Fiziopatologia imunităţii - OvidiusMD

CURSUL 12FIZIOPATOLOGIA IMUNITATIII. Reactiile de hipersensibilitate (HS)Definiie: rspunsuri imunologice exagerate sau necontrolate care produc lezarea esuturilortoaseCLASIFICARE:~ sursa de antigene împotriva crora este îndreptat rspunsul imun patologic‣ Alergiile = antigene exogene (alergene) reacii alergice‣ Autoimunitatea = antigenele proprii boli autoimune‣ Aloimunitatea = antigene de la alte persoane rejetul grefelor, accidente transfuzionale~ mecanismul de producere al leziunilor tisulare‣ Original - 2 tipuri:• Imediat (mediat de mecanisme umorale) se declaneaz imediat dupexpunerea la antigenul sensibilizant• Întârziat (mediat de mecanisme celulare) se declaneaz dup o perioad delaten de 24-48 ore de la expunerea la antigenul sensibilizant‣ Din 1968 - 4 tipuri ( clasificare Coombs & Gell):• Tip I: hipersensibilitatea imediat sau reacia anafilactic/atopic• Tip II: reacia citotoxic sau mediat de anticorpi• Tip III: reacia mediat de complexe imune• Tip IV: reacia mediat celular sau hipersensibilitatea întârziatHS tip I: Reacia anafilactic (vezi Astmul bronic i Socul anafilactic)Apare la indivizii atopici care• prezint predispoziia genetic pentru manifestri alergice (antecendente heredo-colateralealergice)- un printe atopicincidena manifestrilor alergice: 40%- ambii prini atopiciincidena la 80%• produc cantiti mari de IgE IgE seric• au un nr. de recept Fc în mastocite• au ci resp i piele mult mai sensibile la stimuli specifici i nespecifici (teste cutanatepozitive)Patogenie:‣ În urma primului contact cu alergenul:- eliberarea IL4 (interleukinei 4) din LTh2 activate determin proliferarea celulelor Bspecifice alergenului care a declanat rspunsul imun (selecie clonal) cu transformareaacestora in plasmocite ce sintetizeaz IgE depunerea IgE pe membrana mastocitelor ibazofilelor = sensibilizare- eliberarea IL5 din LTh2 stimuleaz diferenierea eozinofilelor la nivel medular itrecerea acestora în sânge (eozinofilie), precum i recrutarea acestora1

‣ La al doilea contact cu alergenul:- alergenul se leag de 2 molecule de IgE fixate pe membrana mastocituluidegranulareamastocitar, cu eliberarea mediatorilor reaciei anafilactice~ momentul sintezei mediatori primari (preformai in granulatiile mastocitelor si bazofilelor) histamina i serotonina factor chemotactic pentru eozinofile (ECF) factor chemotactic pentru neutrofile (NCF) secundari (neo-formati din fosfolipidelelipide membranare) leucotriene (LB 4 , C 4 , D 4 ) prostaglandine factor de activare plachetara (PAF)~ actiunea loro mediatori care cresc permeabilitatea vasculari contract musculatura netedbronici intestinal Reacie imediat• histamina (determina si senzatia de mancarime, precum si secretia glandelormucoase)• serotonina• leucotrienele LC 4 si LD 4 (cei mai puternici agenti bronhoconstrictori iconstituie susbstanta lent reactiva a anafilaxiei = SRS-A)o factori chemotactici Reacie tardiv• factorul chemotactic pentru eozinofile (EFN)• factorul chemotactic pentru neutrofile (NCF)• leucotriena LB 4 (cel mai puternic chemoatractor)Forme clinice de reacie anafilactic:• reacie local:• La nivelul mucoasei nazale‣ rinita alergica (sub actiunea histaminei eliberata din mastocite se producestaza si congestie locala + hiperpermeabilizare vasculara cu pierdere de lichidplasmatic la suprafata mucoasei senzatia de nas infundat + rinoree +mancarime cu strnut)• La nivelul mucoasei bronice‣ astm bronsic (sub actiunea mediatorilor reactiei anafilactice se produceingustarea bronsiilor prin spasm al musculaturii bronsice, edem almucoasei, hipersecretie de mucus vascos si aderent dispnee expiratorieparaxistic + respiratie suieratoare denumita wheezing + tuse, expectoratie)• La nivelul tegumentului:‣ Dermatita atopic• La nivel gastro-intestinal:• reacie în compartimentul intravascular:‣ Urticarie (eruptie cutanata + prurit)‣ Angioedem (edem subcutanat localizat: palpebral, al buzelor, genital etc. + dispnee +colici intestinale)‣ oc anafilactic (vasodilataie foarte intens cu colaps vascular, +/- edem glotic)2

