 2500 rpm에서 실온에서 30분 동안 원심분리되었다. 원심분리후, PBMC 

층은 유리 Pasteur 피펫(VWR)을 이용하여 조심스럽게 제거되고, 합쳐지고, 그리고 깨끗한 50 ㎖ 바이알 내에 배 

치되었다. 세포는 1500 rpm에서 실온에서 10분 동안 원심분리에 의해 앞서 기술된 변형된 배지로 2회 세척되고, 

그리고 세포 밀도가 트립판 블루 염색에 의해 결정되었다. 최종 세척후, 세포는 적절한 부피의 10% DMSO/FBS 배 

지에서 재현탁되고 앞서 기술된 바와 같이 동결되었다. 

B 세포 배양 

B 세포 배양을 셋업한 당일에, PBMC, 비장세포, 또는 림프절 바이알은 이용을 위해 해동되었다. 바이알은 LN2 

탱크로부터 제거되고 해동될 때까지 37℃ 물 중탕에 배치되었다. 바이알의 내용물은 15 ㎖ 원뿔형 원심분리 튜 

브(Corning) 내로 이전되고, 그리고 앞서 기술된 10 ㎖의 변형된 RPMI가 상기 튜브에 천천히 첨가되었다. 세포 

는 1.5K rpm에서 5분 동안 원심분리되고, 그리고 상층액이 폐기되었다. 세포는 10 ㎖의 새로운 배지에서 재현탁 

되었다. 세포 밀도 및 생존능이 트립판 블루에 의해 결정되었다. 세포는 다시 세척되고 1E07 세포/80 ㎕ 배지에 

서 재현탁되었다. 세포 현탁액은 3 ㎍/㎖의 최종 농도에서 비오틴화된 huIL-6(B huIL-6)이 첨가되고 4℃에서 30 

분 동안 배양되었다. 결합되지 않은 B huIL-6은 인산염-완충된 (PBF):Ca/Mg 없는 PBS(Hyclone), 2 mM 에틸렌디 

아민 테트라아세트산(EDTA), 0.5% 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma-비오틴 없음)의 10 ㎖ 세척액으로 2회 

제거되었다. 두 번째 세척후, 세포는 1E07 세포/80 ㎕ PBF에서 재현탁되었다. 20 ㎕의 MACS 

스트렙타비딘 비드(Milteni)/10E7 세포가 세포 현탁액에 첨가되었다. 세포는 4℃에서 15분 동안 배양되었다. 

세포는 2 ㎖의 PBF/10E7 세포로 1회 세척되었다. 세척후, 이들 세포는 1E08 세포/500 ㎕의 PBF에서 재현탁되고 

유보되었다. MACS 

MS 칼럼(Milteni)은 자석 스탠드(Milteni) 상에서 500 ㎖의 PBF로 미리 헹굼되었다. 세포 현탁액은 프리-필터 

를 통해 칼럼에 적용되고, 그리고 결합되지 않은 분획물이 수집되었다. 상기 칼럼은 1.5 ㎖의 PBF 완충액으로 

세척되었다. 상기 칼럼은 자석 스탠드로부터 제거되고 깨끗한 무균 5 ㎖ 폴리프로필렌 Falcon 튜브 상에 배치되 

었다. 1 ㎖의 PBF 완충액이 칼럼의 상부에 첨가되고, 그리고 양성 선별된 세포는 수집되었다. 양성과 음성 세포 

분획물의 수율과 생존능이 트립판 블루 염색에 의해 결정되었다. 양성 선별은 출발 세포 농도의 평균 1%를 생성 

시키였다. 

배양액에 대한 접종 수준에 관한 정보를 제공하기 위하여 파일럿 세포 스크린이 확립되었다. 3가지 10개-평판 

군(총 30개 평판)은 50, 100, 그리고 200개 농축된 B 세포/웰로 접종되었다. 또한, 각 웰은 고농도 글루코오스 

변형된 RPMI 배지 내에서 250 ㎕/웰의 최종 부피에서 50K 세포/웰의 조사(照射)된 EL-4.B5 세포(5,000 Rad) 및 

적절한 수준의 T 세포 상층액(준비에 따라 1-5% 범위)을 포함하였다. 배양액은 37℃에서 4% CO2에서 5 내지 7일 

동안 배양되었다. 

선택성 항체 분비 B 세포의 확인 

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배양액은 5일 내지 7일 사이에 항원 인식 및 기능적 활성에 대하여 조사되었다. 

항원 인식 스크리닝 

이용된 ELISA 형식은 B 세포 배양액(BCC) 웰(모두 30개 평판)로부터 50 ㎕의 상층액이 항체의 공급원으로서 이 

용된 점을 제외하고 앞서 기술된 바와 동일하다. 상기 조건 배지는 항원-코팅된 평판으로 이동되었다. 양성 웰 

이 확인된 이후, 상층액은 제거되고 96-웰 마스터 평판(들)으로 이동되었다. 이들 초기 배양액 평판은 이후, 40 

㎕/웰을 제외하고 모든 상층액을 제거하고 FBS에서 60 ㎕/웰의 16% DMSO를 첨가함으로써 동결되었다. 평판은 동 

결을 지연시키기 위하여 종이 타월로 감싸지고 -70℃에 배치되었다. 

기능적 활성 스크리닝 

마스터 평판은 이후, 열 B가 배경 대조에 대한 배지이고, 열 C가 양성 증식 대조에 대한 배지 + IL-6이고, 그리 

고 열 D-G 및 칼럼 2-11이 BCC(50 ㎕/웰, 단일 점)로부터 웰인 점을 제외하고, 앞서 기술된 바와 같은 T1165 증 

식 분석에서 기능적 활성에 대하여 스크리닝되었다. 40 ㎕의 IL-6이 상기 분석에서 결정된 EC50 농도의 

2.5배로, 상기 배지 열을 제외한 모든 웰에 첨가되었다. 1시간 배양후, Ab/Ag 복합체는 조직 배양액(TC) 

처리된, 96-웰, 편평-바닥 평판으로 이동되었다. huIL-6(20,000개 세포/웰에서 T1165)이 없는 변형된 RPMI 배지 

에서 20 ㎕의 세포 현탁액이 모든 웰(웰당 100 ㎕ 최종 부피)에 첨가되었다. 배경은 뺄셈되고, 그리고 관찰된 

OD 값은 저해 %로 변환되었다. 

B 세포 회수 

목적되는 웰을 포함하는 평판은 -70℃로부터 이전되고, 그리고 각 웰로부터 세포는 5-200 ㎕ 배지/웰의 세척액 

으로 회수되었다. 이들 세척액은 1.5 ㎖ 무균 원심분리 튜브 내에 모아지고, 그리고 세포는 1500 rpm에서 2분 

동안 작은 알로 뭉쳐졌다. 

상기 튜브는 뒤집어지고, 회전은 반복되고, 그리고 상층액은 조심스럽게 제거되었다. 세포는 100 ㎕/튜브의 배 

지에서 재현탁되었다. 배지에서 1:100 희석된 100 ㎕ 비오틴화된 IL-6 코팅된 스트렙타비딘 M280 

dynabead(Invitrogen) 및 16 ㎕의 염소 항-토끼 H&L IgG-FITC가 세포 현탁액에 첨가되었다. 

20 ㎕의 세포/비드/FITC 현탁액은 제거되고, 그리고 Sigmacote(Sigma)로 미리 처리된 유리 슬라이드(Corning) 

상에서 5 ㎕ 비말이 35 내지 40개 비말/슬라이드로 만들어졌다. 이들 비말을 물에 담그기 위하여 파라핀 오일 

(JT Baker)의 불침투성 장벽이 첨가되고, 그리고 37℃, 4% CO2에서 어둠 하에 90분 동안 상기 슬라이드가 배양 

되었다. 

항체를 생산하는 특이적 B 세포는 항체 분비로 인한 그들 주변에 형광 고리, 비드-결합된 비오틴화된 항원의 인 

식, 그리고 형광-IgG 검출 시약에 의한 차후 검출에 의해 확인될 수 있다. 일단 목적되는 세포가 확인되면, 형 

광 고리의 중심에서 세포는 미세조작기(Eppendorf)를 통해 회수되었다. 항체를 합성하고 이출하는 단일 세포는 

250 ㎕ 마이크로원심분리 튜브 내로 이전되고 드라이아이스에 배치되었다. 목적되는 모든 세포를 회수한 이후, 

이들은 장기 보관을 위하여 -70℃로 이전되었다. 

실시예 8 효모 세포 발현 


항체 유전자: 키메라 인간화된 토끼 단일클론 항체의 합성을 주동하는 유전자가 클로닝되고 작제되었다. 

발현 벡터: 본 벡터는 아래의 기능적 성분을 포함한다: 1) 대장균(Escherichia coli)의 세포 내에서 플라스미드 

벡터의 복제를 조장하는 돌연변이 ColE1 복제 기점; 2) 항생제 Zeocin(플레오마이신)에 대한 내성을 

공여하고, 그리고 대장균(E. coli)과 피치아 파스토리스(P. pastoris) 둘 모두의 형질전환에 대한 선별가능 마 

커로서 기능하는 세균 Sh ble 유전자; 3) 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 알파 교배 인 

자 프리 프로 분비 리더 서열을 인코딩하는 서열, 그 다음에 피치아 파스토리스(P. pastoris) 알코올 산화효소 

I 유전자(AOX1)로부터 피치아 파스토리스(P. pastoris) 전사 종결 신호를 인코딩하는 서열에 융합된 글리세르알 

데히드 탈수소효소(glyceraldehyde dehydrogenase) 유전자(GAP 유전자) 프로모터로 구성되는 발현 카세트. 

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[0770] 

Zeocin(플레오마이신) 내성 마커 유전자는 더욱 높은 수준의 Zeocin(플레오마이신)에 내성을 갖는 형질전환 

체를 선별함으로써, 균주 내에서 발현 벡터의 복수 통합된 사본을 포함하는 균주에 대한 농축의 수단을 제공한 

다. 

피치아 파스토리스(P. pastoris) 균주: 피치아 파스토리스(P. pastoris) 균주 met1, lys3, ura3과 ade1이 이용 

될 수 있다. 임의의 2가지 상보성 세트의 영양요구성 균주가 2배체 균주의 작제와 유지에 이용될 수 있긴 하지 

만, 이들 두 균주는 2가지 이유로 본 발명의 방법에 특히 적합하다. 첫째, 이들 균주는 그들의 교배 또는 융합 

의 결과물인 2배체 균주보다 더욱 느리게 성장한다. 따라서 적은 숫자의 반수체 ade1 또는 ura3 세포가 배양액 

내에 존재하거나, 또는 감수분열 또는 다른 기전을 통하여 발생하면, 2배체 균주는 배양액 내에서 이들보다 빨 

리 자란다. 

둘째, 교배로부터 발생하는 2배체 Ade+ 콜로니는 정상적인 백색 또는 크림색인 반면, 반수체 ade1 돌연변이체인 

임의의 균주의 세포는 독특한 핑크색을 갖는 콜로니를 형성할 것이기 때문에, 이들 균주의 성적 상태를 모니터 

하는 것이 용이하다. 이에 더하여, 반수체 ura3 돌연변이체인 임의의 균주는 약물 5-플루오르-오로틴산(FOA)에 

내성이고 FOA를 포함하는 최소 배지 + 우라실 평판 상에 배양액의 시료를 도말함으로써 민감하게 확인될 수 있 

다. 이들 평판에서, 우라실-요구 ura3 돌연변이(아마도 반수체) 균주만 성장하고 콜로니를 형성할 수 있다. 따 

라서 ade1과 ura3으로 표기된 반수체 모 균주로, 결과의 항체-생산 2배체 균주의 성적 상태를 용이하게 모니터 

할 수 있다(반수체 대(對) 2배체) 

방법 

경쇄와 중쇄 항체 유전자의 전사를 위한 pGAPZ-알파 발현 벡터의 작제. 인간화된 경쇄와 중쇄 단편은 PCR 주동 

된 과정을 통해 pGAPZ 발현 벡터 내로 클로닝되었다. 회수된 인간화된 구조체는 아래의 프라이머 (1) 경쇄 전방 

AGCGCTTATTCCGCTATCCAGATGACCCAGTC(AfeI 부위는 단일 밑줄로 표시됨)를 이용하는 표준 KOD 중합효소(Novagen) 

키트 조건((1) 94℃, 2분; (2) 94℃, 30초; (3) 55℃, 30초; (4) 72℃, 30초-35회 동안 단계 2-4 사이클링; 

(5) 72℃ 2분) 하에 증폭에 종속되었다. HSA 신호 서열의 끝은 이중 밑줄로 표시되고, 그 다음에 성숙 가변 경 

쇄에 대한 서열(밑줄로 표시되지 않음); 역방 CGTACGTTTGATTTCCACCTTG가 위치한다. 

가변 경쇄 후방 프라이머. BsiWI 부위가 밑줄로 표시되고, 그 다음에 가변 경쇄의 3' 말단에 대한 역방 보체가 

위치한다. AfeI와 BsiWI로 제한 효소 절단 시에, 이는 이출을 위한 인간 카파 경쇄 불변 영역과 인 프레임(in 

frame)으로 인간 HAS 리더 서열을 이용하여 pGAPZ 벡터와 인-프레임으로 삽입을 가능하게 한다. (2) 중쇄에 대 

하여 유사한 전략이 수행된다. 이용된 전방 프라이머는 AGCGCTTATTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTC이다. AfeI 부위는 

단일 밑줄로 표시된다. HSA 신호 서열의 끝은 이중 밑줄로 표시되고, 그 다음에 성숙 가변 중쇄에 대한 서열(밑 

줄로 표시되지 않음)이 위치한다. 역방 중쇄 프라이머는 CTCGAGACGGTGACGAGGGT이다. XhoI 부위는 밑줄로 표시되 

고, 그 다음에 가변 중쇄의 3' 말단에 대한 역방 보체가 존재한다. 이는 비교 지향성 클로닝 전략(comparable 

directional cloning strategy)을 이용하여 pGAPZ 내에 앞서 삽입된 IgG-γ1 CH1-CH2-CH3 부위와 인-프레임으 

로 중쇄의 클로닝을 가능하게 한다. 

피치아 파스토리스(P. pastoris)의 반수체 ade1, ura3, met1과 lys3 숙주 균주 내로 발현 벡터의 형질전환. 반 

수체 피치아 파스토리스(P. pastoris) 균주의 형질전환 및 피치아 파스토리스(P. pastoris) 유성 주기의 유전자 

조작에 이용된 모든 방법은 Higgins, D. R., and Cregg, J. M., Eds. 1998. Pichia Protocols. Methods in 

Molecular Biology. Humana Press, Totowa, NJ에서 기술된다. 


형질전환에 앞서, 각 발현 벡터는 피치아 파스토리스(P. pastoris) 게놈의 GAP 프로모터 좌위 내로 이들 벡터의 

통합을 유도하기 위하여, GAP 프로모터 서열 내에서 AvrII로 선형화된다. 각 벡터의 시료는 이후, 전기천공 

(electroporation)에 의해 ade1, ura3, met1과 lys3 균주의 전기적격성 배양액 내로 개별적으로 형질전환되고, 

그리고 성공적인 형질전환체는 상기 항생제에 대한 그들의 내성에 의해 YPD Zeocin(플레오마이신) 평판 상에 

서 선별되었다. 결과의 콜로니는 선별되고, YPD Zeocin(플레오마이신) 평판 상에서 단일 콜로니에 대하여 스 

트리킹(streaking)되고, 이후 적절한 항체 유전자 삽입물에 대한 각 균주로부터 추출된 게놈 DNA 상에서 PCR 분 

석에 의해 및/또는 콜로니 리프트/면역블롯 방법으로 항체 사슬을 합성하는 각 균주의 능력에 의해, 항체 유전 

자 삽입물의 존재에 대하여 조사되었다(Wung et al. Biotechniques 21 808-812 (1996)). 3가지 중쇄 구조체 중 

에서 한 가지를 발현하는 반수체 ade1, met1과 lys3 균주는 반수체 ura3 균주 발현 경쇄 유전자와 함께 2배체 

작제를 위하여 수집된다. 이들 반수체 발현 중쇄 유전자는 2배체 분비 단백질을 생성시키기 위하여, 적절한 경 

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쇄 반수체 ura3과 교배된다. 

단일 항체 사슬을 합성하는 반수체 균주의 교배 및 사합체 기능적 항체를 합성하는 2배체 유도체의 선별. 피치 

아 파스토리스(P. pastoris) 반수체 균주를 교배하기 위하여, 교배되는 각각의 ade1(또는 met1 또는 lys3) 중쇄 

생산 균주는 풍부한 YPD 평판을 교차하여 스트리킹되고, 그리고 ura3 경쇄 생산 균주는 두 번째 YPD 평판을 교 

차하여 스트리킹된다(평판당 ~10개 스트리킹). 30℃에서 1일 또는 2일 배양후, 중쇄 균주를 포함하는 하나의 평 

판 및 ura3 경쇄 균주를 포함하는 하나의 평판으로부터 세포는 각각의 중쇄 균주가 각 경쇄 균주와 혼합된 세포 

의 패치를 포함하도록 하기 위하여, 교차 해치드 패턴(cross hatched pattern)으로 복제-도말 블록 상에서 무균 

벨벳 천으로 이전되었다. 교차-스트리킹된 복제 도말된 세포는 이후, 교배 평판으로 이전되고 균주 간에 교배의 

시작을 촉진하기 위하여 25℃에서 배양되었다. 2일후, 이들 교배 평판 상에서 세포는 복제-도말 블록 상에서 무 

균 벨벳으로 다시 이전되고, 이후 최소 배지 평판으로 이전되었다. 이들 평판은 독립영양성 2배체 균주의 콜로 

니의 선택성 성장을 가능하게 하기 위하여, 3일 동안 30℃에서 배양되었다. 발생된 콜로니는 정선되고, 그리고 

콜로니 분리물을 선별하고 각각의 2배체 균주를 정제하기 위하여 두 번째 최소 배지 평판 상에 스트리킹된다. 

결과의 2배체 세포주는 이후, 항체 생산에 대하여 조사된다. 

추정 2배체 균주는 그들이 2배체이고 항체 생산을 위한 양쪽 발현 벡터를 포함한다는 것을 증명하기 위하여 시 

험된다. 2배수성의 경우에, 균주의 시료는 이들 균주가 감수분열을 겪고 포자를 형성하도록 촉진하기 위하여 교 

배 평판 상에 발라진다. 반수체 포자 산물은 수집되고 표현형에 대하여 조사된다. 결과의 포자 산물 중에서 유 

의한 비율이 단일 또는 이중 영양요구체이면, 최초 균주는 2배체인 것으로 결론될 수 있다. 2배체 균주는 각각 

으로부터 게놈 DNA를 추출하고 각 유전자에 특이적인 PCR 반응에 이러한 DNA를 이용함으로써 양쪽 항체 유전자 

의 존재에 대하여 조사된다. 

단일 항체 사슬을 합성하는 반수체 균주의 융합 및 사합체 기능적 항체를 합성하는 2배체 유도체의 선별. 앞서 

기술된 교배 절차에 대한 대안으로, 단일-사슬 항체 생산 반수체 ade1과 ura3 균주의 개별 배양액은 스페로플라 

스트화되고, 그들의 결과의 스페로플라스트는 폴리에틸렌 글리콜/CaCl2를 이용하여 융합된다. 융합된 반수체 균 

주는 이후, 2배체 균주가 그들의 세포 벽을 재생시키고 가시적인 콜로니로 성장할 수 있도록 하기 위하여, 1 M 

소르비톨과 최소 배지를 포함하는 아가에 끼워 넣어진다. 결과의 콜로니는 아가로부터 정선되고, 최소 배지 평 

판 상에 스트리킹되고, 그리고 이들 평판은 2배체 세포주의 단일 세포로부터 콜로니를 생성시키기 위하여 30℃ 

에서 2일 동안 배양된다. 결과의 추정 2배체 세포주는 이후, 앞서 기술된 바와 같이 2배수성 및 항체 생산에 대 

하여 조사된다. 

항체의 정제와 분석. 전장 항체의 생산을 위한 2배체 균주는 앞서 기술된 방법을 이용하여 met1 경쇄와 lys3 중 

쇄의 교배를 통하여 도출된다. 2배체 피치아 파스토리스(P. pastoris) 발현 균주의 진탕-플라스크 또는 발효기 

배양액으로부터 배양액 배지는 수집되고, 그리고 SDS-PAGE 및 인간 IgG의 중쇄와 경쇄, 또는 특히, IgG의 중쇄 

에 대한 항체를 이용한 면역블롯팅(immunoblotting)을 통해 항체 단백질의 존재에 대하여 조사된다. 

효모 분비된 항체를 정제하기 위하여, 항체 생산 배양액으로부터 정화된 배지는 단백질 A 칼럼에 통과되고, 그 

리고 20 mM 나트륨 인산염, pH 7.0, 결합 완충액으로 세척후, 단백질 A 결합된 단백질이 0.1 M 글리신 HCl 완충 

액, pH 3.0을 이용하여 용출된다. 가장 많은 전체 단백질을 포함하는 분획물은 항체 단백질에 대하여 Coomasie 

blue 염색된 SDS-PAGE 및 면역블롯팅에 의해 조사된다. 항체는 IL-6 인식을 위한 앞서 기술된 ELISA를 이용하여 

특성화된다. 

항체 활성의 분석. 재조합 효모-유래된 인간화된 항체는 앞서 기술된 IL-6 주동된 T1165 세포 증식 분석 및 IL- 

6 촉진된 HepG2 합토글로빈 분석을 통하여 기능적 활성에 대하여 평가된다. 

실시예 9 항-IL-6 항체 Ab1의 정맥내 투여에 의한 급성기 반응 중화 

인간 IL-6은 쥐에서 급성기 반응을 유발할 수 있고, 그리고 쥐에서 자극되는 주요 급성기 단백질 중에서 한 가 

지는 알파-2 마크로글로불린(A2M)이다. 상이한 용량(0.03, 0.1, 0.3, 1, 그리고 3 ㎎/㎏)의 항체 Ab1(n=10 쥐/ 

용량 수준) 또는 대조로서 다중클론 인간 IgG1(n=10마리 쥐)의 정맥내 투여후 1시간 시점에 제공된 100 ㎍의 인 

간 IL-6의 단일 s.c. 주사에 대한 A2M 반응을 제거하는데 필요한 항체 Ab1의 용량을 평가하는 연구가 설계되었 

다. 혈장은 회수되고, 그리고 A2M은 상업적 샌드위치 ELISA 키트(ICL Inc., Newberg OR; cat. no.- E-25A2M)를 

통해 통해 정량되었다. 종점은 24시간 시점(post-Ab1)에서 A2M의 혈장 농도에서 차이이었다. 획득된 결과는 도 

4에 제공된다. 



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항체 Ab1에 대한 ID50은 0.1 ㎎/㎏이고, 그리고 0.3 ㎎/㎏에서 A2M 반응이 완전히 억제되었다. 이는 인간 IL- 

6의 생체내 중화가 항체 Ab1에 의해 달성될 수 있다는 것을 명백하게 증명한다. 

실시예 10 RXF393 악액질 모형 연구 1. 

도입 

인간 신장 세포 암 세포주, RXF393은 무흉선 누드 생쥐 내로 이식될 때, 현저한 체중 감소를 유발한다. 체중 감 

소는 이식후 대략 15일 시점에 시작되고, 그리고 80%의 동물이 이식후 18 - 20일 시점에 전체 체중의 적어도 

30%를 상실한다. RXF393은 인간 IL-6을 분비하고, 그리고 이들 동물에서 인간 IL-6의 혈장 농도는 대략 10 ng/ 

㎖에서 매우 높다. 인간 IL-6은 뮤린 가용성 IL-6 수용체에 결합하고 생쥐 내에서 IL-6 반응을 활성화시킨다. 

인간 IL-6은 생쥐에서 IL-6 반응을 활성화시키는데 있어서 뮤린 IL-6보다 대략 10배 덜 강력하다. 본 연구의 목 

적은 인간 신장 세포 암 세포주, RXF393으로 이식된 무흉선 누드 생쥐 내에서 생존, 체중, 혈청 아밀로이드 A 

단백질, 혈액 파라미터, 그리고 종양 성장에 대한 항체 Ab1의 효과를 결정하는 것이었다. 

방법 

80마리, 6주령, 수컷 무흉선 누드 생쥐는 오른쪽 옆구리에서 RXF393 종양 단편(30-40 ㎎)이 피하 이식되었다. 

동물은 이후, 10마리 생쥐의 8개 군으로 분할되었다. 3마리 군은 이식후 1일, 8일, 15일과 22일자에 주1회씩 3 

㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 또는 30 ㎎/㎏의 항체 Ab1이 정맥내 투약되었다(진행 군). 다른 3마리 군은 이식후 8일, 15일 

과 22일자에 주1회씩 3 ㎎/㎏, 또는 10 ㎎/㎏, 또는 30 ㎎/㎏의 항체 Ab1이 정맥내 투약되었다(역행 군). 최종 

적으로, 하나의 대조 군은 다중클론 인간 IgG 30 ㎎/㎏이, 그리고 두 번째 대조 군은 인산염 완충된 염수가 이 

식후 1일, 8일, 15일과 22일자에 주1회씩 정맥내 제공되었다. 

동물은 28일자에, 종양이 4,000 mm 3 

에 도달할 때, 또는 그들이 쇠약해지면(체중의 >30% 상실) 안락사되었다. 동 

물은 이식후 1일, 6일, 그리고 9일부터 28일까지 매일 칭량되었다. 평균 체중 비율(Mean Percent Body Weight, 

MPBW)이 본 연구 동안 체중 감소를 모니터하기 위한 일차 파라미터로서 이용되었다. 이는 아래와 같이 계산되었 

다: (체중 - 종양 중량)/기준선 체중 x 100. 종양 중량은 이식후 1, 6, 9, 12, 15, 18, 22, 25와 28일자에 측 

정되었다. 혈액은 5일과 13일자에 각 군에서 5마리 생쥐로부터 마취 하에 채취되고, 그리고 안락사될 때(대부분 

의 경우에 28일자 시점) 각 군에서 10마리 생쥐 모두에서 채취되었다. 혈액은 혈액학과 혈청 아밀로이드 A 단백 

질(SAA) 농도에 대하여 분석되었다. 10마리 비-종양 보유 6주령, 무흉선 누드 수컷 생쥐의 추가 군은 기준선 값 

으로 기능하는 혈액학과 SAA 농도 평가를 위하여 혈액 시료가 채취되었다. 

결과 - 생존 

항체 Ab1 군의 동물은 28일의 연구 종결일 이전에, 안락사되거나 폐사하지 않았다. 2가지 대조 군에서, 15마리 

동물(다중클론 인간 IgG 군에서 7/9 및 인산염 완충된 염수 군에서 8/10)이 폐사하거나, 또는 매우 쇠약해져(체 

중의 >30% 상실) 안락사되었다. 양쪽 대조 군에서 평균 생존 기간은 20일이었다. 

이들 두 대조 군 및 항체 Ab1 진행(본 연구의 1일자부터 투약됨) 군에 대한 생존 곡선은 도 5에 제공된다. 

이들 두 대조 군 및 항체 Ab1 역행(본 연구의 8일자부터 투약됨) 군에 대한 생존 곡선은 도 6에 제공된다. 

다중클론 인간 IgG(p=0.0038)와 인산염 완충된 염수(p=0.0003) 대조 군에 대한 생존 곡선 및 6가지 항체 Ab1 군 

에 대한 생존 곡선 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 존재하였다. 두 대조 군 사이에 통계학적으로 유의한 차 

이는 존재하지 않았다(p=0.97). 

결과 - 종양 크기 


생존 생쥐에서 종양 크기는 촉진에 의해 평가되었다. 본 연구의 첫 15일 동안, 임의의 군에서 어떤 생쥐도 폐사 

하거나 안락사되지 않았고, 따라서 이들 일자에서 군간에 종양 크기의 비교는 샘플링 치우침(sampling bias)이 

없었다. 15일자까지 항체 Ab1 진행 군 또는 역행 군 및 대조 군 사이에 종양 크기에서 차이가 관찰되지 않았다. 

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대조에서 폐사의 발생(15일자) 다음에 대조 군과 치료 군에서 생존 생쥐 사이에 종양 크기의 비교는 진행되지 

않았는데, 그 이유는 생존하는 대조 생쥐의 종양 크기가 치우친 것으로 추정되고, 따라서 이런 비교의 결과가 

무의미했기 때문이다. 

항체 Ab1의 투여가 종양 크기에서 명백한 감소 없이 생존을 촉진했기 때문에, 상승된 혈청 IL-6은 종양 성장과 

독립적인 기전을 통하여 폐사의 원인이 될 수 있다. 이들 관찰 결과는 항체 Ab1이 아마도 환자의 전반적인 복지 

를 강화시킴으로써, 종양 성장에 직접적인 영향을 주지 않으면서 암 환자 생존력을 증진할 수 있다는 가설을 뒷 

받침한다. 

결과 - 체중 감소 

평균 체중 비율(MPBW)(±SEM) 대(對) 시간은 도 27에 도시된다. 대조와 비교하여, Ab1이 투약된 생쥐는 체중 감 

소로부터 보호되었다. 18일자에, 대조 생쥐에서 MPBW는 75%이고, 25%의 평균 체중 감소에 상응하였다. 대조적으 

로, 동일자에, Ab-1 치료 군에서 MPBW는 변화가 미미하였다(97% 내지 103%). 대조(다중클론 인간 IgG 또는 PBS 

가 투여됨) 및 10 ㎎/㎏ 용량 군(p

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항체 Ab1이 생체내 효능을 나타낸다는 주장을 더욱 뒷받침한다. 

실시예 11 RXF393 악액질 모형 2. 

도입 

두 번째 연구는 항체 Ab1로 치료가 후기 단계(이식후 10일과 13일자)에서 시작되고 치료 기간이 더욱 연장(이식 

후 49일자까지)된 RXF-393 악액질 모형에서 수행되었다. 항체 Ab1로 투약 간격(dosing interval)이 7일에서 3일 

로 단축되고, 그리고 일일 사료 소비 역시 측정되었다. 또한, 항체 Ab1로 최초 투약 시점에 종양 크기를 표준화 

하려는 시도가 있었다. 

방법 

80마리, 6주령, 수컷 무흉선 누드 생쥐는 오른쪽 옆구리에서 RXF393 종양 단편(30-40 ㎎)이 피하 이식되었다. 

종양이 270 - 320 ㎎ 크기에 도달한 20마리 생쥐가 선별되고 2가지 군으로 분할되었다. 한쪽 군은 10 ㎎/㎏ 항 

체 Ab1이 3일마다, 그리고 다른 군은 10 ㎎/㎏ 다중클론 인간 IgG가 3일마다, 상기 시점(이식후 10일)부터 i.v. 

투여되었다. 종양 크기가 400 - 527 ㎎에 도달한 다른 20마리 생쥐가 선별되고 2가지 군으로 분할되었다. 한쪽 

군은 10 ㎎/㎏ 항체 Ab1이 3일마다, 그리고 다른 군은 10 ㎎/㎏ 다중클론 인간 IgG가 3일마다, 상기 시점(이식 

후 13일)부터 i.v. 투여되었다. 나머지 40마리 생쥐는 본 연구에 더 이상 참여되지 않고 49일자에, 종양이 

4,000 mm 3 

에 도달할 때, 또는 매우 쇠약해지면(체중의 >30% 상실) 안락사되었다. 

동물은 이식후 1일 내지 49일까지 3-4일마다 칭량되었다. 평균 체중 비율(MPBW)은 본 연구 동안 체중 감소를 모 

니터하기 위한 일차 파라미터로서 이용되었다. 이는 아래와 같이 계산되었다: ((체중 - 종양 중량)/기준선 

체중) x 100. 종양 중량은 이식후 5일 내지 49일까지 3-4일마다 측정되었다. 사료 소비는 270-320 ㎎ 종양 군의 

경우에 10일자부터, 그리고 400-527 ㎎ 종양 군의 경우에 13일자부터 매일 측정되었다(각 치료 군에 의해 중량 

으로 24시간 동안 소비된 양(g)) 

결과-생존 

3일마다 10 ㎎/㎏ 항체 Ab1 i.v.(270-320 ㎎ 종양 크기), 그리고 3일마다 10 ㎎/㎏ 다중클론 인간 IgG 

i.v.(270-320 ㎎ 종양 크기)에 대한 생존 곡선은 도 7에 제공된다. 


i.v.(270-320 ㎎ 종양 크기)에 대한 평균 생존은 각각, 46일과 32.5일이었다(p=0.0071). 


i.v.(400-527 ㎎ 종양 크기)에 대한 생존 곡선은 도 8에 제공되다. 3일마다 10 ㎎/㎏ 항체 Ab1 i.v.(400-527 

㎎ 종양 크기), 그리고 3일마다 10 ㎎/㎏ 다중클론 인간 IgG i.v.(400-527 ㎎ 종양 크기)에 대한 평균 생존은 

각각, 46.5일과 27일이었다(p=0.0481). 

실시예 12 비-인간 영장류에서 항체 Ab1의 복수-투약 약동학적 평가 

항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에 담겨, 1마리의 수컷과 1마리의 암컷 필리핀 원숭이(cynomolgus monkey)에 단 

일 일시 주사로 투약되었다. 혈장 시료는 고정된 시간 간격에서 채취되고, 그리고 항체 Ab1의 수준은 항원 포획 

ELISA 분석의 이용을 통해 정량되었다. 비오틴화된 IL-6(50 ㎕의 3 ㎍/㎖)은 스트렙타비딘 코팅된 96 웰 마이크 

로역가 평판 상에 포획되었다. 이들 평판은 세척되고 0.5% 비늘 젤라틴으로 차단되었다. 적절하게 희석된 혈장 

시료가 첨가되고 실온에서 1시간 동안 배양되었다. 상층액이 제거되고 항-hFc-HRP 접합된 이차 항체가 적용되고 

실온에서 방치되었다. 


이들 평판은 이후, 흡출되고 항체의 양을 가시화시키기 위하여 TMB가 첨가되었다. 이후, 표준 곡선의 이용을 통 

해 특이적 수준이 결정되었다. 항체 Ab1의 이차 용량이 35일자에 이들 동일한 2마리 필리핀 원숭이에 투여되고, 

그리고 이러한 실험은 동일한 샘플링 계획을 이용하여 반복되었다. 결과의 농도는 이후, 도 9에 도시된 바와 같 


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이 시간과 대비하여 플롯팅된다. 

피치아 파스토리스(Pichia pastoris) 발현되고 정제된 이러한 인간화된 전장 비당화된 항체는 포유동물 발현된 

단백질에 필적하는 특징을 나타낸다. 이에 더하여, 이러한 산물의 복수 투약은 재현가능한 반감기를 보이고, 이 

는 이러한 생산 플랫폼이 강화된 면역원성을 나타내는 산물을 생성시키지 않는다는 것을 암시한다. 

실시예 13 항체 단백질의 Octet 기계적 특성화 

IL-6 신호전달은 IL-6 및 2가지 수용체: IL-6R1(CD126)과 gp130(IL-6 신호전달체) 사이에 상호작용에 

의존한다. 항체의 작용 기전을 결정하기 위하여, Octet QK 기구(ForteBio; Menlo Park, CA)를 이용한 생물-층 

간섭법(bio-layer interferometry)에 의해 기계적 연구가 수행되었다. 연구는 2가지 상이한 형태로 수행되었다. 

첫 번째 방침에서, 비오틴화된 IL-6(R&D systems 부품 번호 206-IL-001MG/CF, 제조업체의 프로토콜에 따라 

Pierce EZ-링크 설포-NHS-LC-LC-비오틴 제품 번호 21338을 이용하여 비오틴화됨)이 스트렙타비딘 코팅된 바이오 

센서(ForteBio 제품 번호 18-5006)에 초기에 결합되었다. 결합은 신호에서 증가로서 모니터된다. 

