4 2021 с обл

ISSN 2078-1466

ПОВОЛЖСКИЙ

ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ

ВЕСТНИК

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

www.oncovestnik.ru Том 12, №4. 2021

Том 12, №4. 2021

Сквозной номер выпуска – 48

Vol. 12, no. 4. 2021

Continuous issue – 48

Издается с 2010 г.

Published since 2010

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК

ONCOLOGY BULLETIN OF THE VOLGA REGION

Научно-практический журнал

Scientific and practical journal

Издание зарегистрировано

Федеральной службой по надзору в сфере связи,

информационных технологий и массовых коммуникаций,

свидетельство о регистрации

ПИ №ФС77-78212 от 27 марта 2020 г.

DOI: 10.32000/2078-1466-2021-3

Journal is registered by the Federal Service

for Supervision in the Sphere of Telecom,

Information Technologies and Mass

Communications, registration certificate

PI №FS77-78212, March 27, 2020

Решением Президиума ВАК журнал

«Поволжский онкологический вестник»

с 13.10.2021 включен в новую редакцию Перечня российских

рецензируемых научных журналов, в которых должны быть

опубликованы основные научные результаты диссертаций

на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Порядковый номер журнала в Перечне – 1784

УчредителИ

Гауз «Республиканский клинический

онкологический диспансер Министерства здравоохранения

Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала»

e-mail: rkod.mzrt@tatar.ru, www.oncort.ru

«Ассоциация онкологических учреждений

Приволжского федерального округа»

e-mail: oncopfo@mail.ru

Адрес учредителей

420029, г. Казань, Сибирский тракт, 29

Адрес редакции

420029, г. Казань, Сибирский тракт, 29

Республиканский клинический онкологический диспансер

Тел. (843) 525-73-97

e-mail: oncovestnik@mail.ru

Издатель:

Медицинский издательский дом OOO «Практика»

е-mail: dir@mfvt.ru, www.mfvt.ru

Адрес издателя

420012, РТ, г. Казань, ул. Щапова, 26,

оф. 219 «Д», а/я 142

тел. (843) 267-60-96 (многоканальный)

е-mail: dir@mfvt.ru

Перепечатка опубликованных в журнале материалов допускается

только с разрешения редакции. При использовании материалов

ссылка на журнал обязательна. Точка зрения авторов может не

совпадать с мнением редакции. Редакция не несет ответственности

за достоверность рекламной информации. Журнал распространяется

среди широкого круга практикующих врачей на

специализированных выставках, тематических мероприятиях,

в профильных лечебно-профилактических учреждениях путем

адресной доставки и подписки.

ISSN 2078-1466

Подписной индекс в объединенном каталоге

«Пресса России» — 29476

By the decision of the Presidium of the Higher Attestation

Commission, the journal «Oncology bulletin of the Volga Region»

from 10.13.2021 is included in the new edition of the List of Russian

peer-reviewed scientific journals in which the main scientific results

of dissertations for the degree of doctor and candidate

of sciences should be published.

The serial number of the journal in the List is 1784

Founders

Republican Clinical Oncology Dispensary

of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic

named after professor M.Z. Sigal

e-mail: rkod.mzrt@tatar.ru, www.oncort.ru

«Association of cancer institutions

of the Volga Federal district»

e-mail: oncopfo@mail.ru

Founder Office

29 Sibirskiy Tract, Kazan, 420029, Russian Federation

Editorial Office

29 Sibirskiy Tract, Kazan, 420029

Tatarstan Cancer Center

Tel. (843) 525-73-97

e-mail: oncovestnik@mail.ru

Publisher:

Medical publishing house LLC Praktika

е-mail: dir@mfvt.ru, www.mfvt.ru

Publisher office

26 Shchapova St., of. 219 D, PO Box 142,

Kazan, 420012

Tel. (843) 267-60-96

e-mail: dir@mfvt.ru

Reprinting material published in the journal fishing is allowed only with

permission of the publisher. Reference to the journal required to use

materials. Opinions of the authors may not coincide with the editorial

opinion. Editors are not responsibility for the accuracy of advertising

information. Journal is distributed among doctors on specialized

exhibitions, events, specialized health care facilities by direct delivery and

subscription.

ISSN 2078-1466

Subscription index in combined catalog

«Pressa Rossii» — 29476

Отпечатано в типографии: «Orange Key»,

420015, РФ, г. Казань, ул. Галактионова, д.14

Подписано в печать: 20.12.2021

Дата выхода: 24.12.2021

Тираж: 2 000 экз.

Printed in Orange Key typography

14 Galaktionov Str., 420015 Kazan, Russian Federation

Passed for printing: 20 December 2021

Date of issue: 24 December 2021

Number of copies: 2000



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Члены редколлегии

Хасанов Рустем Шамильевич — главный редактор, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор,

директор, заведующий кафедрой онкологии, радиологии и паллиативной медицины КГМА — филиал ФГБОУ

ДПО РМАНПО МЗ РФ, главный внештатный специалист-онколог МЗ РФ в ПФО, Rustem.Hasanov@tatar.ru,

ORCID ID: 0000-0003-4107-8608 (Казань, Россия)

Бурмистров Михаил Владимирович — заместитель главного редактора, доктор медицинских наук, профессор кафедры

онкологии, радиологии и паллиативной медицины КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, burma71@mail.ru,


Чернышев Владимир Алексеевич — ответственный секретарь, кандидат медицинских наук, хирург-онколог онкологического

отделения №5 (опухоли головы и шеи) Гауз «Республиканский клинический онкологический диспансер

Министерства здравоохранения Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала», vladcher@list.ru,


Пушков Алексей Владимирович — заведующий редакцией, заведующий отделением рентгенхирургических методов

диагностики и лечения Гауз «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения

Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала», pushkov.aleksei@inbox.ru (Казань, Россия)

Алиев Джамиль Азиз оглы — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии Азербайджанского

государственного института усовершенствования врачей им. А. Алиева МЗ Азербайджанской Республики (Баку,

Республика Азербайджан)

Афанасьева Зинаида Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной

медицины КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, ORCID ID: 0000-0002-6187-2983 (Казань, Россия)

Ахметзянов Фоат Шайхутдинович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии,

лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ,


Беляев Алексей Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «НМИЦ онкологии им.

Н.Н. Петрова» МЗ РФ, заведующий кафедрой онкологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет

им. И.И. Мечникова» МЗ РФ, ORCID ID: 0000-0001-5580-4821 (Санкт-Петербург, Россия)

Георгий Чернев — профессор, заведующий кафедрой дерматологии, венерологии и дерматологической хирургии

в Медицинском институте Министерства внутренних дел Болгарии (Болгария)

Вертянкин Сергей Викторович — доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой факультетской хирургии

и онкологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» МЗ РФ,

ORCID ID: 0000-0002-1089-7777 (Саратов, Россия)

Ганцев Шамиль Ханафиевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии с курсами

онкологии и патологической анатомии ИДПО ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ,

ORCID ID: 0000-0003-2047-963х (Уфа, Россия)

Гатауллин Ильгиз Габдуллович — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной


Давыдов Михаил Иванович — академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, ORCID ID: 0000-0002-1164-9652

(Москва, Россия)

Иванов Алексей Игоревич — кандидат медицинских наук, заведующий отделением эндоскопии Гауз «Республиканский

клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан имени профессора

М.З. Сигала», доцент кафедры эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ

РФ, ORCID ID: 0000-0001-7674-8996 (Казань, Россия)

Имянитов Евгений Наумович — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Северо-

Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ, ORCID ID: 0000-0003-4529-7891

(Санкт-Петербург, Россия)

Исмагилов Артур Халитович — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной

медицины КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ (Казань, Россия)

Джузеппе Морджиа — профессор Университета Катании, директор урологического отделения Университета Катании

(Катания, Италия)

Франческо Маротта — директор по науке в ReGenera R&D International for Aging Intervention (Милан, Италия)

Канаев Сергей Васильевич — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела радиационной онкологии

и лучевой диагностики, научный руководитель отделения радионуклидной диагностики ФГБУ «НМИЦ онкологии

им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, ORCID ID: 0000-0002-1753-7926 (Санкт-Петербург, Россия)

Каприн Андрей Дмитриевич — академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, Генеральный директор

ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, ORCID ID: 0000-0001-8784-8415 (Москва, Россия)

Карпенко Луиза Гайнутдиновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии, радиологии и паллиативной


Кит Олег Иванович — член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, Генеральный директор

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ, ORCID ID: 0000-0003-3061-6108

(Ростов-на-Дону, Россия)

2

ONCOLOGY

BULLETIN

OF THE VOLGA REGION Vol. 12, no. 4. 2021

Козлов Сергей Васильевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Самарский государственный

медицинский университет» МЗ РФ, ORCID ID: 0000-0002-0741-0446 (Самара, Россия)

Лазарев Александр Федорович — доктор медицинских наук, профессор, председатель Алтайского противоракового

общества (Барнаул, Россия)

Ларюков Андрей Викторович — доктор медицинских наук, доцент кафедры ультразвуковой диагностики, ассистент

кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ

Манихас Георгий Моисеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии ФПО ФГБОУ

ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ (Санкт-

Петербург, Россия)

Морошек Антон Александрович — доктор медицинских наук, старший преподаватель кафедры хирургических болезней

постдипломного образования КФУ, ORCID ID: 0000-0001-8338-2371 (Казань, Россия)

Петров Семен Венедиктович — доктор медицинских наук, профессор кафедры общей патологии ФГБОУ ВО «Казанский

государственный медицинский университет» МЗ РФ, заведующий лабораторией иммуногистохимической диагностики

Гауз «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан

имени профессора М.З. Сигала», ORCID ID: 0000-0003-2480-9675 (Казань, Россия)

Потанин Владимир Петрович — доктор медицинских наук, профессор (Казань, Россия)

Рагинов Иван Сергеевич — доктор медицинских наук, доцент кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, ORCID ID: 0000-0002-5279-2623 (Казань, Россия)

Сигал Евгений Иосифович — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной

медицины КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, заведующий отделением хирургии пищевода Гауз «Республиканский

клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан имени профессора

М.З. Сигала» (Казань, Россия)

Солодкий Владимир Алексеевич — академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Российский

научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» МЗ РФ, ORCID ID: 0000-0002-1641-6452 (Москва, Россия)

Суконко Олег Григорьевич — кандидат медицинских наук, профессор, директор ГУ «Республиканский научно-практический

центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» (аг. Лесной, Республика Беларусь)

Чанг-Фон Фанг — профессор, Институт экстренной медицины, Национальный университет в Янь Мине (Тайвань)

Терентьев Игорь Георгиевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии, лучевой

терапии и лучевой диагностики ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ

(Нижний Новгород, Россия)

Трушин Максим Викторович — кандидат биологических наук, доцент кафедры генетики ИФМиБ, ФГАОУ ВО «Казанский

(Приволжский) федеральный университет», ORCID ID: 0000-0001-9004-3618 (Казань, Россия)

Хамидуллин Ринат Габбасович — кандидат медицинских наук, заведующий онкологическим отделением №5 (опухоли

головы и шеи) Гауз «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики

Татарстан имени профессора М.З. Сигала»» (Казань, Россия)

Чернявский Александр Александрович — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, лучевой терапии,

лучевой диагностики ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ (Нижний Новгород,

Россия)

Чичеватов Дмитрий Андреевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии Медицинского института

ФГБОУ ВО «Пензенский государственный университета»

Чойнзонов Евгений Лхамацыренович — академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБНУ «Томского

НИМЦ РАН»; директор, заведующий отделением опухолей головы и шеи НИИ онкологии ФГБНУ «Томского НИМЦ

РАН», заведующий кафедрой онкологии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ,

ORCID ID: 0000-0002-3651-0665 (Томск, Россия)

Шарафутдинов Марат Гакифович — кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой онкологии и лучевой

диагностики медицинского факультета им. Т.З. Биктимирова Института медицины, экологии и физической культуры ФГБОУ

ВПО «Ульяновский государственный университет» (Ульяновск, Россия)

Шехтман Александр Геннадьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой лучевой диагностики,

лучевой терапии, онкологии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» МЗ РФ

(Оренбург, Россия)

КООРДИНАЦИОННЫЙ СОВЕТ (ГЛАВНЫЕ ВРАЧИ ОНКОДИСПАНСЕРОВ ПФО)

Хидиятов Ильгиз Ринатович (Казань) — Председатель

Смирнов Владимир Викторович (Ульяновск)

Вертянкин Сергей Викторович (Саратов)

Гамаюнов Сергей Викторович (Нижний Новгород)

Измайлов Адель Альбертович (Уфа)

Кудяков Лев Александрович (Оренбург)

Бакин Сергей Анатольевич (Киров)

Мезенцев Максим Юрьевич (Пермь)

Морозов Михаил Юрьевич (Саранск)

Карамаликов Сергей Александрович (Чебоксары)

Орлов Андрей Евгеньевич (Самара)

Фролов Александр Сергеевич (Тольятти)

Гудошников Вячеслав Юрьевич (Пенза)

Ронзин Степан Андреевич (Ижевск)

Принцев Александр Николаевич (Йошкар-Ола)

3



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Editorial Board members

Rustem Sh. Khasanov — Editor-in-Chief, corresponding member of the RAS, D. Sc. (Medicine), Professor, Director, Head

of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Medicine of the Kazan State Medical Academy — Branch Campus of

the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Chief Freelance Oncologist of the Russian Ministry of Healthcare in Volga Federal district,

Rustem.Hasanov@tatar.ru, ORCID ID: 0000-0003-4107-8608 (Kazan, Russia)

Mikhail V. Burmistrov — Deputy Editor-in-Chief, D. Sc. (Medicine), Professor of the Department of Oncology, Radiology

and Palliative Medicine of the Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia,

burma71@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-5334-6481 (Kazan, Russia)

Vladimir A. Chernyshev — Executive Secretary, PhD (Medicine), surgeon-oncologist of Oncology Department №5

(head and neck tumors) of the Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named

after professor M.Z. Sigal, vladcher@list.ru, ORCID ID: 0000-0003-0539-3731 (Kazan, Russia)

Aleksey V. Pushkov — Head of the Editorial Office, head of the Department of x-ray surgical methods of diagnosis

and treatment of the Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after

professor M.Z. Sigal, pushkov.aleksei@inbox.ru (Kazan, Russia)

Dzhamil A. Aliev — D. Sc. (Medicine), Professor, Head of the Oncology Department of Azerbaijani State Institute for Doctors’

Advanced Qualification named after A. Aliev of the Azerbaijani Ministry of Healthcare (Baku, Azerbaijani Republic)

Zinaida A. Afanasyeva — D. Sc. (Medicine), Professor of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Medicine

of the Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, ORCID ID: 0000-0002-6187-2983

(Kazan, Russia)

Foat Sh. Akhmetzyanov — D. Sc. (Medicine), Professor, Head of the Department of Oncology, Radiation Diagnostics

and Radiation Therapy of Kazan State Medical University, ORCID ID: 0000-0002-4516-1997 (Kazan, Russia)

Aleksey M. Belyaev — D. Sc. (Medicine), Professor, Director of National Medical Research Center of Oncology named after

N.N. Petrov, Head of the Oncology Department of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov,

ORCID ID: 0000-0001-5580-4821 (Saint Petersburg, Russia)

Georgiy Chernev — Professor, Head of the Department of Dermatology, Venerology and Dermatological Surgery

of the Medical Institute of the Ministry of Internal Affairs of Bulgaria (Bulgaria)

Sergey V. Vertyankin — D. Sc. (Medicine), Associate Professor, Head of the Department of Faculty Surgery and Oncology

of Saratov State Medical University named after V.I. Razumovskiy, ORCID ID: 0000-0002-1089-7777 (Саратов, Russia)

Shamil Kh. Gantsev — D. Sc. (Medicine), Professor, Head of the Department of Oncology with courses of Oncology

and Pathological Anatomy of the Bashkir State Medical University, ORCID ID: 0000-0003-2047-963х (Ufa, Russia)

Ilgiz G. Gataullin — D. Sc. (Medicine), Professor of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Medicine of the Kazan

State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, ORCID ID: 0000-0001-5115-6388 (Kazan, Russia)

Mikhail I. Davydov — Academician of the RAS, D. Sc. (Medicine), Professor, ORCID ID: 0000-0002-1164-9652 (Moscow, Russia)

Aleksey I. Ivanov — PhD (Medicine), Head of the Endoscopy Department of the Republican Clinical Oncology Dispensary

of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after professor M.Z. Sigal, Associate Professor of the Department

of endoscopy, General and endoscopic surgery of the Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE

MOH Russia, ORCID ID: 0000-0001-7674-8996 (Kazan, Russia)

Evgeniy N. Imyanitov — D. Sc. (Medicine), Professor of the Oncology Department of North-Western State Medical University

named after I.I. Mechnikov, ORCID ID: 0000-0003-4529-7891 (Saint Petersburg, Russia)

Artur Kh. Ismagilov — D. Sc. (Medicine), Professor of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Medicine

of the Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia (Kazan, Russia)

Giuseppe Morgia — Professor of Catania University, Director of Urology Department of Catania University (Catania, Italy)

Francesco Marotta — Director on Science of ReGenera R&D International for Aging Intervention (Milan, Italy)

Sergey V. Kanayev — D. Sc. (Medicine), Professor, head of the Department of radiation Oncology and radiology, scientific

head of the Department of radionuclide diagnostics of National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Petrov,

ORCID ID: 0000-0002-1753-7926 (Saint Petersburg, Russia)

Andrey D. Kaprin — academician of RAS, D. Sc. (Medicine), Professor, General Director of National Medical Research Radiological

Center, ORCID ID: 0000-0001-8784-8415 (Moscow, Russia)

Luiza G. Karpenko — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Medicine

of the Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, ORCID ID: 0000-0002-3972-9101

(Kazan, Russia)

Oleg I. Kit — corresponding member of RAS, D. Sc. (Medicine), Professor, General Director of Rostov Research Institute

of Oncology, ORCID ID: 0000-0003-3061-6108 (Rostov-on-Don, Russia)

Sergey V. Kozlov — D. Sc. (Medicine), Professor of the Oncology Department of Samara State Medical University,

ORCID ID: 0000-0002-0741-0446 (Samara, Russia)

Aleksandr F. Lazarev — D. Sc. (Medicine), Professor, Chairman of the Altai anti-cancer society (Barnaul, Russia)

4

ONCOLOGY

BULLETIN


Andrey V. Laryukov — D. Sc. (Medicine), Associate Professor of the Department of Ultrasonic Diagnostics, assistant

of the Department of Oncology, radiology and palliative medicine of Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI

FPE RMACPE MOH Russia (Kazan, Russia)

Georgiy M. Manikhas — D. Sc. (Medicine), Professor, head of the Oncology Department FPE of the Pavlov First Saint Petersburg

State Medical University (Saint Petersburg, Russia)

Anton A. Moroshek — Doct. of Sci. (Med.), Senior lecturer of the Department of Surgical Diseases of Postgraduate Education

of Kazan (Volga Region) Federal University, ORCID ID: 0000-0001-8338-2371 (Kazan, Russia)

Semen V. Petrov — D. Sc. (Medicine), Professor of the Department of General pathology of Kazan State Medical University, head

of laboratory of immunohistochemical diagnostics of the Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of

Tatarstan Republic named after professor M.Z. Sigal, ORCID ID: 0000-0003-2480-9675 (Kazan, Russia)

Vladimir P. Potanin — Doct. of Sci. (Med.), Professor (Kazan, Russia)

Ivan S. Raginov — D. Sc. (Medicine), Associate Professor of the Department of Histology , Cytology and embryology

of Kazan State Medical University, ORCID ID: 0000-0002-5279-2623 (Kazan, Russia)

Evgeniy I. Sigal — D. Sc. (Medicine), Professor of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Medicine of the Kazan

State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Head of the Department of Esophagus Surgery

of the Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after professor M.Z. Sigal

(Kazan, Russia)

Vladimir A. Solodkiy — academician of RAS, D. Sc. (Medicine), Professor, Director of the Russian Scientific Center for Roentgen

Radiology, ORCID ID: 0000-0002-1641-6452 (Moscow, Russia)

Oleg G. Sukonko — PhD (Medicine), Professor, Director of the Republic Scientific-Practical Center for Oncology and Medical

Radiology named after N.N. Aleksandrov (Lesnoy, Belarus)

Chang-Fon Fang — Institute for Emergency Medicine, National University in Yang Min, Professor (Taiwan)

Igor G. Terentyev — D. Sc. (Medicine), Professor, head of the Department of Oncology, radiation therapy and radiology

of the Volga Region Research Medical University (Nizhniy Novgorod, Russia)

Maksim V. Trushin — PhD (biology), Associate Professor of the Genetics Department of the Institute for Fundamental Medicine

and Biology, Kazan (Volga region) Federal University, ORCID ID: 0000-0001-9004-3618 (Kazan, Russia)

Rinat G. Khamidullin — PhD (Medicine), Head of the Oncology Department №5 (head and neck tumors) of the Republican

Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after professor M.Z. Sigal (Kazan, Russia)

Aleksandr A. Chernyavskiy — D. Sc. (Medicine), Professor of the Department of Oncology, radiation therapy and radiology

of the Volga Region Research Medical University (Nizhniy Novgorod, Russia)

Dmitriy A. Chichevatov — D. Sc. (Medicine), Professor of the Surgery Department of the Medical Institute of Penza State

University

Evgeniy L. Choynzonov — academician of RAS, D. Sc. (Medicine), Professor, Director of Tomsk National Research Medical

Center of the Russian Academy of Sciences; Director, head of the Department of head and neck tumors of the Cancer Research

Institute Tomsk NRMC of RAS, head of Oncology Department of Siberian State Medical University, ORCID ID: 0000-0002-3651-0665

(Tomsk, Russia)

Marat G. Sharafutdinov — PhD (Medicine), Associate Professor, Head of the Department of Oncology and Radiation Diagnostics

of the Medical Faculty named after T.Z. Biktimirov of the Institute for Medicine, Ecology and Physical Culture of Ulyanovsk State

University (Ulyanovsk, Russia)

Aleksandr G. Shekhtman — D. Sc. (Medicine), Professor, Head of the Department of Radiation Diagnostics, Radiation Therapy

and Oncology of Orenburg State Medical University (Orenburg, Russia)

COORDINATION COUNCIL (CHIEF PHYSICIANS OF ONCOLOGY CENTRES OF VOLGA FEDERAL DISTRICT)

Ilgiz R. Hidiyatov (Kazan) — the Chairman

Vladimir V. Smirnov (Ulyanovsk)

Sergey V. Vertyankin (Saratov)

Sergey V.Gamayunov (Nizhny Novgorod)

Adel A. Izmailov (Ufa)

Lev A. Kudyakov (Orenburg)

Sergey A. Bakin (Kirov)

Maksim Yu. Mezentsev (Perm)

Mikhail Yu. Morozov (Saransk)

Sergey A. Karamalikov (Cheboksary)

Andrey E. Orlov (Samara)

Alexander S. Frolov (Tolyatti)

Vyacheslav Yu. Gudoshnikov (Penza)

Stepan A. Ronzin (Izhevsk)

Alexander N. Printsev (Yoshkar-Ola)

5



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Содержание

Content

Клинические исследования

Р.Г. Хамидуллин, Р.И. Минвалеев, А.Н. Рудык, В.А. Чернышев,

М.А. Бусыгин, А.Р. Уткузов, М.Р. Хамитов

Пластика пострезекционных дефектов со сложным

рельефом кожи и мягких тканей головы свободным

расщепленным кожным лоскутом..............................................7

А.А. Киршин

Лобэктомия с реконструктивным сосудистым компонентом

в хирургии рака легкого: технические аспекты......................14

Ф.Ш. Ахметзянов, И.А. Камалов, Ф.Ф. Ахметзянова

Злокачественные опухоли, осложненные

тромбообразованием..................................................................20

А.А. Киршин, М.М. Миннуллин, А.Р. Киршина, М.И. Зиганшин,

Р.Я. Шпанер, Р.Н. Ахундов

Трансплантация печени в Республике Татарстан....................28

С.Н. Стяжкина, А.А. Киршин, М.В. Бурмистров

Пневмонэктомия при IIIa стадии рака легкого: когда больше

не значит лучше? ..........................................................................33

Обзор литературы

К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, А.А. Измайлов,

И.А. Меньшикова, Л.А. Хамматова, Е.В. Попова, Н.И. Султанбаева,

Д.О. Липатов

Вторая линия терапии метастатического почечноклеточного

рака. Обзор литературы..............................................................39

Р.А. Старостин, Б.И. Гатауллин, Б.Р. Валитов, И.Г. Гатауллин

Колоректальный рак: эпидемиология и факторы риска......52

Клинический случай

А.В. Султанбаев, А.А. Измайлов, К.В. Меньшиков, Ш.И. Мусин,

А.Ф. Насретдинов, И.А. Меньшикова, Н.И. Султанбаева, В.С. Чалов

BRCA-ассоциированный рак предстательной железы.

BRCA история одной семьи.........................................................60

А.А. Киршин, М.М. Миннуллин, А.Р. Киршина

Нестандартные хирургические осложнения после

трансплантации печени (клиническое наблюдение).............68

Clinical research

R.G. Khamidullin, R.I. Minvaleev, A.N. Rudyk, V.A. Chernyshev,

M.A. Busygin, A.R. Utkuzov, M.R. Khamitov

Plasty of postresection defects with complex texture of skin and

soft tissues of the head with free split-thickness skin graft.........7

A.A. Kirshin

Lobectomy with reconstructive vascular component

in lung cancer: technical aspects...................................................14

F.Sh. Akhmetzyanov, I.A. Kamalov, F.F. Akhmetzyanova

Malignant tumors complicated by thrombosis............................20

A.A. Kirshin, M.M. Minnullin, A.R. Kirshina, M.I. Ziganshin, R.Ya. Shpaner,

R.N. Akhundov

Liver transplantation in Tatarstan.................................................28

S.N. Styazhkina, A.A. Kirshin, M.V. Burmistrov

Pneumonectomy in stage IIIA lung cancer: when expansion

doesn’t mean better?.....................................................................33

Literature review

K.V. Menshikov, A.V. Sultanbaev, Sh.I. Musin, A.A. Izmailov,

I.A. Menshikova, L.A. Khammatova, E.V. Popova, N.I. Sultanbaeva,

D.O. Lipatov

Second line therapy for metastatic renal cell carcinoma.

Literature review............................................................................39

R.A. Starostin, B.I. Gataullin, B.R. Valitov, I.G. Gataullin

Colorectal cancer: epidemiology and risk factors.......................52

Clinical case

A.V. Sultanbaev, A.A. Izmaylov, K.V. Menshikov, Sh.I. Musin,

A.F. Nasretdinov, I.A. Menshikova, N.I. Sultanbaeva, V.S. Chalov

BRCA-associated prostate cancer. BRCA heredity

of one family...................................................................................60

A.A. Kirshin, M.M. Minnullin, A.R. Kirshina

Unusual surgical complications after liver transplantation

(clinical case)...................................................................................68

6


© Р.Г. Хамидуллин, Р.И. Минвалеев, А.Н. Рудык, В.А. Чернышев, М.А. Бусыгин, А.Р. Уткузов, М.Р. Хамитов, 2021

УДК 616.5-006.6: 616-089.844

ПЛАСТИКА ПОСТРЕЗЕКЦИОННЫХ ДЕФЕКТОВ

СО СЛОЖНЫМ РЕЛЬЕФОМ КОЖИ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ ГОЛОВЫ

СВОБОДНЫМ РАСЩЕПЛЕННЫМ КОЖНЫМ ЛОСКУТОМ

Р.Г. Хамидуллин 1 , Р.И. Минвалеев 1 , А.Н. Рудык 2,4 , В.А. Чернышев 1 , М.А. Бусыгин 1 ,

А.Р. Уткузов 1,3 , М.Р. Хамитов 1

1

Гауз «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения

Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала, г. Казань

2

Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

3

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань

4

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»,

Институт фундаментальной медицины и биологии, г. Казань

PLASTY OF POSTRESECTION DEFECTS WITH COMPLEX TEXTURE

OF SKIN AND SOFT TISSUES OF THE HEAD

WITH FREE SPLIT-THICKNESS SKIN GRAFT

R.G. Khamidullin 1 , R.I. Minvaleev 1 , A.N. Rudyk 2,4 , V.A. Chernyshev 1 , M.A. Busygin 1 ,

A.R. Utkuzov 1,3 , M.R. Khamitov 1

1

Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after professor M.Z. Sigal, Kazan

2

Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

3

Kazan State Medical University, Kazan

4

Kazan (Volga Region) Federal University, Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan

Хамидуллин Ринат Габбасович — кандидат медицинских наук, заведующий отделением опухолей головы и шеи (№5)


имени профессора М.З. Сигала»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. (843) 202-27-40, e-mail: ringab@yandex.ru

Khamidullin Rinat G. — Cand. of Sci. (Med.), Head of the Oncology Department №5 (head and neck tumors)

of the Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after professor M.Z. Sigal

29 Sibirskiy tract, Kazan, 420029, Russian Federation, tel. (843) 202-27-40, e-mail: ringab@yandex.ru

Реферат

Цель работы — изучить возможности реконструкции сложных пострезекционных дефектов покровных тканей головы

свободным расщепленным кожным лоскутом при злокачественных новообразованиях кожи.

Материал и методы. В работе изучены результаты хирургического лечения 165 пациентов ЗНО кожи головы, находившихся

на лечении в отделении опухолей головы и шеи РКОД МЗ РТ с 2016 по 2020 гг. У 120 пациентов выявлен базальноклеточный

рак, у 33 — плоскоклеточный рак, у 4 — рак из придатков кожи и у 8 — меланома. Для пластики послеоперационного

дефекта у 93 пациентов использовали различные виды перемещенных лоскутов, у 16 — местные ткани «на себя»,

а у 54 — пластику свободным расщепленным кожным лоскутом (СКЛ). Из 54 пациентов, перенесших пластику СКЛ,

у 18 взятие лоскута осуществляли «ручным» способом, а у 36 — дерматомом.