Controlul rspunsului alergic:- Sistemul nervos vegetativ (SNV): epinefrina, acetilcolinaacioneaz pe receptorii mastocitelori celulelor inti controleaz:1. degranularea mastocitelor2. rspunsul celulelor int la mediatori- receptorii H 2 pentru histamin- receptorii H 2 determin:• creterea secreiei gastrice• scderea eliberrii de histamina din mastocitele bazofile feed-backnegativ- receptorii H 1 determin:• contracia musculaturii netede bronice bronhoconstricie• crete permeabilitatea vascular edem• vasodilataie creterea fluxului sanguin congestieHS tip II: Citotoxicitatea dependent de anticorpi- se caracterizeaz prin formarea de anticorpi specifici IgG sau IgM orientati impotriva unorantigene de pe membrana unor celule int reacia Ac cu Atg va determina distrugerea celuleisau alterri funcionale ale acesteiaPatogenie:- sunt implicate 4 mecanisme patogenice:1. Citoliza mediata de activarea complementului, în cazul Ac de tip IgM:- liza directa a celulelor int- opsonizarea si fagocitoza2. Fagocitoza celulelor care poarta Ag, în cazul Ac de tip IgG; in urma reaciei Ag – Ac celulelesensibilizate sunt captate de ctre macrofagele SRE splenic i hepatic (acestea au receptori pentru Fca IgG)3. Fixarea de Ac pe receptorii celulelor inta:- modularea funciei celulare;- blocarea funciei receptorilor.4. Citotoxicitate dependenta de Ac (Antibody Dependent Cellular Citotoxicity, ADCC)- implic distrugerea celulelor in de ctre celulele natural killer (NK)- celulele NK au receptori pentru regiunea Fc a Ac se leag de Ac care au reacionat cu Ag de pecelula int celulele NK elibereaz substane toxice care distrug celula intSistemul complementului:• sistem de proteine plasmatice, cele mai importante fiind notate de la C1 la C9, cu rol de amplificare aspunsului imun umoral. Aceste fraciuni proteice sunt prezente în plasma si lichidul interstiial în stareinactivi se activeaz în cascad (fiecare factor activat constituie o enzim care cliveaz urmatorul factor).• exist 3 ci de activare a complementului:- calea clasic, rapid, activat de complexele Atg-Atc unde Atc sunt IgG sau IgM- calea altern, lent, activat de complexe Atg-Atc unde Atc sunt IgA sau IgD, de endotoxinebacteriene, venin de arpe, factori nefritici, properdina- calea lectinei: lectina (Mannan-binding lectin: MBL), component normal a serului, sintetizat lanivel hepatic, se leag de resturi glucidice sau glicoproteice din structura microorganismelor,determinând activarea complementului. MBL formeaz un complex cu 2 proteaze (MASP I i II:3

MBL-associated serine proteases). MASP acioneaz asupra C4 i C2 pentru a genera C3 convertazaii clasice.• scopul final al activarii complementului este formarea secvenei terminale efectoare C5-C9, un complex careprin asamblarea pe membranele celulare formeaz pori transmembranari ce permit fluxul bidirecional de ionii micromolecule, intrarea apei i citoliz osmotic.• are rol de amplificarea rspunsului imun prin actiunea urmatoarele substante biologic active- C5a, C3a (anafilatoxine) degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberare de histamin- C3b opsonizarea bacteriilor- C5a & C5,6,7 efect chemotactic pt. mf & MfForme clinice de HS tip II:1. Citoliza prin activarea complementului:• Accidentele transfuzionale:- în cadrul transfuziilor incompatibile în sistemul ABO, anticorpii din clasa IgM aireceptorului (aglutininele alfa sau beta) reactioneaz cu antigenii (aglutinogenii A sau B)de pe suprafaa hematiilor donatorului i produc hemoliza rapid intravascular prinactivarea complementului.• Sindromul Goodpasture- glomerulonefrit (GN) cu Ac tip IgG orientati impotriva Ag intrinseci din membranabazala (MB) glomerular reactia Ag-Ac activeaz local sistemul complementului infiltrat inflamator local eliberarea enz. lizozomale distrucia enzimatic a MB eliberare de noi Ag în circulaie amplific formarea de noi Ac- Ac formai pot reaciona încruciat cu Ag similari structural din MB a vaselor pulmonare vasculit pulmonar la unii pacieni cu GN2. Fagocitarea celulelor sensibilizate:• Anemii hemolitice autoimune (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare)- producere de Ac antieritrocitari din clasa IgG care reacioneaz cu Ag din membranaeritrocitar- eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sunt fagocitate de ctre macrofagele SREsplenic• Anemii determinate de medicamente (vezi Fiziopatologia seriei eritrocitare)- fixarea Penicilinei pe membrana eritrocitelor inducerea sintezei de IgG împotrivacomplexului eritrocit-medicament eritrocitele sunt sensibilizate prin fixarea IgGi/sau a complementului eritrofagocitoz splenic• Eritroblastoza noului nscut- apare în cazul incompatibilitii Rh: mama Rh (-), ft Rh (+)- la prima sarcin, în cursul naterii, hematiile ftului ce prezint pe suprafa antigenulRh intr în contact cu sistemul imun al mamei Rh (-), ceea ce va induce sinteza lamam de Ac antiRh- la sarcinile ulterioare, cu persistena incompatibilitii, crete titrul anticorpilorantiRh în sângele matern i acetia trec în circulaia fetal prin microleziuni aleplacentei i în cursul naterii, inducând liza hematiilor fetale. Ftul se nate cuanemie hemolitic i prezint riscul apariiei icterului nuclear (daca valorilebilirubinei indirecte depesc 20 mg%).- tratamentul const în administrarea la mam în primele 72 de ore dup natere deanticorpi IgG antiRh, ce previn sensibilizarea matern prin distrucia rapid ieliminarea din circulaie a eritrocitelor Rh (+).4