상기 센서에 결합된 IL-6은 이후, 문제되는 항체, 또는 희석 용액 단독과 함께 배양되었다. 상기 센서는 이후, 

가용성 IL-6R1(R&D systems 제품 번호 227-SR-025/CF) 분자와 함께 배양되었다. IL-6R1 분자가 결합하지 못하 

면, 상기 항체는 IL-6/IL-6R1 상호작용을 차단하는 것으로 간주되었다. 이들 복합체는 안정성 목적으로, IL-6R1 

의 존재에서 gp130(R&D systems 228-GP-010/CF)과 함께 배양되었다. gp130이 결합하지 않으면, 상기 항체는 

gp130과 IL-6의 상호작용을 차단하는 것으로 결론되었다. 

두 번째 방침에서, 항체는 항-인간 IgG1 Fc-특이적 시약(ForteBio 부품 번호 18-5001)으로 코팅된 바이오센서에 

결합되었다. IL-6이 상기 고정된 항체에 결합되고, 그리고 상기 센서가 IL-6R1과 함께 배양되었다. IL-6R1이 

IL-6과 상호작용하지 않으면, 상기 IL-6 결합 항체는 IL-6/IL-6R1 상호작용을 차단하는 것으로 결론되었다. 항 

체/IL-6/IL-6R1이 관찰되는 상황에서, 상기 복합체는 IL-6R1의 존재에서 gp130과 함께 배양되었다. gp130이 상 

호작용하지 않으면, 상기 항체는 IL-6/gp130 상호작용을 차단하는 것으로 결론되었다. 모든 연구는 30℃와 1000 

rpm에서, 200 ㎕ 최종 부피로 수행되었다. 이들 연구를 위하여, 모든 단백질은 ForteBio의 시료 희석 완충액(부 

품 번호 18-5028)을 이용하여 희석되었다. 

결과는 도 10(A-E)과 도 11에 제공된다. 

실시예 14 펩티드 맵핑. 

인간 IL-6 상에서 Ab1에 의해 인식되는 에피토프를 결정하기 위하여, 상기 항체가 웨스턴-블롯 기초된 분석에 

이용되었다. 본 실시예에서 이용된 인간 IL-6의 형태는 183개 아미노산 길이의 서열(하기에 도시됨)을 보유하였 

다. 이러한 서열을 포함하는 중복되는 15개 아미노산 펩티드의 57개-구성원 라이브러리가 상업적으로 합성되었 

고 PepSpots 니트로셀룰로오스 막(JPT 펩티드 technologies, Berlin, Germany)에 공유 결합되었다. 중복되는 

15개 아미노산 펩티드의 서열은 도 12에 도시되고 서열 번호: 590-646에 상응한다. 제조업체의 권고에 따라 블 

롯(blot)이 준비되고 탐침되었다. 

간단히 말하면, 블롯은 메탄올에서 미리 적셔지고, PBS에서 헹굼되고, 그리고 PBS/0.05% Tween에서 10% 탈지 우 

유(차단 용액)에서 2시간 동안 차단되었다. Ab1 항체는 1 ㎎/㎖ 최종 희석도에서 이용되고, 그리고 HRP-접합된 

생쥐 항-인간-카파 이차 항체(Southern BioTech #9220-05)는 1:5000 희석도에서 이용되었다. 항체 희석/배양은 

차단 용액에서 수행되었다. 블롯은 Amersham ECL advance 시약(GE# RPN2135)을 이용하여 현색되고, 그리고 화학 

발광 신호는 CCD 카메라(AlphaInnotec)를 이용하여 기록되었다. 이들 블롯의 결과는 도 13과 도 14에 도시된다. 

펩티드 라이브러리를 생성시키는데 이용된 형태의 인간 IL-6 서열은 하기에 열거된다: 

VPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQN 

RFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM (서열 번호: 1). 

실시예 15 Ab1은 IL-6에 대한 높은 친화성을 갖는다. 


25℃에서, 쥐, 생쥐, 개, 인간, 그리고 필리핀 원숭이로부터 IL-6에 대한 Ab1의 결합 속도(Ka), 분리 속도(Kd) 


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및 해리 상수(KD)를 측정하기 위하여 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance)이 이용되었다(도 15A). 

인간 IL-6에 대한 해리 상수는 4 pM이었는데, 이는 매우 높은 친화성을 지시하였다. 예상된 바와 같이, 친화성 

은 일반적으로, 인간으로부터 계통발생적 거리에 비례하여 감소하였다. 필리핀 원숭이, 쥐, 그리고 생쥐의 IL-6 

에 대한 Ab1의 해리 상수는 각각, 31 pM, 1.4 nM, 그리고 0.4 nM이었다. 개 IL-6에 대한 Ab1 친화성은 본 실험 

의 정량 한계 미만이었다. 

생쥐, 쥐, 그리고 필리핀 원숭이 IL-6에 대한 Ab1의 높은 친화성은 Ab1이 이들 종의 IL-6을 저해하는데 이용될 

수 있음을 암시한다. 이러한 가설은 세포 증식 분석을 이용하여 시험되었다. 간단히 말하면, T1165 세포의 증식 

을 촉진하기 위하여 각 종의 IL-6이 이용되었고, 그리고 Ab1이 50%의 증식을 저해하는 농도(IC50)가 

측정되었다. 저해는 측정된 해리 상수와 일치하였다(도 15B). 이들 결과는 Ab1이 이들 종의 본래의 IL-6을 저해 

할 수 있음을 증명하고, 그리고 Ab1에 의한 IL-6 저해의 시험관내 또는 생체내 모델링을 위한 이들 생물체의 유 

용성을 암시한다. 

실시예 16 건강한 인간 지원자에서 항체 Ab1의 복수-투약 약동학적 평가. 

항체 Ab1은 히스티딘과 소르비톨에 담겨, 건강한 인간 지원자에 단일 일시 주사로 투약되었다. 1 ㎎, 3 ㎎, 10 

㎎, 30 ㎎ 또는 100 ㎎의 용량이 5명 내지 6명 개체를 포함하는 투약 군에서 각 개체에 투여되었다. 혈장 시료 

는 최대 12주 동안 고정된 시간 간격에서 채취되었다. 인간 혈장은 정맥천자(venipuncture)를 통해, EDTA를 포 

함하는 진공 수집 튜브 내로 수집되었다. 혈장은 분리되고 아래와 같이, Ab1에 특이적인 단일클론 항체를 이용 

하여 Ab1의 순환 수준을 평가하는데 이용되었다. 96 웰 마이크로역가 평판은 1X PBS에서 4℃에서 하룻밤동안, 

Ab1에 특이적인 단일클론 항체로 하룻밤동안 코팅되었다. 나머지 단계는 실온에서 수행되었다. 웰은 흡출되고 

1X PBS에서 60분 동안 0.5% 비늘 젤라틴(FSG)(Sigma)을 이용하여 차후에 차단되었다. 이후, 인간 혈장 시료가 

첨가되고, 60분 동안 배양되고, 이후 흡출되고, 50 ㎕의 1 ㎍/㎖ 비오틴화된 IL-6이 각 웰에 첨가되고, 그리고 

60분 동안 배양되었다. 이들 웰은 흡출되고, 그리고 0.5% FSG/PBS에서 1:5,000 희석된 50 ㎕ 스트렙타비딘- 

HRP(Pharmingen)가 첨가되고 45분 동안 배양되었다. 현색은 검출을 위하여 TMB를 이용하는 표준 방법에 의해 수 

행되었다. 수준은 이후, 필적하는 형식에서 준비된 표준 곡선에 비교를 통해 결정되었다. 

각 투약 군에 대한 Ab1의 평균 혈장 농도 대(對) 시간은 도 16에 도시된다. 평균 AUC와 Cmax는 용량에 비례하여 

선형으로 증가하였다(각각, 도 17과 도 18). 30 ㎎ 이상의 용량의 경우에, 각 투약 군에서 평균 Ab1 반감기는 

대략 25일 내지 30일이었다(도 19). 

실시예 17 진행된 암 환자에서 Ab1의 약물동역학. 

항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에 담겨, 진행된 암을 앓는 5명의 개체에 단일 일시 주사로 투약되었다. 각 개체 

는 80 ㎎(n=2) 또는 160 ㎎(n=3) 용량의 Ab1을 섭취하였다. 혈장 시료는 주1회 채취되고, 그리고 항체 Ab1의 수 

준은 실시예 16에서처럼 정량되었다. 

시간의 함수로서, 이들 개체에서 Ab1의 평균 혈장 농도는 도 20에 도시된다. 평균 Ab1 반감기는 대략 31일이었 

다. 

실시예 18 Ab1의 선례가 없는 반감기. 

전체적으로, Ab1의 평균 반감기는 인간(10 ㎎ 이상의 용량의 경우에)에서 대략 31일이고, 그리고 필리핀 원숭이 

에서 대략 15-21일이었다. 인간과 필리핀 원숭이에서 이러한 Ab1 반감기는 다른 항-IL-6 항체의 반감기와 비교 

하여 선례가 없다(도 21). 앞서 기술된 바와 같이, Ab1은 토끼 항체의 인간화로부터 유래되고 비당화된 형태로 

피치아 파스토리스(Pichia pastoris)에서 생산된다. 이들 특징은 인간에서 매우 낮은 면역원성을 갖는 항체를 

발생시킨다. 게다가, 당화의 부재는 Ab1이 Fc 수용체 또는 보체와 상호작용하는 것을 예방한다. 이론에 한정됨 

없이, Ab1의 선례가 없는 반감기는 적어도 부분적으로, 인간화 및/또는 당화의 부재에 기인하는 것으로 생각된 

다. 항원 결합 표면의 특정 서열 및/또는 구조 역시 Ab1의 반감기에 기여할 수 있다. 


실시예 19 진행된 암을 앓는 환자에서 헤모글로빈 농도, 혈장 지질 농도, 그리고 호중구 숫자에 대한 Ab1 


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효과. 

항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에 담겨, 진행된 암(NSCLC, 결장직장 암, 담관암, 또는 중피종)을 앓는 8명의 개 

체에 단일 일시 주사로 투약되었다. 각 개체는 80 ㎎, 160 ㎎, 또는 320 ㎎ 용량의 Ab1을 섭취하였다. 혈액 시 

료는 주사 직전에, 그리고 6주 동안 고정된 시간 간격에서 채취되고, 그리고 헤모글로빈 농도, 혈장 지질 농도, 

그리고 호중구 숫자가 측정되었다. 평균 헤모글로빈 농도는 약간 상승하고(도 22), 전체 콜레스테롤과 트리글리 

세리드 역시 약간 상승하고(도 23), 반면 평균 호중구 숫자는 약간 하락하였다(도 24). 

이들 결과는 만성적으로 아픈 개체에 Ab1의 투여의 유익한 효과 중에서 일부를 더욱 증명한다. IL-6이 만성 질 

환의 빈혈(암-관련된 빈혈 포함)의 원인이 되는 주요 사이토킨이기 때문에, Ab1에 의한 IL-6의 중화는 이들 개 

체에서 헤모글로빈 농도를 증가시킨다. 유사하게, IL-6이 염증에서 증가하는 호중구 숫자에서 중심적으로 중요 

하기 때문에, 호중구 숫자에서 관찰된 약간의 감소는 Ab1이 IL-6을 저해한다는 것을 더욱 확증한다. 

최종적으로, IL-6은 이들 환자에서 악액질뿐만 아니라 식욕부진을 유발한다; Ab1에 의한 IL-6의 중화는 식욕의 

회복 및 악액질의 반전을 유발한다. 혈장 지질 농도에서 증가는 환자의 개선된 영양 상태를 반영한다. 

종합하면, 이들 결과는 Ab1이 이들 환자에서 IL-6의 유해한 결과를 효과적으로 반전시킨다는 것을 더욱 증명한 

다. 

실시예 20 Ab1은 건강한 지원자 및 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 CRP를 억제한다. 

도입 

혈청 CRP 농도는 일정한 형태의 암을 앓는 환자에서 강한 예후 지시자로서 확인되었다. 가령, Hashimoto 등은 

생존 및 질환 재발에 영향을 주는 인자를 확인하기 위하여, 간세포 암종을 앓는 환자에서 수술전 혈청 CRP 농도 

의 단일변량(univariate)과 다변량(multivariate) 분석을 수행하였다(Hashimoto, K., et al., Cancer, 

103(9):1856-1864 (2005)). 환자는 2가지 군: 혈청 CRP 수준 > 1.0 ㎎/dL을 갖는 군("CRP 양성 군") 및 혈청 

CRP 수준 < 1.0 ㎎/dL을 갖는 군("CRP 음성 군")으로 분류되었다. 이들 저자는 "수술전 혈청 CRP 수준과 종양 

크기 사이에 유의한 상관관계"를 확인하였다(Id). 더 나아가, 이들 저자는 "CRP-양성 군에서 전반적인 생존과 

재발-없는 생존율이 CRP-음성 군에서 생존율과 비교하여 훨씬 낮다."라는 것을 확인하였다(Id). 이들 저자는 환 

자의 수술전 CRP 수준이 독립적이고 간세포 암종을 앓는 환자에서 불량한 예후와 조기 재발의 유의한 예측 지시 

자라고 결론하였다. 

다른 연구자들에 의해 유사한 상관관계가 확인되었다. 가령, Karakiewicz 등은 혈청 CRP가 독립적이고 신장 세 

포 암종-특이적 사망의 유익한 예측자라는 것을 확인하였다(Karakiewicz, P.I., et al., Cancer, 110(6):1241- 

1247 (2007)). 따라서 암 환자, 특히 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 농도를 감소시키는 

방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다. 

방법 

건강한 지원자는 100 ㎎(5명의 환자), 30 ㎎(5명의 환자), 10 ㎎(6명의 환자), 3 ㎎(6명의 환자) 또는 1 ㎎(6명 

의 환자)의 Ab1 단일클론 항체의 단일 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되고, 반면 다른 14명의 건강한 지원자는 

정맥내 위약이 투약되었다. 비교를 위하여, 진행된 형태의 결장직장 암을 앓는 2명의 환자는 80 ㎎의 Ab1 단일 

클론 항체의 단일 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. Ab1 단일클론 항체의 다른 용량은 상기 검사 집단에 

투여되지 않았다. 

환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 5주 동안 주1회 평가되었다. 각 평가의 시점에서, 환자는 혈청 CRP 

농도에 대하여 스크리닝되었다. 

결과 

건강한 지원자 


앞서 언급된 바와 같이, 혈청 CRP 수준은 염증의 마커이다; 따라서 기준선 CRP 수준은 전형적으로, 건강한 개체 

에서 낮다. 이러한 낮은 기준선 CRP 수준은 CRP 수준에서 추가의 감소를 검출하기 어렵게 만들 수 있다. 그럼에 

도 불구하고, 혈청 CRP 농도에서 실질적인 감소는 대조와 비교하여, 모든 농도의 Ab1 단일클론 항체를 섭취하는 

건강한 지원자에서 검출가능하였다(도 25). 혈청 CRP 수준에서 감소는 급속하고, 항체 투여후 1주 이내에 발생 


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하고, 그리고 연장된 점감된 수준은 적어도 최종 측정이 수행될 때(항체 투여후 8 또는 12주)까지 지속되었다. 

암 환자 

상승된 혈청 CRP 수준을 갖는 5명의 진행된 암 환자(결장직장 암, 담관암, 또는 NSCLC)는 80 ㎎ 또는 160 ㎎의 

Ab1가 투약되었다. 혈청 CRP 수준은 이들 환자에서 매우 감소하였다(도 26A). 혈청 CRP 수준에서 감소는 급속하 

고, 90%의 감소가 Ab1 투여후 1주 이내에 발생하고, 그리고 연장된 점감된 수준은 적어도 최종 측정이 수행될 

때(최대 12주)까지 지속되었다. 2명의 대표적인 개체의 CRP 수준이 도 26B에 도시된다. 이들 개체에서, CRP 수 

준은 1주 이내에 정상 참고 범위(5 - 6 ㎎/ℓ 이하) 미만으로 하락하였다. 따라서 진행된 암 환자에 Ab1의 투여 

는 혈청 CRP 수준의 급속하고 지속된 억제를 유발할 수 있다. 

실시예 21 진행된 암을 앓는 환자에서 Ab1 개선된 근력, 개선된 체중, 그리고 감소된 피로 

도입 

체중 감소와 피로(여기에 동반된 근육 쇠약)는 진행된 형태의 암을 앓는 환자의 매우 공통적인 증상이고, 그리 

고 이들 증상은 암이 계속 진행됨에 따라 악화될 수 있다. 피로, 체중 감소 및 근육 쇠약은 예로써 생활방식과 

인간관계를 파괴함으로써, 그리고 암 치료를 지속하는 환자의 의지 또는 능력에 영향을 줌으로써 진행된 형태의 

암을 앓는 환자의 회복에 현저한 부정적인 영향을 줄 수 있다. 피로, 체중 감소와 근육 쇠약을 해결하는 공지된 

방법에는 체력과 운동의 규칙적인 일과, 환자의 활동력을 보존하는 방법, 그리고 빈혈-유도된 피로와 근육 쇠약 

을 해결하는 치료가 포함된다. 그럼에도 불구하고, 암 환자에서 피로, 체중 감소와 근육 쇠약을 개선하는 방법 

및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다. 

방법 

진행된 형태의 암을 앓는 4명의 환자(결장직장 암(2), NSCLC(1), 담관암(1))는 80 ㎎ 또는 160 ㎎의 Ab1 단일클 

론 항체의 단일 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. Ab1 단일클론 항체의 다른 용량은 상기 검사 집단에 투 

여되지 않았다. 

환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 6주 동안 평가되었다. 각 평가의 시점에서, 환자는 아래에 대하여 

스크리닝되었다: a.) 체중에서 변화; b.) 피로를 평가하기 위한 의학적으로 인정된 검사법인 Facit-F 피로 하위 

척도 조사표를 이용하여 측정된 피로(참조: Cella, D., Lai, J.S., Chang, C.H., Peterman, A., & Slavin, M. 

(2002). Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general population. Cancer, 94(2), 

528-538; Cella, D., Eton, D.T., Lai,F J-S., Peterman, A.H & Merkel, D.E. (2002). Combining anchor and 

distribution based methods to derive minimal clinically important differences on the Functional 

Assessment of Cancer Therapy anemia and fatigue scales. Journal of Pain & Symptom Management, 24 (6) 

547-561.); 그리고 손-악력(전형적으로 악력계를 이용하여 근력을 평가하기 위한 의학적으로 인정된 검사법). 

결과 

체중 변화 

Ab1 단일클론 항체의 양쪽 투약 농도(80 ㎎과 160 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 6주 기간 동안 환자당 대략 2 

㎏의 체중 증가를 증명하였다(도 29). 

피로 

Ab1 단일클론 항체의 양쪽 투약 농도(80 ㎎과 160 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 6주 기간 동안 환자 집단에서 

적어도 대략 10 점의 평균 Facit-F FS 하위척도 점수에서 증가를 증명하였다(도 30). 

손-악력 

Ab1 단일클론 항체의 양쪽 투약 농도(80 ㎎과 160 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 6주 기간 동안 환자 집단에서 

적어도 대략 10%의 평균 손-악력에서 증가를 증명하였다(도 31). 

실시예 22 혈전증의 예방을 위한 Ab1 


이전 연구에서, 항-IL-6 항체의 투여가 감소된 혈소판 수를 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌다(Emilie, D. et 


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al., Blood, 84(8):2472-9 (1994); Blay et al., Int JCancer, 72(3):424-30 (1997)). 이들 결과는 명백하게, 

잠재적 위험의 지시자로서 간주되었는데, 그 이유는 혈소판 수에서 추가의 감소가 출혈과 같은 합병증을 유발할 

수 있기 때문이다. 하지만, 출원인은 IL-6의 저해가 정상적인 혈액응고 프로필을 복원한다는 것을 인식하고, 이 

것이 혈전증을 예방할 것으로 예측한다. IL-6의 저해에 기인하는 감소된 혈소판 수는 잠재적 위험의 징후가 아 

니며, 정상적인 혈액응고의 유익한 복원을 반영한다. 

정상적인 혈액응고가 복원되는 기전은 IL-6 및 급성기 반응 사이에 상호작용에 기인하는 것으로 생각된다. 예로 

써, 암 환자에서처럼 상승된 IL-6 수준에 응하여, 간은 급성기 단백질을 생산한다. 이들 급성기 단백질에는 혈 

액응고 인자, 예를 들면, 인자 II, 인자 V, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 XI, 인자 XII, F/피브린 분해 산물, 트롬 

빈-항트롬빈 III 복합체, 피브리노겐, 플라스미노겐, 프로트롬빈, 그리고 폰 빌레브란드 인자가 포함된다. 혈액 

응고 인자에서 이러한 증가는 직접적으로 측정되거나, 또는 응고 능력의 기능적 측정으로부터 추론될 수 있다. 

IL-6의 길항제, 예를 들면, Ab1은 급성기 단백질, 예를 들면, 혈청 아밀로이드 A를 억제한다(도 32 및 실시예 

10 참조). 출원인은 급성기 단백질의 이러한 억제가 정상적인 혈액응고 프로필을 복원하고, 따라서 혈전증을 예 

방할 것으로 예측한다. 정상적인 혈액응고의 복원은 혈소판 수에서 약간 감소를 유발할 수 있지만, 그럼에도 불 

구하고 환자는 정상적인 혈액응고 능력을 유지하고, 따라서 출혈의 증가된 위험에 노출되지 않을 것이다. 이런 

치료는 유용성이 유해한 부작용, 예를 들면, 대량 출혈의 위험에 의해 제한되는 현재 가용한 항혈액응고 요법에 

비하여 현저한 개선을 대표할 것이다. 

출원인은 IL-6을 저해하는 동일한 유익한 효과가 저해 방법에 상관없이 획득될 것이라고 고려한다. IL-6을 저해 

하는 적절한 방법에는 개별적으로 또는 조합으로, 항-IL-6 항체, 안티센스 요법, 가용성 IL-6 수용체 등의 투여 

가 포함된다. 

실시예 23 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 혈장 알부민 농도를 증가시킨다. 

도입 

혈청 알부민 농도는 암 환자의 생존 및/또는 회복 성공의 예측 지시자로서 인정된다. 저알부민혈증은 다양한 형 

태의 암에서 불량한 환자 성과와 강하게 상관된다. 가령, 한 연구에서, 전이성 췌장 선암종에 대한 전신 화학요 

법을 받고 있고 3.5 g/dL 이하의 혈청 알부민 수준을 갖는 어떤 환자도 전신 화학요법에 성공적으로 반응하지 

않았다(Fujishiro, M., et al., Hepatogastroenterology, 47(36):1744-46 (2000)). 이들 저자는 "… 저알부민 

혈증 …을 앓는 환자가 전신 화학요법의 후보로서 적합하지 않고 다른 실험적 접근법 또는 지지 간호로 치료될 

수도 있을 것이다."라고 결론한다(Id). 

유사하게, Senior와 Maroni는 "저알부민혈증이 최종-단계 신장 질환에서 사망의 가장 강력한 예언자라는 최근의 

판단은 이러한 환자 집단에서 적절한 단백질 섭취를 담보하는 것의 결정적인 중요성을 강조한다."라고 주장한다 

(J.R. Senior and B.J. Maroni, Am. Soc. Nutr. Sci., 129:313S-314S (1999)). 

적어도 하나의 연구에서, 정상적인 혈청 알부민 수준(>3.5 g/dL)이 달성될 때까지 20 g의 매일 정맥내 알부민 

주사로 27명의 전이성 암 환자에서 저알부민혈증을 교정하려는 시도는 성공하지 못하였다. 이들 저자는 "진행된 

단계 암 환자에 대한 알부민 주사는 임상적 실시에서 제한적 가치를 갖는다. PS 4와 저알부민혈증을 앓는 환자 

는 더욱 불량한 예후를 갖는다."라고 강조한다(Demirkazik, A., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 

21:Abstr 2892 (2002)). 

따라서 암 환자에서 혈청 알부민 농도를 개선하고 암 환자, 특히 진행된 암 환자에서 저알부민혈증 상태를 해결 

하는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다. 

방법 

진행된 형태의 암을 앓는 4명의 환자(결장직장 암(2), NSCLC(1), 담관암(1))는 80 ㎎ 또는 160 ㎎의 Ab1 단일클 

론 항체의 단일 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. Ab1 단일클론 항체의 다른 용량은 상기 검사 집단에 투 

여되지 않았다. 

환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 6주 동안 평가되었다. 각 평가의 시점에서, 환자는 혈장 알부민 농 

도에 대하여 스크리닝되었다. 

결과 

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Ab1 단일클론 항체의 양쪽 투약 농도(80 ㎎과 160 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 6주 기간 동안 환자당 대략 5 

g/ℓ의 혈장 알부민 농도의 증가를 증명하였다(도 33). 

실시예 24 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 CRP를 억제한다. 

도입 


생존과 질환 재발에 영향을 주는 인자를 확인하기 위하여 간세포 암종을 앓는 환자에서 수술전 혈청 CRP 농도의 

단일변량(univariate)과 다변량(multivariate) 분석을 수행하였다(Hashimoto, K., et al., Cancer, 











방법 

비-소세포 폐암(NSCLC)을 앓는 124명의 환자는 4가지 치료 군으로 분할되었다. 하나의 군에서 환자는 총 3회 투 

약을 위하여 24주 기간 동안 8주마다 위약(n=31), 80 ㎎(n=29), 160 ㎎(n=32), 또는 320 ㎎(n=32)의 Ab1 단일 

클론 항체의 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. CRP 농도는 라텍스-부착된 항-CRP 항체(즉, Roche CRP 

Tinaquant 

)를 이용한 C-반응성 단백질 입자-증대된 면역비탁법에 의해 정량되었다. 간단히 말하면, 대략 1.0 ㎖의 환자 

시료 혈청이 수집되고 플라스틱 수집 튜브에서 보관되었다. 시료는 적절한 완충액 내로 배치되고, 그리고 반응 

을 시작시키기 위하여 라텍스 미세입자에 결합된 항-CRP 항체가 상기 시료에 첨가되었다. 접합된 라텍스 미세입 

자를 보유하는 이들 항-CRP 항체는 시료 내에서 항원과 반응하여 항원/항체 복합체를 형성한다. 응집 이후에, 

이는 Roche/Hitachi Modular P 검광자를 이용하여 혼탁도에 대하여 측정되었다. 

환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 2, 4, 8과 12주 시점에 평가되었다. 각 평가 시점에서, 환자는 혈청 CRP 농 

도에 대하여 스크리닝되었다. 

결과 

Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 도 38에 플 

롯팅된다. 모든 용량 수준의 Ab1 항체는 12주 기간 동안 위약에 비하여 CRP 농도에서 즉시 하락을 나타냈다. 

CRP 수준은 투약후 8주 시점에 돌파구를 보였다. CRP 수준은 12주 시점에 5 ㎎/ℓ 미만으로 하락하였다. CRP의 

중앙 값은 위약에 비하여 모든 투약 농도에 대한 급속하고 지속된 감소를 나타냈다(도 39). 따라서 진행된 암 

환자에 Ab1의 투여는 혈청 CRP 수준의 급속하고 지속된 억제를 유발할 수 있다. 

실시예 25 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 CRP를 억제한다. 

도입 



생존과 질환 재발에 영향을 주는 인자를 확인하기 위하여 간세포 암종을 앓는 환자에서 수술전 혈청 CRP 농도의 

단일변량(univariate)과 다변량(multivariate) 분석을 수행하였다(Hashimoto, K., et al., Cancer, 




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방법 

다양한 형태의 진행된 암을 앓는 8명의 환자(결장직장암(3), NSCLC(1), 담관암(1), 그리고 중피종(2))는 80 ㎎ 

(2명의 환자), 160 ㎎(3명의 환자) 또는 320 ㎎(3명의 환자)의 Ab1 단일클론 항체의 단일 1-시간 정맥내 주사가 

투약되었다. Ab1 단일클론 항체의 다른 용량은 상기 검사 집단에 투여되지 않았다. 

환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 8주 동안 주1회 평가되었다. 각 평가 시점에서, 환자는 혈청 CRP 농 

도에 대하여 스크리닝되었다. CRP 농도는 라텍스-부착된 항-CRP 항체(즉, Roche CRP Tinaquant 





이는 Roche/Hitachi Modular P 검광자를 이용하여 혼탁도에 대하여 측정되었다. 

결과 

혈청 CRP 수준은 조사된 모든 환자에서 상당히 감소하였다(도 40). 혈청 CRP 수준에서 감소는 급속하고, 이러한 

감소의 대략 90%가 Ab1 투여후 1주 이내에 발생하고, 그리고 연장된 점감된 수준이 적어도 최종 측정이 수행될 

때(최대 12주)까지 지속되었다. 결장직장 암을 앓는 1명의 환자를 제외하고 모든 사례에서, CRP 수준은 1주 이 

내에 정상 참고 범위(5-6 ㎎/ℓ이하) 이하로 하락하였다. 상기 결장직장 암 환자는 본 연구의 4주 시점에 유사 

한 정상적인 수준을 달성하였다. 따라서 진행된 암 환자에 Ab1의 투여는 혈청 CRP 수준의 급속하고 지속된 억제 

를 유발할 수 있다. 

실시예 26 Ab1은 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 혈청 CRP를 억제한다. 

도입 

혈청 CRP 농도는 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 강한 예후 지시자로서 확인되었다. 높은 수준의 CRP를 갖 

는 류머티스성 관절염을 앓는 환자는 거의 보편적인 악화를 보였다(Amos et al., 1 Br. Med. J. 195-97 

(1977)). 반대로, 낮은 CRP 수준을 갖는 환자는 질환 진행을 보이지 않았는데, 이는 류머티스성 관절염을 효과 

적으로 치료하기 위하여 낮은 수준의 CRP를 유지하는 것이 필요하다는 것을 암시하였다(Id). 금, D-페니실아민, 

클로로퀸, 또는 댑손의 류머티스성 관절염 치료 섭생 동안 CRP의 추적은 CRP 수준이 지속적으로 통제될 때, 첫 

6개월의 치료후 방사선학적 악화가 저해된다는 것을 지시하였다(Dawes et al., 25 Rheumatology 44-49 

(1986)). CRP 생산과 방사선학적 진행 간에 고도로 유의한 상관관계가 확인되었다(van Leeuwen et al., 32 

(Supp. 3) Rheumatology 9-13 (1997). 다른 연구에서, 활성 류머티스성 관절염을 앓는 환자의 경우에, 비정상 

적으로 상승된 CRP의 억제는 기능적 검사 측정규준에서 개선을 유발하는 반면, 지속된 CRP 상승은 동일한 측정 

규준에서 악화와 연관되는 것으로 밝혀졌다(Devlin et al., 24 J. Rheumatol. 9-13 (1997)). CRP 재-상승이 없 

으면 추가의 악화는 관찰되지 않았는데, 이는 류머티스성 관절염 치료에 대한 실용적인 후보로서 CRP 억제를 지 

시하였다(Id). 따라서 류머티스성 관절염 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 농도를 감소시키는 방법 및/또는 

치료제가 당분야에서 여전히 요구된다. 

방법 


활성 류머티스성 관절염을 앓고 CRP ≥10 ㎎/ℓ를 갖는 127명의 환자는 4가지 치료 군으로 분할되었다. 하나의 

군에서 환자는 16주 시험의 시작 시점에 한 번, 그리고 8주 시점에 다시 한 번, 위약(n=33), 80 ㎎(n=32), 160 


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㎎(n=34), 또는 320 ㎎(n=28)의 Ab1 단일클론 항체의 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. CRP 농도는 라텍스 

-부착된 항-CRP 항체(즉, Roche CRP Tinaquant 





이는 Roche/Hitachi Modular P 검광자를 이용하여 혼탁도에 대하여 측정되었다. CRP 농도에 관한 데이터는 첫4 

주 동안 매주, 4주와 12주 사이에 격주, 그리고 16주에서 시험의 종결 시점에서 수집되었다. 

결과 

혈청 CRP 수준은 조사된 모든 환자에서 상당히 감소하였다(도 41). 혈청 CRP 수준에서 감소는 Ab1 투여후 1주 

이내에 위약에 비하여 CRP 수준의 즉시 감소로 급속하고, 그리고 연장된 점감된 수준은 적어도 최종 측정이 수 

행될 때(최대 16주)까지 지속되었다. 모든 사례에서, CRP 수준이 1주 이내에 정상 참고 범위(5-6 ㎎/ℓ 이하) 

이하로 하락하였다. 따라서 류머티스성 관절염 환자에 Ab1의 투여는 혈청 CRP 수준의 급속하고 지속된 억제를 

유발할 수 있고 효과적인 치료 섭생을 제공한다. 

실시예 27 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 헤모글로빈을 증가시킨다. 

항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에서 80 ㎎, 160 ㎎, 또는 320 ㎎이 비-소세포 폐 암종을 앓는 93명의 개체에 투 

약되었다. 비-소세포 폐 암종을 앓는 31명 개체의 위약 군은 인산염 완충된 염수만 투약되었다. 혈액 시료는 투 

약 직전(0주)에, 그리고 투약후 2, 4, 8과 12주 시점에 채취되고, 그리고 헤모글로빈 농도가 측정되었다. 평균 

헤모글로빈 농도는 항체 Ab1을 섭취하는 개체에서 상승하는 반면, 위약을 섭취하는 개체의 평균 헤모글로빈 농 

도는 투약 직전(0주)에 농도와 비교할 때 12주후 상승하지 않았다(도 42와 43). 

상기 집단의 부분집합은 11 g/ℓ 미만의 기준선 헤모글로빈 농도로서 정의된, 낮은 수준의 헤모글로빈으로 연구 

를 시작하였다. 평균 헤모글로빈 농도는 160 ㎎과 320 ㎎의 용량에서 항체 Ab1을 섭취하는 개체에서 8주후 11 

g/ℓ를 초과하여 상승하는 반면, 80 ㎎의 용량에서 항체 Ab1 또는 위약을 섭취하는 개체의 평균 헤모글로빈 농 

도는 8주후 11 g/ℓ를 초과하여 상승하지 못하였다(도 44). 



체에서 헤모글로빈 농도를 증가시킨다. 

실시예 28 Ab1은 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 헤모글로빈을 증가시킨다. 

헤모글로빈 수준은 Ab1 항체로 치료 동안 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 분석되었다. Ab1 항체는 인산염 

완충된 염수에서 80 ㎎, 160 ㎎, 또는 320 ㎎이 류머티스성 관절염을 앓는 94명의 개체에 투약되었다. 류머티스 

성 관절염을 앓는 33명 개체의 위약 군은 인산염 완충된 염수만 투약되었다. 혈액 시료는 투약 직전(0주)에, 그 

리고 투약후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12와 16주 시점에 채취되고, 그리고 헤모글로빈 농도가 측정되었다. 평균 

헤모글로빈 농도는 항체 Ab1을 섭취하는 개체에서 상승하는 반면, 위약을 섭취하는 개체의 평균 헤모글로빈 농 

도는 투약 직전(0주)에 농도와 비교할 때 16주후 뚜렷하게 상승하지 못하였다(도 45). 



체에서 헤모글로빈 농도를 증가시킨다. 

실시예 29 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 알부민을 증가시킨다. 

도입 


혈청 알부민 농도는 암 환자의 생존 및/또는 회복 성공의 예측 지시자로서 인정된다. 저알부민혈증은 다양한 형 

태의 암에서 불량한 환자 성과와 강하게 상관된다. 가령, 한 연구에서, 전이성 췌장 선암종에 대한 전신 화학요 

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법을 받고 있고 3.5 g/dL 이하의 혈청 알부민 수준을 갖는 어떤 환자도 전신 화학요법에 성공적으로 반응하지 

않았다(Fujishiro, M., et al., Hepatogastroenterology, 47(36):1744-46 (2000)). 이들 저자는 "… 저알부민 

혈증 …을 앓는 환자가 전신 화학요법의 후보로서 적합하지 않고 다른 실험적 접근법 또는 지지 간호로 치료될 

수도 있을 것이다."라고 결론한다(Id). 

유사하게, Senior와 Maroni는 "저알부민혈증이 최종-단계 신장 질환에서 사망의 가장 강력한 예언자라는 최근의 

판단은 이러한 환자 집단에서 적절한 단백질 섭취를 담보하는 것의 결정적인 중요성을 강조한다."라고 주장한다 

(J.R. Senior and B.J. Maroni, Am. Soc. Nutr. Sci., 129:313S-314S (1999)). 

