CURS 13 FIZIOPATOLOGIA IMUNITATII I. ReacÄ iile ... - Fiziopatologie

DEPARTAMENTUL III - TIINE FUNCIONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timioara,
Tel/Fax: +40 256 493085
CURS 13
FIZIOPATOLOGIA IMUNITATII
I. Reaciile de hipersensibilitate
DEFINIIE: rspunsuri imunologice exagerate sau necontrolate care produc lezarea
esuturilor stoase
CLASIFICARE:
~ sursa de antigene împotriva crora este îndreptat rspunsul imun patologic
‣ Alergiile = antigene exogene (alergene) reacii alergice
‣ Autoimunitatea = antigenele proprii boli autoimune
‣ Aloimunitatea = antigene de la alte persoane rejetul grefelor, accidente transfuzionale
~ mecanismul de producere al leziunilor tisulare
‣ Original - 2 tipuri:
• Imediat (mediat de mecanisme umorale) se declaneaz imediat dup
expunerea la antigenul sensibilizant
• Întârziat (mediat de mecanisme celulare) se declaneaz dup o perioad de
laten de 24-48 ore de la expunerea la antigenul sensibilizant
‣ Din 1968 - 4 tipuri ( clasificare Coombs & Gell):
• Tip I: reacia anafilactic
• Tip II: reacia citotoxic sau mediat de anticorpi
• Tip III: reacia mediat de complexe imune
• Tip IV: reacia mediat celular
Tip I: Reacia anafilactic (vezi astmul bronic i ocul anafilactic)
Apare la indivizii atopici care
• prezint predispoziia genetic pentru manifestri alergice (antecendente heredo-colaterale
alergice)
- un printe atopicincidena manifestrilor alergice: 40%
- ambii prini atopiciincidena la 80%
• produc cantiti mari de IgE IgE seric
• au un nr. de recept Fc în mastocite
• au ci resp i piele mult mai sensibile la stimuli specifici i nespecifici (teste cutanate
pozitive)
Patogenie:
‣ În urma primului contact cu alergenul:
1

- eliberarea IL4 (interleukinei 4) din LTh2 activate determin proliferarea celulelor B
specifice alergenului care a declanat rspunsul imun (selecie clonal) cu transformarea
acestora in plasmocite ce sintetizeaz IgE depunerea IgE pe membrana mastocitelor i
bazofilelor = sensibilizare
- eliberarea IL5 din LTH2 stimuleaz diferenierea eozinofilelor la nivel medular i
trecerea acestora în sânge (eozinofilie), precum i recrutarea acestora
‣ La al doilea contact cu alergenul:
- alergenul se leag de 2 molecule de IgE fixate pe membrana mastocituluidegranularea
mastocitar, cu eliberarea mediatorilor reaciei anafilactice
~ momentul sintezei
mediatori primari (preformai in granulatiile mastocitelor si bazofilelor)
histamina i serotonina
factor chemotactic pentru eozinofile (ECF)
factor chemotactic pentru neutrofile (NCF)
secundari (neo-formati din fosfolipidelelipide membranare)
leucotriene (LB 4 , C 4 , D 4 )
prostaglandine
factor de activare plachetara (PAF)
~ actiunea lor
o mediatori care cresc permeabilitatea vasculari contract musculatura neted
bronici intestinal Reacie imediat
• histamina (determina si senzatia de mancarime, precum si secretia glandelor
mucoase)
• serotonina
• leucotrienele LC 4 si LD 4 (cei mai puternici agenti bronhoconstrictori i
constituie susbstanta lent reactiva a anafilaxiei = SRS-A)
o factori chemotactici Reacie tardiv
• factorul chemotactic pentru eozinofile (EFN)
• factorul chemotactic pentru neutrofile (NCF)
• leucotriena LB 4 (cel mai puternic chemoatractor)
Tipuri de reacie anafilactic:
• reacie local:
• La nivelul mucoasei nazale
‣ rinita alergica (sub actiunea histaminei eliberata din mastocite se produce
staza si congestie locala + hiperpermeabilizare vasculara cu pierdere de lichid
plasmatic la suprafata mucoasei senzatia de nas infundat + rinoree +
mancarime cu strnut)
• La nivelul mucoasei bronice
‣ astm bronsic (sub actiunea mediatorilor reactiei anafilactice se produce
ingustarea bronsiilor prin spasm al musculaturii bronsice, edem al
mucoasei, hipersecretie de mucus vascos si aderent dispnee expiratorie
paraxistic + respiratie suieratoare denumita wheezing + tuse, expectoratie)
• La nivelul tegumentului:
‣ Dermatita atopic
• La nivel gastro-intestinal:
• reacie în compartimentul intravascular:
‣ Urticarie (eruptie cutanata + prurit)
2