3. Fixarea de Ac pe receptori de pe membrana celulelor int:• boala Graves- hipertiroidism indus de o imunoglobulin tireostimulant, care acioneaz prin fixarepe receptorul TSH.• miastenia gravis- oboseal muscular sever la repetarea unor miri, produs de blocarea transmiteriineuromusculare prin producerea de anticorpi îndreptai împotriva receptorilor pentruACh din membrana postsinaptic a plcii motorii.HS tip III: Hipersensibilitatea mediat prin complexe imune- leziunile tisulare sunt produse prin formarea si depozitarea de complexe imune;- sediul de elecie al depozitrii complexelor imune îl reprezint membranele bazale (MB) dinîntregul organism (MB vascular, glomerular, sinovial)Patogenie:Complexele imune = agregate de Ag i Ac specifici care în prezena unui:- raport corespunztor între concentraia de Ag i Ac sunt complexe mari suntînlturate rapid de ctre macrofagele SRE din ficat i splin prin fagocitoz- exces de Ag sunt micromoleculare, solubile persist în circulaie, nu pot fi fagocitate se depun la nivelul membranelor bazale din organism formele sistemice de HS tip III(prototip: boala serului)- exces de Ac complexe imune sunt insolubile, de tipul macroagregatelor precipit lalocul de formare sunt fagocitate rapid de ctre microfage, nefiind toxice formele localede HS tip III (prototip: reactia Arthus)Antigenii ce intra in componena complexelor imune pot fi: externi:- microbieni si virali: GN poststreptococica, din endocardita bacteriana, din boli infectioase(febra tifoida, sifilis, mononucleoza infectioasa), GN si artritele din hepatita B- medicamente (Chinina, Chinidina, Fenacetina) sau hormoni anemie i trombocitopenie (veziFiziopatologia seriei eritrocitare)- seruri antitoxice (antitetanic, antidifteric) boala serului interni:- antigeni intrinseci (ADN), implicai în producerea bolilor autoimune: lupusul eritematossistemic, artrita reumatoidi tiroidita autoimun.- antigeni tumorali: GN din cancerul de colon, bronhogen, renalAnticorpii: IgG, IgM, IgAEtapele producerii leziunilor în cadrul HS de tip III:1) formarea complexelor imune si depozitarea complexelor imune la nivelul tesuturilor dinorganism2) activarea complementului cu eliberarea anafilatoxinelor si a factorilor chemotactici• eliberarea anafilatoxinelor C3a i C5a permeabilitii endoteliului vascular,degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberarea aminelor vasoactive r. vasculara• eliberarea factorilor chemotactici C5,6,7 atragerea PMN neutrofile r. celulara(infiltrat inflamator)5

3) declanarea unei reacii inflamatorii cu exudat si infiltrat celular inflamator bogat înmicrofage• activarea fagocitelor eliberare proteazelor lizozomale & radicalilor liberi deoxigen, si a altor mediatori ai inflamaiei leziuni la nivelul membranei bazaleglomerulare, capilare i sinoviale articulare cu: glomerulonefrit, vasculita & artrita tumefiere i dureri articulare, urticarie, inflamarea ganglionilor limfatici, febr• fixarea CI pe receptorii pt. Fc de pe membrana trombocitelor: declanarea aderrii iagregrii plachetare formarea locala de microtrombi ce agraveaz leziunile prinischemia secundar obstrurii vaselor± activarea coagularii pe cale intrinsec cu depozitare de fibrini fibroz localForme clinice de HS tip III:-în funcie de locul desfurrii reaciei antigen-anticorp, distingem 2 forme:• Forma sistemic (când depozitarea complexelor imune afecteaz unul sau mai multe esuturisau organe):1. Boala serului2. Glomerulonefrita poststreptococic3. Bolile autoimune4. Anemia si trombocitopenia imun indus medicamentos (chinina, chinidina, fenacetina) (vezifiziopatologia seriei eritrocitare)• Forma local (când complexele imune se formeaz la locul de ptrundere al antigenului) i st labaza producerii:1. Reaciei Arthus2. Alveolitei alergice extrinseciBoala serului- se produce prin administrare la om in scop terapeutic de ser antitoxic de animal (serantitdifteric sau antitetanic de cal).- are loc sinteza de Atc specifici orientai împotriva antigenilor injectati (Ig de cal),- la început excesul relativ de antigeni determin leziuni generalizate (vasculita, artrita,glomerulonefrita) care ating un maxim la cca. 10 zile, dupa care se reduc deoarece concentraiade anticorpi o va depi pe cea de antigeni, iar complexele imune vor fi fagocitate i eliminatedin circulaie.Glomerulonefrita poststreptococic:- apare în urma unei faringite streptococice i este determinat de depozitarea complexelor imunela nivelul membranei bazale glomerulare, cu activarea local a complementului, proteinurie ihematurie consecutiv.Reacia Arthus: forma tipic local a HS de tip III experimental- cauza: imunizarea animalelor de experien (iepuri) prin administrarea intradermic repetat adozelor mici de Ag crete titrul IgG circulante- efecte: administrarea local a unei doze mari de Ag activarea complementului vasculitnecrozant prin distrugerea MB vasculare i infiltrat inflamator bogat în neutrofile la loculinjectrii gangren localAlveolita alergic extrinsec (pneumoniile de hipersensibilizare):- cauze: inhalarea cronic de Ag organici declanarea unor leziuni interstiiale granulomatoase,în producerea crora intervin reaciile de HS de tip III i IV6