Результаты. У 53 пациентов наблюдали полное приживление СКЛ не только на волосистой части головы, но и в других

областях, где реципиентное ложе представлено мягкими тканями со сложным рельефом поверхности. В одном случае

наблюдали тотальный некроз СКЛ. Результаты лечения прослежены у всех 54 больных на сроках от 6 мес. до 4 лет.

У двух пациентов с местнорапространенным БКР кожи волосистой части головы через 8 месяцев и спустя 2 года после операции

выявлен рецидив в области лоскута, хотя первично выполнена резекция R0. Летальных исходов не было.

Заключение. Результат пластики свободным кожным лоскутом не зависит от способа забора трансплантата, даже при закрытии

сложных по рельефу пострезекционных дефектов лица. Соблюдение основных принципов пластики СКЛ и послеоперационного

ведения данной категории пациентов является залогом успешной реконструкции

Ключевые слова: рак кожи головы, свободный кожный лоскут, пластика, сложный рельеф.

Clinical research

7



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Abstract

The aim of the research — to study the possibilities of reconstruction of complex postresection defects of cover tissues

of the head with free split-thickness skin graft in cases of malignant skin neoplasms.

Material and methods. The research is concerned with the results of surgical treatment of 165 patients with malignant

neoplasms of scalp who underwent medical treatment in the head and neck carcinoma department of Republican

Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after professor M.Z. Sigal from 2016

to 2020. 120 patients were diagnosed with basal cell carcinoma, 33 — with squamous cell carcinoma, 4 — with skin appendage cell

carcinoma and 8 — with melanoma. Different kinds of distant flaps were used for a post-surgical deformity’s plastic reconstruction

on 93 patients, local flaps grafting — on 16 patients and free split-thickness skin graft (FSG) plastic reconstruction was performed

on 54 patients. Amongst 54 patients who underwent FSG plastic reconstruction graft was taken on 18 patients manually

and on 36 patients by using dermatome.

Results. 53 patients had full FSG reimplantation not only on the hairy part of the head but also on the other zones where the

host bed represented by soft tissues with complex texture of skin surface. In one case total necrosis of FSG has been observed.

The treatment outcomes were observed on all 54 patients for a period from 6 months to 4 years. Two patients with locally advanced

basal cell carcinoma of hairy part of the head in 8 months and 2 years after the surgery were diagnosed relapse in the area

of the graft, although primarily resection R0 was undertaken. There were no fatalities.

Conclusion. The result of a plasty with free skin graft does not depend on the method of sampling the skin graft, even when

it is used for closure postresection facial defects with complex texture defects. Observance of the fundamental principles

of FSG plastic reconstruction and postoperative care of this category of patients is a key to successful reconstruction.

Key words: skin cancer of the head, free skin graft, plasty, complex texture.

Введение

Рак кожи в структуре онкологических заболеваний

составляет 12-14%. Ежегодно в РФ выявляется

почти 80 000 случаев. Средний возраст заболевших

69,7 лет. Несмотря на то, что более 80%

пациентов выявляются на 1-2 стадии заболевания

и результаты их лечения хорошие, встречаются

случаи распространенных опухолей, рецидивов

заболевания после неоднократных воздействий

на опухоль (лучевая терапия, криодеструкция,

лазерная терапия, «нерадикальное» хирургическое

лечение). В данных случаях перед хирургом

нередко встает сложная задача не только радикального

удаления опухоли, но и реконструкции

образовавшегося дефекта покровных тканей.

А с учетом возраста данной категории больных

и наличием тяжелой сопутствующей патологии,

хирург ограничен в выборе метода реконструкции.

Многочасовые микрохирургические операции

в ряде случае противопоказаны, пластика

перемещенными лоскутами нередко невыполнима

вследствие дефицита тканей либо может

сопровождаться выраженными косметическими

дефектами, и хирург вынужден применять менее

травматичные виды реконструкции с использованием

свободной кожной пластики.

Данные о первых пересадках кожных лоскутов

приведены в монографии Я. Золтана «Пересадка

кожи» (1984) [2], где отмечено, что Bunger C.D.

в 1823 г. впервые пересадил кусочек кожи с бедра

на нос.

Вопрос о показаниях и допустимости применения

свободной кожной пластики при лечении ЗНО

решался неоднозначно и до 60 г. 19 века отношение

к методу оставалось сдержанным. При этом

многие авторы (Корхов В., 1928; Лушницкий В.О.,

1935; Erdely, 1959; и другие), основываясь на небольшом

количестве наблюдений, усматривали

в первичной кожной пластике угрозу рецидива,

а А.М. Нисневич (1957) считал пластику СКЛ при

меланоме кожи вообще недопустимой [1].

Развитие методики пластики дефектов СКЛ

при ЗНО получило в работах Н.Н. Блохина и его

сотрудников (1956, 1965, 1967, 1979 гг.). Основываясь

на опыте лечения 720 больных, которым

выполнена пластика СКЛ, авторы сделали вывод,

что СКЛ приживают на любой ткани, но предпочтительнее

пересадка больших по размерам лоскутов.

В монографии М.З. Сигала и Г.Ф. Фатыховой

(1981) «Свободная кожная пластика в онкохирургии»

[1] приведены данные о 789 пациентах,

перенесших реконструкцию СКЛ. Отмечая, что

экономные иссечения нередко осуществляются

в ущерб радикальности, авторы считают, что

планирование кожного разреза не должно сочетаться

с решением вопроса о последующем ушивании

раны, а показания к СКЛ должны ставиться

по удалении препарата.

В монографиях Н.Н. Блохина, М.З. Сигала

и Я. Золтана, посвященных пластике дефектов

свободным расщепленным кожным лоскутом

8


ONCOLOGY

BULLETIN


при различных локализациях, основные принципы

операции освящены достаточно полно. Поэтому

их монографии не потеряли практическое

значение и в наши дни. Однако с 2000 г. в поисковых

системах и медицинских ресурсах мы нашли

единичные сообщения по данной проблеме.

Чаще рассматриваются отдельные аспекты СКП

в травматологии, комбустиологии, общей хирургии.

На наш взгляд, актуальность применения

свободных кожных лоскутов для реконструкции

послеоперационных дефектов в онкохирургии

не потеряла значения и в наше время, особенно

при опухолях кожи и мягких тканей головы

и шеи.

Материал и методы

С 2016 по 2020 гг. в отделении опухолей головы

и шеи ГАУЗ «РКОД МЗ РТ» находилось на

лечении 165 пациентов со злокачественными

новообразованиями кожи различных отделов

головы. Мужчин было 70, женщин — 95. Возраст

пациентов от 24 до 96 лет. Средний возраст пациентов

— 68,5 лет. Распределение пациентов

по локализации опухоли представлено в таблице

1. Наиболее часто опухоль локализовалась на

коже носа — 47 пациентов.

Таблица 1. Распределение пациентов по локализации

опухоли

Table 1. Distribution of patients by tumor localization

Локализация

Количество

Нос 47

Щечная область 15

Височная область 17

Медиальный угол глаза 16

Нижнее веко 6

Верхнее веко 5

Волосистая часть головы 14

Лобная область 13

Подглазничная область 11

Верхняя губа 5

Скуловая область 4

Околоушная область 8

Носогубная область 4

Всего 165

У большинства пациентов (120 случаев) выявлен

базально-клеточный рак, плоскоклеточный

рак — у 33, рак из придатков кожи — у 4, меланома

кожи — у 8. Длительность заболевания варьировалась

от 1,5 месяцев до 12 лет. До операции

в РКОД 40 (24,8%) пациентов получали консервативное

лечение (ДЛТ, КД, ЛД, ФДТ), а 17 — выполнено

хирургическое лечение в других клиниках.

Для пластики послеоперационного дефекта

у 96 пациентов использовали различные виды

перемещенных лоскутов, у 15 — местные ткани

«на себя», а у 54 — пластику свободным расщепленным

кожным лоскутом (из них у 6 — комбинированную

пластику: перемещенным лоскутом

+ СКЛ). Из 54 пациентов, перенесших пластику

СКЛ, у 18 взятие лоскута осуществляли

«ручным» способом, а у 36 — аппаратным. Размер

кожных лоскутов варьировал от 3 до 96 кв.

см. При ручном способе забор лоскута для СКП

осуществляли скальпелем (рис. 1), при аппаратном

— использовали дерматом системы Acculan

3Ti Electro GA670 (AESCULAP, BBRAUN) (рис. 2).

В первом случае после уточнения размеров

трансплантата выполняли разрез кожи до основания

дермы по границе предполагаемого

лоскута и затем остро скальпелем параллельно

поверхности отсепаровывали кожный лоскут

необходимых размеров. Остатки тканей и жира

удаляли острыми ножницами, истончая лоскут

до необходимой толщины. Донорскую рану после

иссечения остатков дермы ушивали послойно

наглухо.

При механическом способе толщину лоскута

и его размеры устанавливали до и контролировали

во время забора трансплантата. Толщина

лоскута варьировала от 0,6 до 1,0 мм при ширине

от 1 до 10 см. На донорское ложе укладывали

салфетки с гемостатической губкой, которую

фиксировали давящей повязкой. Трансплантат

перемещали на реципиентное ложе, коррегировали

его размеры и подшивали к краям дефекта

циркулярно узловыми швами. После этого на лоскут

по размерам дефекта укладывали пенополиуретановую

губку толщиной 3-4 см, которую

поверх фиксировали ранее наложенными швами

с целью создания постоянного дозированного

давления на трансплантат. «Губку» удаляли

на 5-7 дни.

Место забора кожного лоскута определялось

размерами пострезекционного дефекта и пред-

Clinical research

9



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Рис. 1. Ручной способ забора СКЛ с передней

брюшной стенки

Fig. 1. Manual method of taking a free split-thickness

skin graft (FSG) from the anterior abdominal wall

Рис. 2. Аккумуляторный дерматом системы Acculan

3Ti Electro GA670 (AESCULAP, BBRAUN)

Fig. 2. Battery dermatome of Acculan 3Ti Electro

GA670 system (AESCULAP, BRAUN)

почтением хирурга. У 23 пациентов донорской

областью являлась передняя брюшная стенка

(левая подвздошная область), у 28 — передняя

поверхность бедра и у 3 — заушная область.

В трех случаях выполнена комбинированная

пластика, с применением перемещенных лоскутов

и СКЛ. Во всех случаях речь идет о местнораспространненных

опухолях кожи волосистой

части головы с поражением в 2 случаях надкостницы,

а в одном выявлено прорастание костей

свода черепа, твердой мозговой оболочки и сагитального

синуса. В последнем случае с участием

нейрохирургов выполнено удаление опухоли

с резекцией теменной кости, твердой мозговой

оболочки и краевой резекцией сагитального

синуса. Реконструкция выполнена за счет пластики

твердой мозговой оболочки лоскутом

широкой фасции бедра с использованием двух

перемещенных лоскутов, на место которых

уложены СКЛ, взятые с передней поверхности

бедра (рис. 3, 4).

Результаты и обсуждение

Реконструкция СКЛ пострезекционных дефектов

после удаления ЗНО головы является адекватным

методом лечения, особенно у пациентов

старшей возрастной группы с тяжелой сопутствующей

патологией, когда хирург ограничен

в выборе реконструкции после радикального

иссечения. Длительные микрохирургические

операции противопоказаны, а реконструкция

местными тканями невозможна ввиду дефицита

пластического материала. Единственным методом

закрытия пострезекционного дефекта является

использование свободного расщепленного

кожного лоскута.

Для приживления СКЛ главным условием является

тесное прилегание его к воспринимаемым

тканям — единственному источнику питания

трансплантата, поскольку жизнеспособность

лоскута определяется осмотическим давлением

тканевой жидкости ложа. Это достигается наложением

давящей повязки. В случаях, когда СКЛ

прилежит к надкостнице костей свода черепа

фиксация (слипание) лоскута происходит уже

на 2-3 сутки. При пластике мягких тканей лица,

сложных по рельефу дефектов давящая повязка

оставляется на 6-7 суток. Нанесение насечек на

лоскут нецелесообразно, так как ухудшает косметический

результат и не способствует улучшению

его приживления (Сигал М.З., 1982).

При каждой частной локализации, где применялась

СКЛ, возникает ряд особенностей, касающихся

объема иссечения кожного покрова,

характера донорской области и реципиентного

ложа. Определенного соответствия между необходимой

величиной лоскута и размером дефекта

в различных областях не выявлено. Нередко небольшой

по размерам дефект кожи носа, ушной

раковины, волосистой части головы требует пла-

10


ONCOLOGY

BULLETIN


Рис. 3. Вид раны после иссечение БКР ВЧГ с

резекцией теменной кости, твердой мозговой

оболочки и сагитального синуса

Fig. 3. The type of wound after excision of basal cell

carcinoma of the scalp with resection of the parietal bone,

dura mater and sagittal sinus

Рис. 4. Вид раны после пластики дефекта двумя

перемещенными лоскутами и СКЛ (10 сутки)

Fig. 4. Type of wound after defect plastic surgery

with two displaced flaps and FSG (10 days)

стического восстановления, что обусловлено незначительной

смещаемостью мягких тканей покрывающих

костно-хрящевой остов головы.

В некоторых ситуациях в зоне образовавшегося

сложного по рельефу послеоперационного

дефекта возникают неблагоприятные для приживления

СКЛ условия. Кость, лишенная надкостницы,

в качестве ложа мало пригодна для

СКП. В таких случаях возможно перемещение на

зону последнего прилежащих полнослойных лоскутов

«на питающей ножке», а вновь возникший

дефект замещается СКЛ.

Пересадка СКЛ на ушную раковину, несмотря

на сложную конфигурацию реципиентного ложа

также возможна и дает хороший косметический

эффект (рис. 5).

Не менее сложная для пластики СКЛ зона переносицы,

спинки и боковых частей носа. Наиболее

часто для реконструкции данной области

применяется ротационный лобный лоскут.

Но нередко требуется повторная коррекция лоскута

ввиду выраженной деформации медиального

угла глаза. В этой области также удается

достичь полного приживления СКЛ (рис. 6а, б).

Непосредственные результаты СКП зависят

от соблюдения общих принципов данного вида

реконструкции. Если до 2010 г. в качестве давящей

повязки мы применяли марлевые тампоны,

которые не всегда были конгруентны форме реципиентного

ложа, то по удалении последних

на 5-7 дни после операции отмечали краевые некрозы

лоскута. Применение в качестве давящей

повязки поролоновой губки позволило избежать

подобных осложнений. У 53 пациентов наблюдали

полное приживление СКЛ не только на

волосистой части головы, но и в других областях,

где реципиентное ложе представлено мягкими

тканями (щечная, околоушная область). Однако

следует отметить, что в некоторых случаях после

удаления поролонового тампона состояние

лоскута (цианотичность, бледность отдельных

участков, мацерация, пузырьки) может вызывать

сомнения в отношении жизнеспособности последнего,

но через 2-3 дня данные изменения

исчезают. Лишь в одном случае СКП наблюдали

тотальный некроз трансплантата вследствие несоблюдения

принципов СКП (лоскут уложен на

лобную кость, лишенную надкостницы) (рис. 7).

Способ забора СКЛ (ручной или аппаратный)

не влиял на послеоперационное течение. И в том

и в другом случае результаты были хорошие. Однако

при закрытии больших по размеру дефектов

отдаем предпочтение дерматомной пластике

с передней поверхности бедра.

Результаты лечения прослежены у всех

54 больных на сроках от 6 мес. до 4 лет. У двух пациентов

с местнорапространенным БКР кожи волосистой

части головы через 8 месяцев и спустя

Clinical research

11



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

а

Рис. 5. Пластика ушной раковины СКЛ (а — во время операции; б — через 1 месяц после операции)

Fig. 5. Plastic surgery of the auricle FSG (a — during surgery; b — 1 month after surgery)

б

а

Рис. 6. Пластика СКЛ на 8 сутки после операции

Fig. 6. Plastic FSG on the 8 th day after surgery

Рис. 7. Тотальный некроз СКЛ на 7 сутки после операции

Fig. 7. Total necrosis of the FSG on the 7 th day after

surgery

2 года после операции выявлен рецидив в области

лоскута, хотя первично выполнена резекция

R0. Летальных исходов не было.

Заключение и выводы

Пластика сложных пострезекционных дефектов

свободным расщепленным кожным лоскутом

является методом выбора у пациентов с ЗНО головы

с выраженной сопутствующей патологией.

Результат пластики свободным кожным лоскутом

не зависит от способа забора трансплантата,

даже при закрытии сложных по рельефу пострезекционных

дефектов лица. Соблюдение основных

принципов пластики СКЛ и послеоперационного

ведения данной категории пациентов

является залогом успешной реконструкции.

б

12


ONCOLOGY

BULLETIN


Литература

1. Сигал М.З., Фатыхова Г.Ф. Свободная кожная пластика

в онкохирургии. — Казань, 1981. — 151 с.

2. Золтан Я. Пересадка кожи. — Будапешт, 1984. —

303 с.

3. Бодров А.А., Леонтьев А.Е., Тулупов А.А. Использование

локального отрицательного давления

при свободной кожной пластике // Современные

проблемы науки и образования. — 2019. — №6. —

С. 197.

4. Восстановительная хирургия мягких тканей челюстно-лицевой

области / Под ред. А.И. Неробеева,

Н.А. Плотникова. — М.: Медицина, 1997. —

288 с.

Clinical research

13



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

© А.А. Киршин, 2021

УДК 616.24-006.6-089.197.6

ЛОБЭКТОМИЯ С РЕКОНСТРУКТИВНЫМ

СОСУДИСТЫМ КОМПОНЕНТОМ В ХИРУРГИИ РАКА ЛЕГКОГО:

ТЕХНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

А.А. Киршин 1,2

1

ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ, г. Казань

2

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Институт фундаментальной медицины и

биологии, г. Казань

LOBECTOMY WITH RECONSTRUCTIVE VASCULAR COMPONENT

IN LUNG CANCER: TECHNICAL ASPECTS

A.A. Kirshin 1,2

1

Republican Clinical Hospital, Kazan

2


Киршин Александр Александрович — заведующий хирургическим отделением №2 ГАУЗ «Республиканская клиническая

больница» МЗ РТ, ассистент кафедры хирургических болезней постдипломного образования Института фундаментальной

медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138, корпус А, тел. +7-912-467-52-79, e-mail: kirshinalex80@mail.ru,

SPIN-код: 3854-0649, Author ID: 1044593, ORCID ID: 0000-0002-3322-4284, SCOPUS ID: 57215966198,

Web of Science Researcher ID: AAI-6509-2021

Kirshin Aleksandr A. — Head of Surgical Department №2 of the Republican Clinical Hospital, Assistant of the Department

of Surgical Diseases of Postgraduate Education of Kazan (Volga Region) Federal University, Institute of Fundamental Medicine

and Biology

138A Orenburgskiy trakt, Kazan, 420064, Russian Federation, tel. +7-912-467-52-79, e-mail: kirshinalex80@mail.ru,

SPIN-code: 3854-0649, Author ID: 1044593, ORCID ID: 0000-0002-3322-4284, SCOPUS ID: 57215966198,


Реферат

Цель — разработать стратегию и методологию резекции и реконструкции легочной артерии при операциях по поводу

рака легкого.

Материал и методы. В объеме ангиопластической лобэктомии (АПЛ) оперированы 92 пациента с диагнозом немелкоклеточный

рак легкого, из них — 69 мужчин (75%) и 23 женщины (25%), средний возраст составил 57,8±6,7 лет.

Результаты и их обсуждение. При раке правого легкого выполнено 27 ангиопластических лобэктомий в 9 различных

вариантах резекции и реконструкции легочной артерии, при раке левого легкого — 65 операций в 6 вариантах. Произведено

47 краевых резекций легочной артерии с ушиванием дефекта вдоль либо поперек оси сосуда, 11 окончатых резекций

легочной артерии с пластикой заплатой (аутоперикард, легочная вена удаляемой доли), 29 циркулярных резекций

легочной артерии с формированием прямого анастомоза и 5 циркулярных резекций легочной артерии с использованием

сосудистой вставки. Послеоперационные осложнения возникли в 23 случаях (25%), зарегистрировано 3 (3,3%) летальных

исхода. Наблюдаемая одногодичная выживаемость больных I-III стадиями рака легкого после ангиопластической лобэктомии

составила 96,7%, 3-х летняя — 65,1%, 5-ти летняя — 36,6%, медиана выживаемости — 53,1 месяца; безрецидивная

выживаемость составила 89,9%, 65,3%, 48,8% соответственно, при медиане 49,8 месяца.

Заключение. Разработанная стратегия и методология ангиопластических лобэктомий позволила получить удовлетворительные

непосредственные и отдаленные результаты. Не было зарегистрировано ни одного локального рецидива опухоли,

связанного с зоной реконструкции легочной артерии. Лобэктомия с сосудистым реконструктивным компонентом

является технически выполнимой и безопасной процедурой.

Ключевые слова: рак легкого, резекция легочной артерии, ангиопластическая лобэктомия, органосберегающая хирургия.

14


ONCOLOGY

BULLETIN


Abstract

Aim — to develop a strategy and methodology for resection and reconstruction of the pulmonary artery during operations

for lung cancer.

Material and methods. In the volume of angioplastic lobectomy (APL), 92 patients were operated with a diagnosis of non-small

cell lung cancer, 69 of them were men (75%) and 23 women (25%), the average age was 57,8±6,7 years.

Results. For right lung cancer, 27 angioplastic lobectomies were performed in 9 different variants of pulmonary artery resection

and reconstruction, for left lung cancer — 65 operations in 6 variants. 47 marginal resections of the pulmonary artery were

performed with suturing of the defect along or across the axis of the vessel, 11 resections of the pulmonary artery with patch

(autopericardium, pulmonary vein of the removed lobe), 29 circular resections of the pulmonary artery with the formation

of a direct anastomosis and 5 circular resections of the pulmonary artery using grafts. Postoperative complications occurred

in 23 cases (25%), 3 (3,3%) deaths were registered. The observed one-year survival of patients with stage I-III lung cancer after

angioplastic lobectomy was 96,7%, 3-year — 65,1%, 5-year — 36,6%, median survival was 53,1 months; relapse-free survival was

89,9%, 65,3%, 48,8%, respectively, with a median of 49,8 months.

Conclusion. The developed strategy and methodology of angioplastic lobectomies allowed to obtain acceptable immediate and

long-term results. No local tumor recurrence associated with the pulmonary artery reconstruction zone was registered. Lobectomy

with vascular reconstructive component is technically feasible and safe procedure.

Key words: lung cancer, pulmonary artery resection, angioplastic lobectomy, organ-sparing surgery.

Введение

Эпоха хирургии рака легкого началась в двадцатых

годах прошлого века с пневмонэктомии [1]. Длительное

время при злокачественных новообразованиях

легких любой локализации и распространенности

выполнялось полное удаление легкого. Очевидно,

что при инвазии дыхательных путей и афферентных

сосудов корня легкого пневмонэктомия оставалась

безальтернативным вмешательством. Вместе с тем,

многочисленные работы по изучению результатов лечения

пациентов раком легкого показали, что лобэктомия

имеет очевидные преимущества перед пневмонэктомией

[2]. Внедрение в клиническую практику

полвека назад реконструктивных операций на бронхах

и легочной артерии позволило переосмыслить

стратегию хирургии рака легкого [3-5]. При этом резекция

и реконструкция легочной артерии широко

стала выполняться сравнительно недавно [6], когда

техника этого элемента операций показала ее онкологическую

адекватность и функциональность в сравнении

с пневмонэктомией [2]. Ангиопластическая

лобэктомия, наряду с бронхопластической лобэктомией,

из операций по «необходимости», стала операцией

выбора [7]. Несмотря на значительную эволюцию

в технике данной процедуры, она по-прежнему

не до конца стандартизована [8].

Целью данного исследования явилась разработка

стратегии и методологии резекции и реконструкции

легочной артерии при операциях по поводу рака

легкого.


С 2009 по 2016 гг. в БУЗ «Республиканский клинический

онкологический диспансер» Министерства здравоохранения

Удмуртской республики (хирургическое

(торакоабдоминальное) отделение №4) в объеме

ангиопластической лобэктомии (АПЛ) оперированы

92 пациента с диагнозом немелкоклеточный рак легкого,

из них 69 мужчин (75%) и 23 женщины (25%),

средний возраст составил 57,8±6,7 лет.

Результаты и их обсуждение

При раке правого легкого выполнено 27 ангиопластических

лобэктомий (9 различных вариантов резекции

и реконструкции легочной артерии), при раке

левого легкого выполнено 65 операций (6 различных

вариантов резекции и реконструкции легочной артерии).

Таким образом, выполнено 47 краевых резекций

легочной артерии с ушиванием дефекта вдоль либо

поперек оси сосуда, 11 окончатых резекций легочной

артерии с пластикой заплатой (аутоперикард, легочная

вена удаляемой доли), 29 циркулярных резекций

легочной артерии с формированием прямого анастомоза

и 5 циркулярных резекций легочной артерии

с использованием сосудистой вставки (политетрафторэтиленовый

протез, фрагмент левой плечеголовной

вены, легочная вена удаляемой доли).

Существует три основных варианта реконструкции

легочной артерии при ее резекции — простое

ушивание (вдоль оси сосуда, либо в поперечном оси

направлении), пластика дефекта артерии заплатой

перикарда [9], либо циркулярная резекция с формированием

как прямого сосудистого анастомоза, так

и использование вставки из синтетического протеза

[10] либо перикардиального кондуита [11], а также использование

для этих целей верхней легочной вены

удаленной верхней доли при локализациях слева [12].

Наиболее частым вариантом реконструкции по литературным

данным является краевая резекция [13, 14],

Clinical research

15



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

поскольку почти все опухолевые поражения легочной

артерии парциальные. Простой продольный шов

артерии может привести к окклюзии сосуда [15]. Необоснованная

тангенциальная резекция приводит к

чрезмерному сужению просвета [16]. Циркулярная

резекция легочной артерии является методом, позволяющим

как сохранить широкий просвет сосуда,

так и избежать кинкинга в раннем послеоперационном

периоде (потенциальной проблемы, возникновение

которой крайне нежелательно) [17]. В последние

годы появились сообщения о транслокации легочной

артерии нижней доли левого легкого в ствол левой

легочной артерии по типу анастомоза конец в бок [18].

Подобная операция возможна в условиях сопутствующей

циркулярной резекции дыхательных путей,

а также она позволяет решить проблему несоответствия

диаметров легочной артерии при формировании

анастомоза конец в конец.

Поскольку легочная артерия является сосудом

низкого давления, потенциальное кровотечение из

зоны анастомоза может быть не выявлено интраоперационно

вследствие определенного натяжения в

области сосудистого анастомоза до момента полной

реэкспансии легкого в послеоперационном периоде.

В связи с чем, важными принципами при выполнении

сосудистого этапа лобэктомии являются:

1. Дистальный отрезок легочной артерии в своей

структуре имеет меньшее количество эластических

мышечных волокон, поэтому морфологически является

более «хрупким» [19]. Вместо наложения зажима на

дистальный отрезок легочной артерии для контроля

ретроградного кровотечения, возможно наложение

зажима Сатинского на легочную вену оставляемой

части легкого [20].

2. При формировании анастомозов легочной артерии

по типу конец в конец либо анастомозов при дефиците

длины с различными типами графтов используется

непрерывный шов монофиламентной нитью

с двумя колющими иглами (полипропилен 5/0), первый

шов располагается по середине задней стенки

анастомоза узлом наружу.

3. Несоответствие диаметров проксимального

и дистального отрезков легочной артерии или графта

и дистального отрезка артерии при формировании

анастомоза устраняется формированием по передней

стенке избытка сосуда/графта большего диаметра,

который затем фиксируется к передней стенке

непрерывным швом, а также служит для сброса воздуха

при ретроградном заполнении сосудов легкого.

При таком способе устранения несоответствия диаметра

удается четко сопоставить концы отрезков сосуда

либо графта, и сформировать гладкую поверхность

просвета сосуда большего диаметра.

4. Между бронхиальным анастомозом/культей

бронха и реконструированной легочной артерией рутинно

формируется «прокладка» из медиастинальной

плевры, аутоперикарда либо лоскута межреберной

мышцы [13, 14]. Возможно использование свободного

фрагмента жировой ткани, что является достаточным

для профилактики возникновения бронхоартериальной

фистулы [16]. Прокладка не должна быть слишком

толстой, поскольку отдаление легочной артерии от

бронха может вызвать нарушение кровотока в ней [2].

5. Для сокращения времени окклюзии легочной

артерии ряд авторов рекомендует восстанавливать

непрерывность артерии в первую очередь, а бронхопластический

этап операции (при наличии) выполнять

во вторую очередь [20]. Однако, это увеличивает

тракцию уже сформированного артериального анастомоза.

В этой связи бронхиальный анастомоз формируется

первым [2]. Первым снимается дистальный зажим

Сатинского (независимо от его расположения — на

легочной вене или дистальном отрезке легочной артерии),

для эвакуации воздуха из просвета сосуда.

Для систематизации подхода к выполнению ангиопластических

вмешательств при раке легкого, нами

был сформулирован алгоритм действий хирурга при

выполнении подобной категории вмешательств:

1. Оценка резектабельности опухолевого процесса:

а) оценка состояния элементов корня удаляемой

части легкого относительно опухоли (возможно ли

избежать пневмонэктомии):

— изолированное поражение системы легочной

артерии ±

— поражение бронхов ±

— поражение легочных вен (левого предсердия);

б) оценка состояния лимфатического аппарата

оставляемой части легкого (биопсия лимфоузлов корня

оставляемой доли со срочным патоморфологическим

исследованием);

2. Характер поражения сосудистой стенки — инвазия

первичной опухолью, либо инвазия метастатическими

лимфоузлами (N1+), либо десмопластическая

реакция в зоне легочной артерии после индукционной

терапии;

3. Оценка степени поражения сосудистой стенки

легочной артерии — степень поражения по диаметру

сосуда (до 50%, более 50%), степень поражения

по длине вовлеченного сегмента легочной артерии

(до 1 см, 1-2 см, более 2 см);

16


ONCOLOGY

BULLETIN


4. Резекционный этап на легочной артерии выполнялся

в последнюю очередь после медиастинальной

диссекции (node first), разделения паренхиматозных

перемычек между долями легкого, выделения и обработки

легочной вены (± стенки предсердия) и бронха

(с формированием культи, без формирования культи,

с клиновидным иссечением устья, с циркулярным

пересечением стенки бронхов). Легочная артерия

в проксимальной части пережималась зажимом Сатинского

(справа зажим накладывался на легочную артерию

в пространстве между аортой и верхней полой

веной, слева проксимальный сосудистый контроль

достигался пережатием легочной артерии после пересечения

артериальной связки). Второй зажим Сатинского

накладывался на интактную легочную вену

для предотвращения ретроградного кровотечения из

дистального отрезка сосуда. Иссечение стенки артерии

выполнялось под визуальным контролем в зоне,

макроскопически свободной от опухоли. Во всех случаях

производился срочный патоморфологический

контроль линии резекции легочной артерии.