‣ Angioedem (edem subcutanat localizat: palpebral, al buzelor, genital etc. + dispnee +
colici intestinale)
‣ oc anafilactic (vasodilataie foarte intens cu colaps vascular, +/- edem glotic)
Controlul rspunsului alergic:
- Sistemul nervos vegetativ (SNV): epinefrina, acetilcolinaacioneaz pe receptorii mastocitelor
i celulelor inti controleaz:
1. degranularea mastocitelor
2. rspunsul celulelor int la mediatori
- receptorii H 2 pentru histamin
- receptorii H 2 determin:
• creterea secreiei gastrice
• scderea eliberrii de histamina din mastocitele bazofile feed-back
negativ
- receptorii H 1 determin:
• contracia musculaturii netede bronice bronhoconstricie
• crete permeabilitatea vascular edem
• vasodilataie creterea fluxului sanguin congestie
Tip II: Citotoxicitatea dependent de anticorpi
- se caracterizeaz prin formarea de anticorpi specifici IgG sau IgM orientati impotriva unor
antigene de pe membrana unor celule int reacia Ac cu Atg va determina distrugerea celulei
sau alterri funcionale ale acesteia
-sunt implicate 4 mecanisme patogenice
1. Citoliza mediata de activarea complementului, în cazul Ac de tip IgM:
- liza directa a celulelor int
- opsonizarea si fagocitoza
2. Fagocitoza celulelor care poarta Ag, în cazul Ac de tip IgG, cand in urma reaciei Ag – Ac
celulele tint sunt captate de ctre macrofagele SRE splenic i hepatic (acestea au receptori pentru
Fc a IgG)
3. Citotoxicitate dependenta de Ac (ADCC) implic distrugerea celulelor in de ctre celulele
NK
- distrugerea celulelor int de ctre celulele NK care au receptori pentru regiunea Fc a Ac se
leag de Ac care au reacionat cu Ag de pe celula int celulele NK elibereaz substane toxice
care distrug celula int
4. Fixarea de Ac pe receptorii celulelor inta:
- modularea funciei celulare;
- blocarea funciei receptorilor.
Sistemul complementului:
• sistem de proteine plasmatice, cele mai importante fiind notate de la C1 la C9, cu rol de amplificare a
spunsului imun umoral. Aceste fraciuni proteice sunt prezente în plasma si lichidul interstiial în stare
inactivi se activeaz în cascad (fiecare factor activat constituie o enzim care cliveaz urmatorul factor).
• exist 3 ci de activare a complementului:
- calea clasic, rapid, activat de complexele Atg-Atc unde Atc sunt IgG sau IgM
3

- calea altern, lent, activat de complexe Atg-Atc unde Atc sunt IgA sau IgD, de endotoxine
bacteriene, venin de arpe, factori nefritici, properdina
- calea lectinei: lectina (Mannose-binding lectin: MBL), component normal a serului, sintetizat la
nivel hepatic, se leag de resturi glucidice sau glicoproteice din structura microorganismelor,
determinând activarea complementului. MBL formeaz un complex cu 2 proteaze (MASP I i II:
MBL-associated serine proteases). MASP acioneaz asupra C4 i C2 pentru a genera C3 convertaza
ii clasice.
• scopul final al activarii complementului este formarea secvenei terminale efectoare C5-C9, un complex care
prin asamblarea pe membranele celulare formeaz pori transmembranari ce permit fluxul bidirecional de ioni
i micromolecule, intrarea apei i citoliz osmotic.
• are rol de amplificarea rspunsului imun prin actiunea urmatoarele substante biologic active
- C5a, C3a (anafilatoxine) degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberare de histamin
- C3b opsonizarea bacteriilor
- C5a & C5,6,7 efect chemotactic pt. mf & Mf
Forme clinice pentru HS tip II:
1. Citoliza prin activarea complementului
• Accidentele transfuzionale:
- în cadrul transfuziilor incompatibile în sistemul ABO, anticorpii din clasa IgM ai
receptorului (aglutininele alfa sau beta) reactioneaz cu antigenii (aglutinogenii A sau B)
de pe suprafaa hematiilor donatorului i produc hemoliza rapid intravascular prin
activarea complementului.
• Sindromul Goodpasture
- glomerulonefrit cu Ac tip IgG orientati impotriva Ag intrinseci din MB glomerular
reactia Ag-Ac activeaz local sistemul complementului
infiltrat inflamator local
eliberarea enz. lizozomale
distrucia enzimatic a MB
eliberare de noi Ag în circulaie amplific formarea de noi Ac
- Ac formai pot reaciona încruciat cu Ag similari structural din MB a vaselor pulmonare
vasculit pulmonar la unii pacieni cu GN
2. Fagocitarea celulelor sensibilizate
• Anemii hemolitice autoimune (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare)
- producere de Ac antieritrocitari din clasa IgG care reacioneaz cu Ag din membrana
eritrocitar
- eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sunt fagocitate de ctre macrofagele SRE
splenic
• Anemii determinate de medicamente (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare)
- fixarea Penicilinei pe membrana eritrocitelor inducerea sintezei de IgG împotriva
complexului eritrocit-medicament eritrocitele sunt sensibilizate prin fixarea IgG
i/sau a complementului eritrofagocitoz splenic
• Eritroblastoza noului nscut
- apare în cazul incompatibilitii Rh: mama Rh (-), ft Rh (+)
- la prima sarcin, în cursul naterii, hematiile ftului ce prezint pe suprafa antigenul
Rh intr în contact cu sistemul imun al mamei Rh (-), ceea ce va induce sinteza la
mam de Atc antiRh
- la sarcinile ulterioare, cu persistena incompatibilitii, crete titrul anticorpilor
antiRh în sângele matern i acetia trec în circulaia fetal prin microleziuni ale
placentei i în cursul naterii, inducând liza hematiilor fetale. Ftul se nate cu
4