- forme clinice: plmânul de fermier (Ag din mucegaiul de fân), plmânul cresctorilor de pri(Ag din dejectele de porumbei)HS tip IV: Hipersensibilitatea mediat celular (prin limfocite T antigen-specifice)Patogenie:- mecanismele lezionale = limfotoxicitatea celulelor T efectoare asupra celulelor int:• direct: prin eliberarea de proteine citotoxice (perforina, proteaze – grazimina B,proteoglicani i unele molecule cu structur asemtoare TNF)- cel mai important rol dintre proteinele citotoxice îl are perforina, care este similarstructural i funcional componentei C9 a complementului, adic în urma inseriei înmembrana celulei int determin formarea unor pori transmembranari care conduc lapierderea de electrolii, intrarea apei, umflarea i liza celulelor.• indirect: prin eliberarea de citokine (limfokine) din LTh1 sensibilizate atragereamacrofagelor macrofagele sufer o transformare epiteloid cu formarea de celule gigantemultinucleate inflamaie granulomatoas• citotoxicitate mediat umoral de Atc realizat de celulele T killerForme clinice de HS tip IV:- este implicat în patogenia leziunilor din:o infeciile bacteriene cronice intracelulare: tuberculoza, lepra i brucelozao infeciile fungice: histoplasmoza i blastomicozao infeciile virale: herpes, parotidita epidemico rejetului alogrefelor (acut si cronic)o dermatitei de contacto bolilor autoimuneII. ImunotoleranaDefiniie: lipsa de rspuns fa de Ag proprii i posibilitatea de a dezvolta reacii imune fa de Agstrine= proces activ: producia de modulatori (inhibitori umorali i celulari) ai rspunsului imunClasificare:- natural - dezvoltat în timpul perioadei embrionare (înaintea încheierii procesului dematurare a sistemului imun) ca urmare a contactului permanent cu Ag propriiin cursul dezvoltrii ontogenetice sistemul imun recunoate ca self Ag cu care vine încontact, iar Ag care au “lipsit” de la acest proces sunt considerate non-self- câtigat - dezvoltat dup natere (dup maturarea complet a sistemului imun) prinaciunea repetat în doze mici a Ag asupra organismului (desensibilizarea organismuluila bolnavii alergici)Mecanismele imunotoleranei (previn autoimunitatea)• centrale1. Deleia clonelor interzise– în cursul procesului de dezvoltare a sistemului imun, la nivelul timusului sunt distruseclonele de celule T imature care pot recunoate Ag self• periferice7

2. Inactivarea clonal a celulelor T mature (anergie)– absena semnalului de co-stimulare pentru celulele T CD8+ care au receptori specificipentru anumite esuturi3. Ignorana imunologic– în anumite cazuri celulele T CD4+ specifice autoAg nu vor activate, chiar dac aurecunoscut aceste AgFactori ce favorizeaz imunotolerana:• Caracteristicile Ag• Ag cu structur simpl i mas molecular mic pot rmâne mai mult vreme înorganism – mai bine tolerate decât cele cu mas molecular mare• forma fizic• un Ag solubil în form monomeric imunotoleran• un Ag insolubil în form polimeric rspuns imun• Doza de Ag• expunerea limfocitelor B i LT la doze mari de Ag imunotoleran (implicexpunerea cronic la Ag)• Vârsta• imunotolerana se realizeaz mai uor la nou-nascut decât la adultIII. Bolile autoimuneDefiniie: scderea toleranei fa de Ag self i declanarea unor procese de autoagresiuneimunologicClasificare:1. Autoimunitate cu specificitate de organ- reacia imun orientat împotriva unor determinai antigenici ai unui singur organ- tireotoxicoza (boala Graves), tiroidita autoimun Hashimoto, mixedemul primar, anemiapernicioas, anemia hemolitic, vitiligo, boala Addison, diabetul zaharat tip 1, miasteniagravis2. Autoimunitate sistemic- reacia imun orientat împotriva unor determinai antigenici de la nivelul mai multororgane- LED, dermatomiozit, sclerodermie, poliartrita reumatoidEfectorii implicai:- limfocitele T citotoxice, limfocitele NK, macrofagele- autoAc (incidena autoAc crete cu vârsta)Patogenie:Mecanisme implicate în patogenia rspunsului autoimun sunt:a) Predispoziia genetic- determinat de un anumit profil al genelor din sistemul HLA- indivizii cu alele HLA DR3 si DR4 ( risc de 500 de ori mai mare de a face DZ de tip Ifa de purttorii de alele DR2)b) Sexul (influena hormonal)8