После вмешательства на легочной артерии препарат

удалялся. Выполнение резекционного этапа в данной

последовательности способствует минимизации

времени пережатия легочной артерии и снижает вероятность

развития послеоперационной пневмонии.

Реконструктивный этап выполнялся по ранее описанным

принципам. Использовались полифиламентные

нити полипропилен 5/0 на колющей игле. Независимо

от варианта реконструкции выполнялся непрерывный

обвивной сосудистый шов.

Интраоперационных осложнений и летальных исходов

не было. Послеоперационные осложнения возникли

в 23 случаях (25%) (см. табл.).

Послеоперационные осложнения, связанные с сосудистым

компонентом, встретились в двух случаях

(2,2%): кровотечение из зоны сосудистого анастомоза

(1 случай, 1,1%) и послеоперационная пневмония

(1 случай, 1,1%).

Зарегистрировано 3 (3,3%) летальных исхода

(30-суточная летальность): острый инфаркт миокарда

(1), ТЭЛА (1), микронесостоятельность бронхиального

анастомоза с последующим аррозионным

кровотечением из легочной артерии (1).

Наблюдаемая одногодичная выживаемость больных

I-III стадиями рака легкого после ангиопластической

лобэктомии составила 96,7%, 3-х летняя — 65,1%,

5-ти летняя — 36,6%, медиана выживаемости —

53,1 месяца (рис. 1).

Безрецидивная выживаемость при I-III стадиях рака

легкого после ангиопластической лобэктомии составила:

одногодичная — 89,9%, трехлетняя — 65,3%,

пятилетняя — 48,8%. Медиана безрецидивной выживаемости

составила 49,8 месяца (рис. 2).

Заключение

Разработанная стратегия и методология ангиопластических

лобэктомий позволила получить

Таблица. Послеоперационные осложнения

Table. Postoperative complications

Внутриплевральное кровотечение 2 (2,2)

Свернувшийся гемоторакс 2 (2,2)

Хилоторакс 1 (1,1)

Несостоятельность швов анастомоза/культи бронха 3 (3,2)

Эмпиема плевры без свища 1 (1,1)

Остаточная плевральная полость 2 (2,2)

Длительное воздухотечение 3 (3,2)

Ателектаз 1 (1,1)

Пневмония 2 (2,2)

Нарушение ритма 2 (2,2)

Острое нарушение мозгового кровообращения 1 (1,1)

Острый инфаркт миокарда 1 (1,1)

ТЭЛА 1 (1,1)

Парез возвратного нерва 1 (1,1)

Всего 23 (25%)

Clinical research

17



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Рис. 1. Общая выживаемость при I-III стадии после ангиопластической лобэктомии

Fig. 1. Overall survival in stage I-III after angioplastic lobectomy

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость при I-III стадии после ангиопластической лобэктомии

Fig. 2. Relapse-free survival in stage I-III after angioplastic lobectomy

удовлетворительные показатели числа осложнений

(23; 25%), летальных исходов (3; 3,3%), пятилетней

общей (36,6%) и безрецидивной (48,8%) выживаемости.

Не было зарегистрировано ни одного локального

рецидива опухоли, связанного с зоной

реконструкции легочной артерии. Лобэктомия

с сосудистым реконструктивным компонентом является

технически выполнимой и безопасной процедурой,

а также обеспечивает приемлемые отдаленные

результаты.

18


ONCOLOGY

BULLETIN



1. Graham E.A., Singer J.J. Succcessful removal of entire

lung for carcinoma of the bronchus // J. Am. Med.

Assoc. — 1933. — 101. — P. 1371-1374.

2. Ma Q., Liu D., Guo Y., et al. Surgical techniques and

results of the pulmonary artery reconstruction for

patients with central non-small cell lung cancer //

J. Cardiothorac Surg. — 2013. — 8. — P. 219.

3. Allison P.R. Course of thoracic surgery in Groningen.

Quoted by Jones PH. Lobectomy and bronchial

anastomosis in the surgery of bronchial carcinoma //

Ann. R Coll Surg. Engl. — 1959. — 25. — P. 20-38.

4. Paulson D.L., Shaw R.R. Preservation of lung tissue by

means of bronchoplastic procedures // Am. J. Surg. —

1955. — 89. — P. 347-355.

5. Johnston J.B., Jones P.H. The Treatment of Bronchial

Carcinoma by Lobectomy and Sleeve Resection of

the Main Bronchus // Thorax. — 1959. — Mar. —

14 (1). — P. 48-54.

6. Gundersen A.E. Segmental resection of the pulmonary

artery during left upper lobectomy // J. Thorac

Cardiovasc. Surg. — 1967. — 54. — P. 582-5.

7. Ferguson M.K., Lehman A.G. Sleeve lobectomy

or pneumonectomy: optimal management strategy

using decision analysis techniques // Ann. Thorac.

Surg. — 2003. — 76. — P. 1782-8.

8. Ibrahim M., Maurizi G., Venuta F., et al. Reconstruction

of the bronchus and pulmonary artery // Thorac. Surg.

Clin. — 2013. — 23. — P. 337-47.

9. Shomura Y., Fujinaga K., Takahashi Y., et al. Pulmonary

arterioplasty with autologous pericardial patch

for lung cancer // Kyobu Geka. — 2015. — Dec. —

68 (13). — P. 1041-4.

10. D’Andrilli A., Maurizi G., Ciccone A.M., et al. Longsegment

pulmonary artery resection to avoid

pneumonectomy: long-term results after prosthetic

replacement // Eur. J. Cardiothorac. Surg. — 2017. —

53. — P. 331-335.

11. Shimizu K., Nagashima T., Ohtaki Y., et al. Pulmonary

artery reconstruction with a tailor-made bovine

pericardial conduit following sleeve resection of a

long segmental pulmonary artery for the treatment of

lung cancer: technical details of the dog-ear method

for adjusting diameter during vascular anastomosis //

Gen Thorac Cardiovasc. Surg. — 2017. — May. —

65 (5). — P. 304-307.

12. D’Andrilli A., Maurizi G., Andreetti C., et al. Pulmonary

artery reconstruction with pulmonary vein conduit

for lung cancer: medium-term results // Ann. Thorac.

Surg. — 2014. — Sep. — 98 (3). — P. 990-5.

13. Alifano M., Cusumano G., Strano S., et al. Lobectomy

with pulmonary artery resection: morbidity, mortality,

and long-term survival // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. —

2009. — Jun. — 137 (6). — P. 1400-5.

14. Cerfolio R.J., Bryant A.S. Surgical techniques and

results for partial or circumferential sleeve resection

of the pulmonary artery for patients with non-small

cell lung cancer // Ann. Thorac. Surg. — 2007. —

Jun. — 83 (6). — P. 1971-6.

15. Vogt-Moykopf I., Frits T.H., Meyer G., et al.

Bronchoplastic and angioplastic operation in

bronchial carcinoma: Long-term results of a

retrospective analysis from 1973 and 1983 //

Int. Surg. — 1986. — 71. — P. 211-220.

16. Kojima F., Yamamoto K., Matsuoka K., et al. Factors

affecting survival after lobectomy with pulmonary

artery resection for primary lung cancer // European

Journal of Cardio-thoracic Surgery. — 2011. — 40. —

P. 13-e20.

17. Rendina E.A., Venuta F., De Giacomo T., et al.

Sleeve resection and prosthetic reconstruction of

the pulmonary artery for lung cancer // Ann Thorac.

Surg. — 1999. — 68. — P. 995-1001.

18. Sun Y., Yang Y., Chen Y., et al. Translocation of left

inferior lobe pulmonary artery to the pulmonary

artery trunk for central type non-small cell lung

cancers // J. Thorac. Dis. — 2016. — May. — 8 (5). —

P. 826-32.

19. Reid L. Structural and functional reappraisal of

the pulmonary artery system // Sci Basis Med.

Ann. Rev. — 1968. — P. 289-307.

20. Rendina E.A., De Giacomo T., Venuta F., et al. Lung

conservation techniques: bronchial sleeve resection

and reconstruction of the pulmonary artery //

Semin Surg. Oncol. — 2000. — Mar. — 18 (2). —

P. 165-72.

Clinical research

19



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

© Ф.Ш. Ахметзянов, И.А. Камалов, Ф.Ф. Ахметзянова, 2021

УДК 616-006.04-06:616-005.6

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ,

ОСЛОЖНЕННЫЕ ТРОМБООБРАЗОВАНИЕМ

Ф.Ш. Ахметзянов 1,2 , И.А. Камалов 1,2 , Ф.Ф. Ахметзянова 1

1

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань

2



MALIGNANT TUMORS COMPLICATED BY THROMBOSIS

F.Sh. Akhmetzyanov 1,2 , I.A. Kamalov 1,2 , F.F. Akhmetzyanova 1

1

Kazan State Medical University, Kazan

2

Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named

after professor M.Z. Sigal, Kazan

Камалов Ильяс Аглямович — кандидат медицинских наук, врач-онколог, врач ультразвуковой диагностики


имени профессора М.З. Сигала», ассистент кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Казанский

государственный медицинский университет» МЗ РФ

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: ki20@bk.ru

Kamalov Ilyas Aglyamovich — Cand. of Sci. (Med.), oncologist, ultrasound diagnostics doctor of the Republican Clinical Oncology

Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after professor M.Z. Sigal, аssistant of the Department of

Oncology, radiation diagnosis and radiotherapy of the Kazan State Medical University

29 Sibirskiy tract, Kazan, 420029, Russian Federation, tel.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: ki20@bk.ru

Реферат

Цель — изучить особенности течения злокачественных опухолей с тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями.

Материал и методы. Наблюдались 270 пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) с тромбозами и тромбоэмболическими

осложнениями. Пациенты разделены на основную группу (180 человек с отдаленными метастазами)

и группу сравнения (90 человек без отдаленных метастазов). Группы были однородными по локализациям ЗНО, мерам

профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, полу, возрасту, примененным методам специального лечения.

Больные по времени диагностики тромбозов распределены на 4 группы: 1) более чем за 1 год до диагностики ЗНО;

2) в течение 1 года до диагностики ЗНО; 3) одновременно с диагностикой ЗНО; 4) в период лечения и диспансерного наблюдения.

Результаты. Более чем за 1 год до диагностики ЗНО у 5 пациентов основной группы диагностированы тромбозы, из них

4 умерли от прогрессирования заболевания. У 61 пациента основной группы в течение одного года до диагностики ЗНО

диагностированы тромбозы, из них 35 умерли от прогрессирования болезни. В период диагностики ЗНО тромбозы диагностированы

у 9 пациентов (у 7 пациентов из основной, у 2 пациентов — группы сравнения), из них 5 (4 — из основной,

1 — из сравниваемой группы) умерли. Причиной смерти двух пациентов основной группы и одного пациента группы сравнения

явилось прогрессирование злокачественной опухоли. У 2 пациентов основной группы причиной смерти была тромбоэмболия

легочной артерии на фоне прогрессирования злокачественного новообразования. В период лечения и диспансерного

наблюдения умерли 2 пациента из группы сравнения, причина смерти неизвестна.

Заключение. Тромбозы — предикторы диагностики ЗНО — являются признаком повышенной способности злокачественной

опухоли к метастатическому распространению. Определение возможности применения более агрессивного лечения

ЗНО у пациентов с тромбозами требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова: злокачественные новообразования, тромбозы, рак ассоциированный тромбоз, тромбоэмболия легочной

артерии.

Abstract

Aim — study of peculiarities of the course of malignant tumors with preceding and concomitant cancer-associated thrombosis

thromboembolic complications.

Material and methods. 270 patients with malignant neoplasms with prior and concomitant thrombosis and thromboembolic

complications were followed for one year. The patients were divided into two groups. The main group included 180 patients with

cancer with distant metastases, the control group included 90 patients with local forms of cancer. The groups were homogeneous.

20


ONCOLOGY

BULLETIN


Results. More than 1 year before cancer diagnosis, 5 patients in the main group had been diagnosed with lower extremity

venous thrombosis, of whom 4 died within one year of cancer progression. Thrombosis and thromboembolic complications were

diagnosed in 61 patients of the main group during one year before cancer diagnosis, of whom 35 died within one year against

the background of malignant tumor progression. During cancer diagnosis, lower limb venous thrombosis was diagnosed

in 9 patients in both groups (7 patients in the main group, 2 patients in the control group), 5 patients (4 in the main group,

1 in the control group) died within a year. Two patients in the main group and one patient in the control group were found to have

died because of the malignant tumor progression. Pulmonary embolism against the background of malignant tumor progression

was the cause of death in 2 patients of the main group. In 2 patients of the comparison group the cause of death was unclear.

Conclusion. Thrombosis, a predictor of cancer, is a sign of the increased ability of a malignant tumor to spread metastatically.

Further research is needed to determine the feasibility of more advanced treatments for malignant tumors with prior

and concomitant cancer-associated thrombosis.

Key words: malignancies, thrombus formation, thrombosis, pulmonary embolism, cancer-associated thrombosis.

Введение

Рак является протромботическим заболеванием,

связанным с повышенным риском тромбообразования.

Несмотря на интенсивную профилактику

тромбообразования, пациенты с

онкологическими заболеваниями остаются в

группе риска тромбоэмболических осложнений.

Низкие показатели выживаемости среди пациентов

с рак-ассоциированными тромбозами,

вероятно, обусловлены прогрессирующим метастатическим

процессом, а не только фатальными

тромбоэмболическими событиями, считают некоторые

авторы [1-5].

В крупном когортном исследовании, включающем

более 66000 больных с ЗНО, установлено,

что распространенность тромбозов и тромбоэмболических

осложнений у больных раком составила

12,3 на 1000 пациентов, что более чем

в 6 раз выше, чем у населения в целом. Более ¼

больных умерли в первый месяц после установления

диагноза, а общая одногодичная выживаемость

в этой группе составила 42%. Половина

всех тромбозов глубоких вен нижних конечностей

и более 35% тромбоэмболий легочных артерий

(ТЭЛА) были обнаружены у пациентов с ЗНО

желудочно-кишечного тракта. Около 44% всех

венозных и артериальных тромбоэмболических

осложнений у онкологических больных обнаруживается

случайно [6].

Gussoni G. с соавт., на основании анализа результатов

наблюдения 35 539 пациентов с венозными

тромбоэмболическими осложнениями

(из них, у 6075 были злокачественные опухоли),

сделали вывод об особо высоком риске смерти

среди онкологических больных с сопутствующими

тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями.

В группе пациентов с ЗНО и венозными

тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО)

летальность, по их данным, составила 26,4%,

а без ЗНО — 4,1% [7].

По данным Timp J.F. с соавт., от 20 до 30%

впервые выявленных тромбозов и тромбоэмболических

осложнений связаны с ЗНО. Ретроспективный

анализ историй заболеваний

68 000 пациентов с колоректальным раком показал,

что тромбозы и тромбоэмболические осложнения

значительно чаще выявляется в первые

месяцы после диагностики рака. Риск тромбообразования

коррелирует со стадиями ЗНО: у пациентов

с ЗНО IV стадии риск тромбообразования

в 5,9 раз выше, чем у пациентов в I стадии заболевания.

По данным проспективного когортного

исследования, 12-месячная кумулятивная частота

рецидивов тромбозов и тромбоэмболических

осложнений в процессе антикоагулянтной

терапии среди больных с ЗНО составила 20,7%,

без ЗНО — 6,8%. Сделано заключение, что наибольшее

количество рецидивов тромбозов

встречается среди больных с распространенным

раком, что является отражением связи между

агрессивностью злокачественной опухоли и ее

тромбогенным потенциалом: анализ реестра пациентов

ВТЭО показал, что у 3805 из 18 883 был

активный рак [8].

По мнению Sundboll J. с соавт., перенесенные

артериальные тромбозы могут быть предикторами

развития ЗНО. На основании наблюдения за

6600 пациентами, перенесшими тромбозы артерий

нижних конечностей, они пришли к выводу,

что после перенесенного артериального тромбоза

шестимесячный кумулятивный риск вероятности

рака любой локализации составляет 2,5%,

а через 1 год — 3,5% [9].

Chen J. с соавт. считают, что антикоагулянтная

терапия рак-ассоциированных артериальных

тромбозов может быть безуспешной, но при

Clinical research

21



ВЕСТНИК

проведении целенаправленного специального

лечения (хирургического вмешательства, противоопухолевого

лекарственного лечения) происходит

спонтанный лизис тромбов [10].

Marks M.A., Engels E.A., на основании изучения

более 1 миллиона случаев ЗНО показали, что на

15% повышается вероятность обнаружения любого

рака после эпизодов тромбозов и тромбоэмболических

осложнений. После эпизода ВТЭО,

у пациентов имеется значительно повышенный

риск вероятности наличия рака легких, желудка,

тонкой кишки, толстой кишки, желчного пузыря,

поджелудочной железы, яичников и почек, а также

при меланоме, неходжкинской лимфоме, миеломной

болезни, острого миелоидного лейкоза

и опухолей мягких тканей. При этом наиболее

высока вероятность выявления у пациента ЗНО

в течение 1 года после эпизода тромбозов и

тромбоэмболических осложнений. Но, риск вероятности

проявления рака толстой кишки, поджелудочной

железы и миеломной болезни остается

значительно повышенным в течение более

чем 6 лет после проявления тромбоза и тромбоэмболической

атаки. Авторами сделано заключение,

что проведение скрининговых обследований

после эпизодов ВТЭО может привести

к диагностике ранее не подозреваемых и бессимптомных

ЗНО [11].

Таким образом, несмотря на значительное количество

исследований, посвященных проблеме

рак-ассоциированных тромбозов, по настоящее

время остается невыясненным: зависимость

предшествующих и сопутствующих тромбозов

и тромбоэмболических осложнений от степени

злокачественности опухоли; прогноз выживаемости

больных, у которых к моменту диагностики

ЗНО предшествовали предикторы в виде

тромбозов и тромбоэмболических осложнений;

должен ли отличаться план лечения и диспансерного

наблюдения больных с предшествующими

тромбозами от больных без предшествующих

и сопутствующих тромбозов и тромбоэмболических

осложнений?

Цель — изучить особенности течения злокачественных

опухолей с тромбозами и тромбоэмболическими

осложнениями.

Материал и методы. В ГАУЗ «Республиканский

клинический онкологический диспансер»

Том 12, №4. 2021

Министерства здравоохранения Республики

Татарстан» в 2019-2021 гг. проведено аналитическое

прикладное исследование. Определен

необходимый объем выборочной совокупности

с помощью номограммы Альтмана. Для расчета

объема выборки определены следующие входные

параметры: мощность критерия — 0,95; уровень

значимости — 0,05. Общий объем групп был

рассчитан по следующей формуле: N 1

=N(1+k) 2 /4k,

где N — полученный по номограмме общий объем

выборок, k — необходимое соотношение

объемов основной и контрольной групп n 1

/n 2

.

Объемы выборок были определены, соответственно,

формулами:

n 1

=N 1

/(1+k);

n 2

=kN 1

/(1+k).

Для достоверности и репрезентативности

всех основных свойств генеральной совокупности,

они построены таким образом, что каждый

пациент имел одинаковую вероятность быть

отобранным и они отбирались независимо друг

от друга. С применением генератора случайных

чисел компьютерной программы Microsoft Excel,

номера медицинских карт были построены случайным

образом и было отобрано необходимое

количество медицинских карт онкологических

больных. Общий объем выборки составил

270 человек, выборка имела равномерное распределение

(плотность вероятности обнаружения

рак-ассоциированных тромбозов была

одинаковой и постоянной). Женщин было 136,

мужчин — 134, средний возраст пациентов составил

66 лет. В выборке онкологических больных

было проведено подробное ретроспективное

изучение данных анамнеза, истории развития

заболевания, документальных результатов диагностики,

лечения и наблюдения. В основную

группу включены 180 пациентов с отдаленными

метастазами — Т 1-4

N 1-3

М 1

, в группу сравнения —

90 пациентов без отдаленных метастазов —

Т 1-4

N 1-3

М 0

(табл. 1).

У пациентов обеих групп изучались результаты

диагностики и лечения тромбозов и тромбоэмболических

осложнений, предшествующих к

диагностике ЗНО. Анализировались протоколы

ультразвуковых исследований вен нижних конечностей,

подвздошных вен, нижней полой

вены и сердца, проведенных пациентам обеих

групп в период диагностики, лечения и диспансерного

наблюдения.

22


ONCOLOGY

BULLETIN


Таблица 1. Локализации злокачественных новообразований

Table 1. Localization of malignant neoplasms

Локализации ЗНО

Количество пациентов

Основная

группа

Группа

сравнения

Итого

%% от общего числа

пациентов

Ободочная кишка 38 13 51 18,9

Прямая кишка 24 11 35 13,0

Желудок 25 9 34 12,6

Билиопанкреато-дуоденальная зона 17 11 28 10,4

Легкие 19 13 32 11,8

Почка 17 9 26 9,6

Предстательная железа 13 8 21 7,8

Матка, яичники 27 16 43 15,9

Всего 180 90 270 100,00

Результаты исследования

В таблице 2 представлены данные о локализации

тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

В основной группе венозные тромбозы и тромбоэмболические

осложнения были выявлены

у 94 из 180 пациентов (52,2%). Тромбоэмболия

легочных артерий в этой группе пациентов была

диагностирована у 7 (3,9% от числа пациентов в

группе), в том числе тромбоэмболия мелких ветвей

легочных артерий — у 4, массивная ТЭЛА — у 2,

субмассивная ТЭЛА — у 1. В группе сравнения

тромбозы были выявлены у 11 из 90 пациентов

(12,2%), в этой группе ТЭЛА не было выявлено.

В таблице 3 представлены сведения о сроках

возникновения тромбозов и тромбоэмболических

осложнений. Больные по времени диагностики

тромбозов распределены на 4 группы:

1) более, чем за 1 год до диагностики ЗНО;

2) в течение 1 года до диагностики ЗНО; 3) одновременно

с диагностикой ЗНО; 4) в период лечения

и диспансерного наблюдения.

У пяти пациентов основной группы (2,8%) были

диагностированы тромбозы вен нижних конечностей

в период более чем за 1 год до диагностики

ЗНО, из них 4 умерли в течение одного года

от прогрессирования заболевания. У пациентов

группы сравнения в этот период тромбообразований

не наблюдалось.

У 61 пациента основной группы (33,9 %) в течение

одного года до диагностики ЗНО установлены

тромбозы и тромбоэмболические осложнения,

из них 35 умерли в течение одного года

на фоне прогрессирования злокачественной

опухоли. Среди больных группы сравнения подобные

тромбозы и тромбоэмболические осложнения

за аналогичный период не были зарегистрированы.

В период диагностики ЗНО, тромбозы вен нижних

конечностей диагностированы у 7 пациентов

основной группы (3,9%), у 2 пациентов группы

сравнения (2,2%). 5 пациентов (4 — из основной,

1 — из контрольной группы) умерли в течение

одного года.

Установлено, что причиной смерти двух пациентов

основной группы и одного пациента группы

сравнения явилось прогрессирование злокачественной

опухоли. У 2 пациентов основной группы

причиной смерти явилась тромбоэмболия легочной

артерии на фоне прогрессирования ЗНО.

В период лечения и диспансерного наблюдения,

тромбозы и тромбоэмболические осложнения

проявились у 21 пациента основной группы

(11,7%) и у 9 пациентов группы сравнения

(10,0%).

Всего умерли 46 больных из обеих групп —

летальность составила 17,0% (в основной группе

23,9%, в группе сравнения — 3,3%).

Clinical research

23



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Таблица 2. Тромбозы и тромбоэмболические осложнения

Table 2. Thrombosis and thromboembolic complications

Тромбозы и тромбоэмболические осложнения

Пациенты

основной группы

(n=180)

%%

Пациенты

группы сравнения

(n=90)

количество

количество

%%

Различие между

группами в %%

Тромбофлебит большой подкожной вены, односторонний 13 7,2% 3 3,3% 3,9%

Тромбофлебит большой подкожной вены, двухсторонний 9 5,0% 2 2,2% 2,8%

Тромбоз суральных вен, односторонний 16 8,9% 3 3,3% 5,6%

Тромбоз суральных вен двухсторонний 11 6,1% 6,1%

Тромбоз бедренных вен и подколенной вены, односторонний 15 8,3 % 2 2,2% 6,1%

Тромбозы бедренных вен и подколенной вены, двухсторонний 8 4,4% 4,4%

Илеофеморальный тромбоз, односторонний 9 5% 1 1,1% 3,9%

Илеофеморальный тромбоз, двухсторонний 6 3,3% 3,3%

Тромбоэмболия легочных артерий 7 3,9% 3,9%

Всего 94 52,2% 11 12,2% 40%

Таблица 3. Сроки возникновения тромбозов и тромбоэмболических осложнений

Table 3. Timing of thrombosis and thromboembolic complications

Периоды выявления тромбозов

и тромбоэмболических

осложнений

Число больных

с тромбозами

Основная группа

(n=180)

в %%,

от числа

пациентов

в группе



Группа сравнения

(n=90)

в %%,

от числа

пациентов

в группе

Различие между

группами

в %%

Более, чем за 1 год до диагностики ЗНО 5 2,8% 2,8%

В течение 1 года до диагностики ЗНО 61 33,9% 33,9%

Одновременно с диагностикой ЗНО 7 3,9% 2 2,2% 1,7%

В период лечения и диспансерного

наблюдения

21 11,7% 9 10% 1,7%

Всего 94 52,2% 11 12,2% 40%

Таблица 4 и рисунок 1 демонстрируют данные

о взаимосвязи между числом умерших и сроками

диагностики ЗНО.

В период наблюдения дальнейшее прогрессирование

злокачественной опухоли наблюдалось

у 57 пациентов основной группы (31,7%), из них

у 52 в течение одного года до диагностики были

выявлены тромбозы вен нижних конечностей.

У 4 пациентов группы сравнения (4,4%) в период

наблюдения появились отдаленные метастазы,

у всех этих пациентов период лечения и наблюдения

были диагностированы тромбозы вен

нижних конечностей.

Далее мы приводим таблицу 5, показывающую

взаимосвязь между количеством пациентов

с предшествующими диагностике тромбозами

24


ONCOLOGY

BULLETIN


Таблица 4. Тромбозы и тромбоэмболические осложнения и летальные исходы

Table 4. Thrombosis and thromboembolic complications and deaths

Более, чем за 1 год

до диагностики ЗНО

В течение 1 года

до диагностики ЗНО

В период

диагностики ЗНО

В период лечения ЗНО

и диспансерного наблюдения

Итого

t-критерий Стьюдента

Основная

группа

Группа

сравнения

Т-критерий Вилкоксона

Тромбозы и тромбоэмболические осложнения 5 61 7 21 94

Умерли (число больных) 4 35 4 43

Тромбозы и тромбоэмболические осложнения 2 9 11

Умерли (число больных) 1 2 3

3,6 6,0

Рис. 1. Тромбозы и тромбоэмболические осложнения и летальные исходы

Fig. 1. Thrombosis and thromboembolic complications and deaths

и тромбоэмболическими осложнениями и количеством

умерших.

Обсуждение, заключение

Из 180 пациентов с распространенными формами

рака у 94 имелись тромбозы и тромбоэмболические

осложнения (52,2%). Только у

11 пациентов (12,2%) с локальными формами

ЗНО имелись сопутствующие тромбозы (табл. 2, 3,

рис. 1).

Из результатов исследования усматривается

взаимосвязь между количеством пациентов

с предшествующими диагностике ЗНО тромбозами

и количеством умерших. У 66 из 270 пациентов

(24,4%) до диагностики ЗНО были выявлены

тромбозы и тромбоэмболические осложнения,

Clinical research

25



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Таблица 5. Предшествующие диагностике ЗНО тромбозы и тромбоэмболические осложнения и летальность

Table 5. Previous diagnosis of malignant neoplasms thrombosis and thromboembolic complications and mortality

Группы

больных

Диагностика тромбозов

и тромбоэмболических осложнений

по срокам диагностики ЗНО



Число

больных

Умерли

%%

Обе

группы

Предшествующие к диагностике ЗНО тромбозы

и тромбоэмболические осложнения (количество)

66 39 59,0

Обе

группы

Количество тромбозов и тромбоэмболических

осложнений, выявленных в период диагностики,

лечения и диспансерного наблюдения

39 5 12,8

из них 39 (59,0%) умерли в течение 1 года. Данный

результат показывает, что тромбозы являются

предикторами скрытно протекающего злокачественного

процесса с большим метастатическим

потенциалом. Среди 39 пациентов с тромбозами

и тромбоэмболическими осложнениями, выявленными

в период диагностики и диспансерного

наблюдения, умерли 5 человек (табл. 3-5). У 204

из 270 пациентов не было тромбозов, предшествующих

диагностике злокачественных новообразований,

из них умерли 7 (3,4%). Летальность

среди пациентов с предшествующими

диагностике ЗНО тромбозами составила 59,0%,

а среди пациентов без предшествующих диагностике

ЗНО тромбозами, составила 3,4%.

Злокачественные опухоли, обладающие протромботической

активностью, проявляют наибольшую

способность к метастатическому

распространению. По нашему мнению, предшествующие

диагностике ЗНО тромбозы и тромбоэмболические

осложнения свидетельствует

о наличии у пациента развитой и агрессивной

формы злокачественной опухоли, что имеет существенное

прогностическое значение.