anemie hemolitic i prezint riscul apariiei icterului nuclear (daca valorile
bilirubinei indirecte depesc 20 mg%).
- tratamentul const în administrarea la mam în primele 72 de ore dup natere de
anticorpi IgG antiRh, ce previn sensibilizarea matern prin distrucia rapid i
eliminarea din circulaie a eritrocitelor Rh (+).
3. Fixarea de Ac pe receptori de pe membrana celulelor int
• boala Graves
- hipertiroidism indus de o imunoglobulin tireostimulant, care acioneaz prin fixare
pe receptorul TSH.
• miastenia gravis
- oboseal muscular sever la repetarea unor miri, produs de blocarea transmiterii
neuromusculare prin producerea de anticorpi îndreptai împotriva receptorilor pentru
ACh din membrana postsinaptic a plcii motorii.
Tip III: Hipersensibilitatea mediat prin complexe imune
- leziunile tisulare sunt produse prin formarea si depozitarea de complexe imune;
- sediul de elecie al depozitrii complexelor imune îl reprezint MB (membranele bazale)
endoteliale din întreg organismul (MB vascular, glomerular, sinovial)
Complexele imune = agregate de Ag i Ac specifici cu:
- raport corespunztor între concentraia de Ag i Ac complexe mari înlturate rapid
de ctre macrofagele SRE din ficat i splin prin fagocitoz
- în prezena unui exces de Ag complexe imune solubile, micromoleculare nu pot fi
fagocitate persist în circulaie se depun la nivelul membranelor bazale din organism
forme sistemice de HS tip III
(prototip: boala serului)
- în prezena unui exces de Ac complexe imune insolubile, de tipul macroagregatelor
precipit la locul de formare forme locale de HS tip III
(prototip: reactia Arthus)
Antigenii ce intra in componena complexelor imune pot fi:
externi:
- microbieni si virali: GN poststreptococica, din endocardita bacteriana, din boli infectioase
(febra tifoida, sifilis, mononucleoza infectioasa), GN si artritele din hepatita B
- medicamente (Chinina, Chinidina, Fenacetina) sau hormoni anemie i trombocitopenie (vezi
fiziopatologia seriei eritrocitare)
- seruri antitoxice (antitetanic, antidifteric) boala serului
interni:
- antigeni intrinseci (ADN), implicai în producerea bolilor autoimune: lupusul eritematos
sistemic, artrita reumatoidi tiroidita autoimun.
- antigeni tumorali: GN din cancerul de colon, bronhogen, renal
Anticorpii: IgG, IgM, IgA
Etapele producerii leziunilor în cadrul HS de tip III:
1) formarea complexelor imune si depozitarea complexelor imune la nivelul tesuturilor din
organism
5

2) activarea complementului cu eliberarea anafilatoxinelor si a factorilor chemotactici
• eliberarea anafilatoxinelor C3a i C5a permeabilitii endoteliului vascular,
degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberarea aminelor vasoactive r. vasculara
• eliberarea factorilor chemotactici C5,6,7 atragerea PMN neutrofile r. celulara
(infiltrat inflamator)
3) declanarea unei reacii inflamatorii cu exudat si infiltrat celular inflamator bogat în
microfage
• activarea fagocitelor eliberare proteazelor lizozomale & radicalilor liberi de
oxigen, si a altor mediatori ai inflamaiei leziuni la nivelul membranei bazale
glomerulare, capilare i sinoviale articulare cu: glomerulonefrit, vasculita & artrita
tumefiere i dureri articulare, urticarie, inflamarea ganglionilor limfatici, febr
• fixarea CI pe receptorii pt. Fc de pe membrana trombocitelor: declanarea aderrii i
agregrii plachetare formarea locala de microtrombi ce agraveaz leziunile prin
ischemia secundar obstrurii vaselor
± activarea coagularii pe cale intrinsec cu depozitare de fibrini fibroz local
Forme clinice ale HS tip III:
-în funcie de locul desfurrii reaciei antigen-anticorp, distingem 2 forme:
• sistemic (când depozitarea complexelor imune afecteaz unul sau mai multe esuturi sau
organe):
1. Boala serului
2. Glomerulonefrita poststreptococic
3. Bolile autoimune
4. Anemia si trombocitopenia imun indus medicamentos (chinina, chinidina, fenacetina) (vezi
fiziopatologia seriei eritrocitare)
• local (când complexele imune se formeaz la locul de ptrundere al antigenului) i st la baza
producerii:
1. Reaciei Arthus
2. Alveolitei alergice extrinseci
Boala serului
- se produce prin administrare la om in scop terapeutic de ser antitoxic de animal (ser
antitdifteric sau antitetanic de cal).
- are loc sinteza de Atc specifici orientai împotriva antigenilor injectati (Ig de cal),
- la început excesul relativ de antigeni determin leziuni generalizate (vasculita, artrita,
glomerulonefrita) care ating un maxim la cca. 10 zile, dupa care se reduc deoarece concentraia
de anticorpi o va depi pe cea de antigeni, iar complexele imune vor fi fagocitate i eliminate
din circulaie.
Glomerulonefrita poststreptococic:
- apare în urma unei faringite streptococice i este determinat de depozitarea complexelor imune
la nivelul membranei bazale glomerulare, cu activarea local a complementului, proteinurie i
hematurie consecutiv.
Reacia Arthus: forma tipic local a HS de tip III experimental
- cauza: imunizarea animalelor de experien (iepuri) prin administrarea intradermic repetat a
dozelor mici de Ag crete titrul IgG circulante
6