적어도 하나의 연구에서, 정상적인 혈청 알부민 수준(>3.5 g/dL)이 달성될 때까지 20 g의 매일 정맥내 알부민 

주사로 27명의 전이성 암 환자에서 저알부민혈증을 교정하려는 시도는 성공하지 못하였다. 이들 저자는 "진행된 

단계 암 환자에 대한 알부민 주사는 임상적 실시에서 제한적 가치를 갖는다. PS 4와 저알부민혈증을 앓는 환자 

는 더욱 불량한 예후를 갖는다."라고 강조한다(Demirkazik, A., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 

21:Abstr 2892 (2002)). 

따라서 암 환자에서 혈청 알부민 농도를 개선하고 암 환자, 특히 진행된 암 환자에서 저알부민혈증 상태를 해결 

하는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다. 

방법 

항체 Ab1은 인산염 완충된 염수에서 80 ㎎, 160 ㎎, 또는 320 ㎎이 비-소세포 폐 암종을 앓는 93명의 개체에 투 

약되었다. 비-소세포 폐 암종을 앓는 31명 개체의 위약 군은 인산염 완충된 염수만 투약되었다. 혈액 시료는 투 

약 직전(0주)에, 그리고 투약후 2, 4, 8과 12주 시점에 채취되고, 그리고 알부민 농도가 측정되었다. 

결과 

평균 알부민 농도는 항체 Ab1을 섭취하는 개체에서 상승하는 반면, 위약을 섭취하는 개체의 평균 알부민 농도는 

투약 직전(0주)에 농도와 비교할 때 12주후 상승하지 않았다(도 46). 모든 투약 농도 군에 대한 기준선 알부민 

값으로부터 변화는 도 47에 플롯팅된다. 

상기 연구 집단의 부분집합은 35 g/ℓ 이하의 기준선 알부민 농도로서 정의되는 낮은 수준의 알부민으로 연구를 

시작하였다. 평균 알부민 농도는 초기에, 위약에 비하여 모든 용량의 항체 Ab1로 상승하지만, 160 ㎎ 또는 320 

㎎을 섭취하는 환자만 8주 연구 기간 동안 35 g/ℓ를 초과하는 지속된 알부민 수준을 보였다(도 48). 80 ㎎ 용 

량 군에서 알부민 수준은 최초 증가를 보이긴 하지만, 2주후 점진적으로 감소하고 데이터가 가용한 8주 동안 35 

g/ℓ를 초과하여 상승하지 못하였다(Id.). 

실시예 30 Ab1은 진행된 암을 앓는 환자에서 체중을 증가시키고 피로를 감소시켰다. 

도입 

체중 감소와 피로는 진행된 형태의 암을 앓는 환자의 매우 공통적인 증상이고, 그리고 이들 증상은 암이 계속 

진행됨에 따라 악화될 수 있다. 피로와 체중 감소는 예로써 생활방식과 인간관계를 파괴함으로써, 그리고 암 치 

료를 지속하는 환자의 의지 또는 능력에 영향을 줌으로써 진행된 형태의 암을 앓는 환자의 회복에 현저한 부정 

적인 영향을 줄 수 있다. 피로와 체중 감소를 해결하는 공지된 방법에는 체력과 운동의 규칙적인 일과, 환자의 

활동력을 보존하는 방법, 그리고 빈혈-유도된 피로를 해결하는 치료가 포함된다. 그럼에도 불구하고, 암 환자에 

서 피로와 체중 감소를 개선하는 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다. 

방법 

비-소세포 폐암(NSCLC)을 앓는 124명의 환자는 4가지 치료 군으로 분할되었다. 하나의 군에서 환자는 총 3회 투 

약을 위하여 24주 기간 동안 8주마다 위약(n=31), 80 ㎎(n=29), 160 ㎎(n=32), 또는 320 ㎎(n=32)의 Ab1 단일 

클론 항체의 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. 


환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 12주 동안 평가되었다. 각 평가의 시점에서, 환자는 아래에 대하여 

스크리닝되었다: a.) 체중에서 변화; 그리고 b.) 피로를 평가하기 위한 의학적으로 인정된 검사법인 Facit-F 피 

로 하위척도 조사표를 이용하여 측정된 피로(참조: Cella, D., Lai, J.S., Chang, C.H., Peterman, A., & 

Slavin, M. (2002). Fatigue in cancer patients compared with fatigue in the general population. Cancer, 

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94(2), 528-538; Cella, D., Eton, D.T., Lai,F J-S., Peterman, A.H & Merkel, D.E. (2002). Combining 

anchor and distribution based methods to derive minimal clinically important differences on the 

Functional Assessment of Cancer Therapy anemia and fatigue scales. Journal of Pain & Symptom 

Management, 24 (6) 547-561.). 

결과 

체중 변화 

12주 동안 Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도 군(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)으로부터 평균화된 체중 

변화 데이터는 도 49에 플롯팅된다. 각 투약 농도 군으로부터 체중에서 평균 변화 비율은 도 50에 플롯팅된다. 

이들 투약 농도 군에 대한 평균화된 제지방량 데이터는 도 51에 플롯팅된다. 

피로 

Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도 군(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)으로부터 평균화된 피로는 8주 기간 

동안 상기 환자 집단의 일부 투약 농도 군에 대한 평균 Facit-F FS 하위척도 점수에서 증가를 증명하였다(도 

52). 기준선 Facit-F 하위척도 점수로부터 변화는 도 53에 플롯팅된다. 

실시예 31 Ab1은 진행된 암 환자에서 D-이합체 수준을 감소시킨다. 

도입 

D-이합체 농도는 환자에서 혈전성 사건의 위험을 예측하는데 유용한 진단 도구로서 인정된다(Adam et al., 113 

Blood 2878-87 (2009)). D-이합체에 음성인 환자는 혈전증의 가능성이 낮다. 가령, D-이합체 분석은 환자에서 

의심되는 하지 심부 정맥 혈전증을 배제할 수 있다(Wells et al., 349 N. Engl. J. Med. 1227-35 (2003)). 음 

성 D-이합체 검사와 공동으로 임상 평가는 폐 색전증의 사례를 0.5%까지 효과적으로 낮출 수 있다(Van Belle et 

al., 295 JAMA 172-79 (2006); Kruip et al., 162 Arch. Intern. Med. 1631-35 (2002); Wells et al., 135 

Ann. Intern. Med. 98-107 (2001)). 

D-이합체 분석은 혈액응고 질환의 치료 진행을 추적하는데 유용하다. 한 연구에서, 급성 정맥성 혈전 색전증에 

대한 항혈액응고 치료는 D-이합체 농도에서 점진적인 감소를 유발하는 것으로 지시되었다(Adam et al., 113 

Blood 2878-87 (2009); Schutgens et al., 144 J. Lab. Clin. Med. 100-07 (2004)). 이러한 발견은 D-이합체 

수준 모니터링이 치료 민감성을 평가하는데 이용될 수 있다는 결론으로 이어졌다(Adam et al., 113 Blood at 

2883). 

암 환자의 경우에, D-이합체 분석은 암이 혈전증의 이환율을 증가시키기 때문에, 추가의 의미를 가질 수 있다 

(Adam et al., 113 Blood 2878-87 (2009)). 종양 환자를 대상으로 하는 한 연구에서, D-이합체 농도는 높은 음 

성 예측 값 및 폐 색전증의 진단에서 높은 민감도를 갖는 것으로 지시되었다(King et al., 247 Radiology 854- 

61 (2008)). 심부 정맥 혈전증의 발병 가능성이 낮고 D-이합체에 대한 음성 결과를 갖는 암 환자의 경우에, 비 

록 이런 조합이 종양 환자에서 발생할 가능성이 낮긴 하지만, 심부 정맥 혈전증이 유사하게 배제될 수 있다(Lee 

et al., 123 Thromb. Res. 177-83 (2008)). 음성 D-이합체 결과에 대한 더욱 높은 역치가 암 환자에서 필요할 

수도 있다(Righini et al., 95 Haemost. 715-19 (2006)). 

따라서 암 환자에서 D-이합체 농도를 개선하고 암 환자, 특히 진행된 암 환자에서 상승된 D-이합체 상태를 해결 

하는 혈전증의 치료 방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다. 

방법 


비-소세포 폐 암(NSCLC)을 앓는 124명의 환자는 4가지 치료 군으로 분할되었다. 하나의 군에서 환자는 총 3회 

투약을 위하여 24주 기간 동안 8주마다 위약(n=31), 80 ㎎(n=29), 160 ㎎(n=32), 또는 320 ㎎(n=32)의 Ab1 단 

일클론 항체의 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. D-이합체 농도에 관한 데이터는 첫 8주간의 치료 동안 수 

집되었다. D-이합체 데이터 농도는 D-이합체 면역비탁법에 의해 정량되었다. 간단히 말하면, 상기 분석법은 광 

도측정법(photometry)으로 측정되는 마이크로입자 현탁액의 탁도에서 변화에 기초된다. 대략 1.5 ㎖의 환자 시 

료 구연산나트륨 혈장이 수집되고 플라스틱 수집 튜브 내에 보관되었다. D-이합체에 특이적인 단일클론 항체로 

공유 결합에 의해 코팅된 라텍스 마이크로입자(latex microparticle)의 현탁액은 D-이합체 수준이 분석되는 검 

사 혈장과 혼합되었다. 라텍스 마이크로입자의 응집을 유발하는 항원-항체 반응은 반응 매체의 탁도에서 증가를 

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유발하였다. 탁도에서 이러한 증가는 흡광도에서 증가로 반영되고, 후자는 STAGO STA 분석기를 이용하여 광도측 

정법으로 측정되었다. 흡광도에서 증가는 검사 시료 내에 존재하는 D-이합체 수준의 함수이었다. 

결과 

Ab1 단일클론 항체의 각 투약 농도(위약, 80 ㎎, 160 ㎎, 그리고 320 ㎎)에 대한 평균화된 데이터는 도 54에 플 

롯팅된다. 오차 막대는 명료하게 하기 위하여 그래프로부터 생략되었다. D-이합체 농도에서 기준선으로부터 변 

화 비율은 도 55에 플롯팅된다. 모든 용량 수준의 Ab1 항체는 8주의 기간 동안 위약에 비하여 D-이합체 수준에 

서 감소를 나타냈다. 

실시예 32 Ab1은 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 ACR 20/50/70을 달성하였다. 

도입 

류머티스성 관절염은 주로, 관절의 활액막을 공격하는 만성 전신성 염증 질환이다. 상기 질환은 고통스럽고, 그 

리고 잠재적으로 무능화 염증을 유발하고, 전형적으로, 40세와 50세 사이에 발병한다. 류머티스성 관절염에서 

약물 치료 효능의 해석은 수년에 걸쳐 가용해진 무수한 주관적 및 객관적 평가 도구로 인하여 난해하다. 

American College of Rheumatology("ACR")에서는 임상 시험에서 상기 질환의 개선의 평가를 용이하게 하는 류 

머티스성 관절염 척도의 표준화된 세트를 발표하였다(Felson et al., 36 Arthritis & Rheumatism 729-40 

(1993)). 

방법 

활성 류머티스성 관절염을 앓고 CRP ≥10 ㎎/ℓ를 갖는 127명의 환자는 4가지 치료 군으로 분할되었다. 하나의 

군에서 환자는 16주 시험의 시작 시점에 한 번, 그리고 8주 시점에 다시 한 번, 위약(n=33), 80 ㎎(n=32), 160 

㎎(n=34), 또는 320 ㎎(n=28)의 Ab1 단일클론 항체의 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. CRP 농도에 관한 

데이터는 첫 4주 동안 매주, 4주와 12주 사이에 격주, 그리고 16주에 시험의 종결 시점에서 수집되었다. 

American College of Rheumatology로부터 표준화된 프로토콜 하에 평가는 임상 시험 동안 환자의 개선 비율을 

결정하는데 활용되고, 그리고 류머티스성 관절염을 평가하는데 숙련된 인력에 의해 수행되었다. 이러한 평가는 

유약 관절 수, 종창 관절 수, 환자의 통증 평가, 환자와 의사의 전체적인 질병 활성 평가, 그리고 적혈구 침강 

속도 또는 CRP 수준의 실험실 평가를 비롯한 활성 척도에 기초되었다(Id). 환자의 통증 평가는 Stanford Health 

Assessment Questionnaire Disability Index(HAQ DI)에 기초되었다. 임상 시험 동안 류머티스성 관절염에 대한 

활성 척도에서 20% 증가를 달성하는 환자는 ACR 20을 달성하는 것으로 분류된다. 유사하게, 50%와 70% 개선을 

달성하는 환자는 각각, ACR 50과 ACR 70으로 분류된다. 

결과 

류머티스성 관절염을 앓는 환자 중에서 상당수가 연구 과정 동안 ACR 20 이상을 달성하였다(도 56). 환자는 연 

구의 첫 4주 이내에 체계에서 신속한 개선이 관찰되고, 16주 평가 과정 내내 안정적인 개선이 지속되었다(도 

57, 58, 그리고 59). 최고 결과는 320 ㎎ 용량 수준이 투약된 환자에서 관찰되고, 연구 동안 43%가 ACR 70 상태 

를 달성하였다(도 59). 

ACR 평가의 개별 구성요소의 분석은 모든 구성요소에서 증가를 증명하였다(도 60). HAQ DI 스코어는 평가 과정 

동안 위약에 비하여 임상적으로 유의한 변화를 보였다(도 61). 혈청 CRP 수준은 조사된 모든 환자에서 상당히 

감소되었다(도 41). 혈청 CRP 수준에서 감소는 Ab1 투여후 1주 이내에 위약에 비하여 CRP 수준에서 즉각적인 감 

소로 인하여 급속하고, 그리고 연장된 감소된 수준은 적어도 최종 측정이 수행될 때(16주)까지 지속되었다. 모 

든 경우에, CRP 수준은 1주 이내에 정상적인 참고 범위(5-6 ㎎/ℓ 미만) 이하로 하락하였다. 따라서 Ab1의 투여 

는 임상 평가 동안 ACR 스코어의 유의한 개선에 의해 증명되는 바와 같이, 류머티스성 관절염 환자에서 신속하 

고 지속된 개선을 유발할 수 있고, 그리고 효과적인 치료 섭생(treatment regime)을 제공한다. 

실시예 33 Ab1은 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 개선된 DAS28과 EULAR 스코어를 달성하였다. 

도입 


류머티스성 관절염은 주로, 관절의 활액막을 공격하는 만성 전신성 염증 질환이다. 상기 질환은 고통스럽고, 그 

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[0958] 

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리고 잠재적으로 무능화 염증을 유발하고, 전형적으로, 40세와 50세 사이에 발병한다. 류머티스성 관절염에서 

약물 치료 효능의 해석은 수년에 걸쳐 가용해진 무수한 주관적 및 객관적 평가 도구로 인하여 난해하다. 

American College of Rheumatology("ACR")에서는 임상 시험에서 상기 질환의 개선의 평가를 용이하게 하는 류 

머티스성 관절염 척도의 표준화된 세트를 발표하였다(Felson et al., 36 Arthritis & Rheumatism 729-40 

(1993)). 

류머티스성 관절염과 연관된 염증 활성은 검증된 반응 기준, 예를 들면, 질병 활성 스코어(DAS), DAS28과 EULAR 

을 통하여 다수의 변수를 이용하여 측정된다. DAS는 종창 관절, 유약 관절, 급성기 반응, 그리고 전반적인 건강 

으로부터 정보를 통합하는 류머티스성 관절염 질병 활성의 임상 지수이다(Fransen, J., et al., Clin. Exp. 

Rheumatol., 23 (Suppl. 39): S93-S99 (2005)). DAS 28은 본래 DAS와 유사한 지수이지만, 28 유약 관절 수(0- 

28 범위), 28 종창 관절 수(0-28 범위), ESR(적혈구 침강 속도), 그리고 시각 통증 등급(visual analogue 

scale)에서 선택적인 전반적인 건강 평가(0-100 범위)를 이용한다(Id). European League against 

Rheumatism(EULAR) 반응 기준은 DAS에서 변화의 개별 결과 및 도달된 DAS 값(낮음, 중간, 높음)을 이용하여, 환 

자를 아래의 분류: 우수한 반응자; 중간 반응자; 또는 비-반응자 중에서 한 가지로 분류한다(Id). 

방법 

활성 류머티스성 관절염을 앓는 127명의 환자는 4가지 치료 군으로 분할되었다. 하나의 군에서 환자는 16주 시 

험의 시작 시점에 한 번, 그리고 8주 시점에 다시 한 번, 위약(n=33), 80 ㎎(n=32), 160 ㎎(n=34), 또는 320 

㎎(n=28)의 Ab1 단일클론 항체의 1-시간 정맥내(IV) 주사가 투약되었다. DAS28과 EULAR 스코어에 관한 데이터는 

첫 4주 동안 매주, 4주와 12주 사이에 격주, 그리고 16주에 시험의 종결 시점에서 수집되었다. 표준화된 DAS28 

과 EULAR 프로토콜 하에 평가는 임상 시험 동안 환자의 개별 스코어를 결정하는데 활용되고, 그리고 류머티스성 

관절염을 평가하는데 숙련된 인력에 의해 수행되었다. 

결과 

80 ㎎, 160 ㎎ 또는 320 ㎎의 Ab1이 투약된 환자는 도 62에서 기준선 DAS28 스코어로부터 평균 변화로서 제시된 

바와 같이, 16주 과정 동안 위약이 투약된 환자에 비하여 개선된 DAS28 스코어를 보였다. 더 나아가, 80 ㎎, 

160 ㎎ 또는 320 ㎎의 Ab1이 투약된 환자의 유의한 비율이 16주 과정 동안 위약이 투약된 환자에 비하여 "우수 

한" 또는 "중간" 분류를 달성하였다(도 63). 

따라서 Ab1의 투약은 위약이 투약된 환자와 비교할 때, 류머티스성 관절염에서 개선된 DAS28과 EULAR 스코어를 

유발할 수 있다. 

서열 목록 

본 명세서에 언급된 생물학적 서열은 하기에 제공된다: 

서열 번호: 1 

VPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQN 

RFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM 



ADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN 



AADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK 


QASQSINNELS 


RASTLAS 

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[0993] 

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[0995] 

[0996] 

[0997] 

[0998] 

[0999] 

[1000] 

[1001] 

[1002] 

[1003] 

[1004] 


QQGYSLRNIDNA 


NYYVT 


IIYGSDETAYATWAIG 


DDSSDWDAKFNL 






GCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTT 





GCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC 

GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG 

서열 번호: 12 

CAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCC 


AGGGCATCCACTCTGGCATCT 


CAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCT 


AACTACTACGTGACC 


ATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGC 


GATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTG 


EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATWAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSD 

WDAKFNL 

서열 번호: 19 


WDAKFNL 


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[1032] 

IQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNA 


MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASETIYSWLSWYQQKPGQPPKLLIYQASDLASGVPSRFSGSGAGTEYTLTISGVQC 

DDAATYYCQQGYSGSNVDNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK 


METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNDHAMGWVRQAPGKGLEYIGFINSGGSARYASWAEGRFTISRTSTTVDLKMTSL 

TTEDTATYFCVRGGAVWSIHSFDPWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK 


QASETIYSWLS 


QASDLAS 


QQGYSGSNVDNV 


DHAMG 


FINSGGSARYASWAEG 


GGAVWSIHSFDP 


ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAG 

GTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGACCATTTACAGTTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

CTGATCTACCAGGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGATTCAGCGGCAGTGGGGCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGT 

GACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTGGTAGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCG 

GCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAA 

G 


ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGG 

ACACCCCTGACACTTACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATGACCATGCAATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGA 

TTCATTAATAGTGGTGGTAGCGCACGCTACGCGAGCTGGGCAGAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTG 

ACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGTCAGAGGGGGTGCTGTTTGGAGTATTCATAGTTTTGATCCCTGGGGCCCAGGGACCCTGGTCACCGTCTCG 

AGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAG 


CAGGCCAGTGAGACCATTTACAGTTGGTTATCC 


CAGGCATCCGATCTGGCATCT 


CAACAGGGTTATAGTGGTAGTAATGTTGATAATGTT 


- 136 - 


[1033] 

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[1061] 

GACCATGCAATGGGC 


TTCATTAATAGTGGTGGTAGCGCACGCTACGCGAGCTGGGCAGAAGGC 


GGGGGTGCTGTTTGGAGTATTCATAGTTTTGATCCC 


MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGASTLASGVPSRFVGSGSGTQFTLTITDV 

QCDDAATYYCAGVYDDDSDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF 


METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSVYYMNWVRQAPGKGLEWIGFITMSDNINYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPT 

TEDTATYFCARSRGWGTMGRLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK 


QASQSVYDNNYLS 


GASTLAS 


AGVYDDDSDNA 


VYYMN 


FITMSDNINYASWAKG 


SRGWGTMGRLDL 


ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCGTGGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACAGACGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATAATGCCTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTA 

GCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCT 


ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTGGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACCCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTGTCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTC 

ATTACAATGAGTGATAATATAAATTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTACAATGGGTCGGTTGGATCTCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC 



CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTACTTATCC 


GGTGCATCCACTCTGGCATCT 

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[1062] 

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[1082] 

[1083] 

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[1086] 

[1087] 

[1088] 

[1089] 

[1090] 


GCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATAATGCC 


GTCTACTACATGAAC 


TTCATTACAATGAGTGATAATATAAATTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC 


AGTCGTGGCTGGGGTACAATGGGTCGGTTGGATCTC 


MDTRAPTQLLGLLLLWLPGAICDPVLTQTPSPVSAPVGGTVSISCQASQSVYENNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGASTLDSGVPSRFKGSGSGTQFTLTITDV 

QCDDAATYYCAGVYDDDSDDAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN 


METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGGLVTPGGTLTLTCTASGFSLNAYYMNWVRQAPGKGLEWIGFITLNNNVAYANWAKGRFTFSKTSTTVDLKMTSP 

TPEDTATYFCARSRGWGAMGRLDLWGHGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK 


QASQSVYENNYLS 


GASTLDS 


AGVYDDDSDDA 


AYYMN 


FITLNNNVAYANWAKG 


SRGWGAMGRLDL 


ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCATATGTGACCCTGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTATCT 

GCACCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGAGAACAACTATTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGATTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATTACAGACGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATGATGCCTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTA 

GCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTT 


ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTGGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGAGGAGGCCTGGTAACGCCTGGA 

GGAACCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATGCCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGA 

TTCATTACTCTGAATAATAATGTAGCTTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCTTCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCG 

ACACCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTCTGGGGCCATGGCACCCTGGTCACCGTCTCG 

AGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG 


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[1091] 

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CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGAGAACAACTATTTATCC 


GGTGCATCCACTCTGGATTCT 


GCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATGATGCC 


GCCTACTACATGAAC 


TTCATTACTCTGAATAATAATGTAGCTTACGCGAACTGGGCGAAAGGC 


AGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTC 


MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSVDDNNWLGWYQQKRGQPPKYLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDL 

ECDDAATYYCAGGFSGNIFAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF 


METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGIIGGFGTTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPT 

TEDTATYFCARGGPGNGGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD 


QASQSVDDNNWLG 


SASTLAS 


AGGFSGNIFA 


SYAMS 


IIGGFGTTYYATWAKG 


GGPGNGGDI 


ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCGCCTGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTGATGATAACAACTGGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACGAGGGCAGCCTCCC 

AAGTACCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTG 

GAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGGTTTTAGTGGTAATATCTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCG 

GCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCT 



ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGCTTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAATC 

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[1147] 

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[1149] 

[1150] 

[1151] 

ATTGGTGGTTTTGGTACCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAGAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGTGGTCCTGGTAATGGTGGTGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACC 

AAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACT 


CAGGCCAGTCAGAGTGTTGATGATAACAACTGGTTAGGC 


TCTGCATCCACTCTGGCATCT 


GCAGGCGGTTTTAGTGGTAATATCTTTGCT 


AGCTATGCAATGAGC 


ATCATTGGTGGTTTTGGTACCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGC 


GGTGGTCCTGGTAATGGTGGTGACATC 


MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSVPVGGTVTIKCQSSQSVYNNFLSWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQ 

CDDAATYYCLGGYDDDADNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF 


METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSDYAMSWVRQAPGKGLEWIGIIYAGSGSTWYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSP 

TTEDTATYFCARDGYDDYGDFDRLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD 


QSSQSVYNNFLS 


QASKLAS 


LGGYDDDADNA 


DYAMS 


IIYAGSGSTWYASWAKG 


DGYDDYGDFDRLDL 



ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGCCCGTGTCT 

GTACCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATTTCTTATCGTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAG 

CTCCTGATCTACCAGGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCAGATAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAG 

TGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCG 

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[1152] 

[1153] 

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[1162] 

[1163] 

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[1172] 

[1173] 

[1174] 

[1175] 

[1176] 

[1177] 

[1178] 

[1179] 

[1180] 

[1181] 

GCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTC 



CCCCTGACGCTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGACTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATC 

ATTTATGCTGGTAGTGGTAGCACATGGTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCG 

ACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGGATACGATGACTATGGTGATTTCGATCGATTGGATCTCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACC 

GTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGAC 

T 


CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATTTCTTATCG 


CAGGCATCCAAACTGGCATCT 


CTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT 


GACTATGCAATGAGC 


ATCATTTATGCTGGTAGTGGTAGCACATGGTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 100 

GATGGATACGATGACTATGGTGATTTCGATCGATTGGATCTC 

서열 번호: 101 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKSGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLEC 

ADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF 

서열 번호: 102 

METGLRWLLLVAVLSGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWIGMIYGSDETAYANWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLT 


서열 번호: 103 

QASQSINNELS 

서열 번호: 104 

RASTLAS 

서열 번호: 105 

QQGYSLRNIDNA 

서열 번호: 106 

NYYMT 

서열 번호: 107 

MIYGSDETAYANWAIG 

서열 번호: 108 

DDSSDWDAKFNL 

- 141 - 


[1182] 

[1183] 

[1184] 

[1185] 

[1186] 

[1187] 

[1188] 

[1189] 











[1200] 










서열 번호: 109 


GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAATGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCGTCCCAAGCTC 



GCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTC 

서열 번호: 110 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCTCAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATG 

ATTTATGGTAGTGATGAAACAGCCTACGCGAACTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACA 

GCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC 


서열 번호: 111 

CAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCC 

서열 번호: 112 

AGGGCATCCACTCTGGCATCT 

서열 번호: 113 

CAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCT 

서열 번호: 114 

AACTACTACATGACC 

서열 번호: 115 

ATGATTTATGGTAGTGATGAAACAGCCTACGCGAACTGGGCGATAGGC 

서열 번호: 116 

GATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTG 

서열 번호: 117 

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWVGMIYGSDETAYANWAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSD 

WDAKFNL 

서열 번호: 118 

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWVGMIYGSDETAYANSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSD 

WDAKFNL 


DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNA 

서열 번호: 120 

IIYGSDETAYATSAIG 


MIYGSDETAYANSAIG 


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QCDDAATYYCLGGYDDDADNA 

- 142 - 




[1212] 






























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TEDTATYFCARLGDTGGHAYATRLNL 


QSSQSVGNNQDLS 


EISKLES 


LGGYDDDADNA 


SRTMS 


YIWSGGSTYYATWAKG 


LGDTGGHAYATRLNL 

서열 번호: 130 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCACCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTGGTAATAACCAGGACTTATCCTGGTTTCAGCAGAGACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTACGAAATATCCAAACTGGAATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACACTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTA 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT 

서열 번호: 131 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCACTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGTCGTACAATGTCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATAC 

ATTTGGAGTGGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGATTGGGCGATACTGGTGGTCACGCTTATGCTACTCGCTTAAATCTC 

서열 번호: 132 

CAGTCCAGTCAGAGTGTTGGTAATAACCAGGACTTATCC 

서열 번호: 133 

GAAATATCCAAACTGGAATCT 

서열 번호: 134 


서열 번호: 135 

AGTCGTACAATGTCC 

서열 번호: 136 

TACATTTGGAGTGGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 137 

TTGGGCGATACTGGTGGTCACGCTTATGCTACTCGCTTAAATCTC 

서열 번호: 138 

- 143 - 
































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QCDDAATYYCLGAYDDDADNA 

서열 번호: 139 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVKPDETLTLTCTASGFSLEGGYMTWVRQAPGKGLEWIGISYDSGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSL 

TTEDTATYFCVRSLKYPTVTSDDL 

서열 번호: 140 

QSSQSVYSNKYLA 

서열 번호: 141 

WTSKLAS 

서열 번호: 142 

LGAYDDDADNA 

서열 번호: 143 

GGYMT 

서열 번호: 144 

ISYDSGSTYYASWAKG 

서열 번호: 145 

SLKYPTVTSDDL 

서열 번호: 146 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGTCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAATAAGTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTACTGGACATCCAAACTGGCATCTGGGGCCCCATCACGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAATTCACTCTCACCATCAGCGGCGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGCTTATGATGATGATGCTGATAATGCT 

서열 번호: 147 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAAGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCAAGCCTGACGAA 

ACCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTGGAGGGCGGCTACATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATC 

AGTTATGATAGTGGTAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTG 

ACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGCGTCAGATCACTAAAATATCCTACTGTTACTTCTGATGACTTG 

서열 번호: 148 

CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAATAAGTACCTAGCC 

서열 번호: 149 

TGGACATCCAAACTGGCATCT 

서열 번호: 150 

CTAGGCGCTTATGATGATGATGCTGATAATGCT 

서열 번호: 151 

GGCGGCTACATGACC 

서열 번호: 152 

ATCAGTTATGATAGTGGTAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 153 

- 144 - 































[1300] 

TCACTAAAATATCCTACTGTTACTTCTGATGACTTG 

서열 번호: 154 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGQPPKLLIYYASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGV 

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서열 번호: 155 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLSLSSNTINWVRQAPGKGLEWIGYIWSGGSTYYASWVNGRFTISKTSTTVDLKITSPT 

TEDTATYFCARGGYASGGYPYATRLDL 

서열 번호: 156 

QSSQSVYNNNDLA 

서열 번호: 157 

YASTLAS 

서열 번호: 158 

LGGYDDDADNA 

서열 번호: 159 

SNTIN 

서열 번호: 160 

YIWSGGSTYYASWVNG 

서열 번호: 161 

GGYASGGYPYATRLDL 

서열 번호: 162 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCACCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCT 

AAACTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCGCTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT 

서열 번호: 163 


CCCCTGACACTCACCTGCACAGTATCTGGATTATCCCTCAGTAGCAATACAATAAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATAC 

ATTTGGAGTGGTGGTAGTACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGTCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGGTTACGCTAGTGGTGGTTATCCTTATGCCACTCGGTTGGATCTC 

서열 번호: 164 

CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATAACGACTTAGCC 

서열 번호: 165 

TATGCATCCACTCTGGCATCT 

서열 번호: 166 


서열 번호: 167 

AGCAATACAATAAAC 

서열 번호: 168 

- 145 - 


[1301] 

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[1330] 

TACATTTGGAGTGGTGGTAGTACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGT 

서열 번호: 169 

GGGGGTTACGCTAGTGGTGGTTATCCTTATGCCACTCGGTTGGATCTC 

서열 번호: 170 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYNNDYLSWYQQRPGQRPKLLIYGASKLASGVPSRFKGSGSGKQFTLTISGV 

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서열 번호: 171 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFTLSTNYYLSWVRQAPGKGLEWIGIIYPSGNTYCAKWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTS 

PTTEDTATYFCARNYGGDESL 

서열 번호: 172 

QSSQSVYNNDYLS 

서열 번호: 173 

GASKLAS 

서열 번호: 174 

LGDYDDDADNT 

서열 번호: 175 

TNYYLS 

서열 번호: 176 

IIYPSGNTYCAKWAKG 

서열 번호: 177 

NYGGDESL 

서열 번호: 178 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCCTCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACGACTACTTATCCTGGTATCAACAGAGGCCAGGGCAACGTCCC 

AAGCTCCTAATCTATGGTGCTTCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCGTCACGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGAAACAGTTTACTCTCACCATCAGCGGCGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTGGGCGATTATGATGATGATGCTGATAATACT 

서열 번호: 179 


CCCCTGACACTCACTTGCACAGTCTCTGGATTCACCCTCAGTACCAACTACTACCTGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTAGAATGGATCGGA 

ATCATTTATCCTAGTGGTAACACATATTGCGCGAAGTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGT 

CCGACAACCGAGGACACAGCCACGTATTTCTGTGCCAGAAATTATGGTGGTGATGAAAGTTTG 

서열 번호: 180 

CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACGACTACTTATCC 

서열 번호: 181 

GGTGCTTCCAAACTGGCATCT 

서열 번호: 182 

CTGGGCGATTATGATGATGATGCTGATAATACT 

서열 번호: 183 

- 146 - 


[1331] 

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[1356] 

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[1359] 

[1360] 

ACCAACTACTACCTGAGC 

서열 번호: 184 

ATCATTTATCCTAGTGGTAACACATATTGCGCGAAGTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 185 

AATTATGGTGGTGATGAAAGTTTG 

서열 번호: 186 

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ADAATYYCQWCYFGDSV 

서열 번호: 187 

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TSLTAADTATYLCARGIYSDNNYYAL 

서열 번호: 188 

QASETIGNALA 

서열 번호: 189 

KASKLAS 


QWCYFGDSV 


SGYYMC 


CIFTITTNTYYASWAKG 


GIYSDNNYYAL 


ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAG 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGACCATTGGCAATGCATTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

CTGATCTACAAGGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGT 

GCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAATGGTGTTATTTTGGTGATAGTGTT 


ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCACTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAG 

GGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCGGCTACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATC 

GCGTGTATTTTCACTATTACTACTAACACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATG 

ACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATCTCTGTGCGAGAGGGATTTATTCTGATAATAATTATTATGCCTTG 


CAGGCCAGTGAGACCATTGGCAATGCATTAGCC 


AAGGCATCCAAACTGGCATCT 


- 147 - 


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[1386] 

[1387] 

[1388] 

[1389] 

[1390] 

CAATGGTGTTATTTTGGTGATAGTGTT 


AGCGGCTACTACATGTGC 

서열 번호: 200 

TGTATTTTCACTATTACTACTAACACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 201 

GGGATTTATTCTGATAATAATTATTATGCCTTG 

서열 번호: 202 

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ADAAAYYCQWCYFGDSV 

서열 번호: 203 

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서열 번호: 204 

QASESIGNALA 

서열 번호: 205 

KASTLAS 

서열 번호: 206 

QWCYFGDSV 

서열 번호: 207 

SGYYMC 

서열 번호: 208 

CIFTITDNTYYANWAKG 

서열 번호: 209 

GIYSTDNYYAL 

서열 번호: 210 


GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGAGCATTGGCAATGCATTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

CTGATCTACAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGT 

GCCGATGCTGCCGCTTACTACTGTCAATGGTGTTATTTTGGTGATAGTGTT 

서열 번호: 211 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGCAGCAGCTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCGGGG 

GCATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGCTACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTCGATC 

GCATGCATTTTTACTATTACTGATAACACTTACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGCCCTCGTCGCCCACGGTGACTCTGCAAATG 

ACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGGGGGATTTATTCTACTGATAATTATTATGCCTTG 


CAGGCCAGTGAGAGCATTGGCAATGCATTAGCC 

서열 번호: 213 

- 148 - 


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[1420] 

AAGGCATCCACTCTGGCATCT 

서열 번호: 214 

CAATGGTGTTATTTTGGTGATAGTGTT 

서열 번호: 215 

AGCGGCTACTACATGTGC 

서열 번호: 216 

TGCATTTTTACTATTACTGATAACACTTACTACGCGAACTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 217 

GGGATTTATTCTACTGATAATTATTATGCCTTG 

서열 번호: 218 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSVSSYLNWYQQKPGQPPKLLIYRASTLESGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLEC 