Выводы

1. Тромбозы и тромбоэмболические осложнения,

предшествующие диагностике ЗНО, являются

признаком повышенной способности

злокачественной опухоли к метастатическому

распространению.

2. Неспровоцированные тромбозы и тромбоэмболические

осложнения — фактор вероятности

наличия у пациента скрыто протекающего

злокачественного новообразования и является

показанием к проведению целенаправленных

диагностических мероприятий с целью поиска

у пациента злокачественной опухоли.

3. Необходимо дальнейшее изучение проблемы

злокачественных опухолей, осложненных

тромбообразованием у большего количества пациентов

за более продолжительное время.


1. Рамазанова З.Г., Паршина С.С. Состояние тромбической

готовности у пациентов с патологией

сердечно-сосудистой системы и отягощенным

онкологическим анамнезом // Вестник Северо-

Восточного федерального университета имени

М.К. Аммосова. Серия «Медицинские науки». —

2020. — №4 (21). — С. 22-28.

2. Streiff M.B., Abutalib S.A., Farge D., et al. Update on

guidelines for the management of cancer-associated

thrombosis // The Oncologist. — 2021. — Vol. 26,

№1. — P. e24-e40.

3. Donnellan E., Khorana A.A. Cancer and venous

thromboembolic disease: a review // The Oncologist.

— 2017. — Vol. 22, №2. — Р. 199.

4. Ponert J.M., Schwarz S., Haschemi R., et al.

The mechanisms how heparin affects the tumor cell

induced VEGF and chemokine release from platelets

to attenuate the early metastatic niche formation //

PLoS One. — 2018. — Vol. 13, №1. — P. e0191303.

5. Калинкина Э.Ф., Слувко Н.П., Кондратьева О.В.,

Тарасов Д.Г. Синдром Труссо и рак яичников //

РМЖ. Мать и дитя. — 2020. –— Т. 3, №2. — С. 95-99.

6. Сушинская Т.В. Гемостаз и рак-ассоциированный

тромбоз: современная профилактика и лечение //

Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. — 2018. —

№7 (4). — С. 64-72.

7. Gussoni G., Frassona S., Regina M.L., et al. Three-month

mortality rate and clinical predictors in patients with

venous thromboembolism and cancer. Findings from

the RIETE registry // Thrombosis research. — 2013. —

Vol. 131, №1. — P. 24-30.

26


ONCOLOGY

BULLETIN


8. Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H., Cannegieter S.C.

Epidemiology of cancer-associated venous

thrombosis // Blood, The Journal of the American

Society of Hematology. — 2013. — Vol. 122, №10. —

Р. 1712-1723.

9. Sundbøll J., Veres K., Horváth-Puhó E., et al.

Risk and prognosis of cancer after lower limb arterial

thrombosis // Circulation. — 2018. — Vol. 138, №7. —

P. 669-677.

10. Chen J., Sun H., Wu M., et al. Spontaneous arterial

thrombosis in a patient with advanced ovarian clear

cell cancer: a case report and literature review //

Journal of International Medical Research. — 2020. —

Vol. 48, №6. — P. 0300060520926742.

11. Marks M.A., Engels E.A. Venous thromboembolism

and cancer risk among elderly adults in the United

States // Cancer Epidemiology and Prevention

Biomarkers. — 2014. — Vol. 23, №5. — Р. 774-783.

Clinical research

27



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

© А.А. Киршин, М.М. Миннуллин, А.Р. Киршина, Л.И. Зиганшин, Р.Я. Шпанер, Р.Н. Ахундов, 2021

УДК 616.36-089.819.843(470.41)

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ В РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН

А.А. Киршин 1,2 , М.М. Миннуллин 1,2 , А.Р. Киршина 1 , М.И. Зиганшин 1 , Р.Я. Шпанер 1,3 ,

Р.Н. Ахундов 1-3

1


2

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Институт фундаментальной медицины

и биологии, г. Казань

3


LIVER TRANSPLANTATION IN TATARSTAN

A.A. Kirshin 1,2 , M.M. Minnullin 1,2 , A.R. Kirshina 1 , M.I. Ziganshin 1 , R.Ya. Shpaner 1,3 , R.N. Akhundov 1-3

1


2


3








Kirshin Aleksandr A. — Head of Surgical Department №2 of the Republican Clinical Hospital, Assistant of the Department

of Surgical Diseases of Postgraduate Education of Kazan (Volga Region) Federal University, Institute of Fundamental Medicine

and Biology




Реферат

Цель — провести анализ непосредственных и первых отдаленных результатов ортотопической трансплантации печени

в Республике Татарстан.

Материал и методы. С декабря 2018 года по декабрь 2021 года выполнено 58 пересадок трупной печени. Среди реципиентов

было 37 женщин и 21 мужчина, средний возраст пациентов составил 46,55±10,9 лет (от 21 до 66 лет).

Результаты и их обсуждение. За три года в условиях ГАУЗ РКБ МЗ РТ выполнено 58 ортотопических трансплантаций печени

(1 операция в декабре 2018 года, 12 операций в 2019 году, 18 операций за 2020 год, 27 операций в 2021 году). Основной

причиной цирроза печени у реципиентов явились аутоимунные заболевания с поражением печени. Среднее количество

баллов по MELD составило 15,24±4,5 (от 7 до 29). Хирургические осложнения в послеоперационном периоде возникли

у 15 пациентов (25,9%). В послеоперационном периоде умерло 6 пациентов (30-ти и 90-суточная летальность), что составило

10,3%. Средняя продолжительность госпитализации составила 27,5±14,2 койко-дней, средняя продолжительность

пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии — 8,8±8,6 койко-дня. С учетом сроков работы программы

трансплантации печени в Татарстане однолетняя выживаемость среди пациентов составила 87,5%. Таким образом,

за 2021 год обеспеченность региона составила 6,9 ортотопических трансплантаций печени на 1 млн населения (при целевом

показателе 20).

Заключение. Результаты внедрения в Республике Татарстан программы пересадки печени в лечении терминальных стадий

ее хронических заболеваний позволяют с оптимизмом смотреть в будущее органной трансплантации в регионе. Приоритетными

задачами являются увеличение количества выполняемых операций, создание межрегионального центра

трансплантации печени.

Ключевые слова: трансплантация печени, донорство органов, цирроз печени.

28


ONCOLOGY

BULLETIN


Abstract

Aim — to analyze the short-term and first long-term results of orthotopic liver transplantation in the Republic of Tatarstan.

Material and methods. From December 2018 to December 2021, 58 cadaveric orthotopic liver transplantations were performed.

Among the recipients there were 37 women and 21 men, the average age of the patients was 46,55±10,9 years (from 21 to

66 years).

Results. Over the course of three years, 58 orthotopic liver transplantations were performed under the conditions of Republican

Clinical Hospital (1 operation in December 2018, 12 operations in 2019, 18 operations in 2020, 27 operations in 2021).

The main cause of liver cirrhosis in recipients was autoimmune diseases with liver damage. The average MELD score was 15,24±4,5

(from 7 to 29). Surgical complications in the postoperative period occurred in 15 patients (25,9%). In the postoperative period,

6 patients died (10,3%, 30 and 90-day hospital mortality). The average length of stay was 27,5±14,2 bed-days, the average length

of stay in the intensive care unit was 8,8±8,6 bed-days. Taking into account the timing of the liver transplantation program

in Tatarstan, the one-year survival rate among patients was 87,5%. Thus, in 2021, the provision of the region was 6,9 orthotopic liver

transplants per 1 million population (with a target of 20).

Conclusion. The results of the implementation in the Republic of Tatarstan of the liver transplant program in the treatment

of terminal stages of its chronic diseases make it possible to look with optimism to the future of organ transplantation

in the region. The priority tasks are to increase the number of operations performed, to create an interregional liver transplant

center.

Key words: liver transplantation, organ donation, liver cirrhosis.

Введение

Трансплантация печени зачастую является

единственным радикальным методом лечения

терминальной стадии хронических заболеваний

печени аутоиммунной, сосудистой, врожденной,

метаболической, опухолевой, вирусной и алиментарной

этиологии. Возрастающее число успешных

случаев пересадки печени в мире (более

34000 случаев ежегодно) [1] с высокими показателями

1-3-5-летней выживаемости (82,5; 73,5

и 67,5%) [2] свидетельствует о целесообразности

ее применения. Вместе с тем потребность в трансплантации

печени составляет порядка 20 случаев

на 1 млн населения [3], что создает предпосылки

для создания высокопотоковых центров. В Российской

Федерации по данным на 2020 год трансплантация

печени выполняется в 21 регионе

страны в 31 центре трансплантации [4]. При этом

пересадку донорской печени ожидают 1554 человека,

средний срок ожидания пересадки печени

3,6 года. В 2020 году выполнено 559 трансплантаций

печени (в том числе 131 операция детям), при

этом 70% органов получено от посмертных доноров.

Обеспеченность пересадками печени составила

3,8 на 1 млн населения [4].


В Республике Татарстан на базе ГАУЗ РКБ МЗ РТ

первая ортотопическая трансплантация печени от

посмертного донора была выполнена в 2011 году

— с тех пор еще по одной операции было выполнено

в 2012, 2013 и 2017 гг. (всего 4 операции

с летальностью 50%). Для системного решения

проблемы в соответствии с протокольным

поручением Министерства здравоохранения

Республики Татарстан от 11.12.2018 г. на базе

ГАУЗ РКБ МЗ РТ был cоздан Республиканский

центр координации органного донорства

(РЦКОД), силами отделения гастроэнтерологии

интенсифицировано ведение листа ожидания.

Для проведения серии первых операций приглашены

специалисты-трансплантологи НИИ скорой

помощи им. Н.В. Склифосовского. С декабря

2018 года по декабрь 2021 года выполнено 58 пересадок

трупной печени (1 операция в декабре

2018 года, 12 операций в 2019 году, 18 операций

за 2020 год, 27 операций в 2021 году). При этом

14 операций было выполнено трансплантологом

НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

при ассистенции хирургов ГАУЗ РКБ МЗ РТ, 7 последующих

операций было выполнено хирургами

ГАУЗ РКБ МЗ РТ под контролем либо при ассистенции

трансплантологов НИИ скорой помощи

им. Н.В. Склифосовского, 22-ая и все последующие

операции была выполнены силами врачей

ГАУЗ РКБ МЗ РТ. При этом донорский этап и анестезиологическое

обеспечение с первой операции

серии осуществлялись врачами РКБ. В нашей

клинике донорский забор и back-table, а также

операция у реципиента осуществляются в соседних

операционных — это позволяет сократить

время холодовой ишемии трансплантата, соответственно

способствует уменьшению выраженности

ишемически-реперфузионных повреж-

Clinical research

29



ВЕСТНИК

дений в послеоперационном периоде. Доступ в

брюшную полость осуществлялся посредством

срединной лапаротомии с расширением вправо

к 12 ребру. Гепатэктомия выполнялась с применением

электролигирующих устройств (Ligasure,

BiClamp) и биполярной коагуляции. Кавальная

реконструкция выполнялась по типу piggy-back

в модификации J. Belghiti (кавакавальный анастомоз

бок в бок) полипропиленом 4/0 непрерывным

обвивным швом. Анастомоз воротной

вены выполняли по типу конец в конец непрерывным

обвивным швом полипропиленом 5/0 с

оставлением growth-фактора и наложением двух

угловых швов для ориентации и ротации соустья

при его формировании. Аналогичным способом

выполнялась артериальная реконструкция, полипропиленом

7/0, с созданием «каррелевских»

площадок, чаще всего с включением устья гастродуоденальной

артерии реципиента, в кровоток

включали все артерии донорской печени. Деривация

желчи осуществлялась посредством формирования

холедохохоледохоанастомоза конец

в конец непрерывным обвивным швом, полидиоксаноном

6/0, способом, аналогичным портальному

анастомозу. До билиарной реконструкции

и перед ушиванием лапаротомной раны проводили

интраоперационное ультразвуковое исследование

для оценки адекватности афферентного

и эфферентного кровотоков печени. Иммуносупрессия

проводилась по стандартному протоколу

(базиликсимаб 20 мг интраооперационно и

на 4 сутки, такролимус с пролонгированным высвобождением,

микофеноловая кислота, преднизолон

500 мг перед венозной реперфузией и

далее по схеме со снижением дозировки). При

наличии у пациента цирроза печени вирусной

этиологии (гепатит С), а также злокачественных

новообразований печени применялись бесстероидные

двухкомпонентные протоколы (комбинация

ингибиторов кальциневрина с ингибиторами

m-TOR либо с микофеноловой кислотой).

Целевой уровень иммуносупрессии оценивался

1-2 раза в неделю и составлял для такролимуса

8-10 нг/мл, эверолимуса 3-8 нг/мл, при одновременном

применении уровень обоих препаратов

считали достаточным 3-5 нг/мл. Послеоперационный

мониторинг включал общеклинические,

биохимические анализы и ультразвуковое исследование

кровообращения печени (в период

наблюдения в отделении реанимации дважды

Том 12, №4. 2021

в сутки, после перевода в профильное отделение

в течение первой недели один раз в сутки,

далее по показаниям). Компьютерная томография

органов брюшной полости с контрастированием,

магнитно-резонансная томография и

ангиография, эндоскопическая ретроградная

холангиопанкреатография выполнялись при подозрении

на осложнения.

Результаты

С момента выполнения первой операции в декабре

2018 г. в активном листе ожидания находилось

130 пациентов. Средняя продолжительность

пребывания в листе ожидания составила

138 дней (от 0 до 777 дней). Смертность в листе

ожидания составила 18,4% (24 человека).

Среди реципиентов было 37 женщин и

21 мужчина, средний возраст пациентов составил

46,55±10,9 лет (от 21 до 66 лет). Все реципиенты

были совместимы по АВО, а также подбирались

по антропометрии.

Основные этиологические факторы, послужившие

причиной включения пациентов в лист

ожидания представлены в таблице 1.

Основной причиной цирроза печени у реципиентов

явились аутоимунные заболевания с поражением

печени. Среднее количество баллов

по MELD составило 15,24±4,5 (от 7 до 29). Показаниями

для трансплантации печени за пределами

шкалы MELD стали рефрактерный асцит и гидроторакс

(6 пациентов), некупируемый кожный зуд,

Таблица 1. Распределение пациентов по этиологии

цирроза печени

Table 1. Distribution of patients by etiology of liver

cirrhosis

№ Этиология цирроза печени

Количество

пациентов

1 Вирусный гепатит С 12

2 Алкогольная болезнь печени 10

3 Аутоимунный гепатит 9

4

Цирроз в исходе

синдрома перекреста

9

5 Криптогенный цирроз печени 8

6

Первичный

билиарный цирроз печени

6

7 Неалкогольный стеатогепатит 2

8 Болезнь Вильсона-Коновалова 1

9 Вторичный билиарный цирроз печени 1

Всего 58

30


ONCOLOGY

BULLETIN


рецидивирующая энцефалопатия, рецидивирующие

кровотечения из варикозно-расширенных

вен пищевода (по 5 случаев), гепатоцеллюлярная

карцинома (4 пациента).

Параметры хирургического этапа у реципиентов

представлены в таблице 2.

Необходимо отметить, что донорский этап

всегда выполнялся одной и той же бригадой по

отработанной методике, при этом перфузат сливался

через канюлю в нижней полой вене, охлаждение

выполнялось через канюлированную

правую общую подвздошную артерию, объем

кустодиола, использованного на донорский забор,

составлял 20-22 литра. Чаще всего выполнялся

одномоментный забор печени и почек

(48 случаев), в 3 случаях забиралась только печень,

в 6 случаях выполнялся мультиорганный

забор органов (печень, почки, сердце), у одного

донора мультиорганный забор был дополнен

легкими.

В двух случаях на этапе гепатэктомии у реципиента

был использован аппарат для реинфузии

крови (CellSaver). Касательно сосудистого этапа —

наибольшей вариабельностью сопровождалась

артериальная реконструкция — при наличии вариантной

анатомии как у донора, так и у реципиента

формировались несколько артериальных

анастомозов, при стандартной анатомии реципиента

и наличии нескольких источников кровоснабжения

печени у донора последние предварительно

анастомозировались между собой.

При тромбозе системы воротной вены (6 случаев)

выполнялась либо эверсионная тромбоэндовенэктомия

(уровень тромбоза по Yerdell 1-2)

у пяти пациентов, либо кавопортальная гемитранспозиция

(Yerdell 4) у одной больной.

Хирургические осложнения в послеоперационном

периоде возникли у 15 пациентов

(25,9%). Структура осложнений представлена

в таблице 3.

Таблица 2. Характеристика выполненных трансплантаций печени

Table 2. Characteristics of liver transplants performed

Время, мин

Продолжительность операции у реципиента 270±96

Время холодовой ишемии органа 180±25

Время тепловой ишемии органа 55±12

Объем, мл

Кровопотеря 1160±750

Особенности

57 операций в модификации J. Belghiti,

1 операция — два кавальных анастомоза,

Кавальная реконструкция

1 пациент оперирован после процедуры

трансъюгулярного портосистемного шунтирования,

2 пациента оперированы после формирования спленоренального шунта

Портальная реконструкция

6 операций — тромбоз системы воротной вены

42 операции — один артериальный анастомоз,

Артериальная реконструкция

15 — два артериальных анастомоза,

1 — три артериальных анастомоза

Таблица 3. Структура послеоперационных осложнений

Table 3. Structure of postoperative complications

Вид осложнения

Частота

Билиарные осложнения 7 (12,1%)

Сосудистые осложнения 1 (1,7%)

Кровотечение 6 (10,3%)

Абдоминальный сепсис 1 (1,7%)

Всего 15 (25,9%)

Clinical research

31



ВЕСТНИК

В трех случаях возникла несостоятельность билиарного

анастомоза, которая у одной пациентки

не потребовала релапаротомии (осложнение возникло

в поздние сроки и было купировано дренированием

затеков под ультразвуковой навигацией).

У двух пациентов выполнена релапаротомия,

санация, дренирование брюшной полости с установкой

Т-образного дренажа). Стеноз билиарного

анастомоза диагностирован у двух пациентов (выполнено

транспапиллярное стентирование анастомоза)

в раннем послеоперационном периоде;

в двух случаях верифицированы отсроченные

(в сроки 4-6 месяцев) стриктуры холедохохоледохоанастомоза).

Осложнения геморрагического

характера зарегистрированы после шести операций

(пять внутрибрюшных кровотечений, одно

желудочное кровотечение). Специфическое фатальное

осложнение — тромбоз печеночной артерии

— развилось у одного пациента.

В послеоперационном периоде умерло 6 пациентов

(30-ти и 90-суточная летальность), что

составило 10,3%. Причинами летальных исходов

стали тромбоз печеночной артерии, неконтролируемое

интраоперационное кровотечение,

оккультный рак левого легкого, абдоминальный

сепсис, короновирусная инфекция, острое нарушение

мозгового кровообращения.

Средняя продолжительность госпитализации

составила 27,5±14,2 койко-дней, средняя продолжительность

пребывания в отделении реанимации

и интенсивной терапии — 8,8±8,6 койко-дня.

Применяемые схемы иммуносупрессии включали

бесстероидные режимы: адваграф и майфортик

(12 пациентов), адваграф и эверолимус

либо адваграф в монотерапии (по 5 реципиентов);

схемы с применением стероидов — адваграф,

майфортик и метипред (22 реципиента),

адваграф и метипред (4 реципиента).

С учетом сроков работы программы трансплантации

печени в Татарстане однолетняя выживаемость

среди пациентов составила 87,5%.

Том 12, №4. 2021

Таким образом, за 2021 год обеспеченность

региона составила 6,9 ортотопических трансплантаций

печени на 1 млн населения (при целевом

показателе 20).


Первые обнадеживающие результаты внедрения

в Республике Татарстан методологии пересадки

печени в лечении терминальных стадий

ее хронических заболеваний позволяют с оптимизмом

смотреть в будущее органной трансплантации

в регионе. Приоритетными задачами

являются увеличение количества выполняемых

операций, создание межрегионального центра

трансплантации печени как для оказания высокотехнологичной

медицинской помощи жителям

других близлежащих регионов, так и координации

в решении проблемы органного донорства.

Неотъемлемой частью работы является активное

ведение и пополнение листа ожидания

и дальнейшее амбулаторное наблюдение пациентов,

перенесших пересадку печени для своевременной

коррекции возникающих осложнений

иммуносупрессии.

Необходимым является также внедрение в рутинную

практику трансплантации части печени

от живых доноров, а также применение трансплантационных

технологий в хирургии опухолевых

и паразитарных поражений печени.


1. Global observatory on Donation and Transplantation,

2018.

2. Eurotransplant annual report, 2011.

3. Готье С.В., Хомяков С.М. Донорство и трансплантация

органов в Российской Федерации в 2015 году.

V сообщение регистра Российского трансплантологического

общества // Вестник трансплантологии

и искусственных органов. — 2016. — XVIII (2). —

С. 5-23.

4. https://rustransplant.com

32


ONCOLOGY

BULLETIN


© С.Н. Стяжкина, А.А. Киршин, М.В. Бурмистров, 2021

УДК 616.24-006.6-089.87

ПНЕВМОНЭКТОМИЯ ПРИ IIIA СТАДИИ РАКА ЛЕГКОГО:

КОГДА БОЛЬШЕ НЕ ЗНАЧИТ ЛУЧШЕ?

С.Н. Стяжкина 3 , А.А. Киршин 1,2 , М.В. Бурмистров 1,2

1


2

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Институт фундаментальной медицины

и биологии, г. Казань

3

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Ижевск

PNEUMONECTOMY IN STAGE IIIA LUNG CANCER:

WHEN EXPANSION DOESN’T MEAN BETTER?

S.N. Styazhkina 3 , A.A. Kirshin 1,2 , M.V. Burmistrov 1,2

1


2


3

Izhevsk State Medical Academy, Izhevsk

Стяжкина Светлана Николаевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской хирургии

ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ

426039, г. Ижевск, Воткинское шоссе, д. 57, тел. +7-950-820-51-10, e-mail: asu@rkb1.udm.ru, ORCID ID: 0000-0001-5787-8269

Styazhkina Svetlana N. — Doct. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Faculty Surgery

of the Izhevsk State Medical Academy

57 Votkinskoe Highway, Izhevsk, 426039, Russian Feederation, tel. +7-950-820-51-10, e-mail: asu@rkb1.udm.ru,

ORCID ID: 0000-0001-5787-8269

Реферат

Цель — изучить непосредственные и отдаленные результаты пневмонэктомий и лобэктомий с ангиопластическим компонентом,

выполненных при IIIа стадии рака легкого.

Материал и методы. С 2009 по 2016 гг. были выполнены операции 46 пациентам с IIIa стадией немелкоклеточного рака

легкого (38 мужчин и 8 женщин, средний возраст 54,2±6,4 года). В 22 случаях выполнены ангиопластические лобэктомии,

в 24 — пневмонэктомии.

Результаты. Частота осложнений после ангиопластических лобэктомий (АПЛ) составила 22,7% (5 случаев), после пневмонэктомий

(ПЭ) — 33,3% (8 случаев). Летальность составила 2 (9,1%) случая после АПЛ, после ПЭ умерло 4 (16,8%) пациента.

Показатели 1, 3-х и 5-ти летней кумулятивной выживаемости, а также медиана выживаемости в обеих группах при III стадии

рака легкого составили 90,9%, 57,2%, 34,8%, 38,5 месяцев для пациентов, перенесших ангиопластические лобэктомии,

и 83,3%, 50,5%, 14,7%, 36 месяцев для пациентов, перенесших пневмонэктомии, соответственно. При анализе причин смерти

пациентов в группе пневмонэктомии 3 больных (12,5%) погибли от декомпенсации коморбидной патологии. В группе

органосберегающего лечения таких больных не было (p=0,02). Показатели 1, 3-х и 5-ти летней безрецидивной выживаемости,

а также медиана безрецидивной выживаемости в обеих группах при III стадии рака легкого составили 80%, 52%,

44,6%, 33,3 месяцев для пациентов, перенесших АПЛ, и 80%, 42,1%, 22,5%, 33,7 месяцев для пациентов, перенесших ПЭ,

соответственно.

Заключение. Увеличение объема удаляемой паренхимы легкого до пневмонэктомии при продвинутых стадиях заболевания

не увеличивает радикальность вмешательства, о чем свидетельствуют показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Кроме того, при выполнении пневмонэктомии существует потенциальный риск выпадения пациента из протокола

адъювантного лечения, за счет большей частоты послеоперационных осложнений. Необходимо стремиться к выполнению

паренхимосберегающих вмешательств при любой стадии опухолевого процесса.

Ключевые слова: рак легкого, резекция легочной артерии, ангиопластическая лобэктомия, органосберегающая хирургия.

Clinical research

33



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Abstract

Aim — to analyze the short-term and long-term outcomes of pneumonectomies and lobectomies with an angioplastic component

performed in stage III lung cancer.

Material and methods. From 2009 to 2016, 46 patients with stage IIIa non-small cell lung cancer (38 men and 8 women, average

age 54,2±6,4 years) underwent surgery. Angioplastic lobectomies were performed in 22 cases, and pneumonectomy was

performed in 24 cases.

Results. The incidence of complications after angioplastic lobectomies (APL) was 22,7% (5 cases), after pneumonectomies (PE) —

33,3% (8 cases). Mortality was 2 (9,1%) cases after APL, 4 (16,8%) patients died after PE. The indicators of 1, 3 and 5-year cumulative

survival, as well as the median survival in both groups for stage III lung cancer were 90,9%, 57,2%, 34,8%, 38,5 months for patients

who have undergone angioplastic lobectomy and 83,3%, 50,5%, 14,7%, 36 months for patients who have undergone pneumonectomy,

respectively. When analyzing the causes of death of patients in the pneumonectomy group, 3 patients (12,5%) died

from decompensation of comorbid pathology. There were no such patients in the organ-sparing treatment group (p=0,02).

The indicators of 1, 3 and 5-year relapse-free survival, as well as the median relapse-free survival in both groups at stage III lung

cancer were 80%, 52%, 44,6%, 33,3 months for patients who have undergone APL and 80%, 42,1%, 22,5%, 33,7 months for patients

who have undergone PE, respectively.

Conclusion. An increase in the volume of the removed lung parenchyma before pneumonectomy at advanced stages

of the disease does not increase the radicality of the intervention, as evidenced by the indicators of overall and relapse-free survival.

In addition, when performing a pneumonectomy, there is a potential risk of the patient falling out of the adjuvant treatment

protocol, due to the higher frequency of postoperative complications. It is necessary to strive to perform parenchymal-sparing

interventions at any stage of the tumor process.

Key words: lung cancer, pulmonary artery resection, angioplastic lobectomy, organ-sparing surgery.

Введение

Рак легких в развитых странах по-прежнему

является неотъемлемой частью процесса увеличения

продолжительности жизни населения

и основным заболеванием, ассоциированным

с курением. В структуре онкопатологии в мире

злокачественные опухоли легких уступают только

раку молочной железы, составляя 2,21 млн

новых случаев и лидируют по смертности —

1,8 млн случаев [1].

Высокий индекс агрессивности опухоли обусловлен

сложностями ранней и своевременной

диагностики заболевания, а также отсутствием

возможностей скрининга. В связи с чем две трети

пациентов выявляются с местнораспространенным,

лимфогенно и гематогенно диссеминированным

процессом в III и IV стадиях [2, 3]. В большинстве

случаев хирургия остается основной

лечебной опцией, позволяющей в совокупности

с лучевой и лекарственной терапией надеяться

на продление жизни пациентов. Со времени первой

описанной в литературе Э. Грэмом пневмонэктомии

в 1933 году [4], она длительное время

являлась основной операцией при раке легкого.

При инвазии сосудистых и бронхиальных структур

корня легкого (первичной опухолью и ее лимфогенными

метастазами), что, как правило, соответствует

III стадии заболевания, часто выполняется

пневмонэктомия [5]. Однако выполнение операции

полного удаления легкого негативным образом

влияет на качество жизни [6] и не всегда обеспечивает

хороший отдаленный результат [5, 7].

Альтернативным пневмонэктомии вариантом хирургического

лечения рака легкого является ангиобронхопластическая

лобэктомия [8, 9].

Целью исследования является изучение непосредственных

и отдаленных результатов пневмонэктомий

и лобэктомий с ангиопластическим

компонентом, выполненных при IIIа стадии рака

легкого.


С 2009 по 2016 гг. в БУЗ УР «Республиканский

клинический онкологический диспансер

им. С.Г. Примушко» Министерства здравоохранения

Удмуртской Республики (г. Ижевск) в онкологическом

отделении хирургических методов

лечения №4 (торакоабдоминальное) были

выполнены операции 46 пациентам с IIIa стадией

немелкоклеточного рака легкого (38 мужчин

и 8 женщин, средний возраст 54,2±6,4 года).

В 22 случаях выполнены ангиопластические лобэктомии

(группа наблюдения), в 24 — пневмонэктомии

(группа сравнения). Предоперационное

обследование включало анамнез, лучевые методы

визуализации (рентгенографию и компьютерную

томографию органов грудной клетки и органов

брюшной полости с контрастированием;

остеосцинтиграфию костей скелета и магнитно-

34


ONCOLOGY

BULLETIN


резонансную томографию головного мозга —

по показаниям), исследование функции сердечно-легочной

системы (ЭКГ, спирографию, эхокардиографию).

При позитивном N2-нодальном

статусе проводилась предоперационная лекарственная

терапия. В группе наблюдения неоадъювантное

лечение получили 12 пациентов

(54,5%), в группе сравнения — 10 (41,7%), что составило

75% и 62,5% от общего числа больных с

рN2+ соответственно. Операции проводились по

стандартизованной методике, с медиастинальной

лимфодиссекцией на стороне поражения.

В послеоперационном периоде пациентам

с рN2+, не получавшим химиотерапию до операции,

назначалось лекарственное лечение.

Статистическая обработка полученных данных

проводилась методами описательной, параметрической

и непараметрической статистики.