- efecte: administrarea local a unei doze mari de Ag activarea complementului vasculit
necrozant prin distrugerea MB vasculare i infiltrat inflamator bogat în neutrofile la locul
injectrii gangren local
Alveolita alergic extrinsec (pneumoniile de hipersensibilizare):
- cauze: inhalarea cronic de Ag organici declanarea unor leziuni interstiiale granulomatoase,
în producerea crora intervin reaciile de HS de tip III i IV
- forme clinice: plmânul de fermier (Ag din mucegaiul de fân), plmânul cresctorilor de pri
(Ag din dejectele de porumbei)
Tip IV: Hipersensibilitatea mediat celular (prin limfocite T antigen-specifice)
- este implicat în patogenia leziunilor din:
o infeciile bacteriene cronice intracelulare: tuberculoza, lepra i bruceloza
o infeciile fungice: histoplasmoza i blastomicoza
o infeciile virale: herpes, parotidita epidemic
o rejetului alogrefelor (acut si cronic)
o dermatitei de contact
o bolilor autoimune
- mecanismele lezionale = limfotoxicitatea celulelor T efectoare asupra celulelor int:
• direct: prin eliberarea de proteine citotoxice (perforina, proteaze – grazimina B,
proteoglicani i unele molecule cu structur asemtoare TNF)
- cel mai important rol dintre proteinele citotoxice îl are perforina, care este similar
structural i funcional componentei C9 a complementului, adic în urma inseriei în
membrana celulei int determin formarea unor pori transmembranari care conduc la
pierderea de electrolii, intrarea apei, umflarea i liza celulelor.
• indirect: prin eliberarea de citokine (limfokine) din LTh1 sensibilizate atragerea
macrofagelor macrofagele sufer o transformare epiteloid cu formarea de celule gigante
multinucleate inflamaie granulomatoas
• citotoxicitate mediat umoral de Atc realizat de celulele T killer
II. Imunotolerana
Definiie: lipsa de rspuns fa de Atg proprii i posibilitatea de a dezvolta reacii imune fa de Ag
strine
= proces activ: producia de modulatori (inhibitori umorali i celulari) ai rspunsului imun
Clasificare:
- natural - dezvoltat în timpul perioadei embrionare (înaintea încheierii procesului de
maturare a sistemului imun) ca urmare a contactului permanent cu Ag proprii
in cursul dezvoltrii ontogenetice sistemul imun recunoate ca self Ag cu care vine în
contact, iar Ag care au “lipsit” de la acest proces sunt considerate non-self
- câtigat - dezvoltat dup natere (dup maturarea complet a sistemului imun) prin
aciunea repetat în doze mici a Ag asupra organismului (desensibilizarea organismului
la bolnavii alergici)
Mecanismele imunotoleranei (previn autoimunitatea)
• centrale
1. Deleia clonelor interzise
7

– în cursul procesului de dezvoltare a sistemului imun, la nivelul timusului sunt distruse
clonele de celule T imature care pot recunoate Ag self
• periferice
2. Inactivarea clonal a celulelor T mature (anergie)
– absena semnalului de co-stimulare pentru celulele T CD8+ care au receptori specifici
pentru anumite esuturi
3. Ignorana imunologic
– în anumite cazuri celulele T CD4+ specifice autoAg nu vor activate, chiar dac au
recunoscut aceste Ag
Factori ce favorizeaz imunotolerana:
• Caracteristicile Ag
• Ag cu structur simpl i mas molecular mic pot rmâne mai mult vreme în
organism – mai bine tolerate decât cele cu mas molecular mare
• forma fizic
• un Ag solubil în form monomeric imunotoleran
• un Ag insolubil în form polimeric rspuns imun
• Doza de Ag
• expunerea LB i LT la doze mari de Ag imunotoleran (implic expunerea
cronic la Ag)
• Vârsta
• imunotolerana se realizeaz mai uor la NN decât la adult
III. Boli autoimune
Definiie: scderea toleranei fa de Ag self i declanarea unor procese de autoagresiune
imunologic
Clasificare:
1. Autoimunitate cu specificitate de organ
- reacia imun orientat împotriva unor determinai antigenici ai unui singur organ
- tireotoxicozav (boala Graves), tiroidita autoimun Hashimoto, mixedemul primar,
anemia pernicioas, anemia hemolitic, vitiligo, boala Addison, diabetul zaharat tip 1,
miastenia gravis
2. Autoimunitate sistemic
- reacia imun orientat împotriva unor determinai antigenici de la nivelul mai multor
organe
- LED, dermatomiozit, sclerodermie, poliartrita reumatoid
Efectori implicai:
- celule T citotoxice, celule NK, macrofage
- Ac (incidena autoAtc crete cu vârsta)
Mecanisme implicate în patogenia rspunsului autoimun
a) Predispoziia genetic
- determinat de un anumit profil al genelor din sistemul HLA
- indivizii cu alele HLA DR3+DR4 – risc de 500 de ori mai mare de a face DZ de tip I fa
de purttorii de alele DR2+DR2
8