ADAATYYCQCTYGTSSSYGAA 


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TTEDTATYFCARDDPTTVMVMLIPFGAGMDL 

서열 번호: 220 

QASQSVSSYLN 

서열 번호: 221 

RASTLES 

서열 번호: 222 

QCTYGTSSSYGAA 

서열 번호: 223 

SNAIS 

서열 번호: 224 

IISYSGTTYYASWAKG 

서열 번호: 225 

DDPTTVMVMLIPFGAGMDL 

서열 번호: 226 


GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCGTTAGTAGCTACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

CTGATCTACAGGGCATCCACTCTGGAATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGT 

GCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAATGTACTTATGGTACTAGTAGTAGTTATGGTGCTGCT 

서열 번호: 227 


CCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGTATCTCCCTCAGTAGCAATGCAATAAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATC 

ATTAGTTATAGTGGTACCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACTAGTCCG 

ACAACCGAGGACACGGCCACCTACTTCTGTGCCAGAGATGACCCTACGACAGTTATGGTTATGTTGATACCTTTTGGAGCCGGCATGGACCTC 

서열 번호: 228 

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[1451] 

CAGGCCAGTCAGAGCGTTAGTAGCTACTTAAAC 

서열 번호: 229 

AGGGCATCCACTCTGGAATCT 

서열 번호: 230 

CAATGTACTTATGGTACTAGTAGTAGTTATGGTGCTGCT 

서열 번호: 231 

AGCAATGCAATAAGC 

서열 번호: 232 

ATCATTAGTTATAGTGGTACCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 233 

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서열 번호: 234 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTASPVSAAVGGTVTINCQASQSVYKNNYLSWYQQKPGQPPKGLIYSASTLDSGVPLRFSGSGSGTQFTLTISDV 

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서열 번호: 235 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSYWMCWVRQAPGKGLEWIACIVTGNGNTYYANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTS 

LTAADTATYFCAKAYDL 

서열 번호: 236 

QASQSVYKNNYLS 

서열 번호: 237 

SASTLDS 

서열 번호: 238 

LGSYDCSSGDCYA 

서열 번호: 239 

SYWMC 

서열 번호: 240 

CIVTGNGNTYYANWAKG 

서열 번호: 241 

AYDL 

서열 번호: 242 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTGCATCGCCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAAGGCCTGATCTATTCTGCATCGACTCTAGATTCTGGGGTCCCATTGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTATGCT 

서열 번호: 243 


ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGA 

TCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTACTGGATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGC 

ATTGTTACTGGTAATGGTAACACTTACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGT 

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CTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTTTGTGCGAAAGCCTATGACTTG 

서열 번호: 244 

CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACTACTTATCC 

서열 번호: 245 

TCTGCATCGACTCTAGATTCT 

서열 번호: 246 

CTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTATGCT 

서열 번호: 247 

AGCTACTGGATGTGC 

서열 번호: 248 

TGCATTGTTACTGGTAATGGTAACACTTACTACGCGAACTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 249 

GCCTATGACTTG 

서열 번호: 250 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGSTFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWYQQKPGQPPKLLIYGASTLASGVPSRFKGTGSGTQFTLTITDV 

QCDDAATYYCAGVFNDDSDDA 

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METGLRWLLLVAVPKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTLSGFSLSAYYMSWVRQAPGKGLEWIGFITLSDHISYARWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPT 

TEDTATYFCARSRGWGAMGRLDL 

서열 번호: 252 

QASQSVYDNNYLS 

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GASTLAS 

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AGVFNDDSDDA 

서열 번호: 255 

AYYMS 

서열 번호: 256 

FITLSDHISYARWAKG 

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SRGWGAMGRLDL 

서열 번호: 258 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTTCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTATTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCACGGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACAGACGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTTTAATGATGATAGTGATGATGCC 

서열 번호: 259 

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ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCCCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACACTCTCTGGATTCTCCCTCAGTGCATACTATATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTC 

ATTACTCTGAGTGATCATATATCTTACGCGAGGTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTC 

서열 번호: 260 

CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTATTTATCC 

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GGTGCATCCACTCTGGCATCT 

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GCAGGCGTTTTTAATGATGATAGTGATGATGCC 

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GCATACTATATGAGC 

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TTCATTACTCTGAGTGATCATATATCTTACGCGAGGTGGGCGAAAGGC 

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AGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTC 

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MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQASQSVYNNKNLAWYQQKSGQPPKLLIYWASTLASGVSSRFSGSGSGTQFTLTVSGV 

QCDDAATYYCLGVFDDDADNA 

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METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYSMTWVRQAPGKGLEYIGVIGTSGSTYYATWAKGRFTISRTSTTVALKITSPT 

TEDTATYFCVRSLSSITFL 

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QASQSVYNNKNLA 

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WASTLAS 

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LGVFDDDADNA 

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SYSMT 

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VIGTSGSTYYATWAKG 

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SLSSITFL 

서열 번호: 274 


ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTCGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGCCCGTGTCT 

GCGGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAAAAATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTACTGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCGTCAGCGGCGTG 

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CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGTTTTTGATGATGATGCTGATAATGCT 

서열 번호: 275 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAATGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTCCATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATATATCGGAGTC 

ATTGGTACTAGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGCTCTGAAAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGTCAGGAGTCTTTCTTCTATTACTTTCTTG 

서열 번호: 276 

CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAAAAATTTAGCC 

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TGGGCATCCACTCTGGCATCT 

서열 번호: 278 

CTAGGCGTTTTTGATGATGATGCTGATAATGCT 

서열 번호: 279 

AGCTACTCCATGACC 

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GTCATTGGTACTAGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGC 

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AGTCTTTCTTCTATTACTTTCTTG 

서열 번호: 282 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPASVEAAVGGTVTINCQASQNIYRYLAWYQQKPGQPPKFLIYLASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLEC 

ADAATYYCQSYYSSNSVA 

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METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLVESGGDLVQPEGSLTLTCTASELDFSSGYWICWVRQVPGKGLEWIGCIYTGSSGSTFYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQ 

MTSLTAADTATYFCARGYSGFGYFKL 

서열 번호: 284 

QASQNIYRYLA 

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LASTLAS 

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QSYYSSNSVA 

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SGYWIC 

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CIYTGSSGSTFYASWAKG 

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GYSGFGYFKL 

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ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCATTCGAATTGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAG 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTATAGATACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGTTC 

CTGATCTATCTGGCATCTACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTTAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGT 

GCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAAGTTATTATAGTAGTAATAGTGTCGCT 

서열 번호: 291 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGGTGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCCAGCCTGAG 

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ATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGGTTATAGTGGCTTTGGTTACTTTAAGTTG 

서열 번호: 292 

CAGGCCAGTCAGAACATTTATAGATACTTAGCC 

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CTGGCATCTACTCTGGCATCT 

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CAAAGTTATTATAGTAGTAATAGTGTCGCT 

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AGCGGCTACTGGATATGC 

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TGCATTTATACTGGTAGTAGTGGTAGCACTTTTTACGCGAGTTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 297 

GGTTATAGTGGCTTTGGTTACTTTAAGTTG 

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DDAATYYCQQAWSYSDIDNA 

서열 번호: 299 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYYMSWVRQAPGKGLEWIGIITTSGNTFYASWAKGRLTISRTSTTVDLKITSPT 

TEDTATYFCARTSDIFYYRNL 

서열 번호: 300 

QASEDIYRLLA 

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DSSDLAS 

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QQAWSYSDIDNA 

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SYYMS 

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IITTSGNTFYASWAKG 

서열 번호: 305 

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TSDIFYYRNL 

서열 번호: 306 


GTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGGTTATTGGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

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GACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGCTTGGAGTTATAGTGATATTGATAATGCT 

서열 번호: 307 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCGGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATC 

ATTACTACTAGTGGTAATACATTTTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGGCTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAACTTCTGATATTTTTTATTATCGTAACTTG 

서열 번호: 308 

CAGGCCAGTGAGGACATTTATAGGTTATTGGCC 

서열 번호: 309 

GATTCATCCGATCTGGCATCT 

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CAACAGGCTTGGAGTTATAGTGATATTGATAATGCT 

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AGCTACTACATGAGC 


ATCATTACTACTAGTGGTAATACATTTTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC 

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ACTTCTGATATTTTTTATTATCGTAACTTG 

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서열 번호: 316 

QSSQSVYNDMDLA 

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SASTLAS 

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LGAFDDDADNT 


RHAIT 

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CIWSGGSTYYATWAKG 

서열 번호: 321 

VIGDTAGYAYFTGLDL 

서열 번호: 322 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACGTTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACTGCATCACCCGTGTCT 

GCCGCTGTGGGAGCCACAGTCACCATCAACTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATGACATGGACTTAGCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGCTTTTGATGATGATGCTGATAATACT 

서열 번호: 323 


CCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCACTAGGCATGCAATAACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATGC 

ATTTGGAGTGGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTCAGAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTACTTCTGTGCCAGAGTCATTGGCGATACTGCTGGTTATGCTTATTTTACGGGGCTTGACTTG 

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CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATGACATGGACTTAGCC 

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CTAGGCGCTTTTGATGATGATGCTGATAATACT 

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AGGCATGCAATAACC 

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GTCATTGGCGATACTGCTGGTTATGCTTATTTTACGGGGCTTGACTTG 

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TTEDSATYFCARGGAGSGGVWLLDGFDP 

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SYAMG 

서열 번호: 336 

IISSSGSTYYATWAKG 

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서열 번호: 338 


GTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

CTGATCTATACTGCATCCAGTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGGAGTGT 

GCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATACTAGTGATGTTGATAATGTT 

서열 번호: 339 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGGCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCTATGCAATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGAATC 

ATTAGTAGTAGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCACAAGCCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATTACCAGTCCG 

ACAACCGAGGACTCGGCCACATATTTCTGTGCCAGAGGGGGTGCTGGTAGTGGTGGTGTTTGGCTGCTTGATGGTTTTGATCCC 

서열 번호: 340 

CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTGGTTATCC 

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ACTGCATCCAGTCTGGCATCT 

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CAACAGGGTTATACTAGTGATGTTGATAATGTT 

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AGCTATGCAATGGGC 

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ATCATTAGTAGTAGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGC 

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GGGGGTGCTGGTAGTGGTGGTGTTTGGCTGCTTGATGGTTTTGATCCC 

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METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNDYAVGWFRQAPGKGLEWIGYIRSSGTTAYATWAKGRFTISATSTTVDLKITSP 

TTEDTATYFCARGGAGSSGVWILDGFAP 

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QASENIYNWLA 

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TVGDLAS 

서열 번호: 350 

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QQGYSSSYVDNV 

서열 번호: 351 

DYAVG 

서열 번호: 352 

YIRSSGTTAYATWAKG 

서열 번호: 353 

GGAGSSGVWILDGFAP 

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ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAAATGTGCCGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTG 

TCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAACATTTATAATTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAG 

CTCCTGATCTATACTGTAGGCGATCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAG 

TGTGCCGATGCTGCCACTTACTATTGTCAACAGGGTTATAGTAGTAGTTATGTTGATAATGTT 

서열 번호: 355 


ACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAATGACTATGCAGTGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGA 

TACATTCGTAGTAGTGGTACCACAGCCTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCGCTACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCG 

ACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGGTGCTGGTAGTAGTGGTGTGTGGATCCTTGATGGTTTTGCTCCC 

서열 번호: 356 

CAGGCCAGTGAGAACATTTATAATTGGTTAGCC 

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ACTGTAGGCGATCTGGCATCT 

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CAACAGGGTTATAGTAGTAGTTATGTTGATAATGTT 

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GACTATGCAGTGGGC 

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TACATTCGTAGTAGTGGTACCACAGCCTACGCGACCTGGGCGAAAGGC 

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GGGGGTGCTGGTAGTAGTGGTGTGTGGATCCTTGATGGTTTTGCTCCC 

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METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFTSTYYIYWVRQAPGKGLEWIACIDAGSSGSTYYATWVNGRFTISKTSSTTVTLQM 

TSLTAADTATYFCAKWDYGGNVGWGYDL 

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서열 번호: 366 

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서열 번호: 370 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCTCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCAGAACAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTATGGTGCGGCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTG 

GAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGCTTATAGGGATGTGGATTCT 

서열 번호: 371 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCA 

TCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTTACTAGTACCTACTACATCTACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCA 

TGTATTGATGCTGGTAGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGACCTGGGTGAATGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATG 

ACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAAATGGGATTATGGTGGTAATGTTGGTTGGGGTTATGACTTG 

서열 번호: 372 

CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCAGAACAACTACTTATCC 

서열 번호: 373 

GGTGCGGCCACTCTGGCATCT 

서열 번호: 374 

GCAGGCGCTTATAGGGATGTGGATTCT 

서열 번호: 375 

AGTACCTACTACATCTAC 

서열 번호: 376 

TGTATTGATGCTGGTAGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGACCTGGGTGAATGGC 

서열 번호: 377 

TGGGATTATGGTGGTAATGTTGGTTGGGGTTATGACTTG 

서열 번호: 378 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPSSVEAAVGGTVTIKCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKFLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLEC 

ADAATYYCQSYYDSVSNP 

서열 번호: 379 

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TSLTAADTATYFCARGYSGYGYFKL 

서열 번호: 380 

- 159 - 


[1725] 

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[1755] 

QASQSISSYLA 

서열 번호: 381 

RASTLAS 

서열 번호: 382 

QSYYDSVSNP 

서열 번호: 383 

TYWFMC 

서열 번호: 384 

CIYTGSSGSTFYASWVNG 

서열 번호: 385 

GYSGYGYFKL 

서열 번호: 386 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCATTCGAATTGACCCAGACTCCATCCTCCGTGGAG 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTAGTTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGTTC 

CTGATCTACAGGGCGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGT 

GCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAAGCTATTATGATAGTGTTTCAAATCCT 

서열 번호: 387 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGA 

TCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGACTCGACCTCGGTACCTACTGGTTCATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCT 

TGTATTTATACTGGTAGTAGTGGTTCCACTTTCTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATG 

ACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACTTATTTTTGTGCGAGAGGTTATAGTGGTTATGGTTATTTTAAGTTG 

서열 번호: 388 

CAGGCCAGTCAGAGCATTAGTAGTTACTTAGCC 

서열 번호: 389 

AGGGCGTCCACTCTGGCATCT 

서열 번호: 390 

CAAAGCTATTATGATAGTGTTTCAAATCCT 

서열 번호: 391 

ACCTACTGGTTCATGTGC 

서열 번호: 392 

TGTATTTATACTGGTAGTAGTGGTTCCACTTTCTACGCGAGCTGGGTGAATGGC 

서열 번호: 393 

GGTTATAGTGGTTATGGTTATTTTAAGTTG 

서열 번호: 394 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGVTFAIEMTQSPFSVSAAVGGTVSISCQASQSVYKNNQLSWYQQKSGQPPKLLIYGASALASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDV 

QCDDAATYYCAGAITGSIDTDG 

서열 번호: 395 


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- 160 -

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SLTAADTATYFCAREWAYSQGYFGAFDL 

서열 번호: 396 

QASQSVYKNNQLS 

서열 번호: 397 

GASALAS 

서열 번호: 398 

AGAITGSIDTDG 

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SSYFIC 

서열 번호: 400 

CIYGGDGSTYYASWAKG 

서열 번호: 401 

EWAYSQGYFGAFDL 

서열 번호: 402 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGTCACATTTGCCATCGAAATGACCCAGAGTCCATTCTCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACCAATTATCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTATGGTGCATCGGCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGCTATTACTGGTAGTATTGATACGGATGGT 

서열 번호: 403 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCA 

TCCCTGACACTCACCTGCACAACTTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAGCTACTTCATTTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCA 

TGCATTTATGGTGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACGCTGCAAATGACC 

AGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGAATGGGCATATAGTCAAGGTTATTTTGGTGCTTTTGATCTC 

서열 번호: 404 

CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACCAATTATCC 

서열 번호: 405 

GGTGCATCGGCTCTGGCATCT 

서열 번호: 406 

GCAGGCGCTATTACTGGTAGTATTGATACGGATGGT 

서열 번호: 407 

AGCAGCTACTTCATTTGC 

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TGCATTTATGGTGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 409 

GAATGGGCATATAGTCAAGGTTATTTTGGTGCTTTTGATCTC 

서열 번호: 410 

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ADAATYYCQCTYGTISISDGNA 

- 161 - 


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서열 번호: 411 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMTWVRQAPGEGLEYIGFINPGGSAYYASWVKGRFTISKSSTTVDLKITSPT 

TEDTATYFCARVLIVSYGAFTI 


QASEDISSYLA 

서열 번호: 413 

AASNLES 

서열 번호: 414 

QCTYGTISISDGNA 

서열 번호: 415 

SYFMT 

서열 번호: 416 

FINPGGSAYYASWVKG 

서열 번호: 417 

VLIVSYGAFTI 

서열 번호: 418 


GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGGATATTAGTAGCTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

CTGATCTATGCTGCATCCAATCTGGAATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGT 

GCCGATGCTGCCACCTATTACTGTCAATGTACTTATGGTACTATTTCTATTAGTGATGGTAATGCT 


ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAATGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTTCATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATACATCGGATTC 

ATTAATCCTGGTGGTAGCGCTTACTACGCGAGCTGGGTGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGTCCTCGACCACGGTAGATCTGAAAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGGTTCTGATTGTTTCTTATGGAGCCTTTACCATC 

서열 번호: 420 

CAGGCCAGTGAGGATATTAGTAGCTACTTAGCC 

서열 번호: 421 

GCTGCATCCAATCTGGAATCT 

서열 번호: 422 

CAATGTACTTATGGTACTATTTCTATTAGTGATGGTAATGCT 

서열 번호: 423 

AGCTACTTCATGACC 

서열 번호: 424 

TTCATTAATCCTGGTGGTAGCGCTTACTACGCGAGCTGGGTGAAAGGC 

서열 번호: 425 

GTTCTGATTGTTTCTTATGGAGCCTTTACCATC 

서열 번호: 426 

- 162 - 


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MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASNLESGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLEC 

ADAATYYCQCTYGIISISDGNA 

서열 번호: 427 

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TEDTATYFCARVLVVAYGAFNI 

서열 번호: 428 

QASEDIESYLA 

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GASNLES 

서열 번호: 430 

QCTYGIISISDGNA 

서열 번호: 431 

SYFMT 

서열 번호: 432 

FMNTGDNAYYASWAKG 

서열 번호: 433 

VLVVAYGAFNI 

서열 번호: 434 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGAAAGCTATCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

CTGATCTATGGTGCATCCAATCTGGAATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGT 

GCCGATGCTGCCACTTACTATTGTCAATGCACTTATGGTATTATTAGTATTAGTGATGGTAATGCT 

서열 번호: 435 


CCCCTGACACTCACCTGCACAGTGTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTTCATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATACATCGGATTC 

ATGAATACTGGTGATAACGCATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGGTTCTTGTTGTTGCTTATGGAGCCTTTAACATC 

서열 번호: 436 

CAGGCCAGTGAGGACATTGAAAGCTATCTAGCC 

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GGTGCATCCAATCTGGAATCT 

서열 번호: 438 

CAATGCACTTATGGTATTATTAGTATTAGTGATGGTAATGCT 

서열 번호: 439 

AGCTACTTCATGACC 

서열 번호: 440 

TTCATGAATACTGGTGATAACGCATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 441 

- 163 - 


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[1876] 

GTTCTTGTTGTTGCTTATGGAGCCTTTAACATC 

서열 번호: 442 

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서열 번호: 443 

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TEDTATYFCARGSYVSSGYAYYFNV 

서열 번호: 444 

QSSKSVMNNNYLA 

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GASNLAS 

서열 번호: 446 

QGGYTGYSDHGT 

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SYPMN 

서열 번호: 448 

FINTGGTIVYASWAKG 

서열 번호: 449 

GSYVSSGYAYYFNV 

서열 번호: 450 


GAACCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTAAGAGTGTTATGAATAACAACTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCACGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCGGTTATACTGGTTATAGTGATCATGGGACT 

서열 번호: 451 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCAAGCCTGACGAA 

ACCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCTATCCAATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTC 

ATTAATACTGGTGGTACCATAGTCTACGCGAGCTGGGCAAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCAGTTATGTTTCATCTGGTTATGCCTACTATTTTAATGTC 

서열 번호: 452 

CAGTCCAGTAAGAGTGTTATGAATAACAACTACTTAGCC 

서열 번호: 453 

GGTGCATCCAATCTGGCATCT 

서열 번호: 454 

CAAGGCGGTTATACTGGTTATAGTGATCATGGGACT 

서열 번호: 455 

AGCTATCCAATGAAC 

서열 번호: 456 

- 164 - 


[1877] 

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TTCATTAATACTGGTGGTACCATAGTCTACGCGAGCTGGGCAAAAGGC 

서열 번호: 457 

GGCAGTTATGTTTCATCTGGTTATGCCTACTATTTTAATGTC 

서열 번호: 458 

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서열 번호: 459 

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TEDTATYFCARESGMYNEYGKFNI 

서열 번호: 460 

QSSQSVYNNNWLS 

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KASTLAS 

서열 번호: 462 

AGGYLDSVI 

서열 번호: 463 

TYSIN 

서열 번호: 464 

IIANSGTTFYANWAKG 

서열 번호: 465 

ESGMYNEYGKFNI 

서열 번호: 466 


GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACAACTGGTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTACAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTG 

CAGTGTGACGATGTTGCCACTTACTACTGTGCGGGCGGTTATCTTGATAGTGTTATT 

서열 번호: 467 


CCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTACCTATTCAATAAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAATGGATCGGAATC 

ATTGCTAATAGTGGTACCACATTCTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGAGAGTGGAATGTACAATGAATATGGTAAATTTAACATC 

서열 번호: 468 

CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACAACTGGTTATCC 

서열 번호: 469 

AAGGCATCCACTCTGGCATCT 

서열 번호: 470 

GCGGGCGGTTATCTTGATAGTGTTATT 

서열 번호: 471 

- 165 - 
































ACCTATTCAATAAAC 

서열 번호: 472 

ATCATTGCTAATAGTGGTACCACATTCTACGCGAACTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 473 

GAGAGTGGAATGTACAATGAATATGGTAAATTTAACATC 

서열 번호: 474 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCASDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASENIYSFLAWYQQKPGQPPKLLIFKASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLEC 

DDAATYYCQQGATVYDIDNN 

서열 번호: 475 

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TEDTATYFCARDAESSKNAYWGYFNV 

서열 번호: 476 

QASENIYSFLA 

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KASTLAS 

서열 번호: 478 

QQGATVYDIDNN 

서열 번호: 479 

AYAMI 

서열 번호: 480 

IIYPNGITYYANWAKG 

서열 번호: 481 

DAESSKNAYWGYFNV 

서열 번호: 482 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTCTGATATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAACATTTATAGCTTTTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

CTGATCTTCAAGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGT 

GACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTGCTACTGTGTATGATATTGATAATAAT 

서열 번호: 483 


CCCCTGACACTCACCTGCACAGTTTCTGGAATCGACCTCAGTGCCTATGCAATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCACAATC 

ATTTATCCTAATGGTATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGACCGCGATGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGCAGAAAGTAGTAAGAATGCTTATTGGGGCTACTTTAACGTC 

서열 번호: 484 

CAGGCCAGTGAGAACATTTATAGCTTTTTGGCC 

서열 번호: 485 

AAGGCTTCCACTCTGGCATCT 

서열 번호: 486 

- 166 - 
































CAACAGGGTGCTACTGTGTATGATATTGATAATAAT 

서열 번호: 487 

GCCTATGCAATGATC 

서열 번호: 488 

ATCATTTATCCTAATGGTATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 489 

GATGCAGAAAGTAGTAAGAATGCTTATTGGGGCTACTTTAACGTC 

서열 번호: 490 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCASDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASENIYSFLAWYQQKPGQPPKLLIFRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLEC 

DDAATYYCQQGATVYDIDNN 

서열 번호: 491 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSAYAMIWVRQAPGEGLEWITIIYPNGITYYANWAKGRFTVSKTSTAMDLKITSPT 

TEDTATYFCARDAESSKNAYWGYFNV 

서열 번호: 492 

QASENIYSFLA 

서열 번호: 493 

RASTLAS 

서열 번호: 494 

QQGATVYDIDNN 

서열 번호: 495 

AYAMI 

서열 번호: 496 

IIYPNGITYYANWAKG 

서열 번호: 497 

DAESSKNAYWGYFNV 

서열 번호: 498 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTCTGATATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAACATTTATAGCTTTTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

CTGATCTTCAGGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGT 

GACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTGCTACTGTGTATGATATTGATAATAAT 

서열 번호: 499 


CCCCTGACACTCACCTGCACAGTTTCTGGAATCGACCTCAGTGCCTATGCAATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCACAATC 

ATTTATCCTAATGGTATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGACCGCGATGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGCAGAAAGTAGTAAGAATGCTTATTGGGGCTACTTTAACGTC 

서열 번호: 500 

CAGGCCAGTGAGAACATTTATAGCTTTTTGGCC 

서열 번호: 501 

- 167 - 
































AGGGCTTCCACTCTGGCATCT 

서열 번호: 502 

CAACAGGGTGCTACTGTGTATGATATTGATAATAAT 

서열 번호: 503 

GCCTATGCAATGATC 

서열 번호: 504 

ATCATTTATCCTAATGGTATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGC 

서열 번호: 505 

GATGCAGAAAGTAGTAAGAATGCTTATTGGGGCTACTTTAACGTC 

서열 번호: 506 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAIEMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASESVFNNMLSWYQQKPGHSPKLLIYDASDLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVE 

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TEDTATYFCARGHPGLGSGNI 

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RNSIT 


IITGSGRTYYANWAKG 

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GHPGLGSGNI 

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ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCATTGAAATGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCT 

GCCGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAGTGTTTTTAATAATATGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCACTCTCCTAAG 

CTCCTGATCTATGATGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGTGGCGTGGAG 

TGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGGTATAAAAGTGATAGTAATGATGGCGATAATGTT 

서열 번호: 515 


CCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAACAGGAATTCAATAACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCGGAATC 

ATTACTGGTAGTGGTAGAACGTACTACGCGAACTGGGCAAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCCATCCTGGTCTTGGTAGTGGTAACATC 

서열 번호: 516 

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CAGGCCAGTGAGAGTGTTTTTAATAATATGTTATCC 

서열 번호: 517 

GATGCATCCGATCTGGCATCT 

서열 번호: 518 

GCAGGGTATAAAAGTGATAGTAATGATGGCGATAATGTT 


AGGAATTCAATAACC 

서열 번호: 520 

ATCATTACTGGTAGTGGTAGAACGTACTACGCGAACTGGGCAAAAGGC 

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GGCCATCCTGGTCTTGGTAGTGGTAACATC 

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TTEDTATYFCARGTFDGYEL 

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QSSQSVYNNYLS 

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TASSLAS 

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QGYYSGPIIT 

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NYYIQ 

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IIYAGGSAYYATWANG 

서열 번호: 529 

GTFDGYEL 

서열 번호: 530 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCGCAAGTGCTGACCCAGACTGCATCGTCCGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAG 

CTCCTGATCTATACTGCATCCAGCCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGAAGTGCAG 

TGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTATAGTGGTCCTATAATTACT 

서열 번호: 531 



CCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATAACTACTACATACAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCGGGATC 

ATTTATGCTGGTGGTAGCGCATACTACGCGACCTGGGCAAACGGCCGATTCACCATCGCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAGATGACCAGTCTG 

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ACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGACATTTGATGGTTATGAGTTG 

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CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACTACTTATCC 

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ACTGCATCCAGCCTGGCATCT 

서열 번호: 534 

CAAGGCTATTATAGTGGTCCTATAATTACT 

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AACTACTACATACAA 

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ATCATTTATGCTGGTGGTAGCGCATACTACGCGACCTGGGCAAACGGC 

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GGGACATTTGATGGTTATGAGTTG 

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RASNLAS 

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QGYYSGVINS 

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SYFMS 

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FINPGGSAYYASWASG 

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ILIVSYGAFTI 

서열 번호: 546 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCTGTGTCT 

GTCCCTGTGGGAGACACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTGAGAGCGTTTATAGTAATAACCTCTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTACAGGGCATCCAATCTGGCATCTGGTGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGCA 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTATAGTGGTGTCATTAATAGT 

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CCCCTGACACTCACCTGCACAGTGTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTTCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATACATCGGATTC 

ATTAATCCTGGTGGTAGCGCATACTACGCGAGCTGGGCGAGTGGCCGACTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTAGATCTGAAAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGATTCTTATTGTTTCTTATGGAGCCTTTACCATC 

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CAGTCCAGTGAGAGCGTTTATAGTAATAACCTCTTATCC 

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AGCTACTTCATGAGC 

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TTCATTAATCCTGGTGGTAGCGCATACTACGCGAGCTGGGCGAGTGGC 

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ATTCTTATTGTTTCTTATGGAGCCTTTACCATC 

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METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSKYYMSWVRQAPEKGLKYIGYIDSTTVNTYYATWARGRFTISKTSTTVDLKITSP 

TSEDTATYFCARGSTYFTDGGHRLDL 

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QATESIGNELS 

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SASTLAS 

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QQGYSSANIDNA 

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KYYMS 

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YIDSTTVNTYYATWARG 

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GSTYFTDGGHRLDL 

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GTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCACTGAGAGCATTGGCAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGGCTCCCAAGCTC 

CTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACCGGCGTGGAGTGT 

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GATGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTAGTGCTAATATTGATAATGCT 

서열 번호: 563 


CCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAAGTACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGAGAAGGGGCTGAAATACATCGGATAC 

ATTGATAGTACTACTGTTAATACATACTACGCGACCTGGGCGAGAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAGATCACCAGTCCG 

ACAAGTGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGAAGTACTTATTTTACTGATGGAGGCCATCGGTTGGATCTC 

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CAGGCCACTGAGAGCATTGGCAATGAGTTATCC 

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CAACAGGGTTATAGTAGTGCTAATATTGATAATGCT 

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AAGTACTACATGAGC 

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TACATTGATAGTACTACTGTTAATACATACTACGCGACCTGGGCGAGAGGC 

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GTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCACTGAGAGCATTGGCAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGGCTCCCAAGCTC 

CTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACCGGCGTGGAGTGT 

GATGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTAGTGCTAATATTGATAATGCT 

서열 번호: 579 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTAACGCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTACCTACAACATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAAGT 

ATTACTATTGATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAAGCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACA 

ACCGGGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGATTCTTATTGTTTCTTATGGGGCCTTTACCATC 

서열 번호: 580 

CAGGCCACTGAGAGCATTGGCAATGAGTTATCC 

서열 번호: 581 


서열 번호: 582 

CAACAGGGTTATAGTAGTGCTAATATTGATAATGCT 

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ACCTACAACATGGGC 

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AGTATTACTATTGATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC 

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ATTCTTATTGTTTCTTATGGGGCCTTTACCATC 

서열 번호: 586 

VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR 

GEC 

서열 번호: 587 

GTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAG 

GCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGC 

ACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGG 

GGAGAGTGT 

서열 번호: 588 



KVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF 

SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 

서열 번호: 589 


GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC 

GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTG 

GTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCT 

TGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATC 

TCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCC 

AAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGC 

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AAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG 

GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAAC 

AACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTC 

TCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA 

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GEDSKDVAAPHRQPL 

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LQDMTTHLILRSFKE 

서열 번호: 643 

MTTHLILRSFKEFLQ 

서열 번호: 644 

HLILRSFKEFLQSSL 

서열 번호: 645 

LRSFKEFLQSSLRAL 

서열 번호: 646 

FKEFLQSSLRALRQM 

서열 번호: 647 

AYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFG 

GGTEVVVKR 

서열 번호: 648 

AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC 

서열 번호: 649 

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC 

서열 번호: 650 

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC 

서열 번호: 651 

AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYSLRNIDNAFG 

GGTKVEIKR 

서열 번호: 652 

QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDA 

KFNLWGQGTLVTVSS 

서열 번호: 653 

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR 

서열 번호: 654 

EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR 

서열 번호: 655 

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK 

서열 번호: 656 


WDAKFNLWGQGTLVTVSS 

서열 번호: 657 


WDAKFNLWGQGTLVTVSS 

서열 번호: 658 

- 177 - 


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[2300] 

[2301] 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATSAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLT 


서열 번호: 659 

IIYGSDETAYATSAIG 

서열 번호: 660 


ADAATYYCQQGYSLRNIDNA 

서열 번호: 661 


AADTATYFCARDDSSDWDAKFNL 

서열 번호: 662 





서열 번호: 663 





서열 번호: 664 


WDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN 

VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVV 

SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF 

LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 

서열 번호: 665 






서열 번호: 666 

IQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGG 

GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS 

SPVTKSFNRGEC 

서열 번호: 667 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASETIYSWLSWYQQKPGQPPKLLIYQASDLASGVPSRFSGSGAGTEYTLTISGVQC 

DDAATYYCQQGYSGSNVDNV 

서열 번호: 668 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNDHAMGWVRQAPGKGLEYIGFINSGGSARYASWAEGRFTISRTSTTVDLKMTSL 

TTEDTATYFCVRGGAVWSIHSFDP 

- 178 - 


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서열 번호: 669 


GTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGACCATTTACAGTTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAGCCTCCCAAGCTC 

CTGATCTACCAGGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGATTCAGCGGCAGTGGGGCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGT 

GACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTGGTAGTAATGTTGATAATGTT 

서열 번호: 670 


ACACCCCTGACACTTACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATGACCATGCAATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGA 

TTCATTAATAGTGGTGGTAGCGCACGCTACGCGAGCTGGGCAGAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTG 

ACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGTCAGAGGGGGTGCTGTTTGGAGTATTCATAGTTTTGATCCC 

서열 번호: 671 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGASTLASGVPSRFVGSGSGTQFTLTITDV 

QCDDAATYYCAGVYDDDSDNA 

서열 번호: 672 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSVYYMNWVRQAPGKGLEWIGFITMSDNINYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPT 

TEDTATYFCARSRGWGTMGRLDL 

서열 번호: 673 


GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCGTGGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACAGACGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATAATGCC 

서열 번호: 674 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTGGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACCCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTGTCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTC 

ATTACAATGAGTGATAATATAAATTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTACAATGGGTCGGTTGGATCTC 

서열 번호: 675 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGAICDPVLTQTPSPVSAPVGGTVSISCQASQSVYENNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGASTLDSGVPSRFKGSGSGTQFTLTITDV 

QCDDAATYYCAGVYDDDSDDA 

서열 번호: 676 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGGLVTPGGTLTLTCTASGFSLNAYYMNWVRQAPGKGLEWIGFITLNNNVAYANWAKGRFTFSKTSTTVDLKMTSP 

TPEDTATYFCARSRGWGAMGRLDL 

서열 번호: 677 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCATATGTGACCCTGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTATCT 

GCACCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGAGAACAACTATTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCC 

AAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGATTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATTACAGACGTG 

CAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATGATGCC 

서열 번호: 678 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTGGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGAGGAGGCCTGGTAACGCCTGGA 

GGAACCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATGCCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGA 

TTCATTACTCTGAATAATAATGTAGCTTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCTTCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCG 

ACACCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTC 

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서열 번호: 679 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSVDDNNWLGWYQQKRGQPPKYLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDL 

ECDDAATYYCAGGFSGNIFA 

서열 번호: 680 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGIIGGFGTTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPT 

TEDTATYFCARGGPGNGGDI 

서열 번호: 681 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCGCCTGTGTCT 

GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTGATGATAACAACTGGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACGAGGGCAGCCTCCC 

AAGTACCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTG 

GAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGGTTTTAGTGGTAATATCTTTGCT 

서열 번호: 682 


CCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGCTTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAATC 

ATTGGTGGTTTTGGTACCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAGAATCACCAGTCCGACA 

ACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGTGGTCCTGGTAATGGTGGTGACATC 