Результаты

Ангиопластическая лобэктомия (АПЛ) выполнена

22 пациентам с диагнозом немелкоклеточный

рак легкого IIIa стадии, из них 16 мужчин

(72,7%) и 6 женщин (27,3%), средний возраст —

56,4±4,4 года. Пневмонэктомия (ПЭ) выполнена

24 пациентам с аналогичным диагнозом, среди

них было 22 мужчины (91,2%) и 2 женщины

(8,8%), средний возраст составил 52±6,8 лет. Среди

пациентов обеих групп преобладали пациенты

трудоспособного возраста (50-59 лет) — 52%.

Чаще всего показанием к операции являлись

опухоли центральной локализации: 14 (63,6%)

пациентов в группе АПЛ и 20 (83,3%) пациентов

в группе ПЭ. Значительное число АПЛ выполнялось

при локализации опухоли в верхней доле

левого легкого — в 54,5% и лишь 9,1% — при

поражении правого легкого, опухоли в нижних

долях слева выявлены в 18,2%, справа —

в 13,6%), при локализации в средней доле справа

выполнена 1 АПЛ (4,6%). В объеме пневмонэктомии

также чаще оперировались больные с опухолями

в верхних долях легких (справа — 8,3%,

слева — 66,7%). Опухоли нижних долей составили

по 2 случая как слева, так и справа (12,5%).

При операциях справа выполнено 6 АПЛ, слева

— 16 ангиопластических лобэктомий. Из них

10 краевых резекций легочной артерии с ушиванием

дефекта вдоль либо поперек оси сосуда,

2 окончатые резекциии легочной артерии

с пластикой заплатой (аутоперикард, легочная

вена удаляемой доли), 9 циркулярных резекций

легочной артерии с формированием прямого

анастомоза и 1 циркулярная резекция легочной

артерии с использованием сосудистой вставки.

Комбинации АПЛ с резекцией дыхательных путей

выполнены в 45,5% случаев. В группе сравнения

выполнено 5 пневмонэктомий справа и

19 ПЭ — слева. Половина операций имели комбинированный

характер. Наиболее часто пневмонэктомия

сочеталась с резекцией перикарда —

в 8 (33,3%), трахеи и левого предсердия —

по 4 (16,7%) случая.

Осложнений и летальных исходов во время

операций в обеих группах зарегистрировано

не было. Частота осложнений после АПЛ составила

22,7% (5 случаев), после ПЭ — 33,3%

(8 случаев) (разница статистически не достоверна).

Осложнение, связанное с сосудистым компонентом

оперативного вмешательства, встретилось

в 1 (4,5%) случае (кровотечение из зоны

сосудистого анастомоза).

Летальность составила 2 (9,1%) случая после

ангиопластической лобэктомии (причина — микронесостоятельность

бронхиального анастомоза

с последующим аррозионным кровотечением

из легочной артерии, ТЭЛА). После пневмонэктомии

умерло 4 (16,8%) пациента (причины —

по одному случаю (4,2%) ТЭЛА, острый инфаркт

миокарда на фоне некупируемой фибрилляции

предсердий, несостоятельность швов культи

главного бронха, несостоятельность трахеобронхиального

анастомоза после резекции бифуркации

трахеи).

Показатели 1, 3-х и 5-ти летней кумулятивной

выживаемости, а также медиана выживаемости

в обеих группах при III стадии рака легкого составили

90,9%, 57,2%, 34,8%, 38,5 месяцев для

пациентов, перенесших ангиопластические лобэктомии,

и 83,3%, 50,5%, 14,7%, 36 месяцев для

пациентов, перенесших пневмонэктомии, соответственно

(p=0,298, рис. 1).

При анализе причин смерти пациентов в группе

пневмонэктомии 3 больных (12,5%) погибли от

декомпенсации коморбидной патологии. В группе

органосберегающего лечения таких больных

не было. Выявлена статистически достоверная

разница между данными показателями (p=0,02).

Анализ показателей безрецидивной выживаемости

при III стадии в обеих группах выявил следующие

закономерности (рис. 2).

Clinical research

35



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Выживаемость АПЛ ПЭ

1-годичная 90,9% 83,3%

3-летняя 57,2% 50,5%

5-летняя 34,8% 14,7%

Медиана выжив. 38,5 мес. 36

Рис. 1. Общая выживаемость больных III стадией РЛ

Fig. 1. Overall survival of patients with stage III lung cancer

Выживаемость АПЛ ПЭ

1-годичная 80% 80%

3-летняя 52% 42,1%

5-летняя 44,6% 22,5%

Медиана выжив. 33,3 мес. 33,7

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных III стадией рака легкого

Fig. 2. Relapse-free survival of patients with stage III lung cancer

Было установлено, что одногодичная безрецидивная

выживаемость как после сосудистых

реконструктивных вмешательств, так и после

пневмонэктомий, выполненных при III стадии

опухолевого процесса, составила 80%. Три года

без рецидива прожили 52% больных в группе

наблюдения и 42,1% пациентов в группе сравнения.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость

достигла 44,6% после ангиопластических

лобэктомий и 22,5% в группе пневмонэктомий.

Следует отметить, что медиана безрецидивной

выживаемости при III стадии рака легкого после

органосберегающего лечения составила

33,3 месяцев, а после удаления органа составила

33,7 месяцев. Выявленные различия не имели

статистической достоверности (р=0,52).

Обсуждение

Полное удаление легкого, особенно справа,

а также после предоперационного лечения

36


ONCOLOGY

BULLETIN


неизбежно приводит к снижению качества

жизни [10-12]. Внедрение органосберегающих

технологий, в том числе с ангиопластическим

компонентом, в онкохирургию призвано решить

эту проблему. Ангиобронхопластические вмешательства

позволяют, с одной стороны, обеспечить

приемлемый отдаленный результат, а также

сохранить максимальное количество ткани легкого

[13, 14].

Многочисленные исследования указывают

на большую безопасность органосберегающих

лобэктомий в сравнении с пневмонэктомиями

[15, 16].

Так, послеоперационная летальность при выполнении

пневмонэктомии при IIIа стадии рака

легкого составляет от 6,9% [17] до 26% [18], осложнения

возникают в 58% [19]. Аналогичные

показатели при выполнении васкулярных/бронховаскулярных

лобэктомий составляет 3,3%, осложнения

— 32,4% [20].

В нашем исследовании соответствующие показатели

при выполнении ангиопластической

лобэктомии составили 9,1% и 22,7%; при пневмонэктомии

— 16,5% и 33,3%, при этом различия

в частоте летальности и осложнений были статистически

значимыми (p<0,05). Очевидно, что

выполнение операций в «продвинутых стадиях»

рака сопряжено с большей частотой фатальных

осложнений.

Возникновение логорегионарного рецидива

после органосберегающей лобэктомии, помимо

технической сложности, является основным контраргументом

широкого использования методики.

По данным крупного мета-анализа частота

локорегионарного рецидива после бронхопластической/бронховаскулярной

лобэктомии составляет

14,5%, после пневмонэктомии — 28,7%

[20]. Очевидно, что адекватное динамическое наблюдение

за пациентами может своевременно

выявить и излечить локальное проявление заболевания

путем выполнения завершающей пневмонэктомии

[21]. Значительная часть опухолевой

прогрессии связана со средостением либо с костями

и внутренними органами, и ассоциировано

с системными проявлениями болезни [22, 23].

Это связано в большей степени со стадией заболевания,

нежели с объемом операции в зоне

первичной опухоли. Данный факт свидетельствует

о том, что первичное выполнение пневмонэктомии

не может повлиять на указанный вид прогрессирования

опухолевого процесса.

Clinical research

Согласно полученных нами данных, пневмонэктомия,

выполненная при IIIа стадии рака

легкого, не имеет преимуществ перед альтернативным

вмешательством (ангиопластической

лобэктомией). Так, пятилетняя безрецидивная

выживаемость составила 22,5% после пневмонэктомий

и 44,6% после ангиопластических лобэктомий,

при сопоставимой медиане выживаемости

(33,7 и 33,3 месяцев соответственно).

В большинстве случаев пневмонэктомии

при III стадии рака легкого пятилетняя выживаемость

не превышает 30% [19]. Аналогичные

показатели после лобэктомии с реконструктивным

сосудистым компонентом составляют

38,7% [20].

При анализе отдаленных результатов нашего

исследования выявлена тенденция к уменьшению

пятилетней наблюдаемой выживаемости

в группе больных, перенесших пневмонэктомию

при III стадии рака легкого в сравнении

с ангиопластической лобэктомией — 14,7%

против 34,8% соответственно, при сопоставимой

медиане выживаемости (36 и 38,5 месяцев

соответственно).

Как безрецидивная, так и общая пятилетняя

выживаемость после пневмонэктомий, выполненных

при IIIa стадии рака легкого, оказалась

значительно меньше, чем при выполнении органосберегающих

вмешательств, при сопоставимой

медиане общей и безрецидивной выживаемости

(около трех лет).


Развитие хирургической опции в качестве

компонента мультимодальной терапии

рака легкого III стадии на современном этапе

предполагает широкое внедрение органосберегающих

ангиопластических технологий.

Увеличение объема удаляемой паренхимы

легкого до пневмонэктомии при продвинутых

стадиях заболевания не увеличивает радикальность

вмешательства, о чем свидетельствуют

показатели общей и безрецидивной

выживаемости. Кроме того, при выполнении

пневмонэктомии существует потенциальный

риск выпадения пациента из протокола адъювантного

лечения, за счет большей частоты

послеоперационных осложнений. Необходимо

стремиться к выполнению паренхимосберегающих

вмешательств при любой стадии

опухолевого процесса.

37



ВЕСТНИК


1. Ferlay J., Ervik M., Lam F., et al. Global Cancer

Observatory: Cancer Today. — Lyon: International

Agency for Research on Cancer, 2020.

2. Knight S.B., Crosbie P.A., Balata H., et al. Progress

and prospects of early detection in lung cancer //

Open Biol. — 2017. — Vol. 7 (9). — P. 170070.

3. Walters S., Maringe C., Coleman M.P., et al. Lung cancer

survival and stage at diagnosis in Australia, Canada,

Denmark, Norway, Sweden and the UK: a populationbased

study, 2004-2007 // Thorax. — 2013. —

Vol. 68 (6). — P. 551-64.

4. Graham E.A., Singer J.J. Succcessful removal of entire

lung for carcinoma of the bronchus // J. Am. Med.

Assoc. — 1933. — l01. — P. 1371-1374.

5. Anegg U., Rychlik R., Smolle-Jüttner F. Do

the benefits of shorter hospital stay associated with

the use of fleece-bound sealing outweigh the cost of

the materials? // Interact Cardiovasc Thorac Surg. —

2008. — 7 (2). — P. 292-6.

6. Menna C., Ciccone A.M., Ibrahim M., et al.

Pneumonectomy: quality of life and long-term results //

Minerva Chir. — 2012. — Vol. 67 (3). — P. 219-26.

7. Albain K.S., Swann R.S., Rusch V.W., et al. Radiotherapy

plus chemotherapy with or without surgical resection

for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III

randomised controlled trial // Lancet. — 2009. —

Vol. 374 (9687). — P. 379-86.

8. Kojima F., Yamamoto K., Matsuoka K., et al. Factors

affecting survival after lobectomy with pulmonary

artery resection for primary lung cancer // European

Journal of Cardio-thoracic Surgery. — 2011. — 40. —

P. 13-20.

9. Maurizi G., D’Andrilli А., Venuta F., Rendina E.A.

Reconstruction of the bronchus and pulmonary

artery // J. Thorac. Dis. — 2016. — 8. — P. 168-80.

10. Bernard A., Bouchot O., Hagry O., Favre J.P. Risk analysis

and long-term survival in patients undergoing

resection of T4 lung cancer // Eur. J. Cardiothorac.

Surg. — 2001. — 20 (2). — P. 344-9.

11. Ferguson M.K., Lehman A.G. Sleeve lobectomy

or pneumonectomy: optimal management strategy

using decision analysis techniques // Ann. Thorac.

Surg. — 2003. — Vol. 76. — P. 1782-1788.

12. Venuta F., Ciccone A.M., Anile M., et al. Reconstruction

of the pulmonary artery for lung cancer: Long term

results // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2009. —

138. — P. 1185-1191.

13. Hou G.J., He Y., Zhao P. Video-assisted thoracoscopic

left upper lobectomy and broncho-and-angioplasty

Том 12, №4. 2021

for a giant central lung cancer complicated

with intratumoral abscess: one case report //

J. Thorac. Dis. — 2018. — 10 (7). — P. 4484-4486.

14. Ma Q., Liu D., Guo Y., et al. Surgical techniques and

results of the pulmonary artery reconstruction

for patients with central non-small cell lung cancer //

J. Cardiothorac. Surg. — 2013. — 8. — P. 219.

15. Chen J., Soultanis K.M., Sun F., et al. Outcomes of sleeve

lobectomy versus pneumonectomy: A propensity

score-matched study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. —

2020. — S0022-5223 (20). — P. 32394-1.

16. Yang M., Zhong Y., Deng J., et al. Comparison of

Bronchial Sleeve Lobectomy With Pulmonary

Arterioplasty Versus Pneumonectomy //

Ann. Thorac. Surg. — 2021. — 16. — S0003-4975 (21).

— P. 00699-8.

17. VanMeerbeeck J.P., Kramer G.W., VanSchil P.E., et al.

European Organization for Research and Treatment

of Cancer — Lung Cancer Group. Randomized

controlled trial of resection versus radiotherapy after

induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-smallcell

lung cancer // J. Natl. Cancer Inst. — 2007. —

99. — P. 442-450.

18. Albain K.S., Swann R.S., Rusch V.W., et al. Radiotherapy

plus chemotherapy with or without surgical resection

for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III

randomised controlled trial // Lancet. — 2009. —

374. — P. 379-386.

19. Shah A.A., Worni M., Kelsey C.R., et al. Does

pneumonectomy have a role in the treatment

of stage IIIA non-small cell lung cancer? //

Ann. Thorac. Surg. — 2013. — 95 (5). — P. 1700-7.

20. Ma Z., Dong A., Fan J., Cheng H. Does sleeve

lobectomy concomitant with or without pulmonary

artery reconstruction (double sleeve) have favorable

results for non-small cell lung cancer compared

with pneumonectomy? A meta-analysis //

Eur. J. Cardiothorac. Surg. — 2007. — 32. — P. 20-8.

21. Sezen C.B., Kocaturk C.I., Bilen S., et al. Long-term

outcomes of completion pneumonectomy for nonsmall

cell lung cancer // Acta Chir Belg. — 2019. —

119 (5). — P. 303-308.

22. Stojiljkovic D., Mandaric D., Miletic N., et al.

Characteristics of local recurrence of lung cancer and

possibilities for surgical management // J. BUON. —

2013. — 18 (1). — P. 169-75.

23. Koike T., Goto T., Kitahara A., et al. Characteristics and

timing of recurrence during postoperative surveillance

after curative resection for lung adenocarcinoma //

Surg. Today. — 2017. — 47 (12). — P. 1469-1475.

38



© К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Ш.И. Мусин, А.А. Измайлов, И.А. Меньшикова, Л.А. Хамматова, Е.В. Попова, Н.И. Султанбаева, Д.О. Липатов, 2021

УДК 616.61-006.6-033.2-08-039.34

ВТОРАЯ ЛИНИЯ ТЕРАПИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО

ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

К.В. Меньшиков 1,2 , А.В. Султанбаев 1 , Ш.И. Мусин 1 , А.А. Измайлов 1,2 , И.А. Меньшикова 2 ,

Л.А. Хамматова 3 , Е.В. Попова 1 , Н.И. Султанбаева 1 , Д.О. Липатов 2

1

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2

ФГБОУ «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

3

ГАУЗ «Детская городская поликлиника №9», г. Казань

SECOND LINE THERAPY FOR METASTATIC RENAL CELL CARCINOMA.

LITERATURE REVIEW

K.V. Menshikov 1,2 , A.V. Sultanbaev 1 , Sh.I. Musin 1 , A.A. Izmailov 1,2 , I.A. Menshikova 2 ,

L.A. Khammatova 3 , E.V. Popova 1 , N.I. Sultanbaeva 1 , D.O. Lipatov 2

1

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa

2

Bashkir State Medical University, Ufa

3

Children’s City Polyclinic №9, Kazan

Меньшиков Константин Викторович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии

и патологической анатомии ИДПО ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ;

врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779

Menshikov Konstantin V. — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Oncology with courses on oncology

and pathological anatomy of IAPE of the Bashkir State Medical University; oncologist of the Department of Chemotherapy

of the Republican Clinical Oncology Dispensary

73/1 Oktyabrya Ave., Ufa, 450054, Russian Federation, tel. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru,

ORCID ID: 0000-0003-3734-2779

Реферат. По данным GLOBOCAN, в 2018 зарегистрировано около 18,1 миллионов новых случаев рака и 9,6 миллиона смертей

от злокачественных новообразований во всем мире. Почечно-клеточная карцинома входит в десятку наиболее часто

диагностируемых онкологических заболеваний в мире. Одним из самых частых вариантов почечно-клеточной карциномы

является светлоклеточный рак, который составляет около 75% всех злокачественных новообразований. Более редкими

видами являются такие опухоли как: папиллярный или хромофильный тип встречается в 10-15%, развивается из-за

изменения структуры клеток, которые выстилают лоханку, диагностируют относительно редко, поддается лечению, имеет

относительно благоприятный прогноз; рак собирательных трубочек (Беллини) в мозговом слое почки, диагностируется

менее чем в 1% случаев с неблагоприятным прогнозом из-за устойчивости к лечению; хромофобный — развивается в 4-5%

из корковой части собирательных трубочек почки; онкоцитарный рак почки.

Примерно 25% пациентов с установленным диагнозом ПКР имеют метастатический процесс на момент постановки диагноза

и требуют системного лечения. Более того, еще у 20-50% больных ПКР при локализованном заболевании со временем

развивается метастатический ПКР (мПКР).

Ингибиторы тирозинкиназ прочно вошли в онкологическую практику и в настоящее время применяются при многих онкологических

заболеваниях. Вторая линия терапии метастатического почечно-клеточного рака в настоящее время остается

достаточно дискутабельным вопросом. С 2006 по 2017 гг. стандартом лечения на первом плане была терапия, направленная

на VEGF. К общепринятым препаратам второй линии относятся акситиниб, тирозинкиназный ингибитор селективных

рецепторов VEGF (VEGFR) и mTOR ингибитор — эверолимус. С 2015 года три новых возможности второй линии для терапии

метастатического почечно-клеточного рака стали доступны — ниволумаб, ингибитор контрольных точек; кабозантиниб,

тирозинкиназный ингибитор; и комбинация тирозинкиназного ингибитора ленватиниба с эверолимусом. Текущие исследования

комбинаций тирозинкиназных ингибиторов и ингибиторов контрольных, в том числе с акситинибом, кабо-

Literature review

39



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

зантинибом и ленватинибом продемонстрировали клиническую эффективность и приемлемую токсичность. Поскольку

возможности терапии продолжают развиваться, необходимо лучше понимать механизм устойчивости к таргетным препаратам,

ингибиторам контрольных точек и их комбинациям. Необходимо исследовать прогностические биомаркеры. Также

необходимы дополнительные данные, чтобы помочь клиницистам в рутинной практике, которая, конечно, отличается от

клинических исследований, где пациенты проходят тщательный отбор.

Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, вторая линия, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназ,

ингибиторы контрольных точек, акситиниб, кабозантиниб, эверолимус, ниволумаб, ленватиниб, VEGF, mTOR.

Abstract. In 2018, there were about 18.1 million new cancers and 9.6 million cancer deaths worldwide, according to GLOBOCAN.

Renal cell carcinoma is one of the ten most commonly diagnosed cancers in the world. One of the most common types of renal cell

carcinoma is clear cell carcinoma, which accounts for about 75% of all malignant neoplasms. More rare types are tumors such as:

papillary or chromophilic type occurs in 10-15%, develops due to changes in the structure of cells that line the pelvis, diagnosed

relatively rarely, amenable to treatment, has a relatively favorable prognosis; Collecting duct cancer (Bellini) in the medulla of the

kidney, diagnosed in less than 1% of cases with a poor prognosis due to resistance to treatment; chromophobic — develops in

4-5% of the cortical part of the collecting tubules of the kidney; oncocytic kidney cancer.

Approximately 25% of patients with an established diagnosis of RCC have metastatic disease at the time of diagnosis and require

systemic treatment. Moreover, an additional 20-50% of RCC patients with localized disease develop metastatic RCC (mRCC)

over time.

Inhibitors of tyrosine kinases have become firmly established in oncological practice and are currently used in many oncological

diseases. The second line of therapy for metastatic renal cell carcinoma currently remains a rather controversial issue. From 2006

to 2017, VEGF-targeted therapy was the standard of care in the forefront. Commonly used second-line drugs include axitinib,

a tyrosine kinase inhibitor of selective VEGF receptors (VEGFR), and an mTOR inhibitor, everolimus. Since 2015, three new

second-line options for the treatment of metastatic renal cell carcinoma have become available — nivolumab, a checkpoint

inhibitor; cabozantinib, a tyrosine kinase inhibitor; and a combination of the tyrosine kinase inhibitor lenvatinib with everolimus.

Ongoing studies of combinations of tyrosine kinase inhibitors and control inhibitors, including those with axitinib, cabozantinib,

and lenvatinib, have demonstrated clinical efficacy and acceptable toxicity. As therapeutic options continue to evolve, there

is a need to better understand the mechanism of resistance to targeted drugs, checkpoint inhibitors, and combinations thereof.

Prognostic biomarkers need to be investigated. More data is also needed to assist clinicians in routine practice, which is, of course,

different from clinical trials, where patients are carefully selected.

Key words: metastatic renal cell carcinoma, second line, targeted therapy, tyrosine kinase inhibitors, checkpoint inhibitors, axitinib,

cabozantinib, everolimus, nivolumab, lenvatinib, VEGF, mTOR.

Введение

По данным GLOBOCAN, в 2018 зарегистрировано

около 18,1 млн новых случаев рака и 9,6 млн

смертей от злокачественных новообразований

во всем мире [1]. Почечно-клеточная карцинома

(ПКР) входит в десятку наиболее часто диагностируемых

онкологических заболеваний в

мире [2]. Примерно 25% пациентов с ПКР с метастатической

опухолью на момент постановки

диагноза обычно требуют системного лечения.

Более того, еще у 20-50% больных ПКР при локализованном

заболевании со временем развивается

метастатический ПКР (мПКР) [3-5]. Таргетные

препараты превосходят традиционные химиотерапевтические

по селективности, эффективности

и безопасности, действуя на определенные

мишени, принимают участие в предотвращении

метастазирования с минимальной активностью

по отношению к нормальным клеткам. Ингибиторы

тирозинкиназ (ТКИ) прочно вошли в онкологическую

практику и в настоящее время

применяются при многих онкологических заболеваниях.

ТКИ, ингибиторы сигнального пути мишени

рапамицина (mTOR) для млекопитающих

и моноклональные антитела к фактору (VEGF)

роста эндотелия сосудов, были одобрены в качестве

системного лечения мПКР первой линии

[5-7]. Более того, недавно ингибиторы иммунных

контрольных точек были одобрены в качестве

дополнительных терапевтических вариантов

для лечения мПКР. Выбор первой линии терапии

мПКР является абсолютно важным, особенно потому,

что данные исследований демонстрируют,

что в эпоху таргетной терапии только 50% пациентов

получают лечение второй линии, и только

20% получают лечение третьей линии [7]. Помимо

таргетной терапии, различные препараты из

группы ингибиторов контрольных точек были

протестированы как новые препараты первой

линии для лечения мПКР.

В недавних клинических испытаниях комбинированная

терапия на основе ингибиторов

контрольных точек, включая ниволумаб в комбинации

с ипилимумабом, атезолизумаб в комбина-

40


ONCOLOGY

BULLETIN


ции с бевацизумабом, пембролизумаб в комбинации

с акситинибом и авелумаб в комбинации

с акситинибом продемонстрировали значительные

преимущества с точки зрения общей выживаемости

(ОВ) и/или выживаемости без прогрессирования

(ВБП) в терапии мПКР по сравнению с

сунитинибом в качестве стандартной первой линии

[9-12]. Более того, результаты недавно опубликованного

исследования KEYNOTE-426 [13]

продемонстрировали достаточно впечатляющие

результаты. В открытом исследовании III фазы

было рандомизировано 861 пациент с ранее нелеченым

прогрессирующим светлоклеточным

почечно-клеточным раком. Пациенты получали

пембролизумаб (200 мг) внутривенно один раз

в 3 недели плюс акситиниб (5 мг) перорально

два раза в день (432 пациента) или сунитиниб

(50 мг) перорально один раз в сутки в течение

первых 4 недель каждого 6-недельного цикла

(429 пациентов). Первичными конечными точками

были общая выживаемость и выживаемость

без прогрессирования в популяции, намеренной

лечиться. Ключевой вторичной конечной точкой

была частота объективных ответов. При медиане

времени наблюдения 12,8 месяцев процент пациентов,

которые были живы через 12 месяцев,

составил 89,9% в группе пембролизумаб-акситиниба

и 78,3% в группе сунитиниба (отношение

рисков смерти 0,53; достоверность 95%). Медиана

ВБП составила 15,1 месяца в группе пембролизумаб-акситиниба

и 11,1 месяца в группе сунитиниба

(отношение рисков прогрессирования

заболевания или смерти 0,69; 95% ДИ 0,57-0,84;

P <0,001). Частота объективного ответа составила

59,3% (95% ДИ от 54,5 до 63,9) в группе пембролизумаб-акситиниба

и 35,7% (95% ДИ от 31,1 до

40,4) в группе сунитиниба (P <0,001). Нежелательные

явления 3 степени и выше по любой причине

наблюдались у 75,8% пациентов в группе

пембролизумаб-акситиниба и у 70,6% пациентов

в группе сунитиниба.

Однако следует отметить, что прямых сравнительных

исследований между этими препаратами

для принятия оптимальных информированных

решений и рекомендаций по лечению не

проводилось. Таким образом, систематический

обзор проводился во всех клинических испытаниях,

оценивающих системную терапию мПКР

первой линии с сунитинибом в качестве контрольной

группы и другими терапевтическими

агентами или их комбинациями. Также были проведены

мета-анализы для косвенного сравнения

эффективности и безопасности вариантов лечения

первой линии мПКР.

Вторая линия терапии мПКР в настоящее время

остается достаточно дискутабельным вопросом.

С 2006 по 2017 гг. стандартом лечения при

мПКР на первом плане была терапия, направленная

на VEGF [14-16]. Во второй и последующих

линиях терапии VEGFR-TKИ, ингибиторы mTOR

и ингибиторы контрольных точек используются

достаточно часто [17, 18]. Во второй линии

терапии все усилия сосредоточены на продолжении

ингибирования VEGF или переключение

на ингибирование мишени рапамицина (mTOR).

К общепринятым препаратам второй линии относятся

акситиниб, ТКИ селективных рецепторов

VEGF (VEGFR) [11, 12] и mTOR ингибитор — эверолимус

[19, 20]. С 2015 года три новых возможности

второй линии для терапии мПКР стали доступны

— ниволумаб, ингибитор контрольных точек

[21, 22]; кабозантиниб, TKИ [23, 24]; и комбинация

ТКИ ленватиниба с эверолимусом [25, 26].

Учитывая расширяющиеся возможности терапии

второй линии, клиницисты могут более легко

индивидуализировать лечение. При выборе

терапии, необходимо учитывать ряд факторов

пациента, включая возраст, сопутствующие заболевания

и предшествующую терапию [27]. Далее

предполагается рассмотреть препараты второй

линии для пациентов со светлоклеточным мПКР,

уделяя особое внимание эверолимусу, акситинибу,

ниволумабу, кабозантинибу и комбинации

ленватиниб-эверолимус.

Поскольку большинству пациентов с прогрессирующим

мПКР потребуется несколько линий

терапии на протяжении лечения, важно понимать

клинические и молекулярные характеристики

каждого препарата. Акситиниб, кабозантиниб

и ленватиниб все таргетные VEGFR 1-3 (рис. 1)

[28, 29, 23-26]. VEGF является мишенью при светлоклеточном

ПКР из-за преобладания мутации

с потерей функции Hippel-Lindau (VHL) [30, 31].