) Sexul (influena hormonal)
- prezint inciden de 10 ori > a LED fa de
- prezint inciden de 3 ori > a spondilitei anchilopoetice fa de
c) Lezarea unor bariere biologice eliberarea Ag sechestrati
1. situate în zonele imunologice privilegiate: creier, ochi, testicule, foliculi tiroidieni, uter
2. Ag din aceste zone sunt separate de celulele imunocompetente prin bariere biologice
lezarea barierelor (traumatisme, infecii) Ag interacioneaz cu LB i LT rspuns
autoimun
‣ Scleroza multipl
o reacie autoimun fa de proteina bazic a mielinei (MBP) - în mod normal
exist o ignoran imunologic fa de aceast protein
o infecie (?) activarea celulelor Th1 specifice MBP reacie autoimun
‣ Oftalmia simpatic
o traumatism la nivelul unui ochi reacie autoimun care pune în pericol cellalt
ochi
‣ Infertilitatea
o leziuni ale canalelor seminifere reacie autoimun fa de Ag eliberate în urma
acestor leziuni
o LT activate favorizeaz accesul Ac la Ag sechestrai reacie autoimun
d) Procesele infecioase
- declanarea semnalului de costimulare în activarea LT
• superantigene microbiene (proteina A sau enterotoxina stafilococic
interaciuni specifice cu anumii receptori imuni),
- formarea de Ac cross-reactanti
• Ac împotriva unor Ag bacteriene sau celulele T activate pot induce o reacie
încruciat cu autoAg (“mimetism molecular”); ex. Ac antistreptococici care pot
reaciona încruciat cu Ag din miocard (endocardit), articulaii (poliartrit) sau
glomerulii renali (GN)
e) Reglarea defectuoas a sistemului imun
- defect al celulelor CD8 supresoare care pot elimina celulele CD4 implicate în
prezentarea i recunoaterea Ag
f) Alterarea fizic, chimic sau biologic a proteinelor
- alterarea proteinelor din piele – expunere la radiaii UV reacie imun alergia de
fotosensibilitate
- dermatita de contact – cuplarea proteinelor cu unele substane care le fac imunogene
- infecii cu ARN Virusuri alterri tisulare sinteza de autoAc
g) Mutaii în celulele imunocompetente
- proliferarea clonei mutante autoAc monoclonali – limfom, plasmocitom
Criterii pentru afeciunile autoimune:
- prezena de autoanticorpi patogeni sau reactivitate celular orientat împotriva selfului
(infiltrate limfocitare în leziunile patologice)
- demonstrarea patologiei tisulare induse de autoanticorpi sau celulele T (transmitere
transplacentar, modele experimentale pe animale)
- efect benefic al terapiei imunosupresive
Forme de boli autoimune:
1. Lupusul eritematos diseminat (LED)
9

2. Sindromul Gougerot-Sjögren
3. Sclerodermia sistemic
4. Boala Graves (tireotoxicoza primar)
1. Lupusul eritematos diseminat (LED)
- afeciune inflamatorie cronic a esutului conjunctiv, care reprezinta prototipul de boal autoimun
cu afectare pluri-viscerala prin producere de autoAc
Cauzele directe sunt necunoscute, dar sunt incrimati urmatorii factori
- de mediu: virusuri, medicamente (anticonvulsivante, penicilin, sulfamide, antiaritmice),
toxine care interfer cu funcia celulei T, radiaii UV tip B, imunizri
- genetici: fenotip HLA-DR2, DR3, A1, B8, deficiene a componentelor complementului
(C2 i C4), reducerea pragului de activare a limfocitelor B i T
- hormonali: debut în timpul sau dup natere, utilizarea de contraceptive orale
- stresul fizic, mental
Patogenez:
- pe fondul unei susceptibiliti genetice, puternic influenat de sexul feminin, aciunea unor factori
de mediu induce o activare a receptorilor TLR7 i TLR9 hiperreactivitate policlonal i
antigen specific a limfocitelor B i T spuns imun anormal, caracterizat printr-o
• producie susinut de autoAc fa de o multitudine de Ag nucleare i
citoplasmatice cu/f specificitate de organ (antinucleari, antiADN dublu catenar,
antieritrocitari, antineutrofile, antitrombocitari, antilimfocite, antineuronali,
antifosfolipidici, etc) i de complexe imune, care declaneaz reacii inflamatorii
în diferite organe prin activarea C pe cale clasic ( semnificativ a fraciunii C4
= prognostic negativ pentru evoluia bolii)
• disfuncie limfocitar – defect în funcia LT supresoare sau activare policlonal
a LB
Manifestri:
• generale: scdere în greutate, astenie, febr (90%)
• articulare: artrit noneroziv a 2 sau mai multe articulaii (articulaiile metacarpo-falangiene i
inter-falangiene)
• cutanate: eritem facial “în aripi de fluture”, fotosensibilitate, ulceraii ale mucoaselor, urticarie,
noduli subcutanai, sindrom Raynaud, alopecie
• renale: glomerulonefrit (proteinurie, leucociturie, hematurie), insuficien renal
• cardiovascualre: pericardit, miocardit, endocardit, afectarea aparatului valvular mitral i/sau
aortic, tromboz arteriali venoas
• pulmonare: infiltrate pulmonare, HT pulmonar, hemoragii pulmonare
• nervoase – tulburri de memorie, de orientare, cefalee, epilepsie
• gastro-intestinale - dureri, vasculit mezenteric, ulcere
• hematologice – hipergamaglobulinemie policlonal, anemie, leucopenie, trombocitopenie,
splenomegalie
• ginecologice – dismenoree, menometroragii, avorturi repetate
Evoluie: exacerbri (primvara, vara) i remisiuni, posibil decesul prin complicaii infecioase
grave, insuficien renal
10