서열 번호: 683 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSVPVGGTVTIKCQSSQSVYNNFLSWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQ 

CDDAATYYCLGGYDDDADNA 

서열 번호: 684 

METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSDYAMSWVRQAPGKGLEWIGIIYAGSGSTWYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSP 

TTEDTATYFCARDGYDDYGDFDRLDL 

서열 번호: 685 

ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGCCCGTGTCT 

GTACCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATTTCTTATCGTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAG 

CTCCTGATCTACCAGGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCAGATAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAG 

TGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT 

서열 번호: 686 


CCCCTGACGCTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGACTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATC 

ATTTATGCTGGTAGTGGTAGCACATGGTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCG 

ACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGGATACGATGACTATGGTGATTTCGATCGATTGGATCTC 

서열 번호: 687 

MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKSGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLEC 

ADAATYYCQQGYSLRNIDNA 

서열 번호: 688 

METGLRWLLLVAVLSGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWIGMIYGSDETAYANWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLT 

AADTATYFCARDDSSDWDAKFNL 

서열 번호: 689 



GCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAATGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCGTCCCAAGCTC 


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서열 번호: 690 

ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCTCAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACA 

CCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATG 

ATTTATGGTAGTGATGAAACAGCCTACGCGAACTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACA 


서열 번호: 691 

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWVGMIYGSDETAYANWAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSD 





서열 번호: 692 

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWVGMIYGSDETAYANSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSD 





서열 번호: 693 

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFG 

GGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL 

SSPVTKSFNRGEC 

서열 번호: 694 

CAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCC 

서열 번호: 695 

CAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCT 

서열 번호: 696 

ATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGC 

서열 번호: 697 

GATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTG 

서열 번호: 698 




GGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACG 

서열 번호: 699 


GGTKVEIKRT 

서열 번호: 700 





- 181 -

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[2377] 

TGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC 

서열 번호: 701 




GGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTG 

TGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGAC 

AGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTG 

AGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT 

서열 번호: 702 


GGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL 

SSPVTKSFNRGEC 

서열 번호: 703 




TGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAG 

AGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTG 

CACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAAC 

GTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTG 

GGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAA 

GACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTC 

AGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCC 

AAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGC 

TTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTC 

CTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAG 

AGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA 

서열 번호: 704 




SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF 


서열 번호: 705 

ATGAAGTGGGTAACCTTTATTTCCCTTCTGTTTCTCTTTAGCAGCGCTTATTCCGCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGA 

GACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGG 

GCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCA 

ACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTC 

TTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAG 

GTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAA 

GCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT 

서열 번호: 706 


MKWVTFISLLFLFSSAYSAIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFA 

TYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSK 

- 182 -

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ADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 

서열 번호: 707 

ATGAAGTGGGTAACCTTTATTTCCCTTCTGTTTCTCTTTAGCAGCGCTTATTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGG 

TCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATC 

ATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGC 

CTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTC 

TCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTAC 

TTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGC 

AGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCC 

AAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTC 

ATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCAT 

AATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTAC 

AAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCA 

TCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCG 

GAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAAC 

GTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA 

서열 번호: 708 

MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNS 

LRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS 

SVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH 

NAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP 

ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 

서열 번호: 709 


GGTKVEIKR 

서열 번호: 710 

RASQGIRNDLG 

서열 번호: 711 

RASQGISNYLA 


RASQSISSWLA 

서열 번호: 713 

AASSLQS 

서열 번호: 714 

AASTLQS 

서열 번호: 715 

KASSLES 

서열 번호: 716 

SNYMS 

서열 번호: 717 

VIYSGGSTYYADSVKG 

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[2407] 

[2408] 

[2409] 

[2410] 

[2411] 


[2413] 

[2414] 

[2415] 

[2416] 

[2417] 

서열 번호: 718 

VIYSGGSSTYYADSVKG 




KVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF 

SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 

서열 번호: 720 



GACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCT 

서열 번호: 721 

GCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCC 

TGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGG 

ACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCTTTCGGC 

GGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT 

서열 번호: 722 



GACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGA 

GGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGC 

CTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGC 

AAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGC 

TCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT 

서열 번호: 723 




GGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGT 

서열 번호: 724 




TGGGATGCAAAGTTCAACTTG 

서열 번호: 725 

CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACC 

TGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGCCGATTCACCATC 

TCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCA 

AAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC 

서열 번호: 726 

MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSIFSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILF 

EVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVGAEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLVGDIGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLN 

WRALKYEVQGEVFTKPQLWP 

- 184 - 


[2418] 


[2420] 

[2421] 

서열 번호: 727 

MLAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRP 

AGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSK 

TQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEW 

SPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPY 

SLGQLVPERPRPTPVLVPLISPPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR 

서열 번호: 728 


MLTLQTWVVQALFIFLTTESTGELLDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQLT 

CNILTFGQLEQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEWDGGRETHLETNFTLKSEWATHKFADCKAKRDTPTSCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENAL 

GKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSILKLTWTNPSIKSVIILKYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIRCMKEDG 

KGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSFWYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEANGKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGK 

SDAAVLTIPACDFQATHPVMDLKAFPKDNMLWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRTYLRGNLAESKCYLITVTPVYADGPGSPESI 

KAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIGNETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGGKDGPEFTFTTPK 

FAQGEIEAIVVPVCLAFLLTTLLGVLFCFNKRDLIKKHIWPNVPDPSKSHIAQWSPHTPPRHNFNSKDQMYSDGNFTDVSVVEIEANDKKPFPEDLKSLDLF 

KKEKINTEGHSSGIGGSSCMSSSRPSISSSDENESSQNTSSTVQYSTVVHSGYRHQVPSVQVFSRSESTQPLLDSEERPEDLQLVDHVDGGDGILPRQQYFK 

QNCSQHESSPDISHFERSKQVSSVNEEDFVRLKQQISDHISQSCGSGQMKMFQEVSAADAFGPGTEGQVERFETVGMEAATDEGMPKSYLPQTVRQGGYMPQ 

- 185 -

도면 

도면1 

- 186 - 


도면2 

- 187 - 


도면3 

- 188 - 


도면4 

- 189 - 


도면5 



도면6 



도면7 



도면8 



도면9 



도면10a 



도면10b 



도면10c 



도면10d 



도면10e 



도면11 

- 200 - 


도면12 

- 201 - 


도면13 

- 202 - 


도면14 

- 203 - 


도면15 

- 204 - 


도면16 

- 205 - 


도면17 

- 206 - 


도면18 

- 207 - 


도면19 

- 208 - 


도면20 

- 209 - 


도면21 

- 210 - 


도면22 

- 211 - 


도면23 



도면24 

- 213 - 


도면25 

- 214 - 


도면26a 

도면26b 

- 215 - 


도면27 

- 216 - 


도면28 

- 217 - 


도면29 

- 218 - 


도면30 

도면31 



도면32 

- 220 - 


도면33 

- 221 - 


도면34 

- 222 - 


도면35 

- 223 - 


도면36a 

- 224 - 


도면36b 

- 225 - 


도면37a 

- 226 - 


도면37b 

- 227 - 


도면38 

- 228 - 


도면39 

- 229 - 


도면40 

- 230 - 


도면41 

- 231 - 


도면42 

- 232 - 


도면43 

- 233 - 


도면44 

- 234 - 


도면45 

- 235 - 


도면46 

- 236 - 


도면47 

- 237 - 


도면48 

- 238 - 


도면49 

- 239 - 


도면50 

- 240 - 


도면51 

- 241 - 


도면52 

- 242 - 


도면53 

- 243 - 


도면54 

도면55 

- 244 - 


도면56 

도면57 

- 245 - 


도면58 

도면59 

- 246 - 


도면60 

도면61 

- 247 - 


도면62 

도면63 

서 열 목 록 

- 248 - 


Smith, Jeffrey T.L. 

Schatzman, Randall C. 

Litton, Mark J. 

Latham, John 

Garcia, Leon 

SEQUENCE LISTING 

Jensen, Anne Elisabeth Carvalho 

Olson, Katie 

Dutzar, Ben 

Kovacevich, Brian 

ANTIBODIES TO IL-6 AND USE THEREOF 

67858.706002 

PCT/US2009/006274 

2009-11-24 

61/117,861 

2008-11-25 

61/117,839 

2008-11-25 

61/117,811 

2008-11-25 

12/502,581 

2009-07-14 


2009-03-06 


2009-02-24 


2009-02-05 

728 

PatentIn version 3.5 

1 

183 

PRT 

Homo sapiens 

- 249 - 


1 

Val Pro Pro Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gln 

1 5 10 15 

Pro Leu Thr Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu 

20 25 30 

Asp Gly Ile Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met 

35 40 45 

Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro 

50 55 60 

Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu Glu 

65 70 75 80 

Thr Cys Leu Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr 

85 90 95 

Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg 

100 105 110 

Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys 

115 120 125 

Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala 

130 135 140 

Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met 

145 150 155 160 

Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser 

Leu Arg Ala Leu Arg Gln Met 

2 

163 

PRT 

180 

Oryctolagus cuniculus 

2 

165 170 175 

Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 

1 5 10 15 

- 250 - 


Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser 

20 25 30 

Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Arg Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 

85 90 95 

Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 

100 105 110 

Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu 


Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 

130 135 140 

Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 

145 150 155 160 

Leu Asn Asn 

3 

166 

PRT 


3 

Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly 

1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro 

20 25 30 

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser 

35 40 45 

- 251 - 


Asn Tyr Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp 

65 70 75 80 

Ala Ile Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu 

85 90 95 

Lys Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 

100 105 110 

Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln 


Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 

130 135 140 

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 

145 150 155 160 

Leu Gly Cys Leu Val Lys 

4 

11 

PRT 

165 


4 

Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser 

1 5 10 

5 

7 

PRT 


5 

Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

1 5 

6 

12 

- 252 - 


PRT 


6 

Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala 

1 5 10 

7 

5 

PRT 


7 

Asn Tyr Tyr Val Thr 

1 5 

8 

16 

PRT 


8 

Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Ile Gly 

1 5 10 15 

9 


PRT 


9 

Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu 

1 5 10 

10 

491 

DNA 


10 

atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60 

agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctcggtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

- 253 - 


gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagc attaacaatg aattatcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcgtcccaa gctcctgatc tatagggcat ccactctggc atctggggtc 240 

tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300 

gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtctgag gaatattgat 360 

aatgctttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtagcggc cccatctgtc 420 

ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480 

ctgaataact t 491 

11 

499 

DNA 


11 

atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60 

tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120 

acagcctctg gattctccct cagtaactac tacgtgacct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg aatcatttat ggtagtgatg aaacggccta cgcgacctgg 240 

gcgataggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300 

ctgacagccg cggacacggc cacctatttc tgtgccagag atgatagtag tgactgggat 360 

gcaaaattta acttgtgggg ccaaggcacc ctggtcaccg tctcgagcgc ctccaccaag 420 

ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 480 

ctgggctgcc tggtcaagg 499 


33 

DNA 



caggccagtc agagcattaa caatgaatta tcc 33 

13 

21 

DNA 


13 

- 254 - 


agggcatcca ctctggcatc t 21 

14 

36 

DNA 


14 

caacagggtt atagtctgag gaatattgat aatgct 36 

15 

15 

DNA 


15 

aactactacg tgacc 15 

16 

48 

DNA 


16 

atcatttatg gtagtgatga aacggcctac gcgacctggg cgataggc 48 

17 

36 

DNA 

 


17 

gatgatagta gtgactggga tgcaaaattt aacttg 36 

18 

109 

PRT 


18 

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 

1 5 10 15 

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr 

- 255 - 


20 25 30 

Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 

35 40 45 

Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Ile 

50 55 60 

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 

65 70 75 80 

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 

85 90 95 

Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu 


109 

PRT 

100 105 




1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile 

50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


 

20 

100 105 

- 256 - 


99 

PRT 


20 

Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 

1 5 10 15 

Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu 

20 25 30 

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 

35 40 45 

Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 

50 55 60 

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 

65 70 75 80 

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile 

Asp Asn Ala 

21 

170 

PRT 


21 

85 90 95 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Glu Thr Ile Tyr Ser Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val 

- 257 - 


65 70 75 80 

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr 

85 90 95 

Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 

100 105 110 

Gly Tyr Ser Gly Ser Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu 



130 135 140 


145 150 155 160 

Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 

22 

167 

PRT 

165 170 


22 


1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr 

20 25 30 

Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu 

35 40 45 

Asn Asp His Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 

50 55 60 

Glu Tyr Ile Gly Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser 

65 70 75 80 

Trp Ala Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 

Leu Lys Met Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 

- 258 - 


100 105 110 

Val Arg Gly Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro Trp Gly 


Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 

130 135 140 

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 

145 150 155 160 

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 

23 

11 

PRT 

165 


23 

Gln Ala Ser Glu Thr Ile Tyr Ser Trp Leu Ser 

1 5 10 

24 

7 

PRT 


24 

Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser 

1 5 

25 


PRT 


25 

Gln Gln Gly Tyr Ser Gly Ser Asn Val Asp Asn Val 

1 5 10 

26 

5 

PRT 

- 259 - 



26 

Asp His Ala Met Gly 

1 5 

27 

16 

PRT 


27 

Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser Trp Ala Glu Gly 

1 5 10 15 

28 


PRT 


28 

Gly Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro 

1 5 10 

29 

511 

DNA 


29 


agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctctgtgg aggtagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca attgccaggc cagtgagacc atttacagtt ggttatcctg gtatcagcag 180 

aagccagggc agcctcccaa gctcctgatc taccaggcat ccgatctggc atctggggtc 240 

ccatcgcgat tcagcggcag tggggctggg acagagtaca ctctcaccat cagcggcgtg 300 

cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtggtag taatgttgat 360 

aatgttttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtagcggc cccatctgtc 420 


ctgaataact tctatcccag agaggccaaa g 511 

30 

- 260 - 


501 

DNA 


30 


gagcagctga aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacacttacc 120 

tgcacagcct ctggattctc cctcaatgac catgcaatgg gctgggtccg ccaggctcca 180 

gggaaggggc tggaatacat cggattcatt aatagtggtg gtagcgcacg ctacgcgagc 240 

tgggcagaag gccgattcac catctccaga acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 300 

agtctgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgtca gagggggtgc tgtttggagt 360 

attcatagtt ttgatccctg gggcccaggg accctggtca ccgtctcgag cgcctccacc 420 

aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 480 

gccctgggct gcctggtcaa g 501 

31 

33 

DNA 


31 

caggccagtg agaccattta cagttggtta tcc 33 

32 

21 

DNA 


32 

caggcatccg atctggcatc t 21 

33 

36 

DNA 


33 

caacagggtt atagtggtag taatgttgat aatgtt 36 

34 

15 

- 261 - 


DNA 


34 

gaccatgcaa tgggc 15 

35 

48 

DNA 


35 

ttcattaata gtggtggtag cgcacgctac gcgagctggg cagaaggc 48 

36 

36 

DNA 


36 

gggggtgctg tttggagtat tcatagtttt gatccc 36 

37 

165 

PRT 


37 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro 

20 25 30 

Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

65 70 75 80 

Gly Val Pro Ser Arg Phe Val Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr 

- 262 - 


85 90 95 

Leu Thr Ile Thr Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 

100 105 110 

Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr 


Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 

130 135 140 

Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 

145 150 155 160 

Leu Leu Asn Asn Phe 

38 

166 

PRT 

165 


38 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Val Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Phe Ile Thr Met Ser Asp Asn Ile Asn Tyr Ala Ser Trp 

65 70 75 80 

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu 

85 90 95 

Lys Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 

100 105 110 

Arg Ser Arg Gly Trp Gly Thr Met Gly Arg Leu Asp Leu Trp Gly Pro 


- 263 - 



130 135 140 


145 150 155 160 


39 

13 

PRT 

165 


39 

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser 

1 5 10 

40 

7 

PRT 


40 

Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

1 5 

41 

11 

PRT 


41 

Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asn Ala 

1 5 10 

42 

5 

PRT 


42 

Val Tyr Tyr Met Asn 

- 264 - 


1 5 

43 

16 

PRT 


43 

Phe Ile Thr Met Ser Asp Asn Ile Asn Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

44 


PRT 


44 

Ser Arg Gly Trp Gly Thr Met Gly Arg Leu Asp Leu 

1 5 10 

45 

496 

DNA 


45 


acatttgccg ccgtgctgac ccagactcca tctcccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttatgaca acaactactt atcctggttt 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac tctggcatct 240 

ggggtcccat cgcggttcgt gggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcaca 300 

gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tattgtgcag gcgtttatga tgatgatagt 360 

gataatgcct tcggcggagg gaccgaggtg gtggtcaaac gtacggtagc ggccccatct 420 

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 480 

ctgctgaata acttct 496 

46 

499 

DNA 


- 265 - 


46 

atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtggctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60 

tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acccctggga cacccctgac actcacctgc 120 

acagcctctg gattctccct cagtgtctac tacatgaact gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg attcattaca atgagtgata atataaatta cgcgagctgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagga gtcgtggctg gggtacaatg 360 

ggtcggttgg atctctgggg cccaggcacc ctcgtcaccg tctcgagcgc ctccaccaag 420 



47 

39 

DNA 


47 

caggccagtc agagtgttta tgacaacaac tacttatcc 39 

48 

21 

DNA 


48 

ggtgcatcca ctctggcatc t 21 

49 

33 

DNA 


49 

gcaggcgttt atgatgatga tagtgataat gcc 33 

50 

15 

DNA 


50 

- 266 - 


gtctactaca tgaac 15 

51 

48 

DNA 


51 

ttcattacaa tgagtgataa tataaattac gcgagctggg cgaaaggc 48 

52 

36 

DNA 


52 

agtcgtggct ggggtacaat gggtcggttg gatctc 36 

53 

164 

PRT 


53 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Ile Cys Asp Pro Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro 

20 25 30 

Val Ser Ala Pro Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Glu Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Asp Ser 

65 70 75 80 

Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr 

85 90 95 


100 105 110 

- 267 - 


Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asp Ala Phe Gly Gly Gly Thr 


Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 

130 135 140 

Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 

145 150 155 160 

Leu Leu Asn Asn 

54 

167 

PRT 


54 


1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Thr 

20 25 30 

Pro Gly Gly Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu 

35 40 45 

Asn Ala Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 

50 55 60 

Glu Trp Ile Gly Phe Ile Thr Leu Asn Asn Asn Val Ala Tyr Ala Asn 

65 70 75 80 

Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 

Leu Lys Met Thr Ser Pro Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 

100 105 110 

Ala Arg Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu Trp Gly 


His Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 

130 135 140 

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 

- 268 - 


145 150 155 160 

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 

55 

13 

PRT 

165 


55 

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Glu Asn Asn Tyr Leu Ser 

1 5 10 

56 

7 

PRT 


56 

Gly Ala Ser Thr Leu Asp Ser 

1 5 

57 

11 

PRT 


57 

Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asp Ala 

1 5 10 

58 

5 

PRT 


58 

Ala Tyr Tyr Met Asn 

1 5 

59 

16 

- 269 - 


PRT 


59 

Phe Ile Thr Leu Asn Asn Asn Val Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

60 


PRT 


60 

Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu 

1 5 10 

61 

494 

DNA 


61 


atatgtgacc ctgtgctgac ccagactcca tctcccgtat ctgcacctgt gggaggcaca 120 

gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttatgaga acaactattt atcctggttt 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac tctggattct 240 

ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccattaca 300 


gatgatgcct tcggcggagg gaccgaggtg gtggtcaaac gtacggtagc ggccccatct 420 

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 480 

ctgctgaata actt 494 

62 

502 

DNA 


62 


- 270 - 


gagcagctga aggagtccgg aggaggcctg gtaacgcctg gaggaaccct gacactcacc 120 

tgcacagcct ctggattctc cctcaatgcc tactacatga actgggtccg ccaggctcca 180 

gggaaggggc tggaatggat cggattcatt actctgaata ataatgtagc ttacgcgaac 240 

tgggcgaaag gccgattcac cttctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 300 

agtccgacac ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca ggagtcgtgg ctggggtgca 360 

atgggtcggt tggatctctg gggccatggc accctggtca ccgtctcgag cgcctccacc 420 

aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 480 

gccctgggct gcctggtcaa gg 502 

63 

39 

DNA 


63 

caggccagtc agagtgttta tgagaacaac tatttatcc 39 

64 

21 

DNA 


64 

ggtgcatcca ctctggattc t 21 

65 

33 

DNA 


65 

gcaggcgttt atgatgatga tagtgatgat gcc 33 

66 

15 

DNA 

 


66 

gcctactaca tgaac 15 

- 271 - 


67 

48 

DNA 


67 

ttcattactc tgaataataa tgtagcttac gcgaactggg cgaaaggc 48 

68 

36 

DNA 


68 

agtcgtggct ggggtgcaat gggtcggttg gatctc 36 

69 

164 

PRT 


69 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro 

20 25 30 

Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Asp Asp Asn Asn Trp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Arg 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Tyr Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

65 70 75 80 


85 90 95 

Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 

100 105 110 

Ala Gly Gly Phe Ser Gly Asn Ile Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu 


- 272 - 



130 135 140 


145 150 155 160 

Leu Asn Asn Phe 

70 

164 

PRT 


70 


1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro 

20 25 30 

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser 

35 40 45 

Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Gly Gly Phe Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp 

65 70 75 80 


85 90 95 

Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 

100 105 110 

Arg Gly Gly Pro Gly Asn Gly Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu 


Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 

130 135 140 

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 

145 150 155 160 

- 273 - 


Leu Val Lys Asp 

71 

13 

PRT 


71 

Gln Ala Ser Gln Ser Val Asp Asp Asn Asn Trp Leu Gly 

1 5 10 

72 

7 

PRT 


72 

Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

1 5 

73 

10 

PRT 


73 

Ala Gly Gly Phe Ser Gly Asn Ile Phe Ala 

1 5 10 

74 

5 

PRT 


74 

Ser Tyr Ala Met Ser 

1 5 

75 

16 

PRT 


- 274 - 


75 

Ile Ile Gly Gly Phe Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

76 

9 

PRT 


76 

Gly Gly Pro Gly Asn Gly Gly Asp Ile 

1 5 

77 

493 

DNA 


77 


acatttgccc aagtgctgac ccagactcca tcgcctgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca actgccaggc cagtcagagt gttgatgata acaactggtt aggctggtat 180 

cagcagaaac gagggcagcc tcccaagtac ctgatctatt ctgcatccac tctggcatct 240 

ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300 

gacctggagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtgcag gcggttttag tggtaatatc 360 

tttgctttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtagcggc cccatctgtc 420 


ctgaataact tct 493 

78 

493 

DNA 


78 


tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120 

acagtctctg gcttctccct cagtagctat gcaatgagct gggtccgcca ggctccagga 180 

- 275 - 


aaggggctgg agtggatcgg aatcattggt ggttttggta ccacatacta cgcgacctgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgag aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag gtggtcctgg taatggtggt 360 

gacatctggg gccaagggac cctggtcacc gtctcgagcg cctccaccaa gggcccatcg 420 

gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 480 

ctggtcaagg act 493 

79 

39 

DNA 


79 

caggccagtc agagtgttga tgataacaac tggttaggc 39 

80 

21 

DNA 


80 

tctgcatcca ctctggcatc t 21 

81 

30 

DNA 


81 

gcaggcggtt ttagtggtaa tatctttgct 30 

82 

15 

DNA 


82 

agctatgcaa tgagc 15 

83 

48 

DNA 

- 276 - 



83 

atcattggtg gttttggtac cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48 

84 

27 

DNA 


84 

ggtggtcctg gtaatggtgg tgacatc 27 

85 

164 

PRT 


85 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Ser Val Pro Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asn Asn Phe Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 

50 55 60 

Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly 

65 70 75 80 

Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu 

85 90 95 

Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu 

100 105 110 

Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu 



130 135 140 

- 277 - 



145 150 155 160 


86 

170 

PRT 


86 


1 5 10 15 


20 25 30 

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser 

35 40 45 

Asp Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Ala Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser 

65 70 75 80 

Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 

Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 

100 105 110 

Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Tyr Gly Asp Phe Asp Arg Leu Asp Leu 


Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 

130 135 140 

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 

145 150 155 160 

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 

87 

165 170 

- 278 - 



PRT 


87 

Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Phe Leu Ser 

1 5 10 

88 

7 

PRT 


88 

Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser 

1 5 

89 

11 

PRT 


89 

Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala 

1 5 10 

90 

5 

PRT 


90 

Asp Tyr Ala Met Ser 

1 5 

91 

17 

PRT 


91 

Ile Ile Tyr Ala Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 

1 5 10 15 

- 279 - 


Gly 

92 

14 

PRT 


92 

Asp Gly Tyr Asp Asp Tyr Gly Asp Phe Asp Arg Leu Asp Leu 

1 5 10 

93 

492 

DNA 


93 


acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcgcccgtgt ctgtacctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca agtgccagtc cagtcagagt gtttataata atttcttatc gtggtatcag 180 

cagaaaccag ggcagcctcc caagctcctg atctaccagg catccaaact ggcatctggg 240 

gtcccagata ggttcagcgg cagtggatct gggacacagt tcactctcac catcagcggc 300 

gtgcagtgtg acgatgctgc cacttactac tgtctaggcg gttatgatga tgatgctgat 360 



ctgaataact tc 492 

94 

511 

DNA 


94 


tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac gctcacctgc 120 

acagtctctg gaatcgacct cagtgactat gcaatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg aatcatttat gctggtagtg gtagcacatg gtacgcgagc 240 

- 280 - 


tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatcacc 300 

agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatggata cgatgactat 360 

ggtgatttcg atcgattgga tctctggggc ccaggcaccc tcgtcaccgt ctcgagcgcc 420 

tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 480 

acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac t 511 

95 

36 

DNA 


95 

cagtccagtc agagtgttta taataatttc ttatcg 36 

96 

21 

DNA 


96 

caggcatcca aactggcatc t 21 

97 

33 

DNA 


97 

ctaggcggtt atgatgatga tgctgataat gct 33 

98 

15 

DNA 

 


98 

gactatgcaa tgagc 15 

99 

51 

DNA 


- 281 - 


99 

atcatttatg ctggtagtgg tagcacatgg tacgcgagct gggcgaaagg c 51 

100 

42 

DNA 


100 

gatggatacg atgactatgg tgatttcgat cgattggatc tc 42 

101 

164 

PRT 


101 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln 

50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu 



130 135 140 


- 282 - 


145 150 155 160 


102 

166 

PRT 


102 

Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Ser Gly 

1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Asn Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Trp 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 




130 135 140 


145 150 155 160 


103 

11 

165 

- 283 - 


PRT 


103 

Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser 

1 5 10 

104 

7 

PRT 


104 


1 5 

105 


PRT 


105 

Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala 

1 5 10 

106 

5 

PRT 


106 

Asn Tyr Tyr Met Thr 

1 5 

107 

16 

PRT 


107 

Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Ile Gly 

1 5 10 15 

108 


PRT 


108 

Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu 

1 5 10 

109 

492 

DNA 


109 



gtcaccatca aatgccaggc cagtcagagc attaacaatg aattatcctg gtatcagcag 180 

aaatcagggc agcgtcccaa gctcctgatc tatagggcat ccactctggc atctggggtc 240 





ctgaataact tc 492 

110 

499 

DNA 


110 

atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tctcaggtgt ccagtgtcag 60 


acagcctctg gattctccct cagtaactac tacatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg aatgatttat ggtagtgatg aaacagccta cgcgaactgg 240 



gcaaaattta acttgtgggg ccaagggacc ctcgtcaccg tctcgagcgc ctccaccaag 420 

- 285 - 




111 

33 

DNA 


111 

caggccagtc agagcattaa caatgaatta tcc 33 

112 

21 

DNA 



agggcatcca ctctggcatc t 21 

113 

36 

DNA 


113 

caacagggtt atagtctgag gaatattgat aatgct 36 

114 

15 

DNA 


114 

aactactaca tgacc 15 

115 

48 

DNA 


115 

atgatttatg gtagtgatga aacagcctac gcgaactggg cgataggc 48 

116 

- 286 - 


36 

DNA 


116 

gatgatagta gtgactggga tgcaaaattt aacttg 36 

117 

109 

PRT 


117 


1 5 10 15 


20 25 30 

Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 

35 40 45 

Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Ile 

50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


118 

109 

PRT 

100 105 


118 


1 5 10 15 


- 287 - 


20 25 30 


35 40 45 

Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Ala Ile 

50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 



100 

PRT 

100 105 



Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 

1 5 10 15 

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu 

20 25 30 

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 

35 40 45 

Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 

50 55 60 

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 

65 70 75 80 

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn 

Ile Asp Asn Ala 

120 

16 

100 

85 90 95 

- 288 - 


PRT 



Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile Gly 

1 5 10 15 


16 

PRT 



Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Ala Ile Gly 

1 5 10 15 



PRT 




1 5 10 15 


20 25 30 

Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Gly Asn Asn Gln Asp Leu Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ile Ser Lys Leu Glu Ser 

65 70 75 80 

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr 

85 90 95 

Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 

100 105 110 


- 289 - 




PRT 

115 120 




1 5 10 15 

Val Gln Cys His Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro 

20 25 30 


35 40 45 

Ser Arg Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp 

65 70 75 80 


85 90 95 

Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 

100 105 110 

Arg Leu Gly Asp Thr Gly Gly His Ala Tyr Ala Thr Arg Leu Asn Leu 


13 

PRT 




Gln Ser Ser Gln Ser Val Gly Asn Asn Gln Asp Leu Ser 

1 5 10 


7 

PRT 


- 290 - 



Glu Ile Ser Lys Leu Glu Ser 

1 5 


11 

PRT 




1 5 10 


5 

PRT 



Ser Arg Thr Met Ser 

1 5 


16 

PRT 



Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 


15 

PRT 



Leu Gly Asp Thr Gly Gly His Ala Tyr Ala Thr Arg Leu Asn Leu 

1 5 10 15 

130 

369 

- 291 - 


DNA 


130 


acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcacccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca gttgccagtc cagtcagagt gttggtaata accaggactt atcctggttt 180 

cagcagagac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctacg aaatatccaa actggaatct 240 

ggggtcccat cgcggttcag cggcagtgga tctgggacac acttcactct caccatcagc 300 

ggcgtacagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcggttatga tgatgatgct 360 

gataatgct 369 

131 

384 

DNA 


131 

atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcac 60 


acagtctctg gattctccct cagtagtcgt acaatgtcct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg agtggatcgg atacatttgg agtggtggta gcacatacta cgcgacctgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagat tgggcgatac tggtggtcac 360 

gcttatgcta ctcgcttaaa tctc 384 

132 

39 

DNA 


132 

cagtccagtc agagtgttgg taataaccag gacttatcc 39 

133 

21 

DNA 


- 292 - 


133 

gaaatatcca aactggaatc t 21 

134 

33 

DNA 


134 


135 

15 

DNA 


135 

agtcgtacaa tgtcc 15 

136 

48 

DNA 


136 

tacatttgga gtggtggtag cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48 

137 

45 

DNA 


137 

ttgggcgata ctggtggtca cgcttatgct actcgcttaa atctc 45 

138 


PRT 


138 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser 

- 293 - 


20 25 30 

Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Ser Asn Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 

65 70 75 80 

Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr 

85 90 95 


100 105 110 

Leu Gly Ala Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala 

139 


PRT 



139 


1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Lys Pro 

20 25 30 

Asp Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Glu 

35 40 45 

Gly Gly Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ser Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp 

65 70 75 80 

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 


- 294 - 


100 105 110 

Val Arg Ser Leu Lys Tyr Pro Thr Val Thr Ser Asp Asp Leu 

140 

13 

PRT 



140 

Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn Lys Tyr Leu Ala 

1 5 10 

141 

7 

PRT 


141 

Trp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 

1 5 

142 

11 

PRT 


142 

Leu Gly Ala Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala 

1 5 10 

143 

5 

PRT 


143 

Gly Gly Tyr Met Thr 

1 5 

144 

16 

PRT 

- 295 - 



144 

Ile Ser Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

145 


PRT 


145 

Ser Leu Lys Tyr Pro Thr Val Thr Ser Asp Asp Leu 

1 5 10 

146 

369 

DNA 


146 


acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcgtccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcagcatca gttgccagtc cagtcagagt gtttatagta ataagtacct agcctggtat 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctact ggacatccaa actggcatct 240 

ggggccccat cacggttcag cggcagtgga tctgggacac aattcactct caccatcagc 300 

ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcgcttatga tgatgatgct 360 

gataatgct 369 

147 

378 

DNA 


147 


tcggtggaag agtccggggg tcgcctggtc aagcctgacg aaaccctgac actcacctgc 120 

acagcctctg gattctccct ggagggcggc tacatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg aatcagttat gatagtggta gcacatacta cgcgagctgg 240 

- 296 - 


gcgaaaggcc gattcaccat ctccaagacc tcgtcgacca cggtggatct gaaaatgacc 300 

agtctgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgcgtca gatcactaaa atatcctact 360 

gttacttctg atgacttg 378 

148 

39 

DNA 


148 

cagtccagtc agagtgttta tagtaataag tacctagcc 39 

149 

21 

DNA 


149 

tggacatcca aactggcatc t 21 

150 

33 

DNA 


150 

ctaggcgctt atgatgatga tgctgataat gct 33 

151 

15 

DNA 


151 

ggcggctaca tgacc 15 

152 

48 

DNA 


152 

atcagttatg atagtggtag cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48 

- 297 - 


153 

36 

DNA 


153 

tcactaaaat atcctactgt tacttctgat gacttg 36 

154 


PRT 


154 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

65 70 75 80 


85 90 95 

Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys 

100 105 110 


155 


PRT 



155 


- 298 - 


1 5 10 15 


20 25 30 

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Leu Ser Leu Ser 

35 40 45 

Ser Asn Thr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp 

65 70 75 80 

Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu 

85 90 95 


100 105 110 

Arg Gly Gly Tyr Ala Ser Gly Gly Tyr Pro Tyr Ala Thr Arg Leu Asp 

Leu 

156 

13 

PRT 



156 

Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Asp Leu Ala 

1 5 10 

157 

7 

PRT 


157 

Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

1 5 

158 

- 299 - 


11 

PRT 


158 


1 5 10 

159 

5 

PRT 


159 

Ser Asn Thr Ile Asn 

1 5 

160 

16 

PRT 


160 

Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Asn Gly 

1 5 10 15 

161 

16 

PRT 


161 

Gly Gly Tyr Ala Ser Gly Gly Tyr Pro Tyr Ala Thr Arg Leu Asp Leu 

1 5 10 15 

162 

369 

DNA 


162 


acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcacccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

- 300 - 


gtcaccatca gttgccagtc cagtcagagt gtttataata ataacgactt agcctggtat 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcctaaactc ctgatctatt atgcatccac tctggcatct 240 


ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccgcttac tactgtctag gcggttatga tgatgatgct 360 

gataatgct 369 

163 

387 

DNA 


163 



acagtatctg gattatccct cagtagcaat acaataaact gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg agtggatcgg atacatttgg agtggtggta gtacatacta cgcgagctgg 240 

gtgaatggtc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag ggggttacgc tagtggtggt 360 

tatccttatg ccactcggtt ggatctc 387 

164 

39 

DNA 


164 

cagtccagtc agagtgttta taataataac gacttagcc 39 

165 

21 

DNA 


165 

tatgcatcca ctctggcatc t 21 

166 

33 

DNA 

- 301 - 



166 


167 

15 

DNA 


167 

agcaatacaa taaac 15 

168 

48 

DNA 


168 

tacatttgga gtggtggtag tacatactac gcgagctggg tgaatggt 48 

169 

48 

DNA 


169 

gggggttacg ctagtggtgg ttatccttat gccactcggt tggatctc 48 

170 


PRT 


170 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser 

20 25 30 

Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asp Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro 

- 302 - 


50 55 60 

Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Lys Leu Ala Ser 

65 70 75 80 

Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Lys Gln Phe Thr 

85 90 95 


100 105 110 

Leu Gly Asp Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Thr 

171 


PRT 



171 


1 5 10 15 


20 25 30 

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser 

35 40 45 

Thr Asn Tyr Tyr Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 

50 55 60 

Glu Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Gly Asn Thr Tyr Cys Ala Lys 