- prezint inciden de 10 ori > a LED fa de - prezint inciden de 3 ori > a spondilitei anchilopoetice fa de c) Lezarea unor bariere biologice eliberarea Ag sechestrati1. situate în zonele imunologice privilegiate: creier, ochi, testicule, foliculi tiroidieni, uter2. Ag din aceste zone sunt separate de celulele imunocompetente prin bariere biologice lezarea barierelor (traumatisme, infecii) Ag interacioneaz cu LB i LT rspunsautoimun‣ Scleroza multiplo reacie autoimun fa de proteina bazic a mielinei (MBP) - în mod normalexist o ignoran imunologic fa de aceast proteino infecie (?) activarea celulelor Th1 specifice MBP reacie autoimun‣ Oftalmia simpatico traumatism la nivelul unui ochi reacie autoimun care pune în pericol cellaltochi‣ Infertilitateao leziuni ale canalelor seminifere reacie autoimun fa de Ag eliberate în urmaacestor leziunio LT activate favorizeaz accesul Ac la Ag sechestrai reacie autoimund) Procesele infecioase - declanarea semnalului de costimulare în activarea LT• superantigene microbiene (proteina A sau enterotoxina stafilococic interaciuni specifice cu anumii receptori imuni),- formarea de Ac cross-reactanti• Ac împotriva unor Ag bacteriene sau celulele T activate pot induce o reacieîncruciat cu autoAg (“mimetism molecular”); ex. Ac antistreptococici care potreaciona încruciat cu Ag din miocard (endocardit), articulaii (poliartrit) sauglomerulii renali (GN)e) Reglarea defectuoas a sistemului imun- defect al celulelor CD8 supresoare care pot elimina celulele CD4 implicate înprezentarea i recunoaterea Agf) Alterarea fizic, chimic sau biologic a proteinelor- alterarea proteinelor din piele – expunere la radiaii UV reacie imun alergia defotosensibilitate- dermatita de contact – cuplarea proteinelor cu unele substane care le fac imunogene- infecii cu ARN Virusuri alterri tisulare sinteza de autoAcg) Mutaii în celulele imunocompetente- proliferarea clonei mutante autoAc monoclonali – limfom, plasmocitomCriterii pentru afeciunile autoimune:- prezena de autoanticorpi patogeni sau reactivitate celular orientat împotriva selfului(infiltrate limfocitare în leziunile patologice)- demonstrarea patologiei tisulare induse de autoanticorpi sau celulele T (transmiteretransplacentar, modele experimentale pe animale)- efect benefic al terapiei imunosupresiveForme de boli autoimune:1. Lupusul eritematos diseminat (LED)2. Sindromul Gougerot-Sjögren9

3. Sclerodermia sistemic4. Boala Graves (tireotoxicoza primar)1. Lupusul eritematos diseminat (LED)Definitie: afeciune inflamatorie cronic a esutului conjunctiv, care reprezinta prototipul de boalautoimun cu afectare pluri-viscerala prin producere de autoAcCauzele directe sunt necunoscute, dar sunt incrimati urmatorii factori- de mediu: virusuri, medicamente (anticonvulsivante, penicilin, sulfamide, antiaritmice),toxine care interfer cu funcia celulei T, radiaii UV tip B, imunizri- genetici: fenotip HLA-DR2, DR3, A1, B8, deficiene a componentelor complementului(C2 i C4), reducerea pragului de activare a limfocitelor B i T- hormonali: debut în timpul sau dup natere, utilizarea de contraceptive orale- stresul fizic, mentalPatogenez:- pe fondul unei susceptibiliti genetice, puternic influenat de sexul feminin, aciunea unor factoride mediu induce o hiperreactivitate policlonal i antigen specific a limfocitelor B i T spuns imun anormal, caracterizat printr-o• producie susinut de autoAc fa de o multitudine de Ag nucleare icitoplasmatice cu/f specificitate de organ (antinucleari, antiADN dublu catenar,antieritrocitari, antineutrofile, antitrombocitari, antilimfocite, antineuronali,antifosfolipidici, etc) i de complexe imune, care declaneaz reacii inflamatoriiîn diferite organe prin activarea C pe cale clasic ( semnificativ a fraciunii C4= prognostic negativ pentru evoluia bolii)• disfuncie limfocitar – defect în funcia LT supresoare sau activare policlonala LBManifestri clinice:• generale: scdere în greutate, astenie, febr (90%)• articulare: artrit noneroziv a 2 sau mai multe articulaii (articulaiile metacarpo-falangiene iinter-falangiene)• cutanate: eritem facial “în aripi de fluture”, fotosensibilitate, ulceraii ale mucoaselor, urticarie,noduli subcutanai, sindrom Raynaud, alopecie• renale: glomerulonefrit (proteinurie, leucociturie, hematurie), insuficien renal• cardiovascualre: pericardit, miocardit, endocardit, afectarea aparatului valvular mitral i/sauaortic, tromboz arteriali venoas• pulmonare: infiltrate pulmonare, HT pulmonar, hemoragii pulmonare• nervoase – tulburri de memorie, de orientare, cefalee, epilepsie• gastro-intestinale - dureri, vasculit mezenteric, ulcere• hematologice – hipergamaglobulinemie policlonal, anemie, leucopenie, trombocitopenie,splenomegalie• ginecologice – dismenoree, menometroragii, avorturi repetateTeste diagnostice:• autoAtc• complementul seric (C2, C4; boal activ)• factorul reumatoid10