2. Sindromul Gougerot-Sjögren
- exocrinopatie autoimun cu distrugerea glandelor salivare i lacrimale
Factori etiologici
- infecii virale (citomegalovirus, Epstein-Barr, retrovirusuri)
Patogeneza:
- implicate rc. HS de tip IV i II
- reacie imunologic fa de un Ag din glandele salivare infiltrate limfocitare cu
celule T (CD4+, CD8+) i celule B (CD5)
• dup mai muli ani reaciile inflamatorii intereseazi teritoriile extraglandulare
(piele, plmân, rinichi, SNC, ganglioni, sistem digestiv)
- în ser:
• Ac antinucleari, anti SS-A i anti SS-B orientai împotriva celulelor ductelor
salivare
• hipergamaglobulinemie de tip policlonal (Lf din glandele salivare au o
puternic activitate secretorie pentru IgA, IgG, IgM)
Manifestri:
• izolate
• tulburri oculare: senzaie de corp strin, keratoconjunctivit
• tulburri ale glandelor salivare: tumefiere, hiposialie limb uscati fisurat asociat
cu candidoz
• extraglandulare
• digestive: gastrit atrofic, insuficien pancreatic, hepatopatii
• pleuro-pulmonare: tulburri de difuziune, pneumopatii interstiiale, HT pulmonar,
revrsat pleural
• neuro-psihice: tulburri nervoase centrale, periferice i psihice
• renale: acidoz tubular distal, nefrocalcinoz, GNA
• alte tulburri: sindrom Raynaud, purpur, leucopenie
3. Sclerodermia sistemic
- scleroze difuze la nivel tegumentar i al organelor interne (plmâni, tract digestiv, inim)
- procesul de scleroz este asociat sau precedat de o angiopatie – afecteaz arterele de calibru mic
i capilarele
Etiopatogenez:
- cauze necunoscute
- factori de mediu incriminati: siliciu (sindrom Erasmus = pneumoconioz ± sclerodermie),
clorur de vinil, silicon, antineoplazice
- leziuni endoteliale prin factori citotoxici i toxine
- proliferare fibroblastic prin sensibilizarea celulelor T la colagen i prin hipersensibilitate
umoral
- producere de autoAc – antinucleari, antinucleolari, factori reumatoizi i antimuchi neted
11

FP
sclerodermiei
disfuncia endotelial
activarea plachetar
r. inflamatorie
- monocite
- limfocite
ocluzie
vascular
activarea
sistemului
imun
activarea
fibroblatilor
hipoxie tisular
producie excesiv
a matricei
extracel.
disfuncie de organ
Clasificare – în funcie de gravitate:
1) Sclerodactilia
- atingere cutanat, iniial limitat la degete
- prognostic bun
2) Acroscleroza
- atingere cutanat, iniial distal, urmat de cea a membrelor i a feei
- prognostic relativ bun
3) Sclerodermia difuz
- atingere cutanat difuz, evoluie centripet
- prognostic nefavorabil
4) Sindromul CREST
- calcinoz subcutanat (C), fenomene Raynaud (R), atingere esofagian (E),
sclerodactilie (S), telangiectazie (T)
- prognostic nefavorabil
Manifestri:
‣ Cutanate
- debuteaz la extremiti (edem, infiltrate limfoide perivasculare, modificri degenerative în
colagenul dermal)
- tardiv - scleroza tegumentar = piele dur, uscat, aderent de planurile profunde,
neplicaturabil, culoare ceroas
- tulburri de microcirculaie (arteriole hialinizate) i sclerodactilia tulburri trofice ale
extremitilor ulceraii periunghiale, pulpare, gangren distal
- faa - buze cu scleroz, se retract subiri, rigide, dezvelesc parial arcada dentari
formeaz riduri transversale mirile feei devin limitate aspect de “icoan
bizantin”
‣ Digestive
- esofag
- disfagie, reflux gastroesofagian
- explorrile manometrice permit depistarea precoce a tulburrilor esofagiene
12