65 70 75 80 

Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val 

85 90 95 

Asp Leu Lys Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe 

100 105 110 

Cys Ala Arg Asn Tyr Gly Gly Asp Glu Ser Leu 

172 

13 


- 303 - 


PRT 


172 

Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asp Tyr Leu Ser 

1 5 10 

173 

7 

 

PRT 


173 

Gly Ala Ser Lys Leu Ala Ser 

1 5 

174 

11 

PRT 


174 

Leu Gly Asp Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Thr 

1 5 10 

175 

6 

PRT 


175 

Thr Asn Tyr Tyr Leu Ser 

1 5 

176 

16 

PRT 


176 

Ile Ile Tyr Pro Ser Gly Asn Thr Tyr Cys Ala Lys Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

- 304 - 


177 

8 

PRT 


177 

Asn Tyr Gly Gly Asp Glu Ser Leu 

1 5 

178 

369 

DNA 


178 


acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca attgccagtc cagtcagagt gtttataata acgactactt atcctggtat 180 

caacagaggc cagggcaacg tcccaagctc ctaatctatg gtgcttccaa actggcatct 240 

ggggtcccgt cacggttcaa aggcagtgga tctgggaaac agtttactct caccatcagc 300 

ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctgg gcgattatga tgatgatgct 360 

gataatact 369 

179 

369 

DNA 


179 


tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacttgc 120 

acagtctctg gattcaccct cagtaccaac tactacctga gctgggtccg ccaggctcca 180 

gggaaggggc tagaatggat cggaatcatt tatcctagtg gtaacacata ttgcgcgaag 240 

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgga tctgaaaatg 300 

accagtccga caaccgagga cacagccacg tatttctgtg ccagaaatta tggtggtgat 360 

gaaagtttg 369 

180 

39 

- 305 - 


DNA 


180 

cagtccagtc agagtgttta taataacgac tacttatcc 39 

181 

21 

DNA 


181 

ggtgcttcca aactggcatc t 21 

182 

33 

DNA 


182 

ctgggcgatt atgatgatga tgctgataat act 33 

183 

18 

DNA 


183 

accaactact acctgagc 18 

184 

48 

DNA 


184 

atcatttatc ctagtggtaa cacatattgc gcgaagtggg cgaaaggc 48 

185 

24 

DNA 


185 

- 306 - 


aattatggtg gtgatgaaag tttg 24 

186 


PRT 


186 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser 

20 25 30 

Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Glu Thr Ile Gly Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr 

85 90 95 

Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Trp 

100 105 110 

Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val 

115 

187 


PRT 


187 

Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Thr Val Leu Lys Gly 

1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 

20 25 30 

Pro Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asp Phe 

- 307 - 


35 40 45 

Ser Ser Gly Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 

50 55 60 

Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Phe Thr Ile Thr Thr Asn Thr Tyr Tyr 

65 70 75 80 

Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr 

85 90 95 

Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr 

100 105 110 

Tyr Leu Cys Ala Arg Gly Ile Tyr Ser Asp Asn Asn Tyr Tyr Ala Leu 

188 

11 

PRT 



188 

Gln Ala Ser Glu Thr Ile Gly Asn Ala Leu Ala 

1 5 10 

 

189 

7 

PRT 


189 

Lys Ala Ser Lys Leu Ala Ser 

1 5 


9 

PRT 



Gln Trp Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val 

1 5 


- 308 - 


6 

PRT 



Ser Gly Tyr Tyr Met Cys 

1 5 


17 

PRT 



Cys Ile Phe Thr Ile Thr Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 

1 5 10 15 

Gly 


11 

PRT 



Gly Ile Tyr Ser Asp Asn Asn Tyr Tyr Ala Leu 

1 5 10 


357 

DNA 




agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca agtgccaggc cagtgagacc attggcaatg cattagcctg gtatcagcag 180 

aaatcagggc agcctcccaa gctcctgatc tacaaggcat ccaaactggc atctggggtc 240 

ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagtaca ctctcaccat cagcgacctg 300 

gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caatggtgtt attttggtga tagtgtt 357 

- 309 - 



384 

DNA 



atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcactgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60 

gagcagctgg tggagtccgg gggaggcctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 120 

tgcacagcct ctggattcga cttcagtagc ggctactaca tgtgctgggt ccgccaggct 180 

ccagggaagg ggctggagtg gatcgcgtgt attttcacta ttactactaa cacttactac 240 

gcgagctggg cgaaaggccg attcaccatc tccaagacct cgtcgaccac ggtgactctg 300 

caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatc tctgtgcgag agggatttat 360 

tctgataata attattatgc cttg 384 


33 

DNA 



caggccagtg agaccattgg caatgcatta gcc 33 


21 

DNA 



aaggcatcca aactggcatc t 21 


27 

DNA 



caatggtgtt attttggtga tagtgtt 27 


18 

DNA 

- 310 - 




agcggctact acatgtgc 18 

200 

51 

DNA 


200 

tgtattttca ctattactac taacacttac tacgcgagct gggcgaaagg c 51 

201 

33 

DNA 


201 

gggatttatt ctgataataa ttattatgcc ttg 33 

202 


PRT 


202 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Glu Ser Ile Gly Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 

85 90 95 

- 311 - 


Ile Ser Gly Val Gln Cys Ala Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Trp 

100 105 110 

Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val 

115 

203 


PRT 


203 


1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Gln Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys 

20 25 30 

Pro Gly Ala Ser Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe 

35 40 45 

Ser Ser Gly Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 

50 55 60 

Leu Glu Ser Ile Ala Cys Ile Phe Thr Ile Thr Asp Asn Thr Tyr Tyr 

65 70 75 80 

Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Pro Ser Ser Pro 

85 90 95 


100 105 110 

Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ile Tyr Ser Thr Asp Asn Tyr Tyr Ala Leu 

204 

11 

PRT 



204 

Gln Ala Ser Glu Ser Ile Gly Asn Ala Leu Ala 

1 5 10 



205 

7 

PRT 


205 

Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

1 5 

206 

9 

PRT 


206 

Gln Trp Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val 

1 5 

207 

6 

PRT 


207 

Ser Gly Tyr Tyr Met Cys 

1 5 

208 

17 

PRT 


208 

Cys Ile Phe Thr Ile Thr Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys 

1 5 10 15 

Gly 

209 

11 

PRT 

- 313 - 



209 

Gly Ile Tyr Ser Thr Asp Asn Tyr Tyr Ala Leu 

1 5 10 

210 

357 

DNA 


210 



gtcaccatca agtgccaggc cagtgagagc attggcaatg cattagcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tacaaggcat ccactctggc atctggggtc 240 

ccatcgcggt tcagcggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcggcgtg 300 

cagtgtgccg atgctgccgc ttactactgt caatggtgtt attttggtga tagtgtt 357 

211 

384 

DNA 


211 


cagcagctgg tggagtccgg gggaggcctg gtcaagccgg gggcatccct gacactcacc 120 

tgcaaagcct ctggattctc cttcagtagc ggctactaca tgtgctgggt ccgccaggct 180 

ccagggaagg ggctggagtc gatcgcatgc atttttacta ttactgataa cacttactac 240 

gcgaactggg cgaaaggccg attcaccatc tccaagccct cgtcgcccac ggtgactctg 300 

caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatt tctgtgcgag ggggatttat 360 

tctactgata attattatgc cttg 384 


33 

DNA 



caggccagtg agagcattgg caatgcatta gcc 33 

- 314 - 


213 

21 

DNA 


213 

aaggcatcca ctctggcatc t 21 

214 

27 

DNA 


214 

caatggtgtt attttggtga tagtgtt 27 

215 

18 

DNA 


215 

agcggctact acatgtgc 18 

216 

51 

DNA 


216 

tgcattttta ctattactga taacacttac tacgcgaact gggcgaaagg c 51 

217 

33 

DNA 


217 

gggatttatt ctactgataa ttattatgcc ttg 33 

218 


PRT 

- 315 - 



218 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 

85 90 95 

Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys 

100 105 110 

Thr Tyr Gly Thr Ser Ser Ser Tyr Gly Ala Ala 


133 

PRT 





1 5 10 15 


20 25 30 

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Ser Leu Ser 

35 40 45 

Ser Asn Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Ser Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp 

- 316 - 


65 70 75 80 

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 


100 105 110 

Ala Arg Asp Asp Pro Thr Thr Val Met Val Met Leu Ile Pro Phe Gly 


Ala Gly Met Asp Leu 

130 

220 

11 

PRT 


220 

Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Asn 

1 5 10 

221 

7 

PRT 


221 

Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser 

1 5 

222 

13 

PRT 


222 

Gln Cys Thr Tyr Gly Thr Ser Ser Ser Tyr Gly Ala Ala 

1 5 10 

223 

5 

PRT 

- 317 - 



223 

Ser Asn Ala Ile Ser 

1 5 

224 

16 

PRT 


224 

Ile Ile Ser Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

225 


PRT 


225 

Asp Asp Pro Thr Thr Val Met Val Met Leu Ile Pro Phe Gly Ala Gly 

1 5 10 15 

Met Asp Leu 

226 

369 

DNA 


226 



gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagc gttagtagct acttaaactg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tacagggcat ccactctgga atctggggtc 240 

ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300 

gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caatgtactt atggtactag tagtagttat 360 

ggtgctgct 369 

227 

- 318 - 


399 

DNA 


227 



accgtctctg gtatctccct cagtagcaat gcaataagct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg aatcattagt tatagtggta ccacatacta cgcgagctgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgtcgacca cggtggatct gaaaatcact 300 

agtccgacaa ccgaggacac ggccacctac ttctgtgcca gagatgaccc tacgacagtt 360 

atggttatgt tgataccttt tggagccggc atggacctc 399 

228 

33 

DNA 


228 

caggccagtc agagcgttag tagctactta aac 33 

229 

21 

DNA 


229 

agggcatcca ctctggaatc t 21 

230 

39 

DNA 


230 

caatgtactt atggtactag tagtagttat ggtgctgct 39 

231 

15 

DNA 




231 

agcaatgcaa taagc 15 

232 

48 

DNA 


232 

atcattagtt atagtggtac cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48 

233 

57 

DNA 


233 

gatgacccta cgacagttat ggttatgttg ataccttttg gagccggcat ggacctc 57 

234 


PRT 


234 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro 

20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Gly Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Asp Ser 

65 70 75 80 

Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr 

85 90 95 

Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 

- 320 - 


100 105 110 

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Ser Gly Asp Cys Tyr Ala 

235 


PRT 



235 


1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro 

20 25 30 

Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser 

35 40 45 

Ser Tyr Trp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Ala Cys Ile Val Thr Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn 

65 70 75 80 

Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val 

85 90 95 

Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe 

100 105 110 

Cys Ala Lys Ala Tyr Asp Leu 

115 

236 

13 

PRT 


236 

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Tyr Leu Ser 

1 5 10 

237 

- 321 - 


7 

PRT 


237 

Ser Ala Ser Thr Leu Asp Ser 

1 5 

238 

13 

PRT 


238 

Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Ser Gly Asp Cys Tyr Ala 

1 5 10 

239 

5 

PRT 


239 

Ser Tyr Trp Met Cys 

1 5 

240 

17 

PRT 


240 

Cys Ile Val Thr Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys 

1 5 10 15 

Gly 

241 

4 

PRT 


241 

- 322 - 


Ala Tyr Asp Leu 

1 

242 

375 

DNA 


242 


acatttgccc aagtgctgac ccagactgca tcgcccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca actgccaggc cagtcagagt gtttataaga acaactactt atcctggtat 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaaaggc ctgatctatt ctgcatcgac tctagattct 240 

ggggtcccat tgcggttcag cggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300 

gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcagttatga ttgtagtagt 360 

ggtgattgtt atgct 375 

243 

357 

DNA 


243 


tcgttggagg agtccggggg agacctggtc aagcctgagg gatccctgac actcacctgc 120 

acagcctctg gattctcctt cagtagctac tggatgtgct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg agtggatcgc atgcattgtt actggtaatg gtaacactta ctacgcgaac 240 

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgac tctgcaaatg 300 

accagtctga cagccgcgga cacggccacc tatttttgtg cgaaagccta tgacttg 357 

244 

39 

DNA 


244 

caggccagtc agagtgttta taagaacaac tacttatcc 39 

245 

- 323 - 


21 

DNA 


245 

tctgcatcga ctctagattc t 21 

246 

39 

DNA 


246 

ctaggcagtt atgattgtag tagtggtgat tgttatgct 39 

247 

15 

DNA 


247 

agctactgga tgtgc 15 

248 

51 

DNA 


248 

tgcattgtta ctggtaatgg taacacttac tacgcgaact gggcgaaagg c 51 

249 


DNA 


249 

gcctatgact tg 12 

250 


PRT 


250 

- 324 - 



1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ser Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro 

20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 


65 70 75 80 

Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr 

85 90 95 


100 105 110 

Ala Gly Val Phe Asn Asp Asp Ser Asp Asp Ala 

251 


PRT 



251 

Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Pro Lys Gly 

1 5 10 15 


20 25 30 

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser 

35 40 45 

Ala Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Phe Ile Thr Leu Ser Asp His Ile Ser Tyr Ala Arg Trp 

65 70 75 80 

- 325 - 



85 90 95 


100 105 110 

Arg Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu 

252 

13 

PRT 



252 

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser 

1 5 10 

253 

< 

211> 7 

PRT 


253 

Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

1 5 

254 

11 

PRT 


254 

Ala Gly Val Phe Asn Asp Asp Ser Asp Asp Ala 

1 5 10 

255 

5 

PRT 


255 

Ala Tyr Tyr Met Ser 

- 326 - 


1 5 

256 

16 

PRT 


256 

Phe Ile Thr Leu Ser Asp His Ile Ser Tyr Ala Arg Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

257 


PRT 


257 

Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu 

1 5 10 

258 

369 

DNA 


258 

atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggttcc 60 


gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttatgaca acaactattt atcctggtat 180 

cagcagaaac caggacagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac tctggcatct 240 

ggggtcccat cgcggttcaa aggcacggga tctgggacac agttcactct caccatcaca 300 

gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tattgtgcag gcgtttttaa tgatgatagt 360 

gatgatgcc 369 

259 

375 

DNA 


259 

atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc ccaaaggtgt ccagtgtcag 60 

- 327 - 



acactctctg gattctccct cagtgcatac tatatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg attcattact ctgagtgatc atatatctta cgcgaggtgg 240 


ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagga gtcgtggctg gggtgcaatg 360 

ggtcggttgg atctc 375 

260 

39 

DNA 


260 

caggccagtc agagtgttta tgacaacaac tatttatcc 39 

261 

21 

DNA 


261 

ggtgcatcca ctctggcatc t 21 

262 

33 

DNA 


262 

gcaggcgttt ttaatgatga tagtgatgat gcc 33 

263 

15 

DNA 


263 

gcatactata tgagc 15 

264 

48 

- 328 - 


DNA 


264 

ttcattactc tgagtgatca tatatcttac gcgaggtggg cgaaaggc 48 

265 

36 

DNA 


265 

agtcgtggct ggggtgcaat gggtcggttg gatctc 36 

266 


PRT 


266 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asn Asn Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

65 70 75 80 

Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr 

85 90 95 

Leu Thr Val Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 

100 105 110 

Leu Gly Val Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala 

267 


- 329 - 



PRT 


267 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Ser Tyr Ser Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Tyr Ile Gly Val Ile Gly Thr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp 

65 70 75 80 

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Ala Leu 

85 90 95 

Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val 

100 105 110 

Arg Ser Leu Ser Ser Ile Thr Phe Leu 

268 

13 

PRT 



268 

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Lys Asn Leu Ala 

1 5 10 

269 

7 

PRT 


269 

- 330 - 


Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

1 5 

270 

11 

PRT 


270 

Leu Gly Val Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala 

1 5 10 

271 

5 

PRT 


271 

Ser Tyr Ser Met Thr 

1 5 

272 

16 

PRT 


272 

Val Ile Gly Thr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

273 

8 

PRT 


273 

Ser Leu Ser Ser Ile Thr Phe Leu 

1 5 

274 

369 

DNA 


- 331 - 


274 


acattcgcag ccgtgctgac ccagacacca tcgcccgtgt ctgcggctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca gttgccaggc cagtcagagt gtttataaca acaaaaattt agcctggtat 180 

cagcagaaat cagggcagcc tcccaagctc ctgatctact gggcatccac tctggcatct 240 

ggggtctcat cgcggttcag cggcagtgga tctgggacac agttcactct caccgtcagc 300 

ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcgtttttga tgatgatgct 360 

gataatgct 369 

275 

363 

DNA 


275 

atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccaatgtcag 60 


acagcctctg gattctccct cagtagctac tccatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatatatcgg agtcattggt actagtggta gcacatacta cgcgacctgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccat ctccagaacc tcgaccacgg tggctctgaa aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgtcagga gtctttcttc tattactttc 360 

ttg 363 

276 

39 

DNA 


276 

caggccagtc agagtgttta taacaacaaa aatttagcc 39 

277 

21 

DNA 


277 

tgggcatcca ctctggcatc t 21 

- 332 - 


278 

33 

DNA 


278 

ctaggcgttt ttgatgatga tgctgataat gct 33 

279 

15 

DNA 


279 

agctactcca tgacc 15 

280 

48 

DNA 


280 

gtcattggta ctagtggtag cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48 

281 

24 

DNA 


281 

agtctttctt ctattacttt cttg 24 

282 


PRT 


282 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Phe Glu Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser 

20 25 30 

- 333 - 


Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Gln Asn Ile Tyr Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 


85 90 95 

Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser 

100 105 110 

Tyr Tyr Ser Ser Asn Ser Val Ala 

283 


PRT 



283 


1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln 

20 25 30 

Pro Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Glu Leu Asp Phe 

35 40 45 

Ser Ser Gly Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly 

50 55 60 

Leu Glu Trp Ile Gly Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ser Thr Phe 

65 70 75 80 

Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser 

85 90 95 

Thr Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala 

100 105 110 

Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Gly Phe Gly Tyr Phe Lys Leu 

- 334 - 


284 

11 

PRT 



284 

Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Arg Tyr Leu Ala 

1 5 10 

 

285 

7 

PRT 


285 

Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

1 5 

286 

10 

PRT 


286 

Gln Ser Tyr Tyr Ser Ser Asn Ser Val Ala 

1 5 10 

287 

6 

PRT 


287 

Ser Gly Tyr Trp Ile Cys 

1 5 

288 

18 

PRT 


- 335 - 


288 

Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Ala 

1 5 10 15 

Lys Gly 

289 

10 

PRT 


289 

Gly Tyr Ser Gly Phe Gly Tyr Phe Lys Leu 

1 5 10 

290 

360 

DNA 


290 


agatgtgcat tcgaattgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca attgccaggc cagtcagaac atttatagat acttagcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcctcccaa gttcctgatc tatctggcat ctactctggc atctggggtc 240 

ccatcgcggt ttaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300 

gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caaagttatt atagtagtaa tagtgtcgct 360 

291 

384 

DNA 


291 


gagcagctgg tggagtccgg gggagacctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 120 

tgcacagctt ctgagttaga cttcagtagc ggctactgga tatgctgggt ccgccaggtt 180 

ccagggaagg ggctggagtg gatcggatgc atttatactg gtagtagtgg tagcactttt 240 

- 336 - 


tacgcgagtt gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcgtcgac cacggtgact 300 

ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagaggttat 360 

agtggctttg gttactttaa gttg 384 

292 

33 

DNA 


292 

caggccagtc agaacattta tagatactta gcc 33 

293 

21 

DNA 


293 

ctggcatcta ctctggcatc t 21 

294 

30 

DNA 


294 

caaagttatt atagtagtaa tagtgtcgct 30 

295 

18 

DNA 


295 

agcggctact ggatatgc 18 

296 

54 

DNA 


296 

tgcatttata ctggtagtag tggtagcact ttttacgcga gttgggcgaa aggc 54 

- 337 - 


297 

30 

DNA 


297 

ggttatagtg gctttggtta ctttaagttg 30 

298 


PRT 


298 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Glu Asp Ile Tyr Arg Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ser Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ala 

85 90 95 


100 105 110 

Ala Trp Ser Tyr Ser Asp Ile Asp Asn Ala 

299 


PRT 



299 


- 338 - 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Ser Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Thr Thr Ser Gly Asn Thr Phe Tyr Ala Ser Trp 

65 70 75 80 

Ala Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu 

85 90 95 


100 105 110 

Arg Thr Ser Asp Ile Phe Tyr Tyr Arg Asn Leu 

300 

11 

PRT 



300 

Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Arg Leu Leu Ala 

1 5 10 

301 

7 

PRT 


301 

Asp Ser Ser Asp Leu Ala Ser 

1 5 

302 


PRT 

- 339 - 



302 

Gln Gln Ala Trp Ser Tyr Ser Asp Ile Asp Asn Ala 

1 5 10 

303 

5 

PRT 


303 

Ser Tyr Tyr Met Ser 

1 5 

304 

16 

PRT 


304 

Ile Ile Thr Thr Ser Gly Asn Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

305 

10 

PRT 


305 

Thr Ser Asp Ile Phe Tyr Tyr Arg Asn Leu 

1 5 10 

306 

366 

DNA 


306 



gtcaccatca agtgccaggc cagtgaggac atttataggt tattggcctg gtatcaacag 180 

- 340 - 


aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tatgattcat ccgatctggc atctggggtc 240 

ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcgccat cagcggtgtg 300 

cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt caacaggctt ggagttatag tgatattgat 360 

aatgct 366 

307 

369 

DNA 


307 


tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgccgggga cacccctgac actcacctgc 120 

acagcctctg gattctccct cagtagctac tacatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg aatcattact actagtggta atacatttta cgcgagctgg 240 

gcgaaaggcc ggctcaccat ctccagaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagaa cttctgatat tttttattat 360 

cgtaacttg 369 

308 

33 

DNA 


308 

caggccagtg aggacattta taggttattg gcc 33 

309 

21 

DNA 


309 

gattcatccg atctggcatc t 21 

310 

36 

DNA 


310 

- 341 - 


caacaggctt ggagttatag tgatattgat aatgct 36 

311 

15 

DNA 


311 

agctactaca tgagc 15 


48 

DNA 



atcattacta ctagtggtaa tacattttac gcgagctggg cgaaaggc 48 

313 

30 

DNA 


313 

acttctgata ttttttatta tcgtaacttg 30 

314 


PRT 


314 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro 

20 25 30 

Val Ser Ala Ala Val Gly Ala Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asn Asp Met Asp Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

- 342 - 


65 70 75 80 

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 

85 90 95 


100 105 110 

Leu Gly Ala Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Thr 

315 


PRT 



315 


1 5 10 15 


20 25 30 

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr 

35 40 45 

Arg His Ala Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Cys Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Arg Val Ile Gly Asp Thr Ala Gly Tyr Ala Tyr Phe Thr Gly Leu Asp 

Leu 

316 

13 


- 343 - 


PRT 


316 

Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asp Met Asp Leu Ala 

1 5 10 

317 

7 

PRT 


317 


1 5 

318 

11 

PRT 


318 

Leu Gly Ala Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Thr 

1 5 10 


5 

PRT 



Arg His Ala Ile Thr 

1 5 

320 

16 

PRT 


< 

400> 320 

Cys Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

- 344 - 


321 

16 

PRT 


321 

Val Ile Gly Asp Thr Ala Gly Tyr Ala Tyr Phe Thr Gly Leu Asp Leu 

1 5 10 15 

322 

369 

DNA 


322 


acgtttgcag ccgtgctgac ccagactgca tcacccgtgt ctgccgctgt gggagccaca 120 

gtcaccatca actgccagtc cagtcagagt gtttataatg acatggactt agcctggttt 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatt ctgcatccac tctggcatct 240 

ggggtcccat cgcggttcag cggcagtgga tctgggacag agttcactct caccatcagc 300 

ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcgcttttga tgatgatgct 360 

gataatact 369 

323 

387 

DNA 


323 



acagtctctg gattctccct cactaggcat gcaataacct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg atgcatttgg agtggtggta gcacatacta cgcgacctgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctcag aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctacttc tgtgccagag tcattggcga tactgctggt 360 

tatgcttatt ttacggggct tgacttg 387 

324 

- 345 - 


39 

DNA 


324 

cagtccagtc agagtgttta taatgacatg gacttagcc 39 

325 

21 

DNA 


325 


326 

33 

DNA 


326 

ctaggcgctt ttgatgatga tgctgataat act 33 

327 

15 

DNA 


327 

aggcatgcaa taacc 15 

328 

48 

DNA 


328 

tgcatttgga gtggtggtag cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48 

329 

48 

DNA 


329 

- 346 - 


gtcattggcg atactgctgg ttatgcttat tttacggggc ttgacttg 48 

330 


PRT 


330 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asn Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 

85 90 95 

Ile Ser Gly Val Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 

100 105 110 

Gly Tyr Thr Ser Asp Val Asp Asn Val 

331 

130 

PRT 



331 


1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ala Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro 

20 25 30 


- 347 - 


35 40 45 

Ser Tyr Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Tyr Ile Gly Ile Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp 

65 70 75 80 

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 

Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys 

100 105 110 

Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ser Gly Gly Val Trp Leu Leu Asp Gly Phe 

Asp Pro 

130 

332 

11 

PRT 



332 

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Trp Leu Ser 

1 5 10 

333 

7 

PRT 


333 

Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser 

1 5 

334 

11 

PRT 


334 

Gln Gln Gly Tyr Thr Ser Asp Val Asp Asn Val 

- 348 - 


1 5 10 

< 

210> 335 

5 

PRT 


335 

Ser Tyr Ala Met Gly 

1 5 

336 

16 

PRT 


336 

Ile Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

337 

16 

PRT 


337 

Gly Gly Ala Gly Ser Gly Gly Val Trp Leu Leu Asp Gly Phe Asp Pro 

1 5 10 15 

338 

363 

DNA 


338 



gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagt gtttataatt ggttatcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tatactgcat ccagtctggc atctggggtc 240 

ccatcgcggt tcagtggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcggcgtg 300 

- 349 - 


gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atactagtga tgttgataat 360 

gtt 363 

339 

390 

DNA 


339 


tcgctggagg aggccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120 

acagtctctg gaatcgacct cagtagctat gcaatgggct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatacatcgg aatcattagt agtagtggta gcacatacta cgcgacctgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccat ctcacaagcc tcgtcgacca cggtggatct gaaaattacc 300 

agtccgacaa ccgaggactc ggccacatat ttctgtgcca gagggggtgc tggtagtggt 360 

ggtgtttggc tgcttgatgg ttttgatccc 390 

340 

33 

DNA 


340 

caggccagtc agagtgttta taattggtta tcc 33 

341 

21 

DNA 


341 

actgcatcca gtctggcatc t 21 

342 

33 

DNA 


342 

caacagggtt atactagtga tgttgataat gtt 33 

- 350 - 


343 

15 

DNA 


343 

agctatgcaa tgggc 15 

344 

48 

DNA 


344 

atcattagta gtagtggtag cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48 

345 

48 

DNA 


345 

gggggtgctg gtagtggtgg tgtttggctg cttgatggtt ttgatccc 48 

346 


PRT 


346 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Lys Cys Ala Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala 

20 25 30 

Ser Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala 

35 40 45 

Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 

50 55 60 

Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Gly Asp Leu Ala Ser Gly 

65 70 75 80 

- 351 - 


Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu 

85 90 95 

Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 

100 105 110 

Gln Gly Tyr Ser Ser Ser Tyr Val Asp Asn Val 

347 

130 

PRT 



347 


1 5 10 15 


20 25 30 

Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu 

35 40 45 

Asn Asp Tyr Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 

50 55 60 

Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Arg Ser Ser Gly Thr Thr Ala Tyr Ala Thr 

65 70 75 80 

Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Thr Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 


100 105 110 

Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly Val Trp Ile Leu Asp Gly Phe 

Ala Pro 

130 

348 

11 

PRT 


- 352 - 



348 

Gln Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Trp Leu Ala 

1 5 10 

349 

7 

PRT 


349 

Thr Val Gly Asp Leu Ala Ser 

1 5 

350 


PRT 

 


350 

Gln Gln Gly Tyr Ser Ser Ser Tyr Val Asp Asn Val 

1 5 10 

351 

5 

PRT 


351 

Asp Tyr Ala Val Gly 

1 5 

352 

16 

PRT 


352 

Tyr Ile Arg Ser Ser Gly Thr Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

353 

16 

- 353 - 


PRT 


353 

Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly Val Trp Ile Leu Asp Gly Phe Ala Pro 

1 5 10 15 

354 

369 

DNA 


354 


aaatgtgccg atgttgtgat gacccagact ccagcctccg tgtctgcagc tgtgggaggc 120 

acagtcacca tcaattgcca ggccagtgag aacatttata attggttagc ctggtatcag 180 

cagaaaccag ggcagcctcc caagctcctg atctatactg taggcgatct ggcatctggg 240 

gtctcatcgc ggttcaaagg cagtggatct gggacagagt tcactctcac catcagcgac 300 

ctggagtgtg ccgatgctgc cacttactat tgtcaacagg gttatagtag tagttatgtt 360 

gataatgtt 369 

355 

390 

DNA 


355 


gagcagctga aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 120 

tgcacagtct ctggattctc cctcaatgac tatgcagtgg gctggttccg ccaggctcca 180 

gggaaggggc tggaatggat cggatacatt cgtagtagtg gtaccacagc ctacgcgacc 240 

tgggcgaaag gccgattcac catctccgct acctcgacca cggtggatct gaaaatcacc 300 

agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gagggggtgc tggtagtagt 360 

ggtgtgtgga tccttgatgg ttttgctccc 390 

356 

33 

DNA 

- 354 - 



356 

caggccagtg agaacattta taattggtta gcc 33 

357 

21 

DNA 


357 

actgtaggcg atctggcatc t 21 

358 

36 

DNA 


358 

caacagggtt atagtagtag ttatgttgat aatgtt 36 

359 

15 

DNA 


359 

gactatgcag tgggc 15 

360 

48 

DNA 


360 

tacattcgta gtagtggtac cacagcctac gcgacctggg cgaaaggc 48 

361 

48 

DNA 


361 

gggggtgctg gtagtagtgg tgtgtggatc cttgatggtt ttgctccc 48 

- 355 - 


362 


PRT 


362 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser 

20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Gln Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ala Thr Leu Ala Ser 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Ala Gly Ala Tyr Arg Asp Val Asp Ser 

363 

130 

PRT 



363 


1 5 10 15 


20 25 30 

Gly Ala Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr 

35 40 45 

- 356 - 


Ser Thr Tyr Tyr Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 

50 55 60 

Glu Trp Ile Ala Cys Ile Asp Ala Gly Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr 

65 70 75 80 

Ala Thr Trp Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr 

85 90 95 


100 105 110 

Tyr Phe Cys Ala Lys Trp Asp Tyr Gly Gly Asn Val Gly Trp Gly Tyr 

Asp Leu 

130 

364 

13 

PRT 



364 

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Gln Asn Asn Tyr Leu Ser 

1 5 10 

365 

7 

PRT 


365 

Gly Ala Ala Thr Leu Ala Ser 

1 5 

366 

9 

PRT 


366 

Ala Gly Ala Tyr Arg Asp Val Asp Ser 

1 5 

- 357 - 


367 

6 

PRT 


367 

Ser Thr Tyr Tyr Ile Tyr 

1 5 

368 

18 

PRT 


368 

Cys Ile Asp Ala Gly Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Val 

1 5 10 15 

Asn Gly 

369 

13 

PRT 


369 

Trp Asp Tyr Gly Gly Asn Val Gly Trp Gly Tyr Asp Leu 

1 5 10 

370 

363 

DNA 


370 


acatttgctc aagtgctgac ccagactcca tcctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca attgccaggc cagtcagagt gtttatcaga acaactactt atcctggttt 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcggccac tctggcatct 240 


- 358 - 


gacctggagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtgcag gcgcttatag ggatgtggat 360 

tct 363 

371 

390 

DNA 


371 


tcgttggagg agtccggggg agacctggtc aagcctgggg catccctgac actcacctgc 120 

acagcctctg gattctcctt tactagtacc tactacatct actgggtccg ccaggctcca 180 

gggaaggggc tggagtggat cgcatgtatt gatgctggta gtagtggtag cacttactac 240 

gcgacctggg tgaatggccg attcaccatc tccaaaacct cgtcgaccac ggtgactctg 300 

caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatt tctgtgcgaa atgggattat 360 

ggtggtaatg ttggttgggg ttatgacttg 390 

372 

39 

DNA 


372 

caggccagtc agagtgttta tcagaacaac tacttatcc 39 

373 

21 

DNA 


373 

ggtgcggcca ctctggcatc t 21 

374 

27 

DNA 


374 

gcaggcgctt atagggatgt ggattct 27 

375 

- 359 - 


18 

DNA 


375 

agtacctact acatctac 18 

376 

54 

DNA 


376 

tgtattgatg ctggtagtag tggtagcact tactacgcga cctgggtgaa tggc 54 

377 

39 

DNA 


377 

tgggattatg gtggtaatgt tggttggggt tatgacttg 39 

378 


PRT 


378 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Phe Glu Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser 

20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 

- 360 - 



85 90 95 

Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser 

100 105 110 

Tyr Tyr Asp Ser Val Ser Asn Pro 

379 


PRT 



379 


1 5 10 15 


20 25 30 

Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Leu Asp Leu Gly 

35 40 45 

Thr Tyr Trp Phe Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 

50 55 60 

Glu Trp Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ser Thr Phe Tyr 

65 70 75 80 

Ala Ser Trp Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr 

85 90 95 


100 105 110 

Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Gly Tyr Gly Tyr Phe Lys Leu 

380 

11 

PRT 



380 

- 361 - 


Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 

1 5 10 

381 

7 

PRT 


381 


1 5 

382 

10 

PRT 


382 

Gln Ser Tyr Tyr Asp Ser Val Ser Asn Pro 

1 5 10 

383 

6 

PRT 


383 

Thr Tyr Trp Phe Met Cys 

1 5 

384 

18 

PRT 


384 

Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Val 

1 5 10 15 

Asn Gly 

385 

- 362 - 


10 

PRT 


385 

Gly Tyr Ser Gly Tyr Gly Tyr Phe Lys Leu 

1 5 10 

386 

360 

DNA 


386 


agatgtgcat tcgaattgac ccagactcca tcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagc attagtagtt acttagcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcctcccaa gttcctgatc tacagggcgt ccactctggc atctggggtc 240 

ccatcgcgat tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300 

gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caaagctatt atgatagtgt ttcaaatcct 360 

387 

381 

DNA 


387 


tcgttggagg agtccggggg agacctggtc aagcctgagg gatccctgac actcacctgc 120 

aaagcctctg gactcgacct cggtacctac tggttcatgt gctgggtccg ccaggctcca 180 

gggaaggggc tggagtggat cgcttgtatt tatactggta gtagtggttc cactttctac 240 

gcgagctggg tgaatggccg attcaccatc tccaaaacct cgtcgaccac ggtgactctg 300 

caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacttatt tttgtgcgag aggttatagt 360 

ggttatggtt attttaagtt g 381 

388 

33 

DNA 


- 363 - 


388 

caggccagtc agagcattag tagttactta gcc 33 

389 

21 

DNA 


389 

agggcgtcca ctctggcatc t 21 

390 

30 

DNA 


390 

caaagctatt atgatagtgt ttcaaatcct 30 

391 

18 

DNA 


391 

acctactggt tcatgtgc 18 

392 

54 

DNA 


392 

tgtatttata ctggtagtag tggttccact ttctacgcga gctgggtgaa tggc 54 

393 

30 

DNA 


393 

ggttatagtg gttatggtta ttttaagttg 30 

394 

- 364 - 



PRT 


394 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Val Thr Phe Ala Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser 

20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Gln Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ala Leu Ala Ser 

65 70 75 80 

Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 

85 90 95 


100 105 110 

Ala Gly Ala Ile Thr Gly Ser Ile Asp Thr Asp Gly 

395 

130 

PRT 



395 


1 5 10 15 


20 25 30 

Gly Ala Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Thr Ser Gly Phe Ser Phe Ser 

35 40 45 

Ser Ser Tyr Phe Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 

- 365 - 


50 55 60 

Glu Trp Ile Ala Cys Ile Tyr Gly Gly Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala 