• anemie hemolitic, leucopenie, trombocitopenie• sindrom inflamator: VSH, proteina C reactiv• ELFO: Hipergamaglobulinemie• urin: hematurie, leucociturie, proteinurie, cilidrii (glomerulonefrit)• Rx: pleurezie• ECG: tulburri de conducere• Biopsie renal: afectarea renal• Biopsia cutanat: depunere de Igl i complement la jonciunea dermo-epidermicEvoluie: exacerbri (primvara, vara) i remisiuni, posibil decesul prin complicaii infecioasegrave, insuficien renal2. Sindromul Gougerot-Sjögren- exocrinopatie autoimun cu distrugerea glandelor salivare i lacrimaleFactori etiologici- infecii virale (citomegalovirus, Epstein-Barr, retrovirusuri)Patogeneza:- implicate rc. HS de tip IV i II- reacie imunologic fa de un Ag din glandele salivare infiltrate limfocitare cucelule T (CD4+, CD8+) i celule B (CD5)• dup mai muli ani reaciile inflamatorii intereseazi teritoriile extraglandulare(piele, plmân, rinichi, SNC, ganglioni, sistem digestiv)- în ser:• Ac antinucleari, anti SS-A i anti SS-B orientai împotriva celulelor ductelorsalivare• hipergamaglobulinemie de tip policlonal (Lf din glandele salivare au oputernic activitate secretorie pentru IgA, IgG, IgM)Manifestri:• izolate• tulburri oculare: senzaie de corp strin, keratoconjunctivit• tulburri ale glandelor salivare: tumefiere, hiposialie limb uscati fisurat asociatcu candidoz• extraglandulare• digestive: gastrit atrofic, insuficien pancreatic, hepatopatii• pleuro-pulmonare: tulburri de difuziune, pneumopatii interstiiale, HT pulmonar,revrsat pleural• neuro-psihice: tulburri nervoase centrale, periferice i psihice• renale: acidoz tubular distal, nefrocalcinoz, GNA• alte tulburri: sindrom Raynaud, purpur, leucopenie3. Sclerodermia sistemic- scleroze difuze la nivel tegumentar i al organelor interne (plmâni, tract digestiv, inim)- procesul de scleroz este asociat sau precedat de o angiopatie – afecteaz arterele de calibru mici capilareleEtiopatogenez:- cauze necunoscute11

- factori de mediu incriminati: siliciu (sindrom Erasmus = pneumoconioz ± sclerodermie),clorur de vinil, silicon, antineoplazice- leziuni endoteliale prin factori citotoxici i toxine- proliferare fibroblastic prin sensibilizarea celulelor T la colagen i prin hipersensibilitateumoral- producere de autoAc – antinucleari, antinucleolari, factori reumatoizi i antimuchi netedFPsclerodermieidisfuncia endotelialactivarea plachetarr. inflamatorie- monocite- limfociteocluzievascularactivareasistemuluiimunactivareafibroblatilorhipoxie tisularproducie excesiva matriceiextracel.disfuncie de organClasificare – în funcie de gravitate:1) Sclerodactilia- atingere cutanat, iniial limitat la degete- prognostic bun2) Acroscleroza- atingere cutanat, iniial distal, urmat de cea a membrelor i a feei- prognostic relativ bun3) Sclerodermia difuz- atingere cutanat difuz, evoluie centripet- prognostic nefavorabil4) Sindromul CREST- sclerodactilie, calcinoz subcutanat, fenomen Raynaud, atingere esofagian,teleangiectazie- prognostic nefavorabilManifestri clinice:‣ Cutanate- debuteaz la extremiti (edem, infiltrate limfoide perivasculare, modificri degenerative încolagenul dermal)- tardiv - scleroza tegumentar = piele dur, uscat, aderent de planurile profunde,neplicaturabil, culoare ceroas- tulburri de microcirculaie (arteriole hialinizate) i sclerodactilia tulburri trofice aleextremitilor ulceraii periunghiale, pulpare, gangren distal12

- faa - buze cu scleroz, se retract subiri, rigide, dezvelesc parial arcada dentariformeaz riduri transversale mirile feei devin limitate aspect de “icoanbizantin”‣ Digestive- esofag- disfagie, reflux gastroesofagian- explorrile manometrice permit depistarea precoce a tulburrilor esofagiene- explorrile endoscopice evalueaz complicaiile- intestin subire- balonare, dureri abdominale, sindrom de malabsorbie, sindrom ocluziv- colon- dispariia haustrelor i prezena diverticulilor‣ Respiratorii- fibroza pulmonar interstiial difuzo dispnee i raluri crepitante la bazele plmâniloro aspectul radiologic – reticular sau reticulo-micronodularo tomodensitometria pulmonar – afectare precoceo afectare a funciei pulmonare – tulburri restrictive, de difuzie alveolo-capilaro lavaj bronho-alveolar – alveolit = prezena de neutrofile, limfocite, eozinofile- hipertensiunea pulmonaro secundar procesului de fibrozo primitiv – în sindromul CRESTo explorarea ecocardiografic – aprecierea cavitilor inimii drepte i severitatea HT‣ Cardiace- pericardite sau miocardite – detectate prin tehnici non-invazive (ecocardiografie,scintigrafie cu thaliu)‣ Renale- minore – proteinurie moderat- majore – insuficien renal progresiv prin HT malign- biopsia renal – de elecie în evaluarea leziunilor renale‣ Alte manifestri- neuropatia periferic- macroangiopatia sclerodermic13