- explorrile endoscopice evalueaz complicaiile
- intestin subire
- balonare, dureri abdominale, sindrom de malabsorbie, sindrom ocluziv
- colon
- dispariia haustrelor i prezena diverticulilor
‣ Respiratorii
- fibroza pulmonar interstiial difuz
o afectare a funciei pulmonare – tulburri restrictive, de difuzie alveolo-capilar
- hipertensiunea pulmonar
o secundar procesului de fibroz
o primitiv – în sindromul CREST
o explorarea ecocardiografic – aprecierea cavitilor inimii drepte i severitatea HT
‣ Cardiace
- pericardite sau miocardite – detectate prin tehnici non-invazive (ecocardiografie,
scintigrafie cu thaliu)
‣ Renale
- minore – proteinurie moderat
- majore – insuficien renal progresiv prin HT malign
- biopsia renal – de elecie în evaluarea leziunilor renale
‣ Alte manifestri
- neuropatia periferic
- macroangiopatia sclerodermic
4. Boala Graves (tireotoxicoza primar)
- tireotoxicoz primar caracterizata prin producie crescut de hormoni tiroidieni (T3, T4)
secundar aciunii de stimulare a receptorului pentru TSH (TSH-R) de pe suprafaa celulei tiroidiene
de ctre Ac specifici de tip stimulator
Patogenez:
- în ser se gsesc Ac TSH-R stim împotriva TSH-R din membrana epiteliului folicular tiroidian
- Ac tip IgG se fixeaz pe celulele epiteliului folicular tiroidian hiperproducie de
hormoni (mimând aciunea TSH)
- pot traversa bariera placentar nou-nascutul este hipertiroidian pân se
catabolizeaz Ig circulante
- hipertiroidismul suprim producia de TSH hipotiroidism în urmtoarele situaii:
- ablaia chirurgical a tiroidei
- tiroidit imun
- producere de Ac care blocheaz receptorii pentru TSH (TSH-R bloc )
- în patogeneza exoftalmiei din boala Graves intervin:
- TSH-R este un autoantigen, prezent i la nivelul orbitei infiltrarea muchilor
extraoculari cu celule T activate eliberarea de citokine (interferonul, TNF, i
IL-1) care determin:
• creterea sintezei de glicozaminoglicani, care capteaz apa edemaierea
esutului muscular;
• activarea fibroblatilor (fibroblatii de la nivelul orbitei sunt deosebit de
sensibili la citokine) tardiv, în evoluia bolii, apare fibroza ireversibil a
esutului muscular.
13

- creterea cantitii de esut adipos (cauz suplimentar de expansiune a esutului
retrobulbar)
IV. Rejetul grefelor
Clasificarea grefelor
~ de relaia donator-receptor:
• autogrefa (transplant de esut dintr-un loc în altul la acelai individ)
• izogrefa (între gemenii univitelini)
• alogrefa (între indivizii din aceeai specii)
• xenogrefa (de la animal la om)
~ de viteza de desfurare a rejetului:
• Rejetul hiperacut (supraacut)
• Rejetul acut
• Rejetul cronic
Rejetul grefei = apariia unui rspuns imun al organismului receptor împotriva Ag de pe membrana
celulelor donatorului,
Caracteristici:
- apare în caz de alo i xenogref
- este determinat de diferenele imunologice între indivizii aceleai specii, care se datoreaz Ag
de histocompatibilitate HLA i Ag grupelor ABO
- dup aprox. 2 sptmâni f tratament imunosupresiv grefa este respins
- esuturile au tendin variabil de inducere a rejetului imunomediat de Ag HLA rejetul este
dependent de
• densitatea celulelor dendritice APC din esutul respectiv (pielea i maduva osoasa
hematogena sunt bogate în APC)
• variaia în exprimarea MHC clasa II – rinichiul i ficatul produc un numr relativ sczut
de Ag HLA reacii de rejet mai uoare
Îmbunirea supravieuirii grefelor
- evitarea sensibilizrii celulelor Th – selecia atent a donatorului i ageni citotoxici care cura
organul donat de APC
- supresia rspunsului oricror celule Th sensibilizate prin
- ageni citotoxici
corticosteroizi – efecte antiinflamatoare i imunosupresoare
ciclosporina A – blocheaz producia de IL-2 în celulele Th blocarea
activrii LB i LTc
ciclofosfamida - interfer cu ciclul normal al receptorilor de suprafa
limitarea rspunsului celulelor Th i LB la semnalele de activare i proliferare
Cresc vulnerabilitatea la infecii
- seruri specifice antilimfocitare (globulin antitimocite – ATG; globulin
antilimfocite – ALG)
14