65 70 75 80 

Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr 

85 90 95 

Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr 

100 105 110 

Phe Cys Ala Arg Glu Trp Ala Tyr Ser Gln Gly Tyr Phe Gly Ala Phe 

Asp Leu 

130 

396 

13 

PRT 



396 

Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Gln Leu Ser 

1 5 10 

397 

7 

PRT 


397 

Gly Ala Ser Ala Leu Ala Ser 

1 5 

398 


PRT 


398 

Ala Gly Ala Ile Thr Gly Ser Ile Asp Thr Asp Gly 

1 5 10 

399 

- 366 - 


6 

PRT 


399 

Ser Ser Tyr Phe Ile Cys 

1 5 

400 

17 

PRT 


400 

Cys Ile Tyr Gly Gly Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 

1 5 10 15 

Gly 

401 

14 

PRT 


401 

Glu Trp Ala Tyr Ser Gln Gly Tyr Phe Gly Ala Phe Asp Leu 

1 5 10 

402 

372 

DNA 


402 

atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgtc 60 

acatttgcca tcgaaatgac ccagagtcca ttctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttataaga acaaccaatt atcctggtat 180 

cagcagaaat cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatcggc tctggcatct 240 

ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacag agttcactct caccatcagc 300 

gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtgcag gcgctattac tggtagtatt 360 

- 367 - 


gatacggatg gt 372 

403 

390 

DNA 


403 


tcgttggagg agtccggggg agacctggtc aagcctgggg catccctgac actcacctgc 120 

acaacttctg gattctcctt cagtagcagc tacttcattt gctgggtccg ccaggctcca 180 

gggaaggggc tggagtggat cgcatgcatt tatggtggtg atggcagcac atactacgcg 240 

agctgggcga aaggccgatt caccatctcc aaaacctcgt cgaccacggt gacgctgcaa 300 

atgaccagtc tgacagccgc ggacacggcc acctatttct gtgcgagaga atgggcatat 360 

agtcaaggtt attttggtgc ttttgatctc 390 

404 

39 

DNA 


404 

caggccagtc agagtgttta taagaacaac caattatcc 39 

405 

21 

DNA 


405 

ggtgcatcgg ctctggcatc t 21 

406 

36 

DNA 


406 

gcaggcgcta ttactggtag tattgatacg gatggt 36 

407 

18 

- 368 - 


DNA 


407 

agcagctact tcatttgc 18 

408 

51 

DNA 


408 

tgcatttatg gtggtgatgg cagcacatac tacgcgagct gggcgaaagg c 51 

409 

42 

DNA 


409 

gaatgggcat atagtcaagg ttattttggt gcttttgatc tc 42 

410 


PRT 


410 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Glu Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr 

- 369 - 


85 90 95 


100 105 110 

Thr Tyr Gly Thr Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala 

411 


PRT 



411 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Ser Tyr Phe Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu 

50 55 60 

Tyr Ile Gly Phe Ile Asn Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp 

65 70 75 80 

Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu 

85 90 95 


100 105 110 

Arg Val Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile 


11 

PRT 




Gln Ala Ser Glu Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 

- 370 - 


1 5 10 

413 

7 

PRT 


413 

Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 

1 5 

414 

14 

PRT 


414 

Gln Cys Thr Tyr Gly Thr Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala 

1 5 10 

415 

5 

PRT 


415 

Ser Tyr Phe Met Thr 

1 5 

416 

16 

PRT 


416 

Phe Ile Asn Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Lys Gly 

1 5 10 15 

417 

11 

PRT 


417 

- 371 - 


Val Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile 

1 5 10 

418 

372 

DNA 


418 



gtcaccatca agtgccaggc cagtgaggat attagtagct acttagcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tatgctgcat ccaatctgga atctggggtc 240 

tcatcgcgat tcaaaggcag tggatctggg acagagtaca ctctcaccat cagcgacctg 300 

gagtgtgccg atgctgccac ctattactgt caatgtactt atggtactat ttctattagt 360 

gatggtaatg ct 372 


372 

DNA 



atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccaatgtcag 60 


acagtctctg gattctccct cagtagctac ttcatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180 

gaggggctgg aatacatcgg attcattaat cctggtggta gcgcttacta cgcgagctgg 240 

gtgaaaggcc gattcaccat ctccaagtcc tcgaccacgg tagatctgaa aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccaggg ttctgattgt ttcttatgga 360 

gcctttacca tc 372 

420 

33 

DNA 


420 

caggccagtg aggatattag tagctactta gcc 33 

- 372 - 


421 

21 

DNA 


421 

gctgcatcca atctggaatc t 21 

422 

42 

DNA 


422 

caatgtactt atggtactat ttctattagt gatggtaatg ct 42 

423 

15 

DNA 


423 

agctacttca tgacc 15 

424 

48 

DNA 


424 

ttcattaatc ctggtggtag cgcttactac gcgagctggg tgaaaggc 48 

425 

33 

DNA 


425 

gttctgattg tttcttatgg agcctttacc atc 33 

426 


PRT 

- 373 - 



426 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Glu Asp Ile Glu Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Thr Tyr Gly Ile Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala 

427 


PRT 



427 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Ser Tyr Phe Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu 

50 55 60 

Tyr Ile Gly Phe Met Asn Thr Gly Asp Asn Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp 

- 374 - 


65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Arg Val Leu Val Val Ala Tyr Gly Ala Phe Asn Ile 

428 

11 

PRT 



428 

Gln Ala Ser Glu Asp Ile Glu Ser Tyr Leu Ala 

1 5 10 

429 

7 

PRT 


429 

Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser 

1 5 

430 

14 

PRT 


430 

Gln Cys Thr Tyr Gly Ile Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala 

1 5 10 

431 

5 

PRT 


431 

- 375 - 


Ser Tyr Phe Met Thr 

1 5 

432 

16 

PRT 


432 

Phe Met Asn Thr Gly Asp Asn Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

433 

11 

PRT 


433 

Val Leu Val Val Ala Tyr Gly Ala Phe Asn Ile 

1 5 10 

434 

372 

DNA 


434 


agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca agtgccaggc cagtgaggac attgaaagct atctagcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tatggtgcat ccaatctgga atctggggtc 240 


gagtgtgccg atgctgccac ttactattgt caatgcactt atggtattat tagtattagt 360 

gatggtaatg ct 372 

435 

372 

DNA 


435 

- 376 - 




acagtgtctg gattctccct cagtagctac ttcatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180 

gaggggctgg aatacatcgg attcatgaat actggtgata acgcatacta cgcgagctgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccaggg ttcttgttgt tgcttatgga 360 

gcctttaaca tc 372 

436 

33 

DNA 


436 

caggccagtg aggacattga aagctatcta gcc 33 

437 

21 

DNA 


437 

ggtgcatcca atctggaatc t 21 

438 

42 

DNA 


438 

caatgcactt atggtattat tagtattagt gatggtaatg ct 42 

439 

15 

DNA 


439 

agctacttca tgacc 15 

440 

48 

- 377 - 


DNA 


440 

ttcatgaata ctggtgataa cgcatactac gcgagctggg cgaaaggc 48 

441 

33 

DNA 


441 

gttcttgttg ttgcttatgg agcctttaac atc 33 

442 


PRT 


442 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Ser Glu Pro Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Lys Ser Val Met Asn Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser 

65 70 75 80 

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr 

85 90 95 


100 105 110 

Gln Gly Gly Tyr Thr Gly Tyr Ser Asp His Gly Thr 

443 


- 378 - 



PRT 


443 


1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Lys Pro 

20 25 30 

Asp Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser 

35 40 45 

Ser Tyr Pro Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Phe Ile Asn Thr Gly Gly Thr Ile Val Tyr Ala Ser Trp 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Arg Gly Ser Tyr Val Ser Ser Gly Tyr Ala Tyr Tyr Phe Asn Val 

444 

13 

PRT 



444 

Gln Ser Ser Lys Ser Val Met Asn Asn Asn Tyr Leu Ala 

1 5 10 

445 

7 

PRT 


445 

Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser 

- 379 - 


1 5 

446 


PRT 


446 

Gln Gly Gly Tyr Thr Gly Tyr Ser Asp His Gly Thr 

1 5 10 

447 

5 

PRT 


447 

Ser Tyr Pro Met Asn 

1 5 

448 

16 

PRT 


448 

Phe Ile Asn Thr Gly Gly Thr Ile Val Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

449 

14 

PRT 


449 

Gly Ser Tyr Val Ser Ser Gly Tyr Ala Tyr Tyr Phe Asn Val 

1 5 10 

450 

372 

DNA 


- 380 - 


450 


acatttgccg ccgtgctgac ccagactcca tctcccgtgt ctgaacctgt gggaggcaca 120 

gtcagcatca gttgccagtc cagtaagagt gttatgaata acaactactt agcctggtat 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccaa tctggcatct 240 

ggggtcccat cacggttcag cggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300 

gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtcaag gcggttatac tggttatagt 360 

gatcatggga ct 372 

451 

381 

DNA 


451 


tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc aagcctgacg aaaccctgac actcacctgc 120 

acagtctctg gaatcgacct cagtagctat ccaatgaact gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg attcattaat actggtggta ccatagtcta cgcgagctgg 240 

gcaaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag gcagttatgt ttcatctggt 360 

tatgcctact attttaatgt c 381 

452 

39 

DNA 


452 

cagtccagta agagtgttat gaataacaac tacttagcc 39 

453 

21 

DNA 


453 

ggtgcatcca atctggcatc t 21 

- 381 - 


454 

36 

DNA 


454 

caaggcggtt atactggtta tagtgatcat gggact 36 

455 

15 

DNA 


455 

agctatccaa tgaac 15 

456 

48 

DNA 


456 

ttcattaata ctggtggtac catagtctac gcgagctggg caaaaggc 48 

457 

42 

DNA 


457 

ggcagttatg tttcatctgg ttatgcctac tattttaatg tc 42 

458 


PRT 


458 


1 5 10 15 


20 25 30 

- 382 - 


Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Trp Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

65 70 75 80 


85 90 95 

Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys 

100 105 110 

Ala Gly Gly Tyr Leu Asp Ser Val Ile 

459 


PRT 



459 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Thr Tyr Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Ala Asn Ser Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Asn Trp 

65 70 75 80 

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu 

85 90 95 


100 105 110 

Arg Glu Ser Gly Met Tyr Asn Glu Tyr Gly Lys Phe Asn Ile 

- 383 - 


460 

13 

PRT 



460 

Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Trp Leu Ser 

1 5 10 

 

461 

7 

PRT 


461 


1 5 

462 

9 

PRT 


462 

Ala Gly Gly Tyr Leu Asp Ser Val Ile 

1 5 

463 

5 

PRT 


463 

Thr Tyr Ser Ile Asn 

1 5 

464 

16 

PRT 


464 

- 384 - 


Ile Ile Ala Asn Ser Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

465 

13 

PRT 


465 

Glu Ser Gly Met Tyr Asn Glu Tyr Gly Lys Phe Asn Ile 

1 5 10 

466 

363 

DNA 


466 



gtcagcatca gttgccagtc cagtcagagt gtttataata acaactggtt atcctggttt 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctaca aggcatccac tctggcatct 240 


gacgtgcagt gtgacgatgt tgccacttac tactgtgcgg gcggttatct tgatagtgtt 360 

att 363 

467 

378 

DNA 


467 



acagtctctg gattctccct cagtacctat tcaataaact gggtccgcca ggctccaggg 180 

aagggcctgg aatggatcgg aatcattgct aatagtggta ccacattcta cgcgaactgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccgt ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag agagtggaat gtacaatgaa 360 

- 385 - 


tatggtaaat ttaacatc 378 

468 

39 

DNA 


468 

cagtccagtc agagtgttta taataacaac tggttatcc 39 

469 

21 

DNA 


469 

aaggcatcca ctctggcatc t 21 

470 

27 

DNA 


470 

gcgggcggtt atcttgatag tgttatt 27 

471 

15 

DNA 


471 

acctattcaa taaac 15 

472 

48 

DNA 


472 

atcattgcta atagtggtac cacattctac gcgaactggg cgaaaggc 48 

473 

39 

- 386 - 


DNA 


473 

gagagtggaa tgtacaatga atatggtaaa tttaacatc 39 

474 


PRT 


474 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ser Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser 

20 25 30 


35 40 45 

Glu Asn Ile Tyr Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr 

85 90 95 

Ile Ser Asp Leu Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 

100 105 110 

Gly Ala Thr Val Tyr Asp Ile Asp Asn Asn 

475 


PRT 



475 


1 5 10 15 

- 387 - 



20 25 30 


35 40 45 

Ala Tyr Ala Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Thr Ile Ile Tyr Pro Asn Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp 

65 70 75 80 

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Thr Ser Thr Ala Met Asp Leu 

85 90 95 


100 105 110 

Arg Asp Ala Glu Ser Ser Lys Asn Ala Tyr Trp Gly Tyr Phe Asn Val 

476 

11 

PRT 



476 

Gln Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Phe Leu Ala 

1 5 10 

 

477 

7 

PRT 


477 


1 5 

478 


PRT 


- 388 - 


478 

Gln Gln Gly Ala Thr Val Tyr Asp Ile Asp Asn Asn 

1 5 10 

479 

5 

PRT 


479 

Ala Tyr Ala Met Ile 

1 5 

480 

16 

PRT 


480 

Ile Ile Tyr Pro Asn Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

481 

15 

PRT 


481 

Asp Ala Glu Ser Ser Lys Asn Ala Tyr Trp Gly Tyr Phe Asn Val 

1 5 10 15 

482 

366 

DNA 


482 


agatgtgcct ctgatatgac ccagactcca tcctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca attgccaggc cagtgagaac atttatagct ttttggcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc ttcaaggctt ccactctggc atctggggtc 240 

- 389 - 


tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcgacctg 300 

gagtgtgacg atgctgccac ttactactgt caacagggtg ctactgtgta tgatattgat 360 

aataat 366 

483 

384 

DNA 


483 



acagtttctg gaatcgacct cagtgcctat gcaatgatct gggtccgcca ggctccaggg 180 

gaggggctgg aatggatcac aatcatttat cctaatggta tcacatacta cgcgaactgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccgt ctccaaaacc tcgaccgcga tggatctgaa aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag atgcagaaag tagtaagaat 360 

gcttattggg gctactttaa cgtc 384 

484 

33 

DNA 


484 

caggccagtg agaacattta tagctttttg gcc 33 

485 

21 

DNA 


485 

aaggcttcca ctctggcatc t 21 

486 

36 

DNA 


486 

caacagggtg ctactgtgta tgatattgat aataat 36 

- 390 - 


487 

15 

DNA 


487 

gcctatgcaa tgatc 15 

488 

48 

DNA 


488 

atcatttatc ctaatggtat cacatactac gcgaactggg cgaaaggc 48 

489 

45 

DNA 


489 

gatgcagaaa gtagtaagaa tgcttattgg ggctacttta acgtc 45 

490 


PRT 


490 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ser Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser 

20 25 30 


35 40 45 

Glu Asn Ile Tyr Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 

- 391 - 


65 70 75 80 

Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr 

85 90 95 

Ile Ser Asp Leu Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 

100 105 110 

Gly Ala Thr Val Tyr Asp Ile Asp Asn Asn 

491 


PRT 



491 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Ala Tyr Ala Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Thr Ile Ile Tyr Pro Asn Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp 

65 70 75 80 

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Thr Ser Thr Ala Met Asp Leu 

85 90 95 


100 105 110 

Arg Asp Ala Glu Ser Ser Lys Asn Ala Tyr Trp Gly Tyr Phe Asn Val 

492 

11 

PRT 



- 392 - 


492 

Gln Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Phe Leu Ala 

1 5 10 

493 

7 

PRT 


493 


1 5 

494 


PRT 


494 

Gln Gln Gly Ala Thr Val Tyr Asp Ile Asp Asn Asn 

1 5 10 

495 

5 

PRT 


495 

Ala Tyr Ala Met Ile 

1 5 

496 

16 

PRT 


496 

Ile Ile Tyr Pro Asn Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

497 

15 

PRT 

- 393 - 



497 

Asp Ala Glu Ser Ser Lys Asn Ala Tyr Trp Gly Tyr Phe Asn Val 

1 5 10 15 

498 

366 

DNA 


498 


agatgtgcct ctgatatgac ccagactcca tcctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca attgccaggc cagtgagaac atttatagct ttttggcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc ttcagggctt ccactctggc atctggggtc 240 

tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcgacctg 300 

gagtgtgacg atgctgccac ttactactgt caacagggtg ctactgtgta tgatattgat 360 

aataat 366 

499 

384 

DNA 


499 



acagtttctg gaatcgacct cagtgcctat gcaatgatct gggtccgcca ggctccaggg 180 

gaggggctgg aatggatcac aatcatttat cctaatggta tcacatacta cgcgaactgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccgt ctccaaaacc tcgaccgcga tggatctgaa aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag atgcagaaag tagtaagaat 360 

gcttattggg gctactttaa cgtc 384 

500 

33 

DNA 


- 394 - 


500 

caggccagtg agaacattta tagctttttg gcc 33 

501 

21 

DNA 


501 

agggcttcca ctctggcatc t 21 

502 

36 

DNA 


502 

caacagggtg ctactgtgta tgatattgat aataat 36 

503 

15 

DNA 


503 

gcctatgcaa tgatc 15 

504 

48 

DNA 


504 

atcatttatc ctaatggtat cacatactac gcgaactggg cgaaaggc 48 

505 

45 

DNA 


505 

gatgcagaaa gtagtaagaa tgcttattgg ggctacttta acgtc 45 

506 

- 395 - 



PRT 


506 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ile Glu Met Thr Gln Thr Pro Ser Pro 

20 25 30 


35 40 45 

Glu Ser Val Phe Asn Asn Met Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 

50 55 60 

His Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly 

65 70 75 80 

Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu 

85 90 95 

Thr Ile Ser Gly Val Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 

100 105 110 

Gly Tyr Lys Ser Asp Ser Asn Asp Gly Asp Asn Val 

507 


PRT 



507 


1 5 10 15 


20 25 30 

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn 

35 40 45 

Arg Asn Ser Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu 

- 396 - 


50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Thr Gly Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Arg Gly His Pro Gly Leu Gly Ser Gly Asn Ile 

508 


PRT 



508 

Gln Ala Ser Glu Ser Val Phe Asn Asn Met Leu Ser 

1 5 10 

509 

7 

PRT 


509 

Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser 

1 5 

510 

13 

PRT 


510 

Ala Gly Tyr Lys Ser Asp Ser Asn Asp Gly Asp Asn Val 

1 5 10 

511 

5 

PRT 

- 397 - 



511 

Arg Asn Ser Ile Thr 

1 5 


16 

PRT 



Ile Ile Thr Gly Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

513 

10 

PRT 


513 

Gly His Pro Gly Leu Gly Ser Gly Asn Ile 

1 5 10 

514 

372 

DNA 


514 


acatttgcca ttgaaatgac ccagactcca tcccccgtgt ctgccgctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca attgccaggc cagtgagagt gtttttaata atatgttatc ctggtatcag 180 

cagaaaccag ggcactctcc taagctcctg atctatgatg catccgatct ggcatctggg 240 

gtcccatcgc ggttcaaagg cagtggatct gggacacagt tcactctcac catcagtggc 300 

gtggagtgtg acgatgctgc cacttactat tgtgcagggt ataaaagtga tagtaatgat 360 

ggcgataatg tt 372 

515 

369 

DNA 

- 398 - 



515 



acagtctctg gattctccct caacaggaat tcaataacct gggtccgcca ggctccaggg 180 

gaggggctgg aatggatcgg aatcattact ggtagtggta gaacgtacta cgcgaactgg 240 

gcaaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag gccatcctgg tcttggtagt 360 

ggtaacatc 369 

516 

36 

DNA 


516 

caggccagtg agagtgtttt taataatatg ttatcc 36 

517 

21 

DNA 


517 

gatgcatccg atctggcatc t 21 

518 

39 

DNA 


518 

gcagggtata aaagtgatag taatgatggc gataatgtt 39 


15 

DNA 



aggaattcaa taacc 15 

- 399 - 


520 

48 

DNA 


520 

atcattactg gtagtggtag aacgtactac gcgaactggg caaaaggc 48 

521 

30 

DNA 


521 

ggccatcctg gtcttggtag tggtaacatc 30 

522 


PRT 


522 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser 

20 25 30 

Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 

50 55 60 

Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly 

65 70 75 80 

Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu 

85 90 95 

Thr Ile Ser Glu Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 

100 105 110 

Gly Tyr Tyr Ser Gly Pro Ile Ile Thr 

- 400 - 


523 


PRT 



523 


1 5 10 15 


20 25 30 

Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn 

35 40 45 

Asn Tyr Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Ala Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp 

65 70 75 80 

Ala Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ala Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 


100 105 110 

Ala Arg Gly Thr Phe Asp Gly Tyr Glu Leu 

524 


PRT 



524 

Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Tyr Leu Ser 

1 5 10 

525 

7 

PRT 


- 401 - 


525 

Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser 

1 5 

526 

10 

PRT 


526 

Gln Gly Tyr Tyr Ser Gly Pro Ile Ile Thr 

1 5 10 

527 

5 

PRT 


527 

Asn Tyr Tyr Ile Gln 

1 5 

528 

16 

PRT 


528 

Ile Ile Tyr Ala Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Asn Gly 

1 5 10 15 

529 

8 

PRT 


529 

Gly Thr Phe Asp Gly Tyr Glu Leu 

1 5 

530 

363 

- 402 - 


DNA 


530 


acatttgcgc aagtgctgac ccagactgca tcgtccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca attgccagtc cagtcagagt gtttataata actacttatc ctggtatcag 180 

cagaaaccag ggcagcctcc caagctcctg atctatactg catccagcct ggcatctggg 240 

gtcccatcgc ggttcaaagg cagtggatct gggacacagt tcactctcac catcagcgaa 300 

gtgcagtgtg acgatgctgc cacttactac tgtcaaggct attatagtgg tcctataatt 360 

act 363 

531 

366 

DNA 


531 



acagcctctg gattctccct caataactac tacatacaat gggtccgcca ggctccaggg 180 

gaggggctgg aatggatcgg gatcatttat gctggtggta gcgcatacta cgcgacctgg 240 

gcaaacggcc gattcaccat cgccaaaacc tcgtcgacca cggtggatct gaagatgacc 300 

agtctgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gagggacatt tgatggttat 360 

gagttg 366 

532 

36 

DNA 


532 

cagtccagtc agagtgttta taataactac ttatcc 36 

533 

21 

DNA 


533 

- 403 - 


actgcatcca gcctggcatc t 21 

534 

30 

DNA 


534 

caaggctatt atagtggtcc tataattact 30 

535 

15 

DNA 


535 

aactactaca tacaa 15 

536 

48 

DNA 


536 

atcatttatg ctggtggtag cgcatactac gcgacctggg caaacggc 48 

537 

24 

DNA 


537 

gggacatttg atggttatga gttg 24 

538 


PRT 


538 


1 5 10 15 


- 404 - 


20 25 30 

Val Ser Val Pro Val Gly Asp Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Glu Ser Val Tyr Ser Asn Asn Leu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser 

65 70 75 80 


85 90 95 

Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 

100 105 110 

Gln Gly Tyr Tyr Ser Gly Val Ile Asn Ser 

539 


PRT 



539 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Ser Tyr Phe Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu 

50 55 60 

Tyr Ile Gly Phe Ile Asn Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp 

65 70 75 80 

Ala Ser Gly Arg Leu Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu 

85 90 95 


- 405 - 


100 105 110 

Arg Ile Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile 

540 

13 

PRT 



540 

Gln Ser Ser Glu Ser Val Tyr Ser Asn Asn Leu Leu Ser 

1 5 10 

541 

7 

PRT 


541 

Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser 

1 5 

542 

10 

PRT 


542 

Gln Gly Tyr Tyr Ser Gly Val Ile Asn Ser 

1 5 10 

543 

5 

PRT 


543 

Ser Tyr Phe Met Ser 

1 5 

544 

16 

PRT 

- 406 - 



544 

Phe Ile Asn Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Ser Gly 

1 5 10 15 

545 

 

11 

PRT 


545 

Ile Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile 

1 5 10 

546 

366 

DNA 


546 


acatttgccc aagtgctgac ccagactcca tcccctgtgt ctgtccctgt gggagacaca 120 

gtcaccatca gttgccagtc cagtgagagc gtttatagta ataacctctt atcctggtat 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctaca gggcatccaa tctggcatct 240 

ggtgtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300 

ggcgcacagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtcaag gctattatag tggtgtcatt 360 

aatagt 366 

547 

372 

DNA 


547 



acagtgtctg gattctccct cagtagctac ttcatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180 

gaggggctgg aatacatcgg attcattaat cctggtggta gcgcatacta cgcgagctgg 240 

- 407 - 


gcgagtggcc gactcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tagatctgaa aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagga ttcttattgt ttcttatgga 360 


548 

39 

DNA 


548 

cagtccagtg agagcgttta tagtaataac ctcttatcc 39 

549 

21 

DNA 


549 

agggcatcca atctggcatc t 21 

550 

30 

DNA 


550 

caaggctatt atagtggtgt cattaatagt 30 

551 

15 

DNA 


551 

agctacttca tgagc 15 

552 

48 

DNA 


552 

ttcattaatc ctggtggtag cgcatactac gcgagctggg cgagtggc 48 

- 408 - 


553 

33 

DNA 


553 

attcttattg tttcttatgg agcctttacc atc 33 

554 


PRT 


554 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Thr 

35 40 45 

Glu Ser Ile Gly Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr 

85 90 95 

Ile Thr Gly Val Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 

100 105 110 

Gly Tyr Ser Ser Ala Asn Ile Asp Asn Ala 

555 


PRT 



555 


- 409 - 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Lys Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Lys 

50 55 60 

Tyr Ile Gly Tyr Ile Asp Ser Thr Thr Val Asn Thr Tyr Tyr Ala Thr 

65 70 75 80 

Trp Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 

Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 

100 105 110 

Ala Arg Gly Ser Thr Tyr Phe Thr Asp Gly Gly His Arg Leu Asp Leu 

556 

11 

PRT 



556 

Gln Ala Thr Glu Ser Ile Gly Asn Glu Leu Ser 

1 5 10 

557 

7 

PRT 


557 


1 5 

558 


PRT 

- 410 - 



558 

Gln Gln Gly Tyr Ser Ser Ala Asn Ile Asp Asn Ala 

1 5 10 

559 

5 

PRT 


559 

Lys Tyr Tyr Met Ser 

1 5 

560 

17 

PRT 


560 

Tyr Ile Asp Ser Thr Thr Val Asn Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Arg 

1 5 10 15 

Gly 

561 

14 

PRT 


561 

Gly Ser Thr Tyr Phe Thr Asp Gly Gly His Arg Leu Asp Leu 

1 5 10 

562 

366 

DNA 


562 



- 411 - 


gtcaccatca agtgccaggc cactgagagc attggcaatg agttatcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc aggctcccaa gctcctgatc tattctgcat ccactctggc atctggggtc 240 

ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat caccggcgtg 300 

gagtgtgatg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtagtgc taatattgat 360 

aatgct 366 

563 

384 

DNA 


563 



accgtctctg gattctccct cagtaagtac tacatgagct gggtccgcca ggctccagag 180 

aaggggctga aatacatcgg atacattgat agtactactg ttaatacata ctacgcgacc 240 

tgggcgagag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaagatcacc 300 

agtccgacaa gtgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gaggaagtac ttattttact 360 

gatggaggcc atcggttgga tctc 384 

564 

33 

DNA 


564 

caggccactg agagcattgg caatgagtta tcc 33 

565 

21 

DNA 


565 


566 

36 

DNA 




566 

caacagggtt atagtagtgc taatattgat aatgct 36 

567 

15 

DNA 


567 

aagtactaca tgagc 15 

568 

51 

DNA 


568 

tacattgata gtactactgt taatacatac tacgcgacct gggcgagagg c 51 

569 

42 

DNA 


569 

ggaagtactt attttactga tggaggccat cggttggatc tc 42 

570 


PRT 


570 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Thr 

35 40 45 

Glu Ser Ile Gly Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

- 413 - 


50 55 60 

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr 

85 90 95 

Ile Thr Gly Val Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 

100 105 110 

Gly Tyr Ser Ser Ala Asn Ile Asp Asn Ala 

571 


PRT 



571 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Thr Tyr Asn Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ser Ile Thr Ile Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp 

65 70 75 80 

Ala Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu 

85 90 95 

Lys Met Thr Ser Leu Thr Thr Gly Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 

100 105 110 

Arg Ile Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile 

572 

11 


- 414 - 


PRT 


572 

Gln Ala Thr Glu Ser Ile Gly Asn Glu Leu Ser 

1 5 10 

573 

7 

PRT 


573 


1 5 

574 


PRT 


574 

Gln Gln Gly Tyr Ser Ser Ala Asn Ile Asp Asn Ala 

1 5 10 

575 

5 

PRT 


575 

Thr Tyr Asn Met Gly 

1 5 

576 

16 

PRT 


576 

Ser Ile Thr Ile Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 

1 5 10 15 

- 415 - 


577 

11 

PRT 


577 

Ile Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile 

1 5 10 

578 

366 

DNA 


578 



gtcaccatca agtgccaggc cactgagagc attggcaatg agttatcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc aggctcccaa gctcctgatc tattctgcat ccactctggc atctggggtc 240 

ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat caccggcgtg 300 

gagtgtgatg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtagtgc taatattgat 360 

aatgct 366 

579 

372 

DNA 


579 


tcgctggagg agtccggggg tcgcctggta acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120 

acagtctctg gattctccct cagtacctac aacatgggct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg aagtattact attgatggtc gcacatacta cgcgagctgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccgt ctccaaaagc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300 

ctgacaaccg gggacacggc cacctatttc tgtgccagga ttcttattgt ttcttatggg 360 


580 

33 

- 416 - 


DNA 


580 

caggccactg agagcattgg caatgagtta tcc 33 

581 

21 

DNA 


581 


582 

36 

DNA 


582 

caacagggtt atagtagtgc taatattgat aatgct 36 

583 

15 

DNA 


583 

acctacaaca tgggc 15 

584 

48 

DNA 


584 

agtattacta ttgatggtcg cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48 

585 

33 

DNA 


585 

- 417 - 


attcttattg tttcttatgg ggcctttacc atc 33 

586 

105 

PRT 

Artificial Sequence 

Kappa constant domain 

586 

Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 

1 5 10 15 

Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 

20 25 30 

Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 

35 40 45 

Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 

50 55 60 

Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 

65 70 75 80 

Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 

85 90 95 

Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 

587 

315 

DNA 

100 105 


Kappa constant domain 

587 

gtggctgcac catctgtctt catcttcccg ccatctgatg agcagttgaa atctggaact 60 

gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc tatcccagag aggccaaagt acagtggaag 120 

gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc caggagagtg tcacagagca ggacagcaag 180 

gacagcacct acagcctcag cagcaccctg acgctgagca aagcagacta cgagaaacac 240 

aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc 300 

- 418 - 


aacaggggag agtgt 315 

588 

330 

PRT 


Gamma-1 constant domain 

588 

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 

1 5 10 15 

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 

20 25 30 

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 

35 40 45 

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 

50 55 60 

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 

65 70 75 80 

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 

85 90 95 

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 

100 105 110 

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 


Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 

130 135 140 

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 

145 150 155 160 

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 

165 170 175 

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 

180 185 190 

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 



195 200 205 

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 

210 215 220 

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 

225 230 235 240 

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 

245 250 255 

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 

260 265 270 

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 

275 280 285 

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 

290 295 300 

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 

305 310 315 320 

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 

589 

990 

DNA 


325 330 


589 

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60 

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120 

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180 

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240 

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300 

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360 

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420 

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480 

- 420 - 


tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540 

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600 

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660 

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720 

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780 

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840 

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900 

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960 

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 990 

590 

15 

PRT 

Homo sapiens 

590 

Val Pro Pro Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg 

1 5 10 15 

591 

15 

PRT 

Homo sapiens 

591 

Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gln Pro Leu 

1 5 10 15 

592 

15 

PRT 

Homo sapiens 

592 

Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gln Pro Leu Thr Ser Ser 

1 5 10 15 

593 

15 

PRT 

- 421 - 


Homo sapiens 

593 

Val Ala Ala Pro His Arg Gln Pro Leu Thr Ser Ser Glu Arg Ile 

1 5 10 15 

594 

15 

PRT 

Homo sapiens 

594 

Pro His Arg Gln Pro Leu Thr Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln 

1 5 10 15 

595 

15 

PRT 

Homo sapiens 

595 

Gln Pro Leu Thr Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Tyr 

1 5 10 15 

596 

15 

PRT 

Homo sapiens 

596 

Thr Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu Asp 

1 5 10 15 

597 

15 

PRT 

Homo sapiens 

597 

Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile Ser 

1 5 10 15 

598 

- 422 - 


15 

PRT 

Homo sapiens 

598 

Asp Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile Ser Ala Leu Arg 

1 5 10 15 

599 

15 

PRT 

Homo sapiens 

599 

Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr 

1 5 10 15 

600 

15 

PRT 

Homo sapiens 

600 

Ile Leu Asp Gly Ile Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys 

1 5 10 15 

601 

15 

PRT 

Homo sapiens 

601 

Gly Ile Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met 

1 5 10 15 

602 

15 

PRT 

Homo sapiens 

602 

Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met Cys Glu Ser 

- 423 - 


1 5 10 15 

603 

15 

PRT 

Homo sapiens 

603 

Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met Cys Glu Ser Ser Lys Glu 

1 5 10 15 

604 

15 

PRT 

Homo sapiens 

604 

Cys Asn Lys Ser Asn Met Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala 

1 5 10 15 

605 

15 

PRT 

Homo sapiens 

605 

Ser Asn Met Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn 

1 5 10 15 

606 

15 

PRT 

Homo sapiens 

606 

Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu 

1 5 10 15 

607 

15 

PRT 

Homo sapiens 

607 

- 424 - 


Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro Lys Met 

1 5 10 15 

608 

15 

PRT 

Homo sapiens 

608 

Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro Lys Met Ala Glu Lys 

1 5 10 15 

609 

15 

PRT 

Homo sapiens 

609 

Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys 

1 5 10 15 

610 

15 

PRT 

Homo sapiens 

610 

Leu Asn Leu Pro Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser 

1 5 10 15 

611 

15 

PRT 

Homo sapiens 

611 

Pro Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn 

1 5 10 15 


15 

PRT 

- 425 - 


Homo sapiens 


Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu Glu Thr 

1 5 10 15 

613 

15 

PRT 

Homo sapiens 

613 

Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu Glu Thr Cys Leu Val 

1 5 10 15 

614 

15 

PRT 

Homo sapiens 

614 

Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu Glu Thr Cys Leu Val Lys Ile Ile 

1 5 10 15 

615 

15 

PRT 

Homo sapiens 

615 

Gly Phe Asn Glu Glu Thr Cys Leu Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu 

1 5 10 15 

616 

15 

PRT 

Homo sapiens 

616 

Glu Glu Thr Cys Leu Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe 

1 5 10 15 

617 

- 426 - 


15 

PRT 

Homo sapiens 

617 

Cys Leu Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr 

1 5 10 15 

618 

15 

PRT 

Homo sapiens 

618 

Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr 

1 5 10 15 


15 

PRT 

Homo sapiens 


Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gln Asn 

1 5 10 15 

620 

15 

PRT 

Homo sapiens 

620 

Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu 

1 5 10 15 

621 

15 

PRT 

Homo sapiens 

621 

Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu 

- 427 - 


1 5 10 15 

622 

15 

PRT 

Homo sapiens 

622 

Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala 

1 5 10 15 

623 

15 

PRT 

Homo sapiens 

623 

Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg Ala Val 

1 5 10 15 

624 

15 

PRT 

Homo sapiens 

624 

Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg Ala Val Gln Met Ser 

1 5 10 15 

625 

15 

PRT 

Homo sapiens 

625 

Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val 

1 5 10 15 

626 

15 

PRT 

Homo sapiens 

- 428 - 


626 

Glu Gln Ala Arg Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln 

1 5 10 15 

627 

15 

PRT 

Homo sapiens 

627 

Arg Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln 

1 5 10 15 

628 

15 

PRT 

Homo sapiens 

628 

Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys Ala 

1 5 10 15 

629 

15 

PRT 

Homo sapiens 

629 

Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys Ala Lys Asn Leu 

1 5 10 15 

630 

15 

PRT 

Homo sapiens 

630 

Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile 

1 5 10 15 

631 

15 

PRT 

- 429 - 


Homo sapiens 

631 

Phe Leu Gln Lys Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro 

1 5 10 15 

632 

15 

PRT 

Homo sapiens 

632 

Lys Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr 

1 5 10 15 

633 

15 

PRT 

Homo sapiens 

633 

Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala 

1 5 10 15 

634 

15 

PRT 

Homo sapiens 

634 

Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala Ser Leu Leu 

1 5 10 15 

635 

15 

PRT 

Homo sapiens 

635 

Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala Ser Leu Leu Thr Lys Leu 

1 5 10 15 

636 

- 430 - 


15 

PRT 

Homo sapiens 

636 

Asp Pro Thr Thr Asn Ala Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gln Ala Gln 