Эти мутации приводят к сверхэкспрессии VEGF

через фактор, индуцируемый промежуточной

гипоксией (HIF), конститутивно активный фактор

транскрипции [32]. Потеря функции VHL из-за

соматической мутации нарушает регуляцию

HIF с последующей активацией VEGF даже при

нормоксических условиях, способствующих ан-

Literature review

41



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Рис. 1. Терапевтические мишени при мПКР. Установленные мишени второй линии: тирозинкиназы рецепторов

активации, включая VEGFR, MET, AXL и FGFR, могут способствовать онкогенезу и ангиогенезу; AXL, MET и

FGFR также могут действовать как компенсаторные механизмы ангиогенеза; PD-L1/PD-L2 на опухолевых клетках

и APC подавляют активность эффекторных Т-клеток в микроокружении опухоли, облегчая уклонение опухоли

от иммунитета [42]

Примечание: APC — антигенпрезентирующая клетка; CD — кластер дифференциации; CTLA-4 — цитотоксический

белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами 4; FGF — фактор роста фибробластов; FGFR — рецептор

фактора роста фибробластов; GAS6 — лиганд тирозинкиназы рецептора AXL; HGF — фактор роста гепатоцитов;

HIFα — фактор альфа, индуцируемый гипоксией; ИЛ-10 — интерлейкин 10; MDSC — клетка-супрессор

миелоидного происхождения; MHC — главный комплекс гистосовместимости; mTOR — мишень рапамицина;

NK — клетки киллеры; PD-1 — рецептор запрограммированной клеточной смерти 1; PDGF — фактор роста

тромбоцитов; PDGFR — рецептор фактора роста тромбоцитов; PD-L1/L2 — лиганд запрограммированной

клеточной смерти 1 или 2; TCR — Т-клеточный рецептор; Teff — эффекторная Т-клетка; TGF-β — трансформирующий

фактор роста-β; Treg-клетка — регуляторная Т-клетка; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов;

VEGFR — рецепторы фактора роста эндотелия сосудов; VHL — ВХЛ, von Hippel-Lindau [42]

Fig. 1. Therapeutic targets in mPCR. Established second-line targets: tyrosine kinases of activation receptors,

including VEGFR, MET, AXL and FGFR, can promote oncogenesis and angiogenesis; AXL, MET and FGFR can also act

as compensatory mechanisms of angiogenesis; PD-L1/PD-L2 on tumor cells and APC inhibit the activity of effector

T cells in the tumor microenvironment, facilitating tumor evasion from immunity [42]

Note: APC — antigen-presenting cell; CD — differentiation cluster; CTLA-4 — cytotoxic protein associated with

T-lymphocytes 4; FGF — fibroblast growth factor; FGFR — fibroblast growth factor receptor; GAS6 — AXL receptor

tyrosine kinase ligand; HGF — hepatocyte growth factor; HIFa — hypoxia-induced alpha factor; IL-10 — interleukin 10;

MDSC — suppressor cell of myeloid origin; MHC — the main histocompatibility complex; mTOR — rapamycin target;

NK — killer cells; PD-1 — programmed cell death receptor 1; PDGF — platelet growth factor; PDGFR — platelet growth

factor receptor; PD-L1/L2 — ligand of programmed cell death 1 or 2; TCR — T-cell receptor; Teff — effector T-cell;

TGF-β — transforming growth factor-β; Treg-cell — regulatory T-cell; VEGF — vascular endothelial growth factor;

VEGFR — vascular endothelial growth factor receptors; VHL — VHL, von Hippel-Lindau [42]

42


ONCOLOGY

BULLETIN


гиогенезу опухоли. Кабозантиниб также нацелен

на рецепторные киназы MET и AXL [23, 33], которые

также активируется утратой VHL [34, 35]. MET

и AXL играют роль в патогенезе ПКР путем поддержки

альтернативных проангиогенных и пропролиферативных

путей и могут в свою очередь

способствовать к развитию устойчивости к терапии

VEGFR-TKИ [36-38]. Ленватиниб также подавляет

рецепторы факторов роста фибробластов

(FGFR) 1-4 [25, 39]. Доклинические исследования

указывают на то, что польза ленватиниба-эверолимуса

вероятна за счет комбинированного ингибирования

ангиогенеза через VEGFR и FGFR и

ингибирование пролиферации через mTOR [40].

Ниволумаб нацелен на рецептор программируемой

клеточной смерти (PD-1) [21, 22, 41]. Считается,

что лиганды PD-1 и 2 на опухолевых клетках

и антиген-презентирующих клетках ингибируют

специфический противоопухолевый иммунитет.

Блокирование этого взаимодействия может привести

к появлению ранее существовавшего противоопухолевой

иммунной реакции.

В настоящее время представлены данные исследования

III фазы RECORD-1 (эверолимус) [43],

AXIS (акситиниб) [44], CheckMate 025 (ниволумаб)

[45], METEOR (кабозантиниб) [46] и рандомизированное

исследование II фазы E7080-G000-205

(Исследование 205; комбинация ленватинибэверолимус)

[47]. Хотя в этих исследованиях есть

общие черты, есть и важные отличия. Отличия

в дизайне исследования, включая соответствие

критериям пациента, критерии ответа и оценку

(исследователь против независимой радиологической

экспертизы), может повлиять на результаты

и ограничения сравнений между исследованиями.

Ключевые исходные характеристики

основных исследований: типичны для пациентов

с мПКР, но некоторые отличия заслуживают внимания.

В таблице 1 приведены отличия в характеристиках

пациентов в исследованиях.

Сунитиниб оказался самым частым препаратом,

использовавшимся в качестве предшествующей

терапии во всех исследованиях, но и другие

опции предполагались также.

К сравнению результатов исследований следует

подходить с осторожностью, но некоторые

общие аспекты стоит упомянуть. Медиана ВБП

в группе эверолимуса была одинаковой во всех

исследованиях (4,4–5,5 месяцев по оценке исследователей),

тогда как медиана ОВ имела более

широкий диапазон (14,8–19,6 месяцев) [43,

48-51]. Эти данные могут отражать различия в исследуемых

популяциях или проводимой терапии

после лечения в рамках исследования. Частота

ответов также была разной, но достижение полных

ответов в исследованиях оставалось достаточно

редким. Учитывая их общую роль в ингибировании

VEGFR, типы и частота нежелательных

явлений (НЯ), связанных с TKИ, в целом соответствовала

ранее полученным данным [44, 49, 50].

В исследовании CheckMate 025 ниволумаб переносился

достаточно хорошо [45], но необходимо

понимать, что в исследовании CheckMate 025

и RECORD-1 сообщалось только о НЯ, связанных

с лечением (TRAE) [43, 45].

Ниже хотелось бы остановиться на некоторых

ключевых данных касающихся различных терапевтических

опций.

Эверолимус

При первичном анализе исследования

RECORD-1 эверолимус достоверно улучшил ВБП

по сравнению с плацебо с 70% снижением скорости

прогрессирования или смерти (отношение

рисков [HR] 5 0,30, 95% доверительный интервал

[CI] 5 0,22–0,40, p <0,0001), с ВБП преимущество

сохраняется в подгруппах, определенных риском

MSKCC, до начала терапии и с учетом возраста

[43]. Основным преимуществом эверолимуса

была стабилизация заболевания на уровне

63% по сравнению с 32% для плацебо. Не отмечалось

улучшений в частоте объективного ответа

(ЧОО) или в ОВ, последнее, вероятно, связано

с кроссовером пациентов, получавших плацебо,

на эверолимус [48]. Наиболее распространенные

НЯ, связанные с лечением, любой степени в группе

эверолимуса были стоматит (40%), сыпь (25%),

астения (18%) и утомляемость (20%), и наиболее

частыми НЯ 3-4 степени были: стоматит (3%),

инфекции (3%), пневмонит (3%) и утомляемость

(3%) [43]. Терапия эверолимусом была связана с

миелосупрессией, включая такие состояния, как

анемия 3-4 степени (9%) и лимфопения (16%).

Редукция дозы была в 5% случаев, хотя перерывы

в приеме препарата отмечены в 34%; 10% пациентов

прекратили прием эверолимуса вследствие

НЯ. В обновленных анализах безопасность

и переносимость в целом сохранялась, хотя частота

инфекционных осложнений 3-4 степени

возросла до 10% [48]. Хотя эверолимус, скорее

Literature review

43



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов из основных исследований [42]

Table 1. Initial characteristics of patients from the main studies [42]

Patient baseline

characteristics

Median age (range),

years

Everolimus,

n = 272

61

(27–85)

RECORD‐1 AXIS CheckMate 025 METEOR Study 205

Placebo,

n = 138

60

(29–79)

Axitinib,

n = 361

61

(20–82)

Sorafenib,

n = 362

61

(22–80)

Nivolumab,

n = 410

62

(23–88)

Everolimus,

n = 411

Cabozantinib,

n = 330

Everolimus,

n = 328

Lenvatinib +

everolimus,

n = 51

Lenvatinib,

n = 52

Everolimus,

n = 50

MSKCC prognostic risk category, %

Favorable 29 28 28 28 35 36 45 46 24 21 24

Intermediate 56 57 37 36 49 49 42 41 37 35 38

Poor 15 15 33 33 16 15 12 13 39 44 38

ECOG performance status, %

0 — — 54 55 — — 68 66 53 56 56

1 — — 45 44 — — 32 34 47 44 44

>1 — — <1 0 — — — — — — —

Common sites of metastases, %

Lymph node 75 71 — — — — 62 61 49 60 66

Lung 73 81 — — 68 66 62 65 53 67 70

Bone 37 31 — — 19 17 23 20 24 25 32

Liver 35 36 — — 24 21 27 31 20 27 26

Prior therapy, %

Sunitinib 46 43 54 54 60 59 64 62 71 67 56

Pazopanib — — — — 29 32 44 41 18 25 26

Axitinib — — — — 12 12 16 17 2 4 0

Sorafenib 28 30 — — — — 6 9 2 0 4

Interleukin‐2 22 24 — — — — 6 9 — — —

Interferon 51 52 — — — — 6 7 8 6 14

Cytokines — — 35 35 — — — — — — —

Nivolumab/CPI — — — — — — 5 4 2 4 4

Sunitinib + sorafenib 26 26 — — — — — — — — —

Для исследования CheckMate 025 прогностические группы риска MSKCC основаны на наличии трех факторов риска: 0 — благоприятный;

1 или 2 — средний; и 3 — неблагоприятный; для всех других исследований 0 было благоприятным, 1 было промежуточным и 2 или 3 было неблагоприятным.

Примечание: — нет данных; CPI — ингибитор контрольных точкек; ECOG — Восточная кооперативная онкологическая группа; MSKCC — Мемориальный

онкологический центр им. Слоана Кеттеринга

For the CheckMate 025 study, MSKCC predictive risk groups are based on the presence of three risk factors: 0 — favorable; 1 or 2 — average;

and 3 — unfavorable; for all other studies, 0 was favorable, 1 was intermediate and 2 or 3 was unfavorable

Note: — no data available; CPI — checkpoint inhibitor; ECOG — Eastern Cooperative Cancer Group; MSKCC — Memorial Cancer Center named after

Sloan-Kettering

62

(18–86)

63

(32–86)

62

(31–84)

61

(44–79)

64

(41–79)

59

(37–77)

44


ONCOLOGY

BULLETIN


всего, перейдет к более поздним линиям терапии,

но у этого препарата еще остаются терапевтические

возможности в терапии второй линии. Назначение

эверолимуса может быть рассмотрено для

пациентов с непереносимостью либо рефрактерностью

к TKИ, либо если пациент не подходит для

терапии ингибиторами контрольных точек. Молекулярные

исследования могут в конечном итоге

выявить мутационные профили, являющиеся показаниями

для использования эверолимуса в отдельных

подгруппах пациентов. Эверолимус также

показан группе нуждающихся в программном

диализе. Нарушения со стороны свертываемости

крови у диализных пациентов исключают использование

TKИ VEGFR.

Акситиниб

В регистрационном исследовании III фазы AXIS

акситиниб продемонстрировал значительное

улучшение показателей ВБП и ЧОО по сравнению

с сорафенибом без преимущества в ОВ [44, 52].

В группе акситиниба было отмечено на 33%

улучшение ВБП по сравнению с сорафенибом

(HR 5 0,665, 95% ДИ 5 0,544–0,812, р <0,0001) [44].

Преимущество ВБП сохранялось в подгруппах,

определяемых статусом по ECOG, риском по шкале

MSKCC, и возрасту. При анализе подгрупп по предшествующей

терапии преимущество ВБП было

значительным у пациентов, ранее получавших

терапию цитокинами (медиана 12,1 против 6,5 месяцев;

HR 5 0,464, 95% ДИ 5 0,318–0,676), но менее

выражена у пациентов, ранее получавших сунитиниб

(медиана 4,8 против 3,4 месяца; ОР 5 0,741,

95% ДИ 5 0,573–0,958). Наиболее частые НЯ в

группе акситиниба: любая степень и степень 3, соответственно,

включали диарею (55% и 11%), гипертония

(40% и 16%), утомляемость (39% и 11%)

и снижение аппетита (34% и 5%) [44]. Артериальная

гипертензия любой степени тяжести чаще

встречалась в группе акситиниба, чем в группе сорафениба

(40% против 29%), как и тошнота (32%

против 22%), тогда как частота ладонно-подошвенной

эритродизестезии 3–4 степени в группе

акситиниба была ниже (5% против 16%). Редукция

дозы была менее частой в группе акситиниба, чем

в группе сорафениба (31% против 52%).

Кабозантиниб

В исследовании METEOR проведена первоначальная

оценка ВБП у первых 375 рандомизированных

пациентов, а затем и ОВ в общей популяции

исследования (5658) после дополнительного

наблюдения [49]. При первичном анализе у первых

375 рандомизированных пациентов получавших

кабозантиниб отмечено улучшение ВБП на

42% по сравнению с эверолимусом (медиана 7,4

против 3,8 месяца; HR 5 0,58, 95% ДИ 5 0,45–0,75,

p <0,001) после минимального срока наблюдения

11 месяцев [49]. ВБП в целом в популяции исследования

соответствовала первичному анализу [49].

ЧОО в общей популяции встречалась чаще в

группе кабозантиниба, чем в группе эверолимуса

(17% против 3%; p <0,0001). После дополнительного

наблюдения (в среднем 18,7 месяцев)

кабозантиниб ассоциировался со значительным

улучшением ОВ, со снижением смертности на 34%

(ОР 5 0,66, 95% ДИ 5 0,53–0,83, p=0,00026) [49].

В группе кабозантиниба неизменно отмечались

лучшие результаты для ОВ, ВБП в анализе подгрупп,

включая возраст, группу риска MSKCC, предшествующей

нефрэктомии, опухолевой нагрузки,

количество и локализации метастазов, количество

и типы линий предшествующей терапии [40]. Отмечался

заметный прирост ВБП и ОВ у пациентов

с метастазами в кости, медиана ВБП 7,4 месяца для

кабозантиниба по сравнению с 2,7 месяца для эверолимус

(HR 5 0,33, 95% ДИ 5 0,21–0,51) и медиана

ОВ 20,1 по сравнению с 12,1 месяцами (ОР 5 0,54,

95% ДИ 5 0,34–0,84), и более низкая частота НЯ,

связанных с метастатическим поражением костей,

у пациентов, имеющих в анамнезе костные поражения

(16% против 34%) [53]. Наиболее частые НЯ

(любой степени и степени 3–4) в группе кабозантиниба

включали диарею (74% и 11%), утомляемость

(56% и 9%), тошноту (50% и 4%), снижение аппетита

(46% и 2%), ладонно-подошвенную эритродизестезию

(42% и 8%) и артериальную гипертензию

(37% и 15%) [49]. Снижение дозы было достаточно

частым явлением (60%), но только 9% пациентов

прекратили прием кабозантиниба по причине НЯ.

Одна смерть, связанная с лечением, произошла в

группе кабозантиниба и две в группе эверолимуса.

Профиль безопасности был аналогичным в обновленный

анализ [49]. Общий профиль качества жизни

кабозантиниба был сопоставимым с группой

пациентов, получавших эверолимус [54].

Комбинация ленватиниб-эверолимус

В исследовании 205 рандомизация пациентов

происходила в три группы лечения: ленва-

Literature review

45



ВЕСТНИК

тиниб-эверолимус, только ленватиниб и только

эверолимус [47]. На момент среза данных средний

период наблюдения составлял 16,5 месяцев.

В группе комбинированного лечения отмечено

улучшение такого показателя, как ВБП на 60%

по оценке исследователя в сравнении с монотерапией

эверолимусом (HR 5 0,40, 95% ДИ 5

0,24–0,68, p=0,0005). ЧОО (по оценке исследователя)

составляла 43% в группе комбинированного

лечения, 27% для монотерапии ленватинибом,

и 6% для монотерапии эверолимусом

[47]. Анализ ОВ показал тенденцию к улучшению

при использовании комбинации по сравнению с

монотерапией эверолимусом, но статистические

результаты были слишком разными, чтобы сделать

окончательный вывод, что подчеркивает необходимость

адекватного количества пациентов

в исследовании для оценки ОВ [47, 51].

Был проведен ретроспективный анализ ВБП

с использованием независимой оценки [50].

ЧОО составила 35% для комбинации эверолимуса

и ленватиниба, 0% для эверолимуса и 39%

для ленватиниба в монорежиме. Медиана ВБП

составляла 12,8, 5,6 и 9,0 месяцев соответственно.

Статистическая значимость сохранялась

для комбинации по сравнению с монотерапией

эверолимусом (ОР 5 0,45, 95% ДИ 5 0,27–0,79,

p=0,0029).

Наиболее частые НЯ 3–4 степени во время

участия пациентов в исследование 205 включали

такие, как запор (37% для комбинации, 0% для

эверолимуса и 0% для ленватиниба в монорежиме),

диарея (20% для комбинации, 2% эверолимус,

12% ленватиниб), утомляемость или астения

(14%, 2%, 8% соответственно), артериальная

гиперензия (14%, 2%, 17% соответственно) и

гипертриглицеридемия (8%, 8%, 4% соответственно)

[50]. Редукция дозы составила 71%, 26%

и 62% соответственно, а прекращение приема

из-за НЯ составило 24%, 12% и 25%. Отмечена

одна смерть, связанная с лечением, в группе комбинированной

терапии эверолимус, ленватиниб

и одна в группе монотерапии ленватинибом.

Том 12, №4. 2021

Ниволумаб

Ниволумаб следует рассматривать как один

из вариантов второй линии для большинства пациентов.

Отсутствие преимущества в ВБП необходимо

исследовать дальше, но преимущества в

ОВ и ЧОО по сравнению с эверолимусом в исследовании

III фазы делают этот вариант предпочтительным

[45]. Эффективность ниволумаба подтверждена

почти во всех подгруппах, с заметным

преимуществом в ОВ в подгруппе MSKCC с низким

риском [45, 53]. Безопасность и переносимость

ниволумаба были лучше, чем у эверолимуса, и

ниволумаб, по-видимому, имеет меньшее число

НЯ, чем ТКИ, хотя прямые сравнения затруднены,

учитывая, что в исследовании CheckMate 025

сообщались только НЯ, связанные с терапией.

Назначение ниволумаба следует предпочесть

пациентам, у которых предшествующая терапия

VEGFR-TKИ имела большое количество НЯ. Важно

понять, ингибирования PD-1 может ли восстановить

или повысить чувствительность к последующему

назначению ТКИ VEGFR для определения

последовательности лечения. Ниволумаб

должен быть препаратом выбора для пациентов

младше 65 лет, для пациентов с низким риском

по MSKCC, а также для пациентов с почечной недостаточностью

или находящихся на диализе [45,

53, 55, 56].

При терапии ниволумабом необходимо соблюдать

осторожность у пациентов с риском иммунологических

НЯ (например, трансплантация

органов или неконтролируемое аутоиммунное

заболевание) [57, 58]. Пациенты с состояниями,

требующими назначение глюкокортикоидов, не

включались в исследование CheckMate 025 [45].

Проведенный анализ также продемонстрировал,

что антибиотики снижают эффективность

ингибиторов контрольных точек [59]. Хотя данные

о безопасности и переносимости для пациентов

пожилого возраста не вызывают опасений,

отсутствие преимущества в ОВ в исследовании

CheckMate 025 в подгруппе пожилых требует

дальнейших исследований [45]. В отличие от

TKИ VEGFR, клинический эффект иммунотерапии

проявляется в длительности ответа в определенной

подгруппе пациентов. ВБП, вероятно,

не является адекватным показателем общей эффективности

ниволумаба из-за высокой частоты

прогрессирования, в то время как у определенной

подгруппы наблюдается длительный ответ

[61]. В исследовании CheckMate 025, отмечалось,

что у небольшого числа пациентов сохранялся

ответ даже после отмены терапии ниволумабом

[45]. В исследовании CheckMate 025 также разрешалось

продолжить лечение в том случае,

если пациент получает клиническую пользу.

46


ONCOLOGY

BULLETIN


Рис. 2. Иммуномодулирующие мишени для ТКИ — обоснование комбинации с ингибиторами контрольных

точек при ПКР. Было показано, что TKИ, как правило, на моделях опухолей ex vivo или не-VHL, модулируют

(подавляют [красная линия] или стимулируют [зеленая стрелка]) активность иммунных клеток (например,

активацию, миграцию, пролиферацию, экспансию, рекрутирование) в опухолевом иммунном ответе, включая

CD8 + T-клетки [68, 69], CD4 + T-клетки [69, 70], Treg-клетки [71-73], APC [74, 75], опухоль-ассоциированные макрофаги

[68], MDSC [68, 70, 73, 76, 77] и NK-клетки [42, 78]

Примечание: APC — антигенпрезентирующая клетка; CD — кластер дифференциации; CTLA-4 — цитотоксический

белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами 4; FGF — фактор роста фибробластов; FGFR — рецептор

фактора роста фибробластов; GAS6 — лиганд тирозинкиназы рецептора AXL; HGF — фактор роста гепатоцитов;

HIFα — фактор альфа, индуцируемый гипоксией; ИЛ-10 — интерлейкин 10; MDSC — клетка-супрессор

миелоидного происхождения; MHC — главный комплекс гистосовместимости; mTOR — мишень рапамицина;

NK — клетки киллеры; PD-1 — рецептор запрограммированной клеточной смерти 1; PDGF — фактор роста

тромбоцитов; PDGFR — рецептор фактора роста тромбоцитов; PD-L1/L2 — лиганд запрограммированной

клеточной смерти 1 или 2; TCR — Т-клеточный рецептор; Teff — эффекторная Т-клетка; TGF-β — трансформирующий

фактор роста-β; Treg-клетка — регуляторная Т-клетка; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов;

VEGFR — рецепторы фактора роста эндотелия сосудов; VHL — ВХЛ, von Hippel-Lindau [42]

Fig. 2. Immunomodulatory targets for TKI — justification of combination with checkpoint inhibitors in RCC. It has

been shown that TCIs, usually in ex vivo or non-VHL tumor models, modulate (suppress [red line] or stimulate [green

arrow]) the activity of immune cells (e.g. activation, migration, proliferation, expansion, recruitment) in the tumor immune

response, including CD8+T-cells [68, 69], CD4+T-cells [69, 70], Treg-cells [71-73], APC [74, 75], tumor-associated

macrophages [68], MDSC [68, 70, 73, 76, 77] and NK-cells [42, 78]

Note: APC — antigen-presenting cell; CD — differentiation cluster; CTLA-4 — cytotoxic protein associated with T-lymphocytes

4; FGF — fibroblast growth factor; FGFR — fibroblast growth factor receptor; GAS6 — AXL receptor tyrosine kinase

ligand; HGF — hepatocyte growth factor; HIFa — hypoxia-induced alpha factor; IL-10 — interleukin 10; MDSC —

suppressor cell of myeloid origin; MHC — the main histocompatibility complex; mTOR — rapamycin target; NK — killer

cells; PD-1 — programmed cell death receptor 1; PDGF — platelet growth factor; PDGFR — platelet growth factor receptor;

PD-L1/L2 — ligand of programmed cell death 1 or 2; TCR — T-cell receptor; Teff — effector T-cell; TGF-β — transforming

growth factor-β; Treg-cell — regulatory T-cell; VEGF — vascular endothelial growth factor; VEGFR — vascular endothelial

growth factor receptors; VHL — VHL, von Hippel-Lindau [42]

Literature review

47



ВЕСТНИК

Есть данные о случаях гиперпрогрессии у пациентов

с распространенными опухоли на фоне

терапии ингибиторами контрольных точек, эти

данные требуют тщательного изучения [62].

Прогностические биомаркеры ниволумаба являются

достаточно важным аспектом, но PD-L1

экспрессия на опухолевых клетках не оказалась

надежным биомаркером у пациентов с ранее леченным

мПКР [45]. Исследования продолжаются,

включая анализ PD-L1 с лимфоцитами, инфильтрирующими

опухоль, мутационной нагрузкой,

неоантигенами и др. [63, 64].


Парадигма лечения мПКР будет продолжать

развиваться по мере того, как новые препараты

исследуются как в первой, так и во второй линии.

Недавно проведенное рандомизированное исследование

II фазы CABOSUN продемонстрировало

увеличение ВБП для терапии кабозантинибом

в первой линии по сравнению с сунитинибом

у пациентов с мПКР в группах промежуточного

или плохого прогноза по MSKCC [65]. Кроме того,

исследование III фазы CheckMate 214, в котором

пациенты с первичным мПКР получали комбинацию

ниволумаб-ипилимумаб в сравнении с сунитинибом.

Результаты показали значительное

улучшение ОВ в группе комбинированной терапии

для пациентов в группах с промежуточным

и плохим прогнозом — медиана ОВ не достигнута

по сравнению с 26 месяцами для сунитиниба

(ОР 5 0,63, 99,8% ДИ 5 0,44–0,89, р <0,0001) [66].

Основное внимание в будущих подходах к терапии

мПКР будет уделяться комбинациям иммунотерапии

с ТКИ. В настоящее время идентифицированы

соответствующие мишени которые

может усилить противоопухолевый иммунный

ответ, включая другие молекулы ингибиторов

контрольных точек и TKИ [67]. Необходимо отметить,

что TKИ VEGFR продемонстрировали иммуномодулирующую

активность, которая может

способствовать противоопухолевому иммунному

ответу при применении ингибиторов контрольных

точек (рис. 2) и может также обеспечить

более быстрый контроль над опухолью для

пациентов с замедленным иммунным ответом.

Текущие исследования комбинаций ТКИ и ингибиторов

контрольных, в том числе с акситинибом,

кабозантинибом и ленватинибом продемонстрировали

клиническую эффективность и

Том 12, №4. 2021

приемлемую токсичность [79-82]. Исследования

сунитиниба и пазопаниба в сочетании с ингибиторами

контрольных точек продемонстрировали

активность, но также недопустимую токсичность

[83, 84]. Поскольку возможности терапии

продолжают развиваться, необходимо лучше

понимать механизм устойчивости к таргетным

препаратам, ингибиторам контрольных точек и

их комбинациям. Необходимо исследовать прогностические

биомаркеры. Также необходимы

дополнительные данные, чтобы помочь клиницистам

в рутинной практике, которая конечно

отличается от клинических исследований, где

пациенты проходят тщательный отбор.


1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer

statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and

mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries //

CA Cancer J. Clin. — 2018. — 68 (6). — P. 394-424.

doi: 10.3322/caac.21492. Epub 2018 Sep 12.

2. Stitzlein L., Rao P., Dudley R. Emerging oral VEGF

inhibitors for the treatment of renal cell carcinoma //

Expert Opin Investig Drugs. — 2019. — 28. — P. 121-130.

https://doi.org/10.1080/13543784.2019.15592 96.

3. Flanigan R.C., Campbell S.C., Clark J.I., Picken M.M.

Metastatic renal cell carcinoma // Curr Treat

Options Oncol. — 2003. — 4. — P. 385-390.

https://doi.org/10.1007/s11864-003-0039-2

4. Gill D.M., Hahn A.W., Hale P., Maughan B.L. Overview

of current and future frst-line systemic therapy

for metastatic clear cell renal cell carcinoma //

Curr Treat Options Oncol. — 2018. — 19. — P. 6.

https://doi.org/10.1007/s11864-018-0517-1.

5. Posadas E.M., Limvorasak S., Figlin R.A. Targeted

therapies for renal cell carcinoma // Nat.

Rev. Nephrol. — 2017. — 13. — P. 496-511.

https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.82.

6. Choueiri T.K., Motzer R.J. Systemic therapy

for metastatic renal-cell carcinoma //

N. Engl. J. Med. — 2017. — 376. — P. 354-366.

https://doi.org/10.1056/NEJMra1601333.

7. McDermott D.F., Regan M.M., Clark J.I. et al

Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2

versus subcutaneous interleukin-2 and interferon

in patients with metastatic renal cell carcinoma //

J. Clin. Oncol. — 2005. — 23. — P. 133-141.

https://doi.org/10.1200/jco.2005.03.206.

8. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M. et al. Prognostic factors

for overall survival in patients with metastatic renal cell

carcinoma treated with vascular endothelial growth

factor-targeted agents: results from a large, multicenter

study // J. Clin. Oncol. — 2009. — 27. — P. 5794-5799.

https://doi.org/10.1200/jco.2008.21.4809.

9. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al.

Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib

48


ONCOLOGY

BULLETIN


in advanced renal-cell carcinoma // N. Engl.

J. Med. — 2018. — 378. — P. 1277-1290.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1712126.

10. Rini B.I., Powles T., Atkins M.B. et al. Atezolizumab

plus bevacizumab versus sunitinib in patients

with previously untreated metastatic renal

cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre,

open-label, phase 3, randomised controlled

trial // Lancet. — 2019. — 393. — P. 2404-2415.

https://doi.org/10.1016/s0140-6736(19)30723-8.

11. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al.

Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib

for advanced renal-cell carcinoma // N. Engl.

J. Med. — 2019. — 380. — P. 1116-1127.


12. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al.

Avelumab plus axitinib versus sunitinib for

advanced renal-cell carcinoma // N. Engl.

J. Med. — 2019. — 380. — P. 1103-1115.


13. Plimack E.R., Rini B.I., Stus V. et al. Pembrolizumab

plus axitinib versus sunitinib as frst-line therapy for

advanced renal cell carcinoma (RCC): updated analysis of

KEYNOTE-426 // J. Clin. Oncol. — 2020. — 38. — P. 5001.

https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5001.

14. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib

versus interferon alfa in metastatic renal-cell

carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2007. — 356. —

P. 115-124. [PubMed: 17215529].

15. Motzer R.J., Hutson T.E., Cella D. et al. Pazopanib

versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma //

N. Engl. J. Med. — 2013. — 369. — P. 722-731.

[PubMed: 23964934].

16. Barata P.C., Rini B.I. Treatment of renal cell carcinoma:

Current status and future directions // CA Cancer J.

Clin. — 2017.

17. Hutson T.E., Lesovoy V., Al-Shukri S. et al. Axitinib

versus sorafenib as first-line therapy in patients with

metastatic renal-cell carcinoma: a randomised openlabel

phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2013. — 14. —

P. 1287-1294. [PubMed: 24206640].

18. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib

versus everolimus in advanced renal cell carcinoma

(METEOR): final results from a randomised, openlabel,


P. 917-927. [PubMed: 27279544].

19. Afinitor (everolimus) [package insert]. — East

Hanover, NJ: Novartis, 2016.

20. Afinitor (everolimus). Summary of Product

Characteristics. Available at http://www.ema.europa.

eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_

Information/human/001038/WC500022814. pdf.

Accessed March 3, 2017.

21. Opdivo (nivolumab) [package insert]. — Princeton,

NJ: Bristol-Myers Squibb Company, 2016.

22. Opdivo (nivolumab). Summary of Product


eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003985/WC500189765.

pdf.


23. Cabometyx (cabozantinib) [package insert]. — South

San Francisco, CA: Exelixis, Inc., 2016.

24. Cabometyx (cabozantinib). Summary of Product


eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product_

Information/human/004163/WC500214071.pdf.


25. Lenvima (lenvatinib) [package insert].Woodcliff Lake.

— NJ: Eisai Inc., 2016.

