(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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이들의 CRP 수준이 37% 감소하고, 그리고 심근 경색, 발작, 동맥 재혈관화, 불안정한 협심증으로 위한 입원, 또
는 심혈관 원인으로 인한 사망의 발생률이 상당히 감소하는 것으로 밝혀졌다. Ridker et al., N Engl J Med.
2008 Nov 9 [Epub ahead of print].
일부 암 및 다른 질환의 병인에서 IL-6의 직접적인 역할에 추가하여, 만성적으로 상승된 IL-6 수준은 환자의 행
복 및 삶의 질에 부정적인 영향을 주는 것으로 보인다. 가령, 상승된 IL-6 수준은 악액질과 발열, 그리고 감소
된 혈청 알부민과 연관되는 것으로 보고되었다. Gauldie et al., 1987, PNAS 84:7251-7253; Heinric et al.,
1990, 265:621-636; Zamir et al., 1993, Metabolism 42:204-208; Zamir et al., 1992, Arch Surg, 127:170-
174. 중화 항체에 의한 IL-6 저해는 암 환자에서 발열 및 악액질을 개선하는 것으로 보고되었지만, 이들 환자의
혈청 알부민 수준에서 개선은 보고되지 않았다(Emille et al., 1994, Blood, 84:2472-2479; Blay et al.,
1992, Cancer Research 52:3317-3322; Bataille et al., 1995, Blood, 86: 685-691).
다양한 연구에서, 암 환자에서 CRP는 가치있는 예후 인자이고, 상승된 CRP 수준이 불량한 결과를 예언하는 것으
로 제시되었다(참조: Hefler et al, Clin Cancer Res, 2008 Feb 1;14(3):710-4; Nagaoka et al, Liver Int,
2007 Oct;27(8):1091-7; Heikkila et al, J Epidemiol Community Health, 2007 Sep;61(9):824-33, Review;
Hara et al, Anticancer Res, 2007 Jul-Aug;27(4C):3001-4; Polterauer et al, Gynecol Oncol, 2007
Oct;107(1):114-7, Epub 2007 Jul 6; Tingstedt et al, Scand J Gastroenterol, 2007 Jun;42(6):754-9; Suh
et al, Support Care Cancer, 2007 Jun;15(6):613-20, Epub 2007 Jan 18; Gerhardt et al, World J
Gastroenterol, 2006 Sep 14;12(34):5495-500; McArdle et al, Urol Int, 2006;77(2):127-9; Guillem et al,
Dis Esophagus, 2005;18(3):146-50; Brown et al, Cancer, 2005 Jan 15;103(2):377-82). 감소된 혈청 알부민
(저알부민혈증) 역시 암을 비롯한 많은 심각한 질병에서 발병률 및 치사율의 증가와 연관된다(가령, Vigano et
al., Arch Intern Med, 2000 Mar 27;160(6):861-8; Hauser et al., Support Care Cancer, 2006
Oct;14(10):999-1011; Seve et al., Cancer, 2006 Dec 1;107(11):2698-705). 저알부민혈증과 불량한 환자 결과
사이에 명백한 연결고리는 직접적인 알부민 주입을 통하여 알부민 수준을 복원시키면 환자 생존이 촉진될 수 있
음을 암시하지만, 알부민 주입 단독은 진행된 암 환자(Demirkazik et al., Proc Am Soc Clin Oncol 21: 2002
(abstr 2892)) 또는 다른 치명적인 질환 환자 군(Wilkes et al., Ann Intern Med, 2001 Aug 7;135(3):149-64에
서 재검토됨)의 생존을 개선시키지 못하였다.
Glasgow 예후 점수(GPS)는 알부민(< 35 ㎎/ℓ = 1 점) 및 CRP(> 10 ㎎/ℓ = 1 점)의 수준을 통합하는 염증-기
초된 예후 점수이다(Forrest et al., Br J Cancer, 2004 May 4;90(9):1704-6). 2004년 도입된 이후, Glasgow
예후 점수는 위-식도암, 비-소세포폐암, 결장직장 암, 유방암, 난소암, 기관지 암, 그리고 전이성 신장 암을 비
롯한 다수의 암에서 사망 예측인자로서 예후 가치를 갖는 것으로 이미 확인되었다(Forrest et al., Br J
Cancer, 2004 May 4;90(9):1704-6; Sharma et al., Clin Colorectal Cancer, 2008 Sep;7(5):331-7; Sharma et
al., Eur J Cancer, 2008 Jan;44(2):251-6; McMillan et al., Nutr Cancer, 2001;41(1-2):64-9; McMillan,
Proc Nutr Soc, 2008 Aug;67(3):257-62; Ramsey et al., Cancer, 2007 Jan 15;109(2):205-12).
U.S. 특허 출원 공개 번호 20080081041(항-IL-6 항체를 이용한 암 치료 관련)에서는 IL-6이 질병 활성과 연관되
고, 그리고 CRP가 IL-6 활성의 대리 마커이기 때문에, 항-IL-6 항체로 IL-6을 중화시킴으로써 CRP의 지속적인
억제가 생물학적 활성을 획득하는데 필수적인 것으로 간주될 수 있다고 개시한다(CNTO 328, Zaki et al., Int J
Cancer, 2004 Sep 10;111(4):592-5). 동일한 특허 출원에서 양성 및 악성 전립선 질환 환자에서 IL-6과 CRP의
상관관계가 McArdle(McArdle et al. 2004 Br J Cancer 91(10):1755-1757)에 의해 이미 조사되었다고 지시한다.
McArdle는 전립선암 환자와 비교하여 양성 질환 환자에서 IL-6과 CRP의 농도 간에 유의적인 차이가 없다는 것을
발견하였고, 암 환자에서는 종양 등급이 증가할수록 IL-6과 CRP 농도 둘 모두에 유의적인 증가가 있다고 보고하
였다. 86명의 전립선암 환자에 대한 평균 혈청 CRP 값은 1.8 ㎎/ℓ이었다. 이에 근거하여, 상기 특허 출원에서
발명자들은 6 ㎎/㎏의 항-IL-6 항체(CNTO 328)가 격주로 투여되는 제안된 약량 및 일정을 가정하고, 그리고 이
것이 전이성 HRPC를 가진 개체에서 CRP의 지속적인 억제를 달성할 것이라고 주장한다.
IL-6 신호전달은 JAK1, JAK2, 그리고 JAK3을 비롯한 세포질 티로신 키나아제의 Jak-Tyk 집단에 의해 매개된다
(Murray J Immunol. 2007 Mar 1;178(5):2623-9). Sivash 등은 구강 편평 암종 세포에서 사이클로펜테논 프로스
타글란딘 15d-PGJ2에 의한 IL-6-매개된 JAK 신호전달의 폐기를 보고한다(British Journal of Cancer (2004)
91, 1074-1080.). 이들 결과는 JAK1, JAK2, 또는 JAK3의 저해제가 IL-6의 길항제로 이용될 수 있음을
암시한다.
공개특허 10-2011-0112308
Ulanova 등은 비-수용체 단백질 티로신 키나아제 Syk의 저해(siRNA을 이용)가 표피 세포에 의한 IL-6 생산을 감
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