1 5 10 15 

637 

15 

PRT 

Homo sapiens 

637 

Thr Asn Ala Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp 

1 5 10 15 

638 

15 

PRT 

Homo sapiens 

638 

Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp 

1 5 10 15 

639 

15 

PRT 

Homo sapiens 

639 

Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met Thr Thr 

1 5 10 15 

640 

15 

PRT 

Homo sapiens 

640 

Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met Thr Thr His Leu Ile 

- 431 - 


1 5 10 15 

641 

15 

PRT 

Homo sapiens 

641 

Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser 

1 5 10 15 

642 

15 

PRT 

Homo sapiens 

642 

Leu Gln Asp Met Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu 

1 5 10 15 

643 

15 

PRT 

Homo sapiens 

643 

Met Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln 

1 5 10 15 

644 

15 

PRT 

Homo sapiens 

644 

His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser Leu 

1 5 10 15 

645 

15 

PRT 

Homo sapiens 

- 432 - 


645 

Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser Leu Arg Ala Leu 

1 5 10 15 

646 

15 

PRT 

Homo sapiens 

646 

Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser Leu Arg Ala Leu Arg Gln Met 

1 5 10 15 

647 

111 

PRT 


647 

Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly 

1 5 10 15 

Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu 

20 25 30 

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile 

35 40 45 

Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly 

50 55 60 

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 

65 70 75 80 

Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn 

85 90 95 

Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg 

648 

88 

PRT 

Homo sapiens 

100 105 110 

- 433 - 


648 

Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 

1 5 10 15 

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 

20 25 30 

Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 

35 40 45 

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 

50 55 60 

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 

65 70 75 80 

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 

649 

88 

PRT 

85 

Homo sapiens 

649 

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 

1 5 10 15 

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 

20 25 30 

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 

35 40 45 

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 

50 55 60 


65 70 75 80 

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys 

650 

88 

85 

- 434 - 


PRT 

Homo sapiens 

650 


1 5 10 15 

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 

20 25 30 

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 

35 40 45 

Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 

50 55 60 


65 70 75 80 

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 

651 

111 

PRT 

85 


Humanized antibody 

651 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


50 55 60 


65 70 75 80 

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn 

- 435 - 


85 90 95 

Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 

652 

117 

PRT 

100 105 110 


652 

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 

1 5 10 15 

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Tyr 

20 25 30 

Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 

35 40 45 

Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Ile Gly 

50 55 60 

Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr 

65 70 75 80 

Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Asp 

85 90 95 

Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu 

Val Thr Val Ser Ser 

115 

653 

97 

PRT 

Homo sapiens 

653 

100 105 110 


1 5 10 15 

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 

- 436 - 


20 25 30 

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 

35 40 45 

Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 

50 55 60 


65 70 75 80 


Arg 

654 

97 

PRT 

Homo sapiens 

654 

85 90 95 

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 

1 5 10 15 

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 

20 25 30 

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 

35 40 45 

Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 

50 55 60 


65 70 75 80 


Arg 

655 

98 

85 90 95 

- 437 - 


PRT 

Homo sapiens 

655 

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 

1 5 10 15 

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 

20 25 30 

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 

35 40 45 

Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 

50 55 60 

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 

65 70 75 80 

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 

Ala Lys 

656 


PRT 

Artificial sequence 


656 

85 90 95 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


50 55 60 


- 438 - 


65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 

657 


PRT 


Artificial sequence 


657 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 

658 

166 

PRT 


- 439 - 



658 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 




130 135 140 


145 150 155 160 


659 

16 

PRT 

165 


659 

Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile Gly 

1 5 10 15 

660 

- 440 - 



PRT 


660 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala 

661 


PRT 



661 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


- 441 - 


50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 


662 

366 

DNA 



662 



gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagc attaacaatg aattatcctg gtatcagcag 180 

aaaccagggc agcgtcccaa gctcctgatc tatagggcat ccactctggc atctggggtc 240 



aatgct 366 

663 

375 

DNA 


663 



acagcctctg gattctccct cagtaactac tacgtgacct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg aatcatttat ggtagtgatg aaacggccta cgcgacctgg 240 



- 442 - 


gcaaaattta acttg 375 

664 

450 

PRT 


664 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 




130 135 140 

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 

145 150 155 160 

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 

165 170 175 

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 


Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 

- 443 - 



Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 

210 215 220 

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 

225 230 235 240 

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 

245 250 255 

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 

260 265 270 

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 

275 280 285 

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg 

290 295 300 

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 

305 310 315 320 

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 

325 330 335 

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 

340 345 350 

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 

355 360 365 

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 

370 375 380 

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 

385 390 395 400 

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 

405 410 415 

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 

420 425 430 

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 

Gly Lys 

435 440 445 

- 444 - 


450 

665 

450 

PRT 


665 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 




130 135 140 


145 150 155 160 


165 170 175 




- 445 - 




210 215 220 


225 230 235 240 


245 250 255 


260 265 270 


275 280 285 


290 295 300 


305 310 315 320 


325 330 335 


340 345 350 


355 360 365 


370 375 380 


385 390 395 400 


405 410 415 


420 425 430 


435 440 445 

- 446 - 


Gly Lys 

450 

666 

216 

PRT 


666 

Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp 

1 5 10 15 

Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu 

20 25 30 

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 

35 40 45 

Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 

50 55 60 

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 

65 70 75 80 

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile 

85 90 95 

Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val 

100 105 110 

Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 


Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 

130 135 140 

Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 

145 150 155 160 

Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 

165 170 175 

Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 


Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 

- 447 - 



Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 

210 215 

667 


PRT 


667 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Glu Thr Ile Tyr Ser Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 

50 55 60 

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val 

65 70 75 80 

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr 

85 90 95 


100 105 110 

Gly Tyr Ser Gly Ser Asn Val Asp Asn Val 

668 


PRT 



668 


1 5 10 15 


- 448 - 


20 25 30 

Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu 

35 40 45 

Asn Asp His Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 

50 55 60 

Glu Tyr Ile Gly Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser 

65 70 75 80 

Trp Ala Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 


100 105 110 

Val Arg Gly Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro 

669 

366 

DNA 



669 



gtcaccatca attgccaggc cagtgagacc atttacagtt ggttatcctg gtatcagcag 180 

aagccagggc agcctcccaa gctcctgatc taccaggcat ccgatctggc atctggggtc 240 

ccatcgcgat tcagcggcag tggggctggg acagagtaca ctctcaccat cagcggcgtg 300 

cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtggtag taatgttgat 360 

aatgtt 366 

670 

378 

DNA 


670 


gagcagctga aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacacttacc 120 

- 449 - 


tgcacagcct ctggattctc cctcaatgac catgcaatgg gctgggtccg ccaggctcca 180 

gggaaggggc tggaatacat cggattcatt aatagtggtg gtagcgcacg ctacgcgagc 240 

tgggcagaag gccgattcac catctccaga acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 300 

agtctgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgtca gagggggtgc tgtttggagt 360 

attcatagtt ttgatccc 378 

671 


PRT 


671 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 


65 70 75 80 

Gly Val Pro Ser Arg Phe Val Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr 

85 90 95 


100 105 110 

Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asn Ala 

672 


PRT 



672 


- 450 - 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Val Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Phe Ile Thr Met Ser Asp Asn Ile Asn Tyr Ala Ser Trp 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Arg Ser Arg Gly Trp Gly Thr Met Gly Arg Leu Asp Leu 

673 

369 

DNA 



673 



gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttatgaca acaactactt atcctggttt 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac tctggcatct 240 

ggggtcccat cgcggttcgt gggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcaca 300 


gataatgcc 369 

674 

375 

DNA 


674 

- 451 - 



tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acccctggga cacccctgac actcacctgc 120 

acagcctctg gattctccct cagtgtctac tacatgaact gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg attcattaca atgagtgata atataaatta cgcgagctgg 240 


ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagga gtcgtggctg gggtacaatg 360 

ggtcggttgg atctc 375 

675 


PRT 


675 


1 5 10 15 

Leu Pro Gly Ala Ile Cys Asp Pro Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro 

20 25 30 

Val Ser Ala Pro Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Glu Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Asp Ser 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asp Ala 

676 


PRT 



- 452 - 


676 


1 5 10 15 

Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Thr 

20 25 30 

Pro Gly Gly Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu 

35 40 45 

Asn Ala Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 

50 55 60 

Glu Trp Ile Gly Phe Ile Thr Leu Asn Asn Asn Val Ala Tyr Ala Asn 

65 70 75 80 

Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 

Leu Lys Met Thr Ser Pro Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 

100 105 110 

Ala Arg Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu 

677 

369 

DNA 



677 


atatgtgacc ctgtgctgac ccagactcca tctcccgtat ctgcacctgt gggaggcaca 120 

gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttatgaga acaactattt atcctggttt 180 

cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac tctggattct 240 

ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccattaca 300 


gatgatgcc 369 

678 

378 

DNA 

- 453 - 



678 


gagcagctga aggagtccgg aggaggcctg gtaacgcctg gaggaaccct gacactcacc 120 

tgcacagcct ctggattctc cctcaatgcc tactacatga actgggtccg ccaggctcca 180 

gggaaggggc tggaatggat cggattcatt actctgaata ataatgtagc ttacgcgaac 240 

tgggcgaaag gccgattcac cttctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 300 

agtccgacac ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca ggagtcgtgg ctggggtgca 360 

atgggtcggt tggatctc 378 

679 


PRT 


679 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Val Asp Asp Asn Asn Trp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Arg 

50 55 60 

Gly Gln Pro Pro Lys Tyr Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Ala Gly Gly Phe Ser Gly Asn Ile Phe Ala 

680 



- 454 - 


PRT 


680 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Gly Gly Phe Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 

Arg Gly Gly Pro Gly Asn Gly Gly Asp Ile 

681 

366 

DNA 



681 


acatttgccc aagtgctgac ccagactcca tcgcctgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca actgccaggc cagtcagagt gttgatgata acaactggtt aggctggtat 180 

cagcagaaac gagggcagcc tcccaagtac ctgatctatt ctgcatccac tctggcatct 240 


gacctggagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtgcag gcggttttag tggtaatatc 360 

tttgct 366 

- 455 - 


682 

366 

DNA 


682 



acagtctctg gcttctccct cagtagctat gcaatgagct gggtccgcca ggctccagga 180 

aaggggctgg agtggatcgg aatcattggt ggttttggta ccacatacta cgcgacctgg 240 

gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgag aatcaccagt 300 

ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag gtggtcctgg taatggtggt 360 

gacatc 366 

683 


PRT 


683 


1 5 10 15 


20 25 30 

Val Ser Val Pro Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ser Ser 

35 40 45 

Gln Ser Val Tyr Asn Asn Phe Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 

50 55 60 

Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly 

65 70 75 80 

Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu 

85 90 95 

Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu 

100 105 110 

Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala 

- 456 - 


684 


PRT 



684 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Asp Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Ala Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser 

65 70 75 80 

Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp 

85 90 95 


100 105 110 

Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Tyr Gly Asp Phe Asp Arg Leu Asp Leu 

685 

366 

DNA 



685 


acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcgcccgtgt ctgtacctgt gggaggcaca 120 

gtcaccatca agtgccagtc cagtcagagt gtttataata atttcttatc gtggtatcag 180 

cagaaaccag ggcagcctcc caagctcctg atctaccagg catccaaact ggcatctggg 240 

gtcccagata ggttcagcgg cagtggatct gggacacagt tcactctcac catcagcggc 300 

- 457 - 


gtgcagtgtg acgatgctgc cacttactac tgtctaggcg gttatgatga tgatgctgat 360 

aatgct 366 

686 

384 

DNA 


686 


tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac gctcacctgc 120 

acagtctctg gaatcgacct cagtgactat gcaatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg aatcatttat gctggtagtg gtagcacatg gtacgcgagc 240 

tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatcacc 300 

agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatggata cgatgactat 360 

ggtgatttcg atcgattgga tctc 384 

687 


PRT 


687 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln 

50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


- 458 - 


100 105 110 

Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala 

688 


PRT 



688 

Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Ser Gly 

1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Asn Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 

50 55 60 

Trp Ile Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Trp 

65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 


689 

366 

DNA 



689 



gtcaccatca aatgccaggc cagtcagagc attaacaatg aattatcctg gtatcagcag 180 

- 459 - 


aaatcagggc agcgtcccaa gctcctgatc tatagggcat ccactctggc atctggggtc 240 



aatgct 366 

690 

375 

DNA 


690 

atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tctcaggtgt ccagtgtcag 60 


acagcctctg gattctccct cagtaactac tacatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180 

aaggggctgg aatggatcgg aatgatttat ggtagtgatg aaacagccta cgcgaactgg 240 



gcaaaattta acttg 375 

691 

450 

PRT 


691 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Ile 

50 55 60 


65 70 75 80 


- 460 - 


85 90 95 


100 105 110 




130 135 140 


145 150 155 160 


165 170 175 






210 215 220 


225 230 235 240 


245 250 255 


260 265 270 


275 280 285 


290 295 300 


305 310 315 320 


325 330 335 

- 461 - 



340 345 350 


355 360 365 


370 375 380 


385 390 395 400 


405 410 415 


420 425 430 


Gly Lys 

450 

692 

450 

PRT 

435 440 445 


692 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 

Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Ala Ile 

50 55 60 


65 70 75 80 


- 462 - 


85 90 95 


100 105 110 




130 135 140 


145 150 155 160 


165 170 175 






210 215 220 


225 230 235 240 


245 250 255 


260 265 270 


275 280 285 


290 295 300 


305 310 315 320 


325 330 335 

- 463 - 



340 345 350 


355 360 365 


370 375 380 


385 390 395 400 


405 410 415 


420 425 430 


Gly Lys 

450 

693 

217 

PRT 

435 440 445 


693 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


50 55 60 


65 70 75 80 


- 464 - 


85 90 95 

Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 

100 105 110 




130 135 140 


145 150 155 160 


165 170 175 






210 215 

694 

33 

DNA 


694 

caggccagtc agagcattaa caatgagtta tcc 33 

695 

36 

DNA 


695 

caacagggtt atagtctgag gaacattgat aatgct 36 

696 

48 

DNA 

- 465 - 



696 

atcatctatg gtagtgatga aaccgcctac gctacctccg ctataggc 48 

697 

36 

DNA 


 

697 

gatgatagta gtgactggga tgcaaagttc aacttg 36 

698 

336 

DNA 


698 

gctatccaga tgacccagtc tccttcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 

atcacttgcc aggccagtca gagcattaac aatgagttat cctggtatca gcagaaacca 120 

gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcatccactc tggcatctgg ggtcccatca 180 

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 

gatgattttg caacttatta ctgccaacag ggttatagtc tgaggaacat tgataatgct 300 

ttcggcggag ggaccaaggt ggaaatcaaa cgtacg 336 

699 


PRT 


699 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


- 466 - 


50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


700 

360 

DNA 

100 105 110 


700 

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 

tcctgtgcag cctctggatt ctccctcagt aactactacg tgacctgggt ccgtcaggct 120 

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggcatc atctatggta gtgatgaaac cgcctacgct 180 

acctccgcta taggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac cctgtatctt 240 

caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt actgtgctag agatgatagt 300 

agtgactggg atgcaaagtt caacttgtgg ggccaaggga ccctcgtcac cgtctcgagc 360 

701 

651 

DNA 


701 






ttcggcggag ggaccaaggt ggaaatcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360 

ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420 

aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480 

aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540 

- 467 - 


accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600 

catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651 

702 

217 

PRT 


702 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 




130 135 140 


145 150 155 160 


165 170 175 



- 468 - 





210 215 

703 

1350 

DNA 


703 






agtgactggg atgcaaagtt caacttgtgg ggccaaggga ccctcgtcac cgtctcgagc 360 

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 660 

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 900 

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 

atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 

- 469 - 


cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 

704 

450 

PRT 


704 


1 5 10 15 


20 25 30 


35 40 45 


50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 


100 105 110 




130 135 140 


145 150 155 160 


165 170 175 




- 470 - 




210 215 220 


225 230 235 240 


245 250 255 


260 265 270 


275 280 285 


290 295 300 


305 310 315 320 


325 330 335 


340 345 350 

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 

355 360 365 


370 375 380 


385 390 395 400 


405 410 415 


420 425 430 


Gly Lys 

435 440 445 

- 471 - 


450 

705 

705 

DNA 


705 

atgaagtggg taacctttat ttcccttctg tttctcttta gcagcgctta ttccgctatc 60 

cagatgaccc agtctccttc ctccctgtct gcatctgtag gagacagagt caccatcact 120 

tgccaggcca gtcagagcat taacaatgag ttatcctggt atcagcagaa accagggaaa 180 

gcccctaagc tcctgatcta tagggcatcc actctggcat ctggggtccc atcaaggttc 240 

agcggcagtg gatctgggac agacttcact ctcaccatca gcagcctgca gcctgatgat 300 

tttgcaactt attactgcca acagggttat agtctgagga acattgataa tgctttcggc 360 

ggagggacca aggtggaaat caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 420 

ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480 

tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540 

caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600 

acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 660 

ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 705 

706 

235 

PRT 


706 

Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala 

1 5 10 15 

Tyr Ser Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 

20 25 30 

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn 

35 40 45 

Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 

50 55 60 

- 472 - 


Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 

65 70 75 80 

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 

85 90 95 

Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu 

100 105 110 

Arg Asn Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 


Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 

130 135 140 

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 

145 150 155 160 

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 

165 170 175 

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 


Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 


Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 

210 215 220 

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 

225 230 235 

707 

1404 

DNA 


707 

atgaagtggg taacctttat ttcccttctg tttctcttta gcagcgctta ttccgaggtg 60 

cagctggtgg agtctggggg aggcttggtc cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 120 

gcagcctctg gattctccct cagtaactac tacgtgacct gggtccgtca ggctccaggg 180 

aaggggctgg agtgggtcgg catcatctat ggtagtgatg aaaccgccta cgctacctcc 240 

gctataggcc gattcaccat ctccagagac aattccaaga acaccctgta tcttcaaatg 300 

- 473 - 


aacagcctga gagctgagga cactgctgtg tattactgtg ctagagatga tagtagtgac 360 

tgggatgcaa agttcaactt gtggggccaa gggaccctcg tcaccgtctc gagcgcctcc 420 

accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 480 

gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540 

tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600 

tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 660 

tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gcccaaatct 720 

tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 780 

gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840 

acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 900 

gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta cgccagcacg 960 

taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1020 

aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1080 

aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1140 

aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1200 

gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1260 

tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320 

gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380 

agcctctccc tgtctccggg taaa 1404 

708 

468 

PRT 


708 

Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala 

1 5 10 15 

Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 

20 25 30 

Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser 

35 40 45 


- 474 - 


50 55 60 

Trp Val Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser 

65 70 75 80 

Ala Ile Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 

85 90 95 

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 

100 105 110 

Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp 


Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 

130 135 140 

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 

145 150 155 160 

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 

165 170 175 

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 


Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 


Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 

210 215 220 

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 

225 230 235 240 

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 

245 250 255 

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 

260 265 270 

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 

275 280 285 

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 

290 295 300 

- 475 - 


Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr 

305 310 315 320 

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 

325 330 335 

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 

340 345 350 

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 

355 360 365 

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 

370 375 380 

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 

385 390 395 400 

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 

405 410 415 

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 

420 425 430 

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 

435 440 445 

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 

450 455 460 

Ser Pro Gly Lys 

465 

709 

111 

PRT 


709 


1 5 10 15 


20 25 30 


- 476 - 


35 40 45 


50 55 60 


65 70 75 80 


85 90 95 

Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 

710 

11 

PRT 

Homo sapiens 

710 

100 105 110 

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 

1 5 10 

711 

11 

PRT 

Homo sapiens 

711 

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala 

1 5 10 


11 

PRT 

Homo sapiens 


Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 

1 5 10 

713 

7 

PRT 

- 477 - 


Homo sapiens 

713 

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 

1 5 

714 

7 

PRT 

Homo sapiens 

714 

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 

1 5 

715 

7 

PRT 

Homo sapiens 

715 

Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 

1 5 

716 

5 

PRT 

Homo sapiens 

716 

Ser Asn Tyr Met Ser 

1 5 

717 

16 

PRT 

Homo sapiens 

717 

Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 

1 5 10 15 

718 

17 

- 478 - 


212> PRT 

Homo sapiens 

718 

Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 

1 5 10 15 

Gly 


330 

PRT 




Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 

1 5 10 15 

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 

20 25 30 

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 

35 40 45 

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 

50 55 60 

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 

65 70 75 80 

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 

85 90 95 

Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 

100 105 110 

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 


Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 

130 135 140 

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 

- 479 - 


145 150 155 160 

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 

165 170 175 

Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 


His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 


Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 

210 215 220 

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 

225 230 235 240 

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 

245 250 255 

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 

260 265 270 

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 

275 280 285 

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 

290 295 300 

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 

305 310 315 320 

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 

720 

297 

DNA 

325 330 


720 

atccagatga cccagtctcc ttcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60 

acttgccagg ccagtcagag cattaacaat gagttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 120 

aaagccccta agctcctgat ctatagggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 180 

- 480 - 


ttcagcggca gtggatctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 240 

gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagtctga ggaacattga taatgct 297 

721 

333 

DNA 


721 

gcctatgata tgacccagac tccagcctcg gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60 

atcaagtgcc aggccagtca gagcattaac aatgaattat cctggtatca gcagaaacca 120 

gggcagcgtc ccaagctcct gatctatagg gcatccactc tggcatctgg ggtctcatcg 180 

cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240 

gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag ggttatagtc tgaggaatat tgataatgct 300 

ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgt 333 

722 

648 

DNA 


722 

atccagatga cccagtctcc ttcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60 

acttgccagg ccagtcagag cattaacaat gagttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 120 

aaagccccta agctcctgat ctatagggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 180 

ttcagcggca gtggatctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 240 

gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagtctga ggaacattga taatgctttc 300 

ggcggaggga ccaaggtgga aatcaaacgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 360 

ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 420 

ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 480 

tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 540 

ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 600 

cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 648 

723 

333 

DNA 

- 481 - 



723 






ttcggcggag ggaccaaggt ggaaatcaaa cgt 333 

724 

327 

DNA 


724 






agtgactggg atgcaaagtt caacttg 327 

725 

351 

DNA 


725 

cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60 

tgcacagcct ctggattctc cctcagtaac tactacgtga cctgggtccg ccaggctcca 120 

gggaaggggc tggaatggat cggaatcatt tatggtagtg atgaaacggc ctacgcgacc 180 

tgggcgatag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 240 

agtctgacag ccgcggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatgatag tagtgactgg 300 

gatgcaaaat ttaacttgtg gggccaaggc accctggtca ccgtctcgag c 351 

726 

224 

- 482 - 


PRT 

Homo sapiens 

726 

Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala 

1 5 10 15 

Phe Gly Gln Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu 

20 25 30 

Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu 

35 40 45 

Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr 

50 55 60 

Arg Gly Tyr Ser Ile Phe Ser Tyr Ala Thr Lys Arg Gln Asp Asn Glu 

65 70 75 80 

Ile Leu Ile Phe Trp Ser Lys Asp Ile Gly Tyr Ser Phe Thr Val Gly 

85 90 95 

Gly Ser Glu Ile Leu Phe Glu Val Pro Glu Val Thr Val Ala Pro Val 

100 105 110 

His Ile Cys Thr Ser Trp Glu Ser Ala Ser Gly Ile Val Glu Phe Trp 


Val Asp Gly Lys Pro Arg Val Arg Lys Ser Leu Lys Lys Gly Tyr Thr 

130 135 140 

Val Gly Ala Glu Ala Ser Ile Ile Leu Gly Gln Glu Gln Asp Ser Phe 

145 150 155 160 

Gly Gly Asn Phe Glu Gly Ser Gln Ser Leu Val Gly Asp Ile Gly Asn 

165 170 175 

Val Asn Met Trp Asp Phe Val Leu Ser Pro Asp Glu Ile Asn Thr Ile 


Tyr Leu Gly Gly Pro Phe Ser Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu 


Lys Tyr Glu Val Gln Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro 

210 215 220 

727 

- 483 - 


468 

PRT 

Homo sapiens 

727 

Met Leu Ala Val Gly Cys Ala Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ala Ala Pro 

1 5 10 15 

Gly Ala Ala Leu Ala Pro Arg Arg Cys Pro Ala Gln Glu Val Ala Arg 

20 25 30 

Gly Val Leu Thr Ser Leu Pro Gly Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Pro 

35 40 45 

Gly Val Glu Pro Glu Asp Asn Ala Thr Val His Trp Val Leu Arg Lys 

50 55 60 

Pro Ala Ala Gly Ser His Pro Ser Arg Trp Ala Gly Met Gly Arg Arg 

65 70 75 80 

Leu Leu Leu Arg Ser Val Gln Leu His Asp Ser Gly Asn Tyr Ser Cys 

85 90 95 

Tyr Arg Ala Gly Arg Pro Ala Gly Thr Val His Leu Leu Val Asp Val 

100 105 110 

Pro Pro Glu Glu Pro Gln Leu Ser Cys Phe Arg Lys Ser Pro Leu Ser 


Asn Val Val Cys Glu Trp Gly Pro Arg Ser Thr Pro Ser Leu Thr Thr 

130 135 140 

Lys Ala Val Leu Leu Val Arg Lys Phe Gln Asn Ser Pro Ala Glu Asp 

145 150 155 160 

Phe Gln Glu Pro Cys Gln Tyr Ser Gln Glu Ser Gln Lys Phe Ser Cys 

165 170 175 

Gln Leu Ala Val Pro Glu Gly Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Val Ser Met 


Cys Val Ala Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Ser Lys Thr Gln Thr Phe 


Gln Gly Cys Gly Ile Leu Gln Pro Asp Pro Pro Ala Asn Ile Thr Val 

- 484 - 


210 215 220 

Thr Ala Val Ala Arg Asn Pro Arg Trp Leu Ser Val Thr Trp Gln Asp 

225 230 235 240 

Pro His Ser Trp Asn Ser Ser Phe Tyr Arg Leu Arg Phe Glu Leu Arg 

245 250 255 

Tyr Arg Ala Glu Arg Ser Lys Thr Phe Thr Thr Trp Met Val Lys Asp 

260 265 270 

Leu Gln His His Cys Val Ile His Asp Ala Trp Ser Gly Leu Arg His 

275 280 285 

Val Val Gln Leu Arg Ala Gln Glu Glu Phe Gly Gln Gly Glu Trp Ser 

290 295 300 

Glu Trp Ser Pro Glu Ala Met Gly Thr Pro Trp Thr Glu Ser Arg Ser 

305 310 315 320 

Pro Pro Ala Glu Asn Glu Val Ser Thr Pro Met Gln Ala Leu Thr Thr 

325 330 335 

Asn Lys Asp Asp Asp Asn Ile Leu Phe Arg Asp Ser Ala Asn Ala Thr 

340 345 350 

Ser Leu Pro Val Gln Asp Ser Ser Ser Val Pro Leu Pro Thr Phe Leu 

355 360 365 

Val Ala Gly Gly Ser Leu Ala Phe Gly Thr Leu Leu Cys Ile Ala Ile 

370 375 380 

Val Leu Arg Phe Lys Lys Thr Trp Lys Leu Arg Ala Leu Lys Glu Gly 

385 390 395 400 

Lys Thr Ser Met His Pro Pro Tyr Ser Leu Gly Gln Leu Val Pro Glu 

405 410 415 

Arg Pro Arg Pro Thr Pro Val Leu Val Pro Leu Ile Ser Pro Pro Val 

420 425 430 

Ser Pro Ser Ser Leu Gly Ser Asp Asn Thr Ser Ser His Asn Arg Pro 

435 440 445 

Asp Ala Arg Asp Pro Arg Ser Pro Tyr Asp Ile Ser Asn Thr Asp Tyr 

450 455 460 

- 485 - 


Phe Phe Pro Arg 

465 

728 

918 

PRT 

Homo sapiens 

728 

Met Leu Thr Leu Gln Thr Trp Val Val Gln Ala Leu Phe Ile Phe Leu 

1 5 10 15 

Thr Thr Glu Ser Thr Gly Glu Leu Leu Asp Pro Cys Gly Tyr Ile Ser 

20 25 30 

Pro Glu Ser Pro Val Val Gln Leu His Ser Asn Phe Thr Ala Val Cys 

35 40 45 

Val Leu Lys Glu Lys Cys Met Asp Tyr Phe His Val Asn Ala Asn Tyr 

50 55 60 

Ile Val Trp Lys Thr Asn His Phe Thr Ile Pro Lys Glu Gln Tyr Thr 

65 70 75 80 

Ile Ile Asn Arg Thr Ala Ser Ser Val Thr Phe Thr Asp Ile Ala Ser 

85 90 95 

Leu Asn Ile Gln Leu Thr Cys Asn Ile Leu Thr Phe Gly Gln Leu Glu 

100 105 110 

Gln Asn Val Tyr Gly Ile Thr Ile Ile Ser Gly Leu Pro Pro Glu Lys 


Pro Lys Asn Leu Ser Cys Ile Val Asn Glu Gly Lys Lys Met Arg Cys 

130 135 140 

Glu Trp Asp Gly Gly Arg Glu Thr His Leu Glu Thr Asn Phe Thr Leu 

145 150 155 160 

Lys Ser Glu Trp Ala Thr His Lys Phe Ala Asp Cys Lys Ala Lys Arg 

165 170 175 

Asp Thr Pro Thr Ser Cys Thr Val Asp Tyr Ser Thr Val Tyr Phe Val 


Asn Ile Glu Val Trp Val Glu Ala Glu Asn Ala Leu Gly Lys Val Thr 

- 486 - 



Ser Asp His Ile Asn Phe Asp Pro Val Tyr Lys Val Lys Pro Asn Pro 

210 215 220 

Pro His Asn Leu Ser Val Ile Asn Ser Glu Glu Leu Ser Ser Ile Leu 

225 230 235 240 

Lys Leu Thr Trp Thr Asn Pro Ser Ile Lys Ser Val Ile Ile Leu Lys 

245 250 255 

Tyr Asn Ile Gln Tyr Arg Thr Lys Asp Ala Ser Thr Trp Ser Gln Ile 

260 265 270 

Pro Pro Glu Asp Thr Ala Ser Thr Arg Ser Ser Phe Thr Val Gln Asp 

275 280 285 

Leu Lys Pro Phe Thr Glu Tyr Val Phe Arg Ile Arg Cys Met Lys Glu 

290 295 300 

Asp Gly Lys Gly Tyr Trp Ser Asp Trp Ser Glu Glu Ala Ser Gly Ile 

305 310 315 320 

Thr Tyr Glu Asp Arg Pro Ser Lys Ala Pro Ser Phe Trp Tyr Lys Ile 

325 330 335 

Asp Pro Ser His Thr Gln Gly Tyr Arg Thr Val Gln Leu Val Trp Lys 

340 345 350 

Thr Leu Pro Pro Phe Glu Ala Asn Gly Lys Ile Leu Asp Tyr Glu Val 

355 360 365 

Thr Leu Thr Arg Trp Lys Ser His Leu Gln Asn Tyr Thr Val Asn Ala 

370 375 380 

Thr Lys Leu Thr Val Asn Leu Thr Asn Asp Arg Tyr Leu Ala Thr Leu 

385 390 395 400 

Thr Val Arg Asn Leu Val Gly Lys Ser Asp Ala Ala Val Leu Thr Ile 

405 410 415 

Pro Ala Cys Asp Phe Gln Ala Thr His Pro Val Met Asp Leu Lys Ala 

420 425 430 

Phe Pro Lys Asp Asn Met Leu Trp Val Glu Trp Thr Thr Pro Arg Glu 

435 440 445 

- 487 - 


Ser Val Lys Lys Tyr Ile Leu Glu Trp Cys Val Leu Ser Asp Lys Ala 

450 455 460 

Pro Cys Ile Thr Asp Trp Gln Gln Glu Asp Gly Thr Val His Arg Thr 

465 470 475 480 

Tyr Leu Arg Gly Asn Leu Ala Glu Ser Lys Cys Tyr Leu Ile Thr Val 

485 490 495 

Thr Pro Val Tyr Ala Asp Gly Pro Gly Ser Pro Glu Ser Ile Lys Ala 

500 505 510 

Tyr Leu Lys Gln Ala Pro Pro Ser Lys Gly Pro Thr Val Arg Thr Lys 

515 520 525 

Lys Val Gly Lys Asn Glu Ala Val Leu Glu Trp Asp Gln Leu Pro Val 

530 535 540 

Asp Val Gln Asn Gly Phe Ile Arg Asn Tyr Thr Ile Phe Tyr Arg Thr 

545 550 555 560 

Ile Ile Gly Asn Glu Thr Ala Val Asn Val Asp Ser Ser His Thr Glu 

565 570 575 

Tyr Thr Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Thr Leu Tyr Met Val Arg Met 

580 585 590 

Ala Ala Tyr Thr Asp Glu Gly Gly Lys Asp Gly Pro Glu Phe Thr Phe 

595 600 605 

Thr Thr Pro Lys Phe Ala Gln Gly Glu Ile Glu Ala Ile Val Val Pro 

610 615 620 

Val Cys Leu Ala Phe Leu Leu Thr Thr Leu Leu Gly Val Leu Phe Cys 

625 630 635 640 

Phe Asn Lys Arg Asp Leu Ile Lys Lys His Ile Trp Pro Asn Val Pro 

645 650 655 

Asp Pro Ser Lys Ser His Ile Ala Gln Trp Ser Pro His Thr Pro Pro 

660 665 670 

Arg His Asn Phe Asn Ser Lys Asp Gln Met Tyr Ser Asp Gly Asn Phe 

675 680 685 

Thr Asp Val Ser Val Val Glu Ile Glu Ala Asn Asp Lys Lys Pro Phe 

- 488 - 


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Pro Glu Asp Leu Lys Ser Leu Asp Leu Phe Lys Lys Glu Lys Ile Asn 

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Thr Glu Gly His Ser Ser Gly Ile Gly Gly Ser Ser Cys Met Ser Ser 

725 730 735 

Ser Arg Pro Ser Ile Ser Ser Ser Asp Glu Asn Glu Ser Ser Gln Asn 

740 745 750 

Thr Ser Ser Thr Val Gln Tyr Ser Thr Val Val His Ser Gly Tyr Arg 

755 760 765 

His Gln Val Pro Ser Val Gln Val Phe Ser Arg Ser Glu Ser Thr Gln 

770 775 780 

Pro Leu Leu Asp Ser Glu Glu Arg Pro Glu Asp Leu Gln Leu Val Asp 

785 790 795 800 

His Val Asp Gly Gly Asp Gly Ile Leu Pro Arg Gln Gln Tyr Phe Lys 

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Gln Asn Cys Ser Gln His Glu Ser Ser Pro Asp Ile Ser His Phe Glu 

820 825 830 

Arg Ser Lys Gln Val Ser Ser Val Asn Glu Glu Asp Phe Val Arg Leu 

835 840 845 

Lys Gln Gln Ile Ser Asp His Ile Ser Gln Ser Cys Gly Ser Gly Gln 

850 855 860 

Met Lys Met Phe Gln Glu Val Ser Ala Ala Asp Ala Phe Gly Pro Gly 

865 870 875 880 

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Gly Gly Tyr Met Pro Gln 

915 

900 905 910 

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