Rejetul hiperacut (supraacut)
• apare când receptorul este sensibilizat fa de Ag HLA ai donatorului (prin transfuzii repetate
anterioare, sarcin sau un alt transplant)
• rolul major în respingerea grefei = imunitatea umoral
• rejetul nu poate fi blocat de medicatia imunosupresoare
• dupa revascularizare reacie Ag de pe celulele donatorului-Ac preformai din sângele
receptorului Ac se fixeaz pe endoteliul vascular al esutului grefat activarea
complementului infiltrat inflamator cu neutrofile tromboza vaselor mici blocarea
microcirculaiei i infarcte cu eliminarea grefei în minute sau ore
Rejetul acut
• exist un grad de incompatibilitate MHC - rejetul are loc în zile sau luni
• rolul major în respingerea grefei = HS tip IV si II
• celulele Th gazd vin în contact cu Ag esuturilor grefate (proces mediat de ctre celulele
dendritice ale esutului grefat):
• celulele Th Ag-specifice stimuleaz activarea i proliferarea celulelor Tc atac
focalizat asupra esutului transplantat
• celulele Th Ag-specifice se deplaseaz ctre esuturile grefate eliberare de limfokine
recrutare de monocite/macrofage i celule Tc la nivelul grefei
= reacii de HS tip IV
• celulele Th Ag-specifice activeaz clonele de celule B corespunztoare aflux de Ac
specifici ctre Ag MHC ale esuturilor transplantate leziuni prin activarea
complementului sau prin citotoxicitate celular mediat de Ac
= reacie de HS tip II
Rejetul cronic
• rolul major în respingerea grefei = imunitatea celulara HS tip IV
• poate fi prevenit doar prin imunosupresie continu
• uneori acceptarea grefei este favorizat de eliminarea APC din esuturile grefate – perfuzia lor,
dup prelevare, cu medicamente citotoxice sau expunerea lor la lumin UV (în cazul grefe
cutanate)
• sunt afectate vasele i are loc proliferarea endotelial cu ocluzia treptat a lumenului
vascular ischemie progresiva fibroza grefei
Transplantul de mduv osoas hematogen (MOH)
• se face când exist un deficit serios la nivelul MOH (leucemie sau inhibiie medular cu
reducerea numrului de celule stem)
• leucemie distrugerea MOH a bolnavului înainte de transplant, pentru a se înltura liniile
celulare tumorale
• boala gref-contra-gazd
o dac MOH donat conine celule Th mature, competente, acestea pot ataca celulele
pacientului afectarea ficatului, pielii i mucoasei intestinale ale organismului gazd
o prevenire – asigurarea unei compatibiliti MHC cât mai bune asociat cu depleia selectiv a
LT
15

V. Imunodeficiene
Definiie: anomalii ale sistemului imun risc crescut de infecii, tumori, b. autoimune
Clasificare:
1. Dup etiologie:
• Primare
• Secundare: terapie, HIV, LED, malnutriie
2. Dup tipul de limfocite afectate:
-limf. T infecii oportuniste severe cu virusuri, mycobacterii, fungi, protozoare
-limf. B sintezei de Atc inf. piogene pulmonare, ale mucoaselor (cu germeni încapsulai)
incidena r. autoimune
Imunodeficiene secundare
Cauze:
• Sarcina
• Copilria
• Îmbtrânirea
• Infecii: rubeola, citomegalovirusul, pojarul, lepra, TBC, HIV
• Sindromul Down
• Boli maligne: limfomul Hodgkin, mielomul multiplu, leucemii acute i cronice
• Stresul emoional, operator (limfopenie postoperatorie)
• Malnutriia (proteine, calorii, Fe, Zn, vitamine reducerea funciei celulelor B i T) = ID
careniale
• Boli cronice: DZ (vezi metabolismul glucidic), ciroza alcoolic
• Siclemia
• ID iatrogene: corticoterapia, citostatice, radiaii ionizante; analgezice, antitiroidiene,
anticonvulsivante, antimicrobiene, tranchilizante
• Anestezia
• Arsuri: activit neutrofilelor, complementului, imunitatea celulari umoral
Sindromul ID dobândite (SIDA)
- este cea mai cunoscut ID
Etiologie: virusul HIV - ARN virus, prevzut cu reverstranscriptaz (RT)
Caracteristici: mortalitate crescut, transmitere incontrolabil, prin asimptomatici, creterea
rapid a numrului de cazuri
Transmitere: parenteral, perinatal, sexual
Stadii evolutive:
1. Infecia HIV
2. Viremia
3. Latena clinic (replicare viral masiv în esutul limfatic)
4. Limfocitelor T helper (LTh)
5. SIDA dup 5-10 ani
16

Patogeneza infeciei cu HIV
- infectie cu HIV, un retrovirus care are mare afinitate pentru complexul CD 4 afectarea
primara a LTh scaderea numarului LTh prin efect direct citopatic si efect indirect
(distrugerea LTh infectate mediata de LT citotoxic-efectoare si anticorpii anti-CD 4 ) inversarea
raport LT helper/LT supresoare diminuarea raspunsului imun celular (anergie la antigeni,
diminuarea proliferarii LT la mitogeni, scaderea productiei de limfokine) si umoral + diminuarea
functiei celulelor killer si natural killer;
Manifestri clinice în SIDA:
• Simptome nespecifice: febr, transpiraii nocturne, pierdere în greutate
• Infecii cu germeni oportunistici:
- Infecii pulmonare (Pneumocystis carinii, TBC)
- Infecii digestive: candidoz bucal sau esofagian, enterocolit, gastrit
(Campylobacter, Salmonella, Shigella)
• Leziuni cutanate: infecii virale (herpetice), bacteriene (Stafilococcus aureus), fungice
(Candida albicans), neoplazii
• Manifestri nervoase
- SNC: toxoplasmoz, complexul demenial
- SNP: polineuropatii senzitive i motorii, retinita cu citomegalvirus
• Procese maligne: sarcomul Kaposi, limfoame non-Hodgkiniene, carcinom cervical, carcinom
anal cu celule scuamoase
17