(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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크기 사이에 유의한 상관관계"를 확인하였다(Id). 더 나아가, 이들 저자는 "CRP-양성 군에서 전반적인 생존과
재발-없는 생존율이 CRP-음성 군에서 생존율과 비교하여 훨씬 낮다."라는 것을 확인하였다(Id). 이들 저자는 환
자의 수술전 CRP 수준이 독립적이고 간세포 암종을 앓는 환자에서 불량한 예후와 조기 재발의 유의한 예측 지시
자라고 결론하였다.
다른 연구자들에 의해 유사한 상관관계가 확인되었다. 가령, Karakiewicz 등은 혈청 CRP가 독립적이고 신장 세
포 암종-특이적 사망의 유익한 예측자라는 것을 확인하였다(Karakiewicz, P.I., et al., Cancer, 110(6):1241-
1247 (2007)). 따라서 암 환자, 특히 진행된 암을 앓는 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 농도를 감소시키는
방법 및/또는 치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
다양한 형태의 진행된 암을 앓는 8명의 환자(결장직장암(3), NSCLC(1), 담관암(1), 그리고 중피종(2))는 80 ㎎
(2명의 환자), 160 ㎎(3명의 환자) 또는 320 ㎎(3명의 환자)의 Ab1 단일클론 항체의 단일 1-시간 정맥내 주사가
투약되었다. Ab1 단일클론 항체의 다른 용량은 상기 검사 집단에 투여되지 않았다.
환자는 투약 이전에, 그리고 투약후 적어도 8주 동안 주1회 평가되었다. 각 평가 시점에서, 환자는 혈청 CRP 농
도에 대하여 스크리닝되었다. CRP 농도는 라텍스-부착된 항-CRP 항체(즉, Roche CRP Tinaquant
)를 이용한 C-반응성 단백질 입자-증대된 면역비탁법에 의해 정량되었다. 간단히 말하면, 대략 1.0 ㎖의 환자
시료 혈청이 수집되고 플라스틱 수집 튜브에서 보관되었다. 시료는 적절한 완충액 내로 배치되고, 그리고 반응
을 시작시키기 위하여 라텍스 미세입자에 결합된 항-CRP 항체가 상기 시료에 첨가되었다. 접합된 라텍스 미세입
자를 보유하는 이들 항-CRP 항체는 시료 내에서 항원과 반응하여 항원/항체 복합체를 형성한다. 응집 이후에,
이는 Roche/Hitachi Modular P 검광자를 이용하여 혼탁도에 대하여 측정되었다.
결과
혈청 CRP 수준은 조사된 모든 환자에서 상당히 감소하였다(도 40). 혈청 CRP 수준에서 감소는 급속하고, 이러한
감소의 대략 90%가 Ab1 투여후 1주 이내에 발생하고, 그리고 연장된 점감된 수준이 적어도 최종 측정이 수행될
때(최대 12주)까지 지속되었다. 결장직장 암을 앓는 1명의 환자를 제외하고 모든 사례에서, CRP 수준은 1주 이
내에 정상 참고 범위(5-6 ㎎/ℓ이하) 이하로 하락하였다. 상기 결장직장 암 환자는 본 연구의 4주 시점에 유사
한 정상적인 수준을 달성하였다. 따라서 진행된 암 환자에 Ab1의 투여는 혈청 CRP 수준의 급속하고 지속된 억제
를 유발할 수 있다.
실시예 26 Ab1은 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 혈청 CRP를 억제한다.
도입
혈청 CRP 농도는 류머티스성 관절염을 앓는 환자에서 강한 예후 지시자로서 확인되었다. 높은 수준의 CRP를 갖
는 류머티스성 관절염을 앓는 환자는 거의 보편적인 악화를 보였다(Amos et al., 1 Br. Med. J. 195-97
(1977)). 반대로, 낮은 CRP 수준을 갖는 환자는 질환 진행을 보이지 않았는데, 이는 류머티스성 관절염을 효과
적으로 치료하기 위하여 낮은 수준의 CRP를 유지하는 것이 필요하다는 것을 암시하였다(Id). 금, D-페니실아민,
클로로퀸, 또는 댑손의 류머티스성 관절염 치료 섭생 동안 CRP의 추적은 CRP 수준이 지속적으로 통제될 때, 첫
6개월의 치료후 방사선학적 악화가 저해된다는 것을 지시하였다(Dawes et al., 25 Rheumatology 44-49
(1986)). CRP 생산과 방사선학적 진행 간에 고도로 유의한 상관관계가 확인되었다(van Leeuwen et al., 32
(Supp. 3) Rheumatology 9-13 (1997). 다른 연구에서, 활성 류머티스성 관절염을 앓는 환자의 경우에, 비정상
적으로 상승된 CRP의 억제는 기능적 검사 측정규준에서 개선을 유발하는 반면, 지속된 CRP 상승은 동일한 측정
규준에서 악화와 연관되는 것으로 밝혀졌다(Devlin et al., 24 J. Rheumatol. 9-13 (1997)). CRP 재-상승이 없
으면 추가의 악화는 관찰되지 않았는데, 이는 류머티스성 관절염 치료에 대한 실용적인 후보로서 CRP 억제를 지
시하였다(Id). 따라서 류머티스성 관절염 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(CRP) 농도를 감소시키는 방법 및/또는
치료제가 당분야에서 여전히 요구된다.
방법
공개특허 10-2011-0112308
활성 류머티스성 관절염을 앓고 CRP ≥10 ㎎/ℓ를 갖는 127명의 환자는 4가지 치료 군으로 분할되었다. 하나의
군에서 환자는 16주 시험의 시작 시점에 한 번, 그리고 8주 시점에 다시 한 번, 위약(n=33), 80 ㎎(n=32), 160
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