4. Boala Graves (tireotoxicoza primar)- tireotoxicoz primar caracterizata prin producie crescut de hormoni tiroidieni (T3, T4)secundar aciunii de stimulare a receptorului pentru TSH (TSH-R) de pe suprafaa celulei tiroidienede ctre un Ac specific (TSI)Patogenez:- în ser se gsesc Ac TSH-R stim (TSI sau factori LATS) împotriva TSH-R din membranaepiteliului folicular tiroidian- Ac tip IgG se fixeaz pe celulele epiteliului folicular tiroidian hiperproducie dehormoni (mimând aciunea TSH)- pot traversa bariera placentar NN este hipertiroidian pân se catabolizeaz Igcirculante- hipertiroidismul suprim producia de TSH hipotiroidism în urmtoarele situaii:- ablaia chirurgical a tiroidei- tiroidit imun- producere de Ac care blocheaz receptorii pentru TSH (TSH-R bloc)- în patogeneza exoftalmiei din boala Graves intervin:- TSH-R este un autoantigen, prezent i la nivelul orbitei infiltrarea muchilorextraoculari cu celule T activate eliberarea de citokine (interferonul, TNF, iIL-1) care determin:• creterea sintezei de glicozaminoglicani, care capteaz apa edemaiereaesutului muscular;• activarea fibroblatilor (fibroblatii de la nivelul orbitei sunt deosebit desensibili la citokine) tardiv, în evoluia bolii, apare fibroza ireversibil aesutului muscular.- creterea cantitii de esut adipos (cauz suplimentar de expansiune a esutuluiretrobulbar).IV. Rejetul grefelorClasificarea grefelor~ de relaia donator-receptor:• autogrefa (transplant de esut dintr-un loc în altul la acelai individ)• izogrefa (între gemenii univitelini)• alogrefa (între indivizii din aceeai specii)• xenogrefa (de la animal la om)~ de viteza de desfurare a rejetului:• Rejetul hiperacut (supraacut)• Rejetul acut• Rejetul cronicRejetul grefei = apariia unui rspuns imun al organismului receptor împotriva Ag de pe membranacelulelor donatorului,Caracteristici:- apare în caz de alo i xenogref14

- este determinat de diferenele imunologice între indivizii aceleai specii, care se datoreaz Agde histocompatibilitate HLA i Ag grupelor ABO- dup aprox. 2 sptmâni f tratament imunosupresiv grefa este respins- esuturile au tendin variabil de inducere a rejetului imunomediat de Ag HLA rejetul estedependent de• densitatea celulelor dendritice APC din esutul respectiv (pielea i maduva osoasahematogena sunt bogate în APC)• variaia în exprimarea MHC clasa II – rinichiul i ficatul produc un numr relativ sczutde Ag HLA reacii de rejet mai uoareÎmbunirea supravieuirii grefelor- evitarea sensibilizrii celulelor Th – selecia atent a donatorului i ageni citotoxici care curaorganul donat de APC- supresia rspunsului oricror celule Th sensibilizate prin- ageni citotoxici corticosteroizi – efecte antiinflamatoare i imunosupresoare ciclosporina A – blocheaz producia de IL-2 în celulele Th blocareaactivrii LB i LTc ciclofosfamida - interfer cu ciclul normal al receptorilor de suprafa limitarea rspunsului celulelor Th i LB la semnalele de activare i proliferare Cresc vulnerabilitatea la infecii- seruri specifice antilimfocitare (globulin antitimocite – ATG; globulinantilimfocite – ALG)Rejetul hiperacut (supraacut)• apare când receptorul este sensibilizat fa de Ag HLA ai donatorului (prin transfuzii repetateanterioare, sarcin sau un alt transplant)• rolul major în respingerea grefei = imunitatea umoral• rejetul nu poate fi blocat de medicatia imunosupresoare• dupa revascularizare reacie Ag de pe celulele donatorului-Ac preformai din sângelereceptorului Ac se fixeaz pe endoteliul vascular al esutului grefat activareacomplementului infiltrat inflamator cu neutrofile tromboza vaselor mici blocareamicrocirculaiei i infarcte cu eliminarea grefei în minute sau oreRejetul acut• exist un grad de incompatibilitate MHC - rejetul are loc în zile sau luni• rolul major în respingerea grefei = HS tip IV si II• celulele Th gazd vin în contact cu Ag esuturilor grefate (proces mediat de ctre celuleledendritice ale esutului grefat):• celulele Th Ag-specifice stimuleaz activarea i proliferarea celulelor Tc atacfocalizat asupra esutului transplantat• celulele Th Ag-specifice se deplaseaz ctre esuturile grefate eliberare de limfokine recrutare de monocite/macrofage i celule Tc la nivelul grefei= reacii de HS tip IV• celulele Th Ag-specifice activeaz clonele de celule B corespunztoare aflux de Acspecifici ctre Ag MHC ale esuturilor transplantate leziuni prin activareacomplementului sau prin citotoxicitate celular mediat de Ac= reacie de HS tip II15