26. Kisplyx (lenvatinib). Summary of Product


eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004224/WC500216237.pdf.


27. Fisher R., Larkin J. Individualising treatment choices

in a crowded treatment algorithm // EJC Suppl. —

2013. — 11. — P. 160-168.

28. Inlyta (axitinib) [package insert]. — New York: Pfizer

Labs, 2014.

29. Inlyta (axitinib). Summary of Product Characteristics.

Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/

document_library/EPAR_-_Product _Information/

human/002406/WC500132188.pdf.Accessed March

3, 2017.

30. Rini B.I., Small E.J. Biology and clinical development of

vascular endothelial growth factor-targeted therapy

in renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. — 2005. —

23. — P. 1028-1043.

31. Cancer Genome Atlas Research Network.

Comprehensive molecular characterization of clear

cell renal cell carcinoma // Nature. — 2013. — 499. —

P. 43-49.

32. Baldewijns M.M., van Vlodrop I.J., Vermeulen P.B. et al.

VHL and HIF signalling in renal cell carcinogenesis //

J. Pathol. — 2010. — 221. — P. 125-138.

33. Yakes F.M., Chen J., Tan J. et al. Cabozantinib (XL184),

a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously

suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor

growth // Mol Cancer Ther. — 2011. — 10. —

P. 2298-2308.

34. Nakaigawa N., Yao M., Baba M. et al. Inactivation

of von Hippel-Lindau gene induces constitutive

phosphorylation of MET protein in clear cell

renal carcinoma // Cancer Res. — 2006. — 66. —

P. 3699-3705.

35. Boysen G., Bausch-Fluck D., Thoma C.R. et al.

Identification and functional characterization of

pVHL-dependent cell surface proteins in renal cell

carcinoma // Neoplasia. — 2012. — 14. — P. 535-546.

36. Gibney G.T., Aziz S.A., Camp R.L. et al. c-Met is a

prognostic marker and potential therapeutic target

in clear cell renal cell carcinoma // Ann Oncol. —

2013. — 24. — P. 343-349.

37. Gustafsson A., Martuszewska D., Johansson M. et al.

Differential expression of Axl and Gas6 in renal

cell carcinoma reflecting tumor advancement

Literature review

49



ВЕСТНИК

and survival // Clin. Cancer Res. — 2009. — 15. —

P. 4742-4749.

38. Zhou L., Liu X.D., Sun M. et al. Targeting MET and

AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in

renal cell carcinoma // Oncogene. — 2016. — 35. —

P. 2687-2697.

39. Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib,

an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR,

shows broad antitumor activity in human tumor

xenograft models associated with microvessel density

and pericyte coverage // Vasc Cell. — 2014. — 6. —

P. 18.

40. Matsuki M., Adachi Y., Ozawa Y. et al. Targeting of tumor

growth and angiogenesis underlies the enhanced

antitumor activity of lenvatinib in combination

with everolimus // Cancer Sci. — 2017. — 108. —

P. 763-771.

41. Ohaegbulam K.C., Assal A., Lazar-Molnar E. et al.

Human cancer immunotherapy with antibodies to

the PD-1 and PD-L1 pathway // Trends Mol Med. —

2015. — 21. — P. 24-33.

42. Nizar M. Tannir, Sumanta K. Pal, Michael B. Atkins,

Second Line Treatment Landscape for Renal

Cell Carcinoma: A Comprehensive Review // The

Oncologist. — May 2018. — Vol. 23, Is. 5. — P. 540-555.

https://doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0534.

43. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy

of everolimus in advanced renal cell carcinoma:

A double-blind, randomised, placebo-controlled

phase III trial // Lancet. — 2008. — 372. — P. 449-456.

44. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative

effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced

renal cell carcinoma (AXIS): A randomized phase 3 tria //

Lancet. — 2011. — 378. — P. 1931-1939.

45. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al.

Nivolumab versus everolimus in advanced renalcell

carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2015. — 373. —

P. 1803-1813.


versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma //

N. Engl. J. Med. — 2015. — 373. — P. 1814-1823.

47. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib,

everolimus, and the combination in patients with

metastatic renal cell carcinoma: A randomised,

phase 2, open-label, multicentre trial // Lancet Oncol.

— 2015. — 16. — P. 1473-1482.

48. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Phase 3 trial of

everolimus for metastatic renal cell carcinoma: Final

results and analysis of prognostic factors // Cancer. —

2010. — 116. — P. 4256-4265.


versus everolimus in advanced renal cell carcinoma

(METEOR): Final results from a randomised, openlabel,


P. 917-927.

50. Motzer R.J., Hutson T.E., Ren M. et al. Independent

assessment of lenvatinib plus everolimus in patients

with metastatic renal cell carcinoma // Lancet Oncol.

— 2016. — 17. — P. e4-e5.

Том 12, №4. 2021

51. Hutson T.E., Dutcus C.E., Ren M. et al. Subgroup

analyses and updated overall survival from the phase

II trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and

LEN1EVE in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) //

Abstract (4553) and poster (175) presented at the

Annual Meeting of the American Society of Clinical

Oncology; June 3–7, 2016; Chicago, IL.

52. Motzer R.J., Escudier B., Tomczak P. et al. Axitinib versus

sorafenib as second-line treatment for advanced renal

cell carcinoma: Overall survival analysis and updated

results from a randomised phase 3 trial // Lancet

Oncol. — 2013. — 14. — P. 552-562.

53. Escudier B.J., Powles T., Motzer R.J. et al. Efficacy of

cabozantinib (C) vs everolimus (E) in patients (pts)

with advanced renal cell carcinoma (RCC) and bone

metastases (mets) from the phase III METEOR study //

Abstract (4558) and poster (180) presented at the

Annual Meeting of the American Society of Clinical

Oncology; June 3–7, 2016; Chicago, IL.

54. Cella D., Escudier B., Powles T.B. et al. Quality of life

(QoL) in the phase 3 METEOR trial of cabozantinib vs

everolimus for advanced renal cell carcinoma (RCC) //

Abstract and poster (816P) presented at the Annual

Congress of the European Society for Medical Oncology;

October 7–11, 2016; Copenhagen, Denmark.

55. Carlo M.I., Feldman D.R. Response to nivolumab in a

patient with metastatic clear cell renal cell carcinoma

and end-stage renal disease on dialysis // Eur. Urol. —

2016. — 70. — P. 1082-1083.

56. Tabei T., Natsume I., Kobayashi K. Successful treatment

of metastatic clear cell carcinoma with nivolumab in a

patient receiving dialysis treatment // Int. J. Urol. —

2017. — 24. — P. 708-710.

57. Champiat S., Lambotte O., Barreau E. et al.

Management of immune checkpoint blockade

dysimmune toxicities: A collaborative position

paper // Ann Oncol. — 2016. — 27. — P. 559-574.

58. Alhamad T., Venkatachalam K., Linette G.P. et al.

Checkpoint inhibitors in kidney transplant recipients

and the potential risk of rejection // Am. J. Transplant.

— 2016. — 16. — P. 1332-1333.

59. Derosa L., Routy B., Enot D. et al. Impact of antibiotics

on outcome in patients with metastatic renal

cell carcinoma treated with immune checkpoint

inhibitors // Abstract (462) and poster (E1) presented

at the Annual Genitourinary Cancers Symposium of

the American Society of Clinical Oncology; February

16–18, 2017; Orlando, FL.

60. Singh H., Kim G., Maher V.E. et al. FDA subset analysis

of the safety of nivolumab in elderly patients with

advanced cancers // Abstract (10010) presented

at the Annual Meeting of the American Society of

Clinical Oncology; June 3–7, 2016; Chicago, IL.

61. McDermott D.F., Motzer R.J., Atkins M.B. et al. Longterm

overall survival with nivolumab in previously treated

patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC)

from phase I and II studies // Abstract (4507) presented

at the Annual Meeting of the American Society of

Clinical Oncology; June 3–7, 2016; Chicago, IL.

50


ONCOLOGY

BULLETIN


62. Champiat S., Dercle L., Ammari S. et al. Hyperprogressive

disease is a new pattern of progression in cancer

patients treated by anti-PD-1/PD-L1 // Clin. Cancer

Res. — 2017. — 23. — P. 1920-1928.

63. Danilova L., Wang H., Sunshine J. et al. Association of

PD-1/PD-L axis expression with cyactivity, mutational

load, and prognosis in melanoma and other solid

tumors // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2016. —

113. — P. E7769-E7777.

64. Rodriguez-Vida A., Strijbos M., Hutson T. Predictive

and prognostic biomarkers of targeted agents and

modern immunotherapy in renal cell carcinoma //

ESMO Open. — 2016. — 1. — P. e000013.

65. Choueiri T.K., Halabi S., Sanford B.L. et al. Cabozantinib

versus sunitinib as initial targeted therapy for patients

with metastatic renal cell carcinoma of poor or

intermediate risk: The Alliance A031203 CABOSUN

trial // J. Clin. Oncol. — 2017. — 35. — P. 591-597.

66. Escudier B., Tannir N.M., McDermott D.F. et al.

CheckMate 214: Efficacy and safety of nivolumab

1 ipilimumab (N1I) v sunitinib (S) for treatment-native

advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC),

including IMDC risk and PD-L1 expression subgroups //

Abstract (LBA5) presented at Annual Congress of the

European Society for Medical Oncology; September

8–12, 2017; Madrid, Spain.

67. Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity

and the cancer-immune set point // Nature. —

2017. — 541. — P. 321-330.

68. Kwilas A.R., Ardiani A., Donahue R.N. et al. Dual effects

of a targeted small-molecule inhibitor (cabozantinib)

on immune-mediated killing of tumor cells and

immune tumor microenvironment permissiveness

when combined with a cancer vaccine // J. Transl.

Med. — 2014. — 12. — P. 294.

69. Ozao-Choy J., Ma G., Kao J. et al. The novel role of tyrosine

kinase inhibitor in the reversal of immune suppression

and modulation of tumor microenvironment for

immune-based cancer therapies // Cancer Res. —

2009. — 69. — P. 2514-2522.

70. Tong C.C., Ko E.C., Sung M.W. et al. Phase II trial of

concurrent sunitinib and image-guided radiotherapy

for oligometastases // PLoS One. — 2012. — 7. —

P. e36979.

71. Stehle F., Schulz K., Fahldieck C. et al. Reduced

immunosuppressive properties of axitinib in

comparison with other tyrosine kinase inhibitors //

J. Biol. Chem. — 2013. — 288. — P. 16334-16347.

72. Desar I.M., Jacobs J.H., Hulsbergen-vandeKaa C.A.

et al. Sorafenib reduces the percentage of tumour

infiltrating regulatory T cells in renal cell carcinoma

patients // Int. J. Cancer. — 2011. — 129. — P. 507-512.

73. Xin H., Zhang C., Herrmann A. et al. Sunitinib inhibition

of Stat3 induces renal cell carcinoma tumor cell

apoptosis and reduces immunosuppressive cells //

Cancer Res. — 2009. — 69. — P. 2506-2513.

74. Patnaik A., Swanson K.D., Csizmadia E. et al.

Cabozantinib eradicates advanced murine prostate

cancer by activating antitumor innate immunity //

Cancer Discov. — 2017. — 7. — P. 750-765.

75. Heine A., Held S.A., Daecke S.N. et al. The VEGFreceptor

inhibitor axitinib impairs dendritic cell

phenotype and function // PLoS One. — 2015. —

10. — P. e0128897.

76. Du Four S., Maenhout S.K., De Pierre K. et al. Axitinib

increases the infiltration of immune cells and

reduces the suppressive capacity of monocytic

MDSCs in an intracranial mouse melanoma model //

Oncoimmunology. — 2015. — 4. — P. e998107.

77. Draghiciu O., Nijman H.W., Hoogeboom B.N. et al.

Sunitinib depletes myeloid-derived suppressor cells

and synergizes with a cancer vaccine to enhance

antigen-specific immune responses and tumor

eradication // Oncoimmunology. — 2015. — 4. —

P. e989764.

78. Morelli M.B., Amantini C., Santoni M. et al. Axitinib

induces DNA damage response leading to

senescence, mitotic catastrophe, and increased NK

cell recognition in human renal carcinoma cells //

Oncotarget. — 2015. — 6. — P. 36245-36259.

79. Apolo A.B., Mortazavi A., Stein M.N. et al. A phase I

study of cabozantinib plus nivolumab (CaboNivo)

and ipilimumab (CaboNivoIpi) in patients (pts) with

refractory metastatic urothelial carcinoma (mUC) and

other genitourinary (GU) tumors // Abstract (293) and

poster (E6) presented at the Annual Genitourinary

Cancers Symposium of the American Society of

Clinical Oncology; February 16–18, 2017; Orlando, FL.

80. Atkins M.B., Plimack E.R., Puzanov I. et al. Axitinib

in combination with pembrolizumab in patients

(pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC):

Preliminary safety and efficacy results // Ann. Oncol.

— 2016. — 27(suppl 6). — P. 773PDA.

81. Choueiri T.K., Larkin J.M.G., Oya M. et al. First-line

avelumab 1 axitinib therapy in patients (pts) with

advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from a

phase Ib trial // Abstract (4504) presented at theAnnual

Meeting of the American Society of Clinical Oncology;

June 2–6, 2017; Chicago, IL.

82. McDermott D.F., Atkins M.B., Motzer R.J. et al. A phase

II study of atezolizumab (atezo) with or without

bevacizumab (bev) versus sunitinib (sun) in untreated

metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) //

Abstract (431) presented at Annual Genitourinary

Cancers Symposium of the American Society of

Clinical Oncology; February 16–18, 2017; Orlando, FL.

83. Chowdhury S., McDermott D.F., Voss M.H. et al.

A phase I/II study to assess the safety and efficacy

of pazopanib (PAZ) and pembrolizumab (PEM) in

patients (pts) with advanced renal cell carcinoma

(aRCC) // Abstract (4506) presented at the Annual

Meeting of the American Society of Clinical Oncology;

June 2–7, 2017; Chicago, IL. 2017.

84. Amin A., Plimack E.R., Infante J.R. et al. Nivolumab (N)

(Anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in combination

with sunitinib or pazopanib in patients (pts) with

metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // Abstract and

poster (1052PD) presented at the Annual Congress

of the European Society for Medical Oncology;

September 26–30, 2014; Madrid, Spain.

Literature review

51



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

© Р.А. Старостин, Б.И. Гатауллин, Б.Р. Валитов, И.Г. Гатауллин, 2021

УДК 616.34/.35-006.6:575/24(470/6)

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

Р.А. Старостин 1 , Б.И. Гатауллин 1,2 , Б.Р. Валитов 2 , И.Г. Гатауллин 1

1


2



COLORECTAL CANCER: EPIDEMIOLOGY AND RISK FACTORS

R.A. Starostin 1 , B.I. Gataullin 1,2 , B.R. Valitov 2 , I.G. Gataullin 1

1


2

Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic

named after professor M.Z. Sigal, Kazan

Гатауллин Ильгиз Габдуллович — доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, радиологии и паллиативной

медицины Казанской государственной медицинской академии — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ

420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел. +7-903-306-03-59, e-mail: ilgizg@list.ru, ORCID ID: 0000-0001-5115-6388

Gataullin Ilgiz G. — Doct. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Oncology, Radiology and Palliative Care

of the Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia

36 Butlerov Str., Kazan, 420015, Russian Federation, tel. +7-903-306-03-59, e-mail: ilgizg@list.ru, ORCID ID: 0000-0001-5115-6388

Реферат. Колоректальный рак является одним из ведущих онкологических заболеваний по показателям заболеваемости

и смертности, составляя 10% от общей заболеваемости раком различных локализаций. Риск развития рака толстой кишки

намного выше у мужчин по сравнению с женщинами. Основными факторами риска развития колоректального рака

являются пожилой возраст, воспалительные заболевания кишечника, курение, употребление алкоголя, избыток веса или

ожирение, а также характер питания: риск повышается при чрезмерном потреблении красного мяса и переработанного

мяса. Напротив, потребление молока, цельного зерна, свежих фруктов и овощей, а также потребление кальция, клетчатки,

поливитаминов и витамина D снижают риск заболевания. В литературе имеется достаточное количество информации

о многогранном влиянии кишечного микробиома на канцерогенез колоректального рака. Считается, что до 10% случаев

спорадического рака толстой кишки могут быть обусловлены наследственными генетическими факторами, связанными

с наследственными мутациями. Данный обзор литературы представлен для лучшего понимания сложных взаимодействий

между человеческим организмом и рядом факторов внешней среды, выяснения конкретных механизмов канцерогенеза

колоректального рака, лежащих в основе первичной профилактики и лечения этого заболевания.

Ключевые слова: колоректальный рак, эпидемиология, факторы риска, микробиом.

Abstract. Colorectal cancer is one of the leading cancers in terms of morbidity and mortality, this location accounts for 10%

of the total incidence of cancer in various localizations. Men are at higher risk of developing colon cancer than women.

The main risk factors for the development of colorectal cancer are senior age, inflammatory bowel disease, smoking, alcohol

consumption, overweight or obese, and dietary habits: the risk increases with excessive consumption of red meat and

processed meat. In contrast, the consumption of milk, whole grains, fresh fruits and vegetables, and intake of calcium, dietary

fiber, multivitamins, and vitamin D reduces the risk of the disease. There is a sufficient information in the literature concerning

the multifaceted effect of the gut microbiota on the colorectal cancer carcinogenesis. It is considered, that up to 10% of cases

of sporadic colon cancer may be due to hereditary genetic factors associated with hereditary mutations. This literature review

is presented for better understanding of the complex interactions between the human body and the range of environmental

factors, for the clarification of the specific mechanisms of colorectal cancer carcinogenesis that underlie the primary prevention

and treatment of this disease.

Key words: colorectal cancer, epidemiology, risk factors, microbiome.

52


ONCOLOGY

BULLETIN


Колоректальный рак (КРР) является одним из

ведущих онкологических заболеваний в связи

с высокой заболеваемостью и смертностью как

в России, так и во многих других странах мира.

Согласно данным GLOBOCAN 2020 [1] полученным

при анализе заболеваемости и смертности

от 36 локализаций злокачественных новообразований

в 185 странах, в 2020 году в мире было

выявлено 1 931 590 новых случаев заболеваемости

колоректальным раком у обоих полов, что

составило 10% от общей заболеваемости раком

различных локализаций. Колоректальный рак

занял 3 ранговую позицию по числу заболевших

во всем мире, уступив лишь раку легких с заболеваемостью

2 206 771 человек и раку молочной

железы с заболеваемостью 2 261 419 человек.

У мужчин колоректальный рак занимает 3 место

по числу заболевших во всем мире среди раков

всех локализаций, уступая раку простаты и раку

легкого; у женщин он находится на втором месте,

следуя за раком молочной железы. Смертность

от колоректального рака во всем мире

в 2020 году составила 935 173 человека, что составило

9,4% от общей смертности от опухолей

всех локализаций и позволило занять 2 ранговую

позицию после рака легких со смертностью

1 796 144 млн человек во всем мире. По смертности

у мужчин колоректальный рак занял 3 место,

уступая раку легкого и раку печени; у женщин он

так же занял 3 место, уступая раку молочной железы

и раку легкого.

В 2020 году зарегистрировано 156 105 случаев

смерти от колоректального рака в Европе, среди

злокачественных новообразований только рак

легкого привел к большему числу летальных исходов

(257 293 случаев). В возрастных группах

45-65 лет и старше 65 лет рак толстой кишки занимает

2 место по числу летальных исходов, в

возрастной группе 0-44 года занимает 5 ранговую

позицию. В структуре заболеваемости злокачественными

новообразованиями различных

локализаций у женского населения Европы рак

толстой кишки занимает 2 место, уступая раку

молочной железы, в то время как у мужского населения

он уступает раку предстательной железы

и легкого, занимая 3 место. В структуре смертности

от злокачественных новообразований

всех локализаций, напротив, колоректальный

рак занимает 3 позицию по количеству летальных

исходов у женщин, уступая раку легкого и

раку молочной железы и 2 место по смертности

у мужчин, уступая раку легкого [2].

Заболеваемость и смертность от колоректального

рака продолжают быстро расти в странах с

низким и средним уровнем жизни; стабилизация

или снижение данных показателей наблюдаются

в высокоразвитых странах, где, тем не менее,

они остаются среди наиболее высоких в мире.

Ожидается, что число больных колоректальным

раком вырастет на 60% и составит более 2,2 млн

новых случаев и 1,1 млн смертей к 2030 году [3-5].

В структуре заболеваемости злокачественными

новообразованиями в России в 2019 году

колоректальный рак занимал 2 ранговую позицию

по числу заболевших мужчин и женщин.

В структуре заболеваемости мужского населения

колоректальный рак занимает 3 место, составляя

12,4% и уступая раку легкого (16,3%) и раку предстательной

железы (15,7%). У женского населения

колоректальный рак занимает 3 строчку, составляя

11,7% и уступая раку молочной железы

(21,2%) и злокачественным новообразованиям

кожи (15,2%) [6].

«Грубый» показатель заболеваемости раком

ободочной и прямой кишки в России в 2019 году

составил 30,85 и 21,66 на 100 000 населения соответственно.

У мужчин данный показатель составил

29,09 для ободочной кишки и 23,95 для

прямой кишки. У женщин 32,38 для ободочной

кишки и 19,67 для прямой. Несмотря на проводимый

скрининг, по-прежнему высок процент выявления

колоректального рака на III-IV стадиях.

Согласно данным Каприна А.Д., Старинского В.В.

и Шахзадовой А.О. [6], в 2019 году в России рак

ободочной кишки на III-IV стадиях был выявлен в

48,7% случаев, а рак прямой кишки III-IV стадий

был выявлен в 46,9% случаев.

В структуре онкологической заболеваемости

населения Республики Татарстан рак толстой

кишки с 2002 года входит в пятерку лидирующих

локализаций. В структуре онкологической заболеваемости

населения республики рак толстой

кишки со 2-го места в 2014 году переместился на

1-е место в 2016 году и удерживал его в 2017 и

2018 гг., опережая рак легких, желудка, молочной

железы и кожи [7].

В целом, колоректальный рак занимает третье

место в мире по заболеваемости и второе

по смертности. Уровень заболеваемости приблизительно

в 4 раза выше в развитых странах,

Literature review

53



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

чем в странах с переходной экономикой (37,5

и 11,3 на 100 000, соответственно), в то время

как вариабельность показателей смертности

ниже, поскольку в развивающихся странах выше

смертность. Наблюдается почти девятикратная

разница в показателях заболеваемости раком

прямой и ободочной кишки в различных регионах

мира с наивысшими показателями в Европейском

регионе, Австралии, Новой Зеландии и

Северной Америке. Наиболее низкие показатели

заболеваемости колоректальным раком наблюдаются

в большинстве регионов Африки и в Южно-центральной

Азии [1].

Колоректальный рак может рассматриваться

как маркер социоэкономического развития и в

странах, экономика которых проходит через переходный

процесс, показатели заболеваемости имеют

тенденцию к равномерному росту с увеличением

индекса человеческого развития (ИЧР) [4, 8].

Отмечается неуклонный рост заболеваемости во

многих странах Восточной Европы, Южно-Восточной

и Южно-Центральной Азии [9]. Рост заболеваемости

в странах с ранее низким риском и более

низким ИЧР, вероятно, отражает изменения в образе

жизни и диете, сдвиг в сторону увеличения потребления

продуктов животного происхождения

и более малоподвижного образа жизни, что приводит

к снижению физической активности и увеличению

избыточной массы тела, которые независимо

связаны с риском колоректального рака [10].

Дополнительные факторы риска включают в себя

чрезмерное употребление алкоголя, курение сигарет

и потребление красного или обработанного

мяса, тогда как добавки кальция и адекватное потребление

цельного зерна, клетчатки и молочных

продуктов, по-видимому, снижают риск [11].

Первичная профилактика остается ключевой

стратегией снижения растущего глобального

бремени колоректального рака. Затраты на проведение

массовых обследований в большинстве

стран с доходами ниже среднего уровня в настоящее

время не оправданы, учитывая значительные

затраты на колоноскопию и неадекватное

предоставление диагностических и лечебных услуг.

Однако результаты некоторых исследований

свидетельствуют о том, что скрининг колоректального

рака с использованием более доступных

и менее инвазивных методов (тесты на «скрытую

кровь» в кале) может быть рентабельным, по

крайней мере, в странах с развивающейся экономикой

для контроля растущей заболеваемости

колоректальным раком [12]. Снижение заболеваемости

колоректальным раком в некоторых

странах с высокой заболеваемостью объясняется

изменением образа жизни населения в сторону

более здорового (например, снижение курения)

и широким применением скрининга, [9, 13]

и использованием колоноскопии с удалением

предшествующих поражений [14, 15].

В целом заболеваемость КРР растет в странах

с низким и средним уровнем доходов, но начинает

стабилизироваться или снижаться в странах

с высоким уровнем доходов, особенно в тех,

где проводится скрининг [9]. Однако, как показывают

исследования данных онкологических

реестров, общие благоприятные тенденции маскируют

рост заболеваемости ранним колоректальным

раком у молодых пациентов во многих

странах, включая США, Канаду, Австралию и ряд

других стран с высоким уровнем дохода с ростом

заболеваемости от 1 до 4% в год [16-19].

Риск развития колоректального рака намного

выше у мужчин по сравнению с таковым у

женщин. В любом возрасте и в каждой стране

риск развития колоректального рака у мужчин

в 1,5 раза выше, чем у женщин. Кроме того, по

сравнению с мужчинами, у женщин чаще выявляется

рак толстой кишки правосторонней локализации,

который имеет более агрессивный

фенотип по сравнению с левосторонним раком

толстой кишки [20, 21].

Основным фактором риска развития колоректального

рака является возраст: после пятого

десятилетия жизни риск развития КРР заметно

повышается, в то время как возникновение

колоректального рака в возрасте до 50 лет является

редким (за исключением наследственного

рака) [22].

Возраст также является неконтролируемым

фактором риска развития колоректального

рака [23]. В возрастной группе старше 65 лет колоректальный

рак занимает первою ранговую

позицию по заболеваемости, в возрастной группе

45-64 года занимает 4 место, в группе 0-44 года

не входит в самые частые 5 локализаций. Более

90% случаев колоректального рака диагностируется

у людей в возрасте ≥50 лет [24]. Уровень

заболеваемости раком толстой кишки более чем

в 50 раз выше у лиц в возрасте 60-79 лет по сравнению

с людьми в возрасте <40 лет [25].

54


ONCOLOGY

BULLETIN


Хотя абсолютный риск колоректального рака

у взрослых моложе 50 лет низок по сравнению с

пожилыми людьми, рост заболеваемости в молодых

возрастных группах является ключевым

показателем изменений воздействия факторов

риска в частности характера питания, избыточной

массы тела и факторов образа жизни. Поэтому

необходимы дальнейшие исследования

для выяснения конкретных основных причин

роста заболеваемости у молодых пациентов, поскольку

информация о факторах риска в настоящее

время основана почти исключительно на

данных, полученных от когорт, представленных

пациентами старших возрастных групп [26, 27].

Большинство случаев колоректального рака

являются спорадическими: примерно три четверти

пациентов не имеют онкологического

семейного анамнеза. В большинстве западных

популяций средний риск развития колоректального

рака в течение жизни находится в диапазоне

3-5%. Однако этот риск почти удваивается у лиц,

имеющих родственников первой степени родства,

больных колоректальным раком, который

был диагностирован в возрасте 50-70 лет; риск

возрастает втрое, если на момент постановки

диагноза родственнику первой степени родства

было менее 50 лет. Риск еще больше увеличивается

у лиц, у которых есть два или более членов

семьи, больных КРР. Для спорадического колоректального

рака этот повышенный риск при

наличии членов семьи, больных КРР, отражает

наличие генетических факторов развития патологии.

Соответственно, семейный анамнез играет

роль примерно у 15–20% пациентов с колоректальным

раком [28]. Повышенный риск из-за

семейного анамнеза может быть обусловлен наследственными

мутациями. Считается, что до

10% случаев спорадического колоректального

рака могут быть обусловлены наследственными

генетическими факторами. Обнаружены множественные

гены, в которых герминальные мутации

предрасполагают к развитию синдромов,

связанных с неопластическими проявлениями.

Выявлены отдельные пациенты и семьи с наследственными

синдромами (семейный аденоматозный

полипоз толстой кишки, синдром Линча,

MYH-ассоциированный полипоз, гамартомные

синдромы [29].

Наиболее часто встречается семейный аденоматозный

полипоз — это аутосомно-доминантный

синдром, вызванный в первую очередь

наследственными мутациями в гене APC. У пациентов

с полипозом развиваются от сотен до тысяч

аденом в толстой и прямой кишке, которые

неизбежно прогрессируют в аденокарциномы,

если их не лечить. Основным методом лечения

полипоза и соответственно профилактики КРР

является колэктомия [30].

Синдром Линча — это генетическое заболевание,

определяемое мутацией в зародышевой

линии гена MMR (MisMatch Repair), приводящей к

дефектной системе MMR ДНК. Следовательно, он

характеризуется предрасположенностью к целому

ряду видов рака, в первую очередь колоректальному

раку и раку эндометрия. КРР, связанный

с синдромом Линча, составляет 3% от всех опухолей

прямой и ободочной кишки. Синдром Линча

носит семейных характер, определяемый критериями

Амстердама и Бетесды [31]. В последние

годы лечение рака, связанного с синдромом Линча,

изменилось в связи с добавлением иммунотерапии

при запущенном заболевании [32].

Пациенты, имеющие наследственные синдромы

КРР, подвержены высокому риску раннего

начала заболевания, появлению синхронных и

метахронных метастазов опухоли, а также некоторых

внекишечных злокачественных новообразований

в зависимости от вида синдрома.

Диагностики этих синдромов позволяет проводить

скрининг и раннее профилактическое вмешательство

у пациентов и их родственников из

группы риска [33].

Из предраковых заболеваний толстой и прямой

кишки важное значение имеют воспалительные

заболевания кишечника (ВЗК). Хроническое

воспаление, обнаруживаемое при ВЗК, часто вызывает

аномальный рост клеток, известный как

дисплазия. Хотя диспластические клетки не являются

злокачественными, у них больше шансов

стать анапластическими и превратиться в опухоль.

