layout magma 4 2001 def - Genootschap van Maag-Darm-Leverartsen

die spontaan een colitis ontwikkelen die sterke gelijkenis vertoontmet IBD. Opvallend daarbij is, dat er muizenstammen zijndie wel gevoelig zijn voor de ziekte en stammen die ongevoeligzijn.Groot voordeel van muizenonderzoek boven humaanonderzoek is dat muizen binnen een bepaalde stam genetischvolstrekt identiek zijn, in tegenstelling tot de grote genetischediversiteit tussen mensen. Met andere woorden: zowel de genetischeals klinische heterogeniteit wordt sterk gereduceerd indiermodellen. Bovendien kunnen potentieel storende omgevingsfactoren,zoals voeding, worden gecontroleerd en identiekworden gehouden. Dit maakt de kans op gen-identificatieveel groter. Het idee is dat middels deze benadering genen – endaarmee pathogenetische mechanismen – kunnen worden ontrafelddie ook relevant kunnen zijn voor humane IBD.Door gevoelige en ongevoelige stammen onderling metelkaar te kruisen gedurende twee generaties, ontstaat een populatiemuizen waarin iedere muis een unieke combinatie heeftvan genetisch materiaal van beide voorouders. Sommige nakomelingenzullen het gen/de genen die de colitisgevoeligheidbepalen, hebben gekregen van de gevoelige stam. Door middelvan zogenaamde whole genome screens kunnen de chromosomalegebieden worden geïdentificeerd die co-segregeren met degevoeligheid voor de ziekte. De daadwerkelijke genen en mutatieskunnen vervolgens worden geïdentificeerd volgens verschillendebenaderingen: formele genetische studies waarbij steedskleiner wordende chromosomale gebieden worden teruggekruistvan de gevoelige muizenstam op de resistente stam;microarray-onderzoek, waarbij met behulp van genenchipswordt gekeken welke genen in het geïdentificeerde chromosomalegebied anders tot expressie komen in de gevoelige versusde resistente stam, en ten slotte kandidaatgenstudies, waarbij diegenen die zich in het geïdentificeerde gebied bevinden, wordenonderzocht waarvan op grond van functie aannemelijk is dat zebetrokken zouden kunnen zijn bij de gevoeligheid voor deziekte.Deze benadering hebben wij toegepast op diverse muismodellenvoor IBD. Dat heeft geleid tot identificatie van verschillendegenen en mutaties daarin. Eén van de genen betreft hetinterleukine-12-gen. Het is al langer bekend dat dit cytokineeen belangrijke rol speelt bij de ziekte van Crohn, getuige ondermeer de sterk verhoogde expressie van dit cytokine in de darmbij patiënten met deze ziekte en het therapeutisch effect vananti-interleukine-12. Wij hebben inmiddels het moleculairemechanisme op basis waarvan de sterk verhoogde IL-12-productiebij gevoelige muizen ontstaat grotendeels ontrafeld. Ofdit mechanisme ook relevant is voor humane IBD, wordtmomenteel onderzocht.Andere onderzoekslijnen die voortvloeien uit de resultatenvan de genome screens, betreffen de rol van NFχB-signaaltransductieen de rol van tight junction proteins (eiwitten die eenbelangrijke rol spelen in het handhaven van de mucosale integriteit).Deze mechanismen worden zowel in diermodellen alsin patiëntenmateriaal onderzocht. Meer recent zijn in samenwerkingmet dr. Reina Mebius studies gestart naar de rol vanhet stroma van de darmwand in de regulatie van de immuunresponsin de darm, met als doel te onderzoeken welke rol hetstroma speelt in de organisatie van het lymfoïdesysteem van dedarm en de betrokkenheid hiervan bij inflammatie.Het is de hoop dat deze studies leiden tot zowel een beterinzicht in pathogenetische mechanismen als tot nieuwe aanknopingspuntenvoor therapeutische interventie.De onderzoeksgroep bestaat uit: dr. Gerd Bouma (MDL-artsio), drs.Toon Zwiers (biochemicus), drs. Michelle Borm (aio),prof. Georg Kraal (immunoloog), dr. Reina Mebius (immunologe)en drs. Brenda Olivier (aio).LeidenDe basale research bij het LUMC zal een wat andere oriëntatiekrijgen na het recente terugtreden van prof. dr. CockLamers als afdelingshoofd, de benoeming van dr. Ad Masclee inMaastricht en de komst van dr. Daan Hommes met enkelemedewerkers vanuit het AMC. Het onderzoek op het gebiedvan de maag-darmhormonen en de neurogastro-enterologie/motiliteitzal daardoor plaatsmaken voor een krachtigeimpuls ten behoeve van het basaal en klinisch onderzoek naardikkedarmkanker en chronische ontstekingsziekten in hetmaagdarmkanaal (voor dit laatste zie ook het artikel over hetInitiative Crohn and Colitis Ulcerosa, elders in dit nummer).ONDERZOEK VAN HET DEGRADOOMDe groep rond dr. ir. Hein Verspaget onderzoekt wat wordtgenoemd het ‘gastro-intestinale degradoom’. Dit degradoomomvat mechanismen die betrokken zijn bij weefselbeschadigingen herstel in ontstekingen van het maagdarmkanaal en de lever,die tevens een rol spelen in invasiviteit, (neo-)angiogenese enmetastasering van kanker in maag, darm en lever. Het accent ligtdaarbij nu op onderzoek naar functie en regulatie van proteolytischeenzymen, als matrix metalloproteïnasen en plasminogeenactivatoren,op eiwit- en genetisch niveau. Zo wordt de interactievan deze proteasen met groeifactoren en cytokinesonderzocht, zowel op in vitro-modellen als in translationeelonderzoek met patiënten. Daarnaast wordt onderzocht of deze▲mechanismen bijdragen aan de effectiviteit van (immuun)inter-MAGMA 71