Rejetul cronic• rolul major în respingerea grefei = imunitatea celulara HS tip IV• poate fi prevenit doar prin imunosupresie continu• uneori acceptarea grefei este favorizat de eliminarea APC din esuturile grefate – perfuzia lor,dup prelevare, cu medicamente citotoxice sau expunerea lor la lumin UV (în cazul grefecutanate)• sunt afectate vasele i are loc proliferarea endotelial cu ocluzia treptat a lumenuluivascular ischemie progresiva fibroza grefeiTransplantul de mduv osoas hematogen (MOH)• se face când exist un deficit serios la nivelul MOH (leucemie sau inhibiie medular cureducerea numrului de celule stem)• leucemie distrugerea MOH a bolnavului înainte de transplant, pentru a se înltura liniilecelulare tumorale• boala gref-contra-gazdo dac MOH donat conine celule Th mature, competente, acestea pot ataca celulelepacientului afectarea ficatului, pielii i mucoasei intestinale ale organismului gazdo prevenire – asigurarea unei compatibiliti MHC cât mai bune asociat cu depleia selectiv aLTV. ImunodeficieneleDefiniie: anomalii ale sistemului imun asociate cu risc crescut de infecii, tumori, b. autoimuneClasificare:1. Dup etiologie;• Primare (B, T sau mixte)• Secundare (postterapie, HIV, LED, malnutriie)2. Dup tipul de limfocite afectate;- limf. T infecii oportuniste severe cu virusuri, micobacterii, fungi, protozoare- limf. B sintezei de Ac inf. piogene pulmonare, ale mucoaselor (cu germeni încapsulai) incidena r. autoimuneImunodeficienele (ID) secundareSunt cele mai frecvent intalnite.Etiologie:• Sarcina• Copilria• Îmbtrânirea• Infecii: rubeola, citomegalovirusul, pojarul, lepra, TBC, HIV• Sindromul Down• Boli maligne: limfomul Hodgkin, mielomul multiplu, leucemii acute i cronice• Stresul emoional, operator (limfopenie postoperatorie)• Malnutriia (proteine, calorii, Fe, Zn, vitamine reducerea funciei celulelor B i T) = IDcareniale• Boli cronice: DZ (vezi Metabolismul glucidic), ciroza alcoolic16

• Siclemia• ID iatrogene: corticoterapia, citostatice, radiaii ionizante; analgezice, antitiroidiene,anticonvulsivante, antimicrobiene, tranchilizante• Anestezia• Arsuri: activit neutrofilelor, complementului, imunitatea celulari umoralSindromul ID dobândite (AIDS, SIDA)- este cea mai cunoscut ID- virusul: HIV (Human Imuunodeficiency Virus) este un ARN virus, prevzut cureverstranscriptaz (RT)Caracteristici: mortalitate crescut, transmitere incontrolabil, prin asimptomatici, creterearapid a numrului de cazuriTransmitere: parenteral, perinatal, sexualEvoluie:1. Infecie cu HIV2. Viremie3. Laten clinic (replicare viral masiv în esutul limfatic)4. limf Thelper5. SIDA dup 5-10 aniPatogeneza infeciei cu HIV- HIV este un retrovirus care are mare afinitate pentru complexul de suprafata CD 4 afectareaprimara a limfocitelor Thelper scaderea numarului LTh prin efect direct citopatic (liza viralaa LThelper) si efect indirect (distrugerea LThelper infectate mediata de limfocitele T citotoxicefectoaresi anticorpii antiCD 4 ) inversarea raportului LThelper/LTsupresoare diminuarea raspunsului imun celular si umoral + diminuarea functiei celulelor naturalkiller.Celulele implicate:Limfocitele Thelper al caror nr. scade prin urmatoarele mecanisme:- distrugerea direct de ctre HIV- distrugerea autoimun a limf Th infectate- fuziunea i formarea de celule gigante multinucleare (sinciii)- supresia medular (prin proteinele virale)- apoptozValori normale: 800-1000 celule/l•

• Simptome nespecifice: febr, transpiraii nocturne, pierdere în greutate• Infecii atipice, oportuniste- Infecii pulmonare: Pneumocystis carinii, TBC- Infecii digestive: candidoz bucal sau esofagian, enterocolit, gastrit(Campylobacter, Salmonella, Shigella)• Leziuni cutanate: infecii virale (herpetice), bacteriene (Stafilococul aureus), fungice(Candida albicans), neoplazii• Manifestri nervoase:- SNC: toxoplasmoz, complexul demenial- SNP: polineuropatii senzitive i motorii• Procese maligne: sarcomul Kaposi, limfoame non-Hodgkiniene, carcinom cervical, carcinomanal cu celule scuamoase18