Например, риск развития рака у пациентов

с язвенным колитом увеличивается на 3,7% [34].

У людей, страдающих болезнью Крона, риск развития

колоректального рака на 2,5% выше, чем в

целом в популяции [35].

Целый ряд факторов окружающей среды, которые

в значительной степени могут быть изменены,

влияют на риск развития колоректального

рака. Риск увеличивается за счет курения, употребления

алкоголя и увеличения массы тела.

Literature review

55



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

С каждым увеличением индекса массы тела риск

развития колоректального рака увеличивается

на 2-3% [36]. Также повышается риск развития колоректального

рака у больных сахарным диабетом

II типа [37]. Умеренное потребление алкоголя

(2-3 дозы в день), по оценкам ученых, увеличивает

риск КРР на 20%, а более высокое потребление

алкоголя связано с повышением риска до

50% [38]. Длительное интенсивное курение также

значительно повышает риск КРР [39].

Международное агентство по исследованию

рака (IARC), Агентство по борьбе с раковыми заболеваниями

Всемирной организации здравоохранения

(ВОЗ), сообщило о риске чрезмерного

потребления красного мяса и переработанного

мяса [39]. Одно из исследований показало, что

риск развития КРР у японских иммигрантов значительно

повышается после миграции на Гавайи

по сравнению с жителями, постоянно проживающими

в Японии [40].

Потребление красного мяса и переработанного

мяса увеличивает риск развития КРР

примерно в 1,16 раза на 100 гр. ежедневного

потребления [41]. Напротив, потребление молока,

цельного зерна, свежих фруктов и овощей,

а также потребление кальция, клетчатки, поливитаминов

и витамина D снижают риск. Снижение

риска оценивается приблизительно в 10% на

ежедневное потребление каждых 10 гр. клетчатки,

300 мг кальция или 200 мл молока [42].

Ежедневная физическая активность в течение

30 минут имеет аналогичную величину эффекта

[43]. Низкие дозы аспирина также связаны

с уменьшением риска развития КРР [44].

Распространенность этих модифицируемых

факторов образа жизни может в значительной степени

объяснить географические и социально-экономические

различия в заболеваемости КРР. Некоторые

исследования показали, что 16-71% случаев

КРР рака в Европе и Соединенных Штатах связаны с

различными факторами образа жизни [9].

Изменение образа жизни — отказ от курения,

алкоголя, потребления красного мяса, наряду

с регулярным приемом аспирина и других нестероидных

противовоспалительных препаратов,

может значительно снизить риск развития КРР,

однако этот эффект, по-видимому, зависит также

от генотипа человека [45].

Применение статинов может оказывать небольшое

профилактическое воздействие на заболеваемость

КРР, как и гормональная терапия у

женщин в постменопаузе [46].

Показатели заболеваемости и смертности от

КРР также существенно различаются в зависимости

от расы и этнической принадлежности.

Как показали исследования, проведенные в США

среди 5 основных расовых и этнических групп,

самые высокие показатели заболеваемости отмечаются

у афроамериканцев, за которыми следуют

белые и испаноязычные жители и самые

низкие — у американцев азиатского происхождения

и жителей тихоокеанских островов. Примечательно,

что величина неравенства по смертности

вдвое больше, чем по заболеваемости.

В период с 2013 по 2017 гг. показатели смертности

от КРР среди афроамериканцев (19,0 на

100 000 населения) были почти на 40% выше, чем

у не испаноязычных белых (13,8 на 100 000 населения),

и вдвое выше, чем у американцев азиатского

происхождения и жителей тихоокеанских

островов (9,5 на 100 000 населения) [47].

Скорее всего, это различия, обусловленные

непропорционально низким социально-экономическим

статусом среди афроамериканцев и

испаноязычных американцев: 31% и 8% которых,

соответственно, живут в бедности [10].

У людей с самым низким социально-экономическим

статусом, измеренным по самооценке

образования и социально-экономической депривации

переписи населения, на 40% чаще диагностируются

КРР, чем у людей с самым высоким

социально-экономическим статусом [36].

Причины раннего колоректального рака, связанные

с окружающей средой, до сих пор неизвестны.

В последние десятилетия серьезные изменения

окружающей среды и поведенческие

изменения, возможно, способствовали снижению

возраста дебюта КРР. Могут иметь значение

изменения в микробиоме, вызванные кесаревым

сечением или аппендэктомией. Микробиом также

может быть изменен современными диетами

и пищевыми добавками, включая красители и

консерванты. Эти вещества могут также играть

роль в прямом канцерогенезе в клетках кишечника.

Широкое использование антибиотиков в

сельском хозяйстве и медицине, несмотря на незамедлительный

результат, может в той или иной

степени изменять состав микробиома кишечника.

Ограничение грудного вскармливания может

повлиять на развитие иммунной системы и ее

56


ONCOLOGY

BULLETIN


способность к контролю раковых клеток. Однако

мы до сих пор не знаем, как эти агенты могут изменять

клеточные пути, приводящие к развитию

КРР [48].

Кишечная микробиота человека содержит

около 100 триллионов микробов. Этот микробиом

процветает на непереваренных остатках

пищи в просвете кишечника и производит различные

метаболиты. Хорошо известно, что диетические

факторы риска для КРР опосредованы

дисбиозом кишечной микробиоты и их метаболитов.

В этом отношении большой интерес вызывают

бактериальные таксоны, связанные с КРР,

включающие Fusobacterium nucleatum, энтеротоксигенные

Bacteroides fragilis, Escherichia coli и

бактерии, продуцирующие бутират. В последние

годы на онкологических конгрессах широко обсуждаются

вопросы взаимодействия человека

с его микробиомом в колоректальном канцерогенезе

[49]. Связь между диетой и кишечными

бактериями была также продемонстрирована

в исследовании по метагеномной ассоциации.

Было показано, что высокое потребление красного

мяса по сравнению с фруктами и овощами

связано с ростом бактерий, которые могут способствовать

формированию более агрессивной

среды кишечника [50].

Есть данные, показывающие, что кишечная

микробиота напрямую индуцирует КРР. Было высказано

предположение, что некоторые бактерии

играют ключевую роль в развитии КРР, в том числе

предполагается, что Fusobacterium nucleatum связан

с онкогенезом кишечника и модулирует опухолево-иммунную

микросреду [51].

На сегодняшний день в литературе имеется

достаточное количество информации о многогранном

влиянии кишечного микробиома на

канцерогенез КРР рака. Несмотря на пока не полностью

раскрытые механизмы ее воздействия на

онкогенез, появляется больше данных о том, что

одной из основных мер для профилактики рака

ободочной и прямой кишки является поддержание

в норме кишечной микробиоты [52].

Таким образом, в рамках многоэтапного процесса,

включающего генетические факторы, образ

жизни, особенности пищевого поведения и

хроническое воспаление путем накопления множества

генетических и эпигенетических изменений

происходит возникновение и прогрессирование

рака толстой кишки [53].

Продолжение исследований в этом направлении

необходимо для лучшего понимания

сложных взаимодействий между человеческим

организмом и рядом факторов внешней среды,

выяснения конкретных механизмов канцерогенеза

КРР, лежащих в основе первичной профилактики

и лечения этого заболевания.


1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global Cancer

Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence

and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185

Countries // CA Cancer J. Clin. — 2021. —Vol. 71, №3.

— P. 209-249.

2. ECIS — European Cancer Information System

(URL: https://ecis.jrc.ec.europa.eu 12.10.2021 (дата

последнего посещения)

3. Arnold M., Sierra M.S., Laversanne M., et al. Global

patterns and trends in colorectal cancer incidence

and mortality // Gut. — 2017. — Vol. 66, №4. —

P.683-691.

4. Bray F. Transitions in human development and the

global cancer burden // World Cancer Report 2014 /

Steward B.W., Wild C.P., editors. — Lyon: International

Agency for Research on Cancer, 2014. — P. 54-68.

5. Xi Y., Xu P. Global colorectal cancer burden in 2020

and projections to 2040 // Transl Oncol. — 2021. —

Vol. 14, №10. — P. 101174.

6. Злокачественные новообразования в России

в 2019 году (заболеваемость и смертность) /

Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой.

— М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал

ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России,

2020. — 252 с.

7. Старостин Р.А., Афанасьева З.А., Старостина М.А.

Эпидемиология колоректального рака в Республике

Татарстан // Медицинский вестник Башкортостана.

— 2020. — T. 89, №5. — C. 32-37.

8. Fidler M.M., Soerjomataram I., Bray F. A global view

on cancer incidence and national levels of the human

development index // Int. J. Cancer. — 2016. —

Vol. 139, №11. — P. 2436-46.

9. Arnold M., Abnet C.C., Neale R.E., et al. Global

Burden of 5 Major Types of Gastrointestinal Cancer

// Gastroenterology. — 2020. — Vol. 59, №1. —

P. 335-349.

10. Siegel R.L., Miller K.D., Goding Sauer A., et al. Colorectal

cancer statistics, 2020 // CA Cancer J. Clin. — 2020. —

Vol. 70, №3. — P. 145-164.

11. Clinton S.K., Giovannucci E.L., Hursting S.D.

The World Cancer Research Fund/American Institute

for Cancer Research third expert report on diet,

nutrition, physical activity, and cancer: impact and

future directions // The Journal of nutrition. —

2020. — Vol. 150, №4. — P. 663-671.

12. Navarro M., Nicolas A., Ferrandez A., Lanas A. Colorectal

cancer population screening programs worldwide in

Literature review

57



ВЕСТНИК

2016: An update // World J. Gastroenterol. — 2017. —

Vol. 23, №20. — P. 3632-3642.

13. Edwards B.K., Ward E., Kohler B.A., et al. Annual report

to the nation on the status of cancer, 1975-2006,

featuring colorectal cancer trends and impact of

interventions (risk factors, screening, and treatment)

to reduce future rates // Cancer. — 2010. — Vol. 116,

№3. — P. 544-573.

14. Siegel R.L., Ward E.M., Jemal A. Trends in colorectal

cancer incidence rates in the United States by tumor

location and stage, 1992-2008 // Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev. — 2012. — Vol. 21, №3. — P. 411-416.

15. Keum N., Giovannucci E. Global burden of colorectal

cancer: emerging trends, risk factors and prevention

strategies // Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol. —

2019. — Vol. 16, №12. — P. 713-732.

16. Siegel R.L., Torre L.A., Soerjomataram I., et al. Global

patterns and trends in colorectal cancer incidence

in young adults // Gut. — 2019. — Vol. 68, №12. —

P. 2179-2185.

17. Vuik F.E., Nieuwenburg S.A., Bardou M., et al. Increasing

incidence of colorectal cancer in young adults in

Europe over the last 25 years // Gut. — 2019. —

Vol. 68, №10. — P. 1820-1826.

18. Brenner D., Ruan Y., Shaw E., et al. Increasing colorectal

cancer incidence trends among younger adults in

Canada // Preventive Medicine. — 2017. — №105. —

P. 345-349.

19. Siegel R., Fedewa S., Anderson W., et al. Colorectal

Cancer Incidence Patterns in the United States, 1974-

2013 // JNCI: Journal of the National Cancer Institute.

— 2017. — Vol. 109, №8. — Djw322

20. Mullangi S., Lekkala M.R. Adenocarcinoma //

In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure

Island, FL. — 2021. —– Available from:

(URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/

NBK562137/).

21. Kim S.E., Paik H.Y., Yoon H., et al. Sex- and genderspecific

disparities in colorectal cancer risk //

World J. Gastroenterol. — 2015. — №21. —

P. 5167-5175.

22. Levin B., Lieberman D.A., McFarlandet B., et al.

Screening and surveillance for the early detection

of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008:

A joint guideline from the American cancer society,

the US multi-society task force on colorectal

cancer, and the American college of radiology //

CA Cancer. J. Clin. — 2008. — Vol. 58. — P. 130-160.

23. Mármol I., Sánchez-de-Diego C., Pradilla Dieste A.,

et al. Colorectal carcinoma: A general overview

and future perspectives in colorectal cancer //

Int. J. Mol Sci. — 2017. — Vol. 18, №1. — P. 197

24. Howlader N., Ries L., Stinchcomb D., Edwards B.

The Impact of Underreported Veterans Affairs Data on

National Cancer Statistics: Analysis Using Population-

Based SEER Registries // JNCI Journal of the National

Cancer Institute. — 2009. — Vol. 101, №7. —

P. 533-536.

Том 12, №4. 2021

25. American cancer society (ACS) facilitators boost

colorectal screening in primary care // A Cancer

Journal for Clinicians. — 2005. — Vol. 4, №55. —

P. 206-208.

26. Wolf A.M.D., Fontham E.T.H., Church T.R., et al.

Colorectal cancer screening for average-risk adults:

2018 guideline update from the American Cancer

Society // CA Cancer J. Clin. — 2018. — Vol. 68,

№4. — P. 250-281.

27. Vuik F.E., Nieuwenburg S.A., Bardou M., et al. Increasing

incidence of colorectal cancer in young adults in

Europe over the last 25 years // Gut. — 2019. —

Vol. 68, №10. — P. 1820-1826.

28. Johns L.E., Houlston R.S. A systematic review and

meta-analysis of familial colorectal cancer risk //

Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. —

P. 2992-3003.

29. Пикунов Д.Ю., Тобоева М.Х., Цуканов А.С. Роль регистров

наследственных форм колоректального

рака в выявлении групп риска и улучшении результатов

лечения // Альманах клинической медицины.

— 2018. — Т. 46, №1. — C. 16-22.

30. Jingyun Li, Rui Wang, Xin Zhou, et al. Genomic and

transcriptomic profiling of carcinogenesis in patients

with familial adenomatous polyposis // Gut. —

2020. — Vol. 69, №7. — P. 1283-1293.

31. Pellat A., Netter J., Perkins G., et al. Lynch syndrome:

What is new? // Bull Cancer. — 2019. — Vol. 106,

№7-8. — P. 647-655.

32. Biller L.H., Syngal S., Yurgelun M.B. Recent advances

in Lynch syndrome // Fam Cancer. — 2019. — Vol. 18,

№2. — P. 211-219.

33. Wells K., Wise P.E. Hereditary Colorectal Cancer

Syndromes // Surg. Clin. North Am. — 2017. —

Vol. 97, №3. — P. 605-625.

34. Du L., Ha C. Epidemiology and Pathogenesis of

Ulcerative Colitis // Gastroenterol Clin North Am. —

2020. — Vol. 49, №4. — P. 643-654.

35. Canavan C., Abrams K.R, Mayberry J. Meta-analysis:

Colorectal and small bowel cancer risk in patients

with crohn’s // Aliment. Pharmacol. Therap. —

2006. — Vol. 23. — P. 1097-1104.

36. Carethers J.M., Doubeni C.A. Causes of socioeconomic

disparities in colorectal cancer and intervention

framework and strategies // Gastroenterology. —

2020. — Vol. 158. — P. 354-367.

37. Guraya S.Y. Association of type 2 diabetes mellitus

and the risk of colorectal cancer: A meta-analysis

and systematic review // World. J. Gastroenterol. —

2015. — Vol. 21. — P. 6026-6031

38. Fedirko V., Tramacere I., Bagnardi V., et al. Alcohol

drinking and colorectal cancer risk: an overall and

dose-response meta-analysis of published studies //

Ann. Oncol. — 2011. — Vol. 22. — P. 1958-1972.

39. Liang P.S., Chen P.S., Giovannucci E. Cigarette smoking

and colorectal cancer incidence and mortality:

systematic review and meta // Int. J. Cancer. —

2009. — Vol. 124. — P. 2406-2415.

58


ONCOLOGY

BULLETIN


40. Lavasani S., Chlebowski R.T., Prentice R.L., et al.

Estrogen and colorectal cancer incidence and

mortality // Cancer. — 2015. — Vol. 121, №18. —

P. 3261-3271.

41. Song M., Garrett W.S., Chan A.T. Nutrients, foods, and

colorectal cancer prevention. Extensive review of

current knowledge on nutrients and colorectal risk

as well as prevention // Gastroenterology. — 2015. —

Vol. 148. — P. 1244-1260.

42. Magalhães B., Peleteiro B., Lunet N. Dietary patterns

and colorectal cancer: systematic review and metaanalysis

// Eur. J. Cancer. Prev. — 2012. –— Vol. 21. —

P. 15-23.

43. Arem H., Moore S.C., Park Y., et al. Physical activity

and cancer-specific mortality in the NIH-AARP Diet

and Health Study cohort // Int. J. Cancer. — 2014. —

Vol. 135. — P. 423-431.

44. Algra A.M., Rothwell P.M. Effects of regular aspirin

on long-term cancer incidence and metastasis:

a systematic comparison of evidence from

observational studies versus randomised trials //

Lancet. Oncol. — 2012. — Vol. 13. — P. 518-527.

45. Erdrich J., Zhang X., Giovannucci E., Willet W.

Proportion of colon cancer attributable to lifestyle

in a cohort of US // Cancer. Causes. Control. —

2015. — Vol. 26, №9. — P. 1271-1279.

46. Nan H., Hutter C.M., Lin Y., et al. Association of Aspirin

and NSAID Use With Risk of Colorectal Cancer

According to Genetic Variants // JAMA. — 2015. —

Vol. 313. — P. 1133-1142.

47. Liu Y., Tang W., Wang J., et al. Association between

statin use and colorectal cancer risk: a meta-analysis

of 42 studies // Cancer Causes Control. — 2014. —

Vol. 25. — P. 237-249.

48. Doubeni C.A., Laiyem A.O., Major J.M., et al.

Socioeconomic status and the risk of colorectal

cancer: an analysis of more than a half million adults

in the National Institutes of Health AARP Diet and

Health // Cancer. — 2012. — Vol. 118. — P. 3636-3644.

49. Mauri G., Sartore-Bianchi A., Russo A.G., et al. Earlyonset

colorectal cancer in young individuals //

Molecular oncology. — 2019. — Vol. 13, №2. —

P. 109-131.

50. Hughes L.A. Simons C.C., van den Brandt P.A., et al.

Lifestyle, diet, and colorectal cancer risk according to

(epi)genetic instability: current evidence and future

directions of molecular pathological epidemiology //

Curr. Colorectal. Cancer. Rep. — 2017. — Vol. 13. —

P. 455-469.

51. Feng Q., Liang S., Jia H., et al. Gut microbiome

development along the colorectal adenomacarcinoma

sequence // Nat. Commun. — 2015. —

Vol. 6. — P. 6528.

52. Гатауллин И.Г., Ильинская О.Н., Зеленихин П.В.,

Гатауллин Б.И. Анализ микробиома опухолей

у пациентов с колоректальным // Исследования

и практика в медицине. — 2018. — Т. 5, №S2. —

С. 59.

53. Мулендеев С.В., Соловьев К.Г., Шостка К.Г. Роль дисбиоза

кишечника этиологии и профилактике колоректального

рака (научный обзор) // Профилактическая

и клиническая медицина. — 2017. — Т. 4,

№65. — С. 55-60.

Literature review

59


© А.В. Султанбаев, А.А. Измайлов, К.В. Меньшиков, Ш.И. Мусин, А.Ф. Насретдинов, И.А. Меньшикова, Н.И. Султанбаева, В.С. Чалов, 2021

УДК 616.65-006.6-036

BRCA-АССОЦИИРОВАННЫЙ РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

BRCA ИСТОРИЯ ОДНОЙ СЕМЬИ

А.В. Султанбаев 1 , А.А. Измайлов 1,2 , К.В. Меньшиков 1,2 , Ш.И. Мусин 1 , А.Ф. Насретдинов 1 ,

И.А. Меньшикова 2 , Н.И. Султанбаева 1 , В.С. Чалов 3

1

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

3

ООО «Центр ПЭТ-Технолоджи» ОП «Центр ядерной медицины г. Уфа», г. Уфа

BRCA-ASSOCIATED PROSTATE CANCER. BRCA HEREDITY OF ONE

FAMILY

A.V. Sultanbaev 1 , A.A. Izmaylov 1,2 , K.V. Menshikov 1,2 , Sh.I. Musin 1 , A.F. Nasretdinov 1 ,

I.A. Menshikova 2 , N.I. Sultanbaeva 1 , V.S. Chalov 3

1

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa

2

Bashkir State Medical University, Ufa

3

Center PET-Technology LLC OP «Center for Nuclear Medicine of Ufa», Ufa

Султанбаев Александр Валерьевич — кандидат медицинских наук, врач-онколог, заведующий отделом

противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-905-002-22-95, e-mail: rkodrb@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0003-0996-5995

Sultanbaev Aleksandr V. — Cand. of Sci. (Med.), oncologist, Head of the Department of Anticancer Drug Therapy of

Republican Clinical Oncology Dispensary

73/1 Oktyabrya Ave., Ufa, 450054, Russian Federation, tel. +7-905-002-22-95, e-mail: rkodrb@yandex.ru,

ORCID ID: 0000-0003-0996-5995

Реферат. В странах западной Европы рак предстательной железы является наиболее распространенной злокачественной

опухолью среди ЗНО у мужчин. В онкологии благодаря молекулярно-генетическим исследованиям в последние годы были

экспоненциально изучены генетические особенности этиологии и патогенеза развития РПЖ. В группе пациентов с РПЖ

особую долю составляют больные с наследственными формами злокачественных опухолей, ассоциированных с мутациями

в BRCA 1/2 генах. Важным этапом при обследовании пациентов со злокачественными новообразованиями является

медико-генетическое консультирование. Данный этап позволяет выявить признаки наследственной формы заболевания.

Выявление мутации в генах BRCA 1/2 позволяет персонифицировать подход к профилактике и лечению рака предстательной

железы.

Мы приводим клиническое наблюдение пациента с РПЖ с семейным анамнезом и наличием мутации в гене BRCA 1. Следует

отметить, что выявление мутаций в гене BRCA позволяет улучшить результаты раннего выявления злокачественных новообразований.

Скрининговые мероприятия, направленные на поиск герминальных мутаций у здоровой популяции, могут

улучшить раннюю выявляемость злокачественных новообразований. Применение олапариба при выявлении мутаций в

одном из генов гомологичной рекомбинации ДНК (HRRm) в лечении метастатического рака предстательной железы позволяет

добиться увеличение продолжительности жизни пациентов при благоприятном профиле токсичности.

Ключевые слова: рак предстательной железы, наследственный рак, BRCA 1/2, олапариб.

Abstract. In Western Europe, prostate cancer is the most common malignant tumor among malignant neoplasms in men.

In oncology, thanks to molecular genetic research in recent years, the genetic characteristics of the etiology and pathogenesis

of prostate cancer have been exponentially studied. Patients with hereditary forms of malignant tumors associated with

mutations in the BRCA 1/2 genes make up a special proportion of the group of patients with prostate cancer. An important stage

in the examination of patients with malignant neoplasms is medical and genetic counseling. This stage allows you to identify

60


ONCOLOGY

BULLETIN


signs of a hereditary form of the disease. The identification of a mutation in the BRCA 1/2 genes makes it possible to personalize

the approach to the prevention and treatment of prostate cancer.

We present a clinical observation of a patient with prostate cancer with a family history and the presence of a mutation in the BRCA

1 gene. It should be noted that the detection of mutations in the BRCA gene improves the results of early detection of malignant

neoplasms. Screening measures aimed at finding germline mutations in a healthy population can improve the early detection of

malignant neoplasms. The use of olaparib in the detection of mutations in one of the genes for homologous DNA recombination

(HRRm) in the treatment of metastatic prostate cancer allows to achieve an increase in the life expectancy of patients with

a favorable toxicity profile.

Key words: prostate cancer, hereditary cancer, BRCA 1/2, olaparib.

Введение

В индустриально развитых странах рак предстательной

железы остается наиболее распространенной

злокачественной опухолью среди

мужчин и находится на третьем месте по причине

смертности [1-3].

В РФ у мужчин среди злокачественных новообразований

рак предстательной железы (РПЖ)

по числу пациентов, состоящих на учете, также

занимает лидирующую позицию (6,6%) и находится

на 2 месте в общей структуре заболеваемости.

За 2009-2019 гг. в РФ отмечается тенденция

увеличения распространенности РПЖ (с 68,1

по 176,3 чел. на 100 000 населения). Рост распространенности

РПЖ в России связан с ростом

доли активно выявленного рака предстательной

железы, который в 2009 году составил 17,5%,

в 2019 году — 33,3% [4].

В практической онкологии при развитии злокачественных

новообразований, в том числе

РПЖ особое внимание уделяется наследственным

синдромам, которые в основном являются

причиной развития злокачественных новообразований.

В онкоурологии благодаря молекулярно-генетическим

исследованиям в последние годы были

экспоненциально изучены генетические особенности

этиологии и патогенеза развития РПЖ [5-10].

При РПЖ особое место занимают больные с

наследственными формами злокачественных

новообразований, ассоциированных с мутациями

в генах BRCA 1/2. Особый интерес в онкологической

практике обусловлен как со стороны

особенностей лечения уже имеющегося рака, так

и в плане профилактических мероприятий, способных

предотвратить нежелательные исходы

болезни [9, 10]. При лечении пациентов со злокачественными

новообразованиями важным является

понимание особенностей и механизмов

опухолевой прогрессии, полученное, в том числе

из клинического опыта ведения пациентов с наследственными

злокачественными новообразованиями.

При этом генетические исследования в

основном проводятся при метастатическом и кастрационно-резистентном

раке предстательной

железы.

Из литературных источников известно, что

частота носителей мутаций BRCA 1/2 и ATM была

значительно выше при распространенном РПЖ

(6,07%), чем при локализованных формах РПЖ

(1,44%), p=0,0007. С распространенным РПЖ отмечена

значительная разница встречаемости

мутаций в зависимости от возраста на момент

смерти (10,00% — которые умерли в возрасте

≤ 60 лет; 9,08% — 61-65 лет; 8,33% — 66-70 лет;

4,94 — 71-75 лет; 2,97% у пациентов, которые

умерли в возрасте старше 75 лет, p=0,046). Отличалось

и время до смерти после постановки

диагноза (12,26%, 4,76% и 0,98% у пациентов,

которые умерли ≤ 5 лет, 6-10 лет и > 10 лет после

установления диагноза РПЖ, соответственно

р=0,0006) [11]. Данные по выживаемости представлены

на рисунке 1.

Из представленных графиков следует, что пациенты

с драйверными мутациями относятся к

особой группе, которая требует персонифицированного

подхода к выбору противоопухолевых

препаратов и профилактики рецидива.

Важным этапом при обследовании пациентов

со злокачественными новообразованиями

является медико-генетическое консультирование.

Определение мутации в гене BRCA при раке

предстательной железы позволяет определить

возможность назначения персонифицированной

терапии. Назначение PARP ингибиторов

больным с РПЖ при наличии мутаций в генах

BRCA 1/2 позволяет достичь улучшения как безрецидивной,

так и общей выживаемости [12-14].

Организация исследований, которые будут направлены

на поиск герминальной мутации, сре-

Clinical case

61



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

Рис. 1. Данные по выживаемости пациентов с РПЖ в зависимости от наличия мутаций в генах BRCA 1/2 и

ATM [11]

Fig. 1. Data on survival of patients with prostate cancer depending on the presence of mutations in the BRCA 1/2

and ATM genes [11]

ди родственников пациентов позволит улучшить

раннее выявление таких BRCA-ассоциированных

злокачественных новообразований, как рак молочной

железы, рак яичников, рак поджелудочной

железы, рак предстательной железы, на ранних

стадиях.

Нами на клиническом примере представлены

результаты лечения пациента с

BRCA-ассоциированным РПЖ.

BRCA-ассоциированный рак предстательной

железы в реальной клинической

практике

Мы приводим клиническое наблюдение пациента

с наследственным раком.

Жизнь с BRCA. Онкологическая родословная

семьи

На этапе обследования у уролога по поводу

риска развития рака предстательной железы

62


ONCOLOGY

BULLETIN


пациент A. отмечал высокий уровень настороженности,

что было обусловлено отягощенным

семейным анамнезом. Из семейного анамнеза

отмечено наличие злокачественных новообразований

у родственников со стороны матери.

У матери пациента был установлен первично

множественный метахронный рак желудка и рак

тела матки: в 60 лет манифестация рака желудка

и в 67 лет манифестация рака тела матки. У двоюродного

дяди пациента по материнской линии

был выявлен рак желудка в 65 лет. У второго двоюродного

дяди со стороны материнской лини

в 68 лет манифестация рака желудка. У родного

брата пациента в 67 лет констатирован рак прямой

кишки. По результатам молекулярно-генетического

тестирования родственников пробанда

выявлено наличие мутации с.5266 dupC у его

двоюродной племянницы, а также троюродного

племянника и племянницы. На рисунке 2 представлено

генеалогическое древо пациента.

Пациент А., 1943 г.р., летом 2015 года в 72 года,

когда начал отмечать единичные случаи дискомфорта

при мочеиспускании, по поводу чего обратился

к урологу.

При обследовании в РКОД получены результаты

лабораторных исследований: ПСА от

июля 2015 года — 3,0 нг/мл. По данным урофлоуметрии

от 20.07.2015 года максимальный поток

21,2 мл/с, средний поток 12,5 мл/с, объем 440 см 3 .

В июле 2015 года по данным ТРУЗИ предстательная

железа размерами 40х32х41 мм,

объем 26,2 см 3 . По результатам биопсии от

31 июля 2015 года была получена морфологическая

верификация: мелкоацинарная аденокарцинома

предстательной железы, Глиссон 7 (4+3)

в 2-х столбиках из 12. После дообследования

установлен диагноз: рак предстательной железы

ст II T2aN0M0.

В соответствии с полученными данными по

результатам исследований пациент определен

в промежуточную неблагоприятную группу риска:

группа градации 3; менее 50% позитивных

столбцов; ПСА — 3,0 нг/мл; первичная опухоль

по категории Т — Т2а. С учетом группы риска

составлен алгоритм обследования. По результатам

обследования метастазы не определены:

по данным ПЭТ КТ от августа 2015 года в предстательной

железе определяется метаболически

активный очаг, отдаленные метастазