(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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소시킬 수는 있지만 제거하지는 못한다. 이들 예방적 방법이 항상 효과적이지는 않고 일부 환자의 경우에 금기
이며, 그리고 항응고제가 잠재적으로 치명적인 부작용, 예를 들면, 대량 출혈을 유발할 수 있기 때문에, 이들
환자에서 혈전증을 예방하는 대안적 방법이 요구된다. 이들 방법은 환자 결과를 개선할 것이다.
인터루킨-6(이하"IL-6")(일명 인터페론-β2; B-세포 분화 인자; B-세포 자극 인자-2; 간세포 자극 인자; 하이브
리도마 성장 인자; 및 형질세포종 성장 인자)은 급성 염증 반응의 조절, B-세포 및 T-세포 분화를 비롯한 특이
적 면역 반응의 조절, 골 대사, 혈소판형성, 상피 증식, 월경, 신경 세포 분화, 신경 보호, 노화, 암, 그리고
알츠하이머병에서 발생되는 염증 반응과 같은 다수의 생물학적 과정에 관여하는 다기능성 사이토킨이다(참조:
A. Papassotiropoulos et al, Neurobiology of Aging, 22:863-871 (2001)).
IL-6은 신호-전달 당단백질 gp130 및 IL-6 수용체("IL-6R")(일명 gp80)의 적어도 하나의 소단위로 구성된 수용
체 복합체를 통하여 세포 반응을 촉진시키는 사이토킨 집단의 구성원이다. IL-6R은 또한 가용성 형태("sIL-
6R")로 존재할 수 있다. IL-6은 IL-6R에 결합하여, 신호-전달 수용체 gp130을 이합체화시킨다(참조: Jones, SA,
J. Immunology, 175:3463-3468 (2005)).
인간에서, IL-6을 인코딩하는 유전자는 5개 엑손 및 4개 인트론으로 조직되며, 7p21에서 염색체 7의 짧은 팔에
맵핑(mapping)된다. IL-6 RNA의 번역 및 번역후 프로세싱은 성숙 형태에서 184개 아미노산을 포함하는 21 내지
28 kDa의 단백질을 발생시킨다(참조: A. Papassotiropoulos, et al, Neurobiology of Aging, 22:863-871
(2001)).
본 명세서에서 더욱 상세하게 기술된 바와 같이, IL-6은 피로, 악액질, 자가면역 질환, 골격계 질환, 암, 심장
질환, 비만, 당뇨병, 천식, 알츠하이머병 및 다발성 경화증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다수의 질환과
이상의 발생에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 광범위한 질환과 이상에서 IL-6의 확인된 관련성으로 인
하여, IL-6과 연관된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 조성물 및 방법뿐만 아니라, IL-6과 연관된 질환 또는 이
상을 갖는 환자를 확인하기 위한 스크리닝 방법이 당분야에서 여전히 요구된다. 특히 바람직한 항-IL-6 조성물
은 환자에게 투여될 때 최소한의 부작용을 나타내거나, 또는 부작용을 최소화시키는 것들이다. IL-6과 연관된
질환 또는 이상을 감소 또는 저해하는 조성물 또는 방법은 병든 환자에게 유익하다.
IL-6의 기능은 면역 반응에 국한되지 않는데, 그 이유는 IL-6이 조혈, 혈소판형성, 파골세포 형성, C-반응성 단
백질(CRP) 및 혈청 아밀로이드 A(SAA) 단백질의 상승을 유발하는 간 급성기 반응의 유도에서 작용하기
때문이다. 상피 각질형성세포, 신장 혈관사이 세포, 골수종 및 형질세포종 세포에 대한 성장 인자인 것으로 알
려져 있다(Grossman et al., 1989 Prot Natl Acad Sci., 86, (16) 6367-6371; Horii et al., 1989, J
Immunol, 143, 12, 3949-3955; Kawano et al., 1988, Nature 332, 6159, 83-85). IL-6은 단핵세포/대식세포,
섬유아세포, 상피 각질형성세포, 혈관 내피 세포, 신장 혈관사이 세포, 신경교 세포, 연골세포, T 및 B-세포 및
일부 종양 세포를 비롯한 광범위한 세포 유형에 의해 생산된다(Akira et al, 1990, FASEB J., 4, 11, 2860-
2867). IL-6을 구성적으로 생산하는 종양 세포를 제외하고, 정상 세포들은 적절하게 자극되지 않으면, IL-6을
발현하지 않는다.
유방암, 백혈병, 난소암, 전립선암, 췌장암, 림프종, 폐암, 신장 세포 암종, 결장직장 암, 그리고 다발성 골수
종(가령, Chopra et al., 2004, MJAFI 60:45-49; Songur et al., 2004, Tumori 90:196-200; Blay et al.,
1992, Cancer Research 52:3317-3322; Nikiteas et al., 2005, World J. Gasterenterol. 11:1639-1643;
reviewed in Heikkila et al., 2008, Eur J Cancer, 44:937-945)을 비롯한 다양한 유형의 암에서 상승된 IL-6
수준이 관찰되었다. 앞서 언급된 바와 같이, IL-6은 적어도 일부 유형의 암의 증식 또는 생존을 촉진시키는데
역할을 하거나, 또는 하는 것으로 의심된다. 게다가, 이들 연구 중에서 일부는 IL-6 수준과 환자 결과 사이에
상관관계를 증명하였다. 종합하면, 이들 결과는 IL-6의 저해가 치료요법적으로 유익할 수 있다는 가능성을 암시
한다. 실제로, 임상 연구(Trikha et al., 2003, Clinical Cancer Research 9:4653-4665에서 재검토됨)에서, 특
히 IL-6이 암 세포 증식 또는 생존을 촉진하는데 직접적인 역할을 하는 암에서 다양한 항-IL-6 항체의 투여에
기인한 환자 결과에서 상당한 개선이 밝혀졌다.
공개특허 10-2011-0112308
앞서 언급된 바와 같이, IL-6은 간 급성기 반응을 촉진하여, CRP의 증가된 생산 및 상승된 혈청 CRP 수준을 초
래한다. 이런 이유로, C-반응성 단백질(CRP)은 IL-6 활성의 대리 마커(surrogate marker)를 포함하는 것으로 보
고되었다. 따라서 상승된 IL-6 활성은 혈청 CRP의 측정을 통하여 검출될 수 있다. 역으로, 예로써, 중화 항-IL-
6 항체의 투여를 통한 IL-6 활성의 효과적인 저해는 혈청 CRP 수준의 결과적인 감소에 의해 검출될 수 있다.
최근의 임상 시험에서, 상승된 CRP(2.0 ㎎/ℓ 이상)을 갖는 명백하게 건강한 개체에 로수바스타틴을 투여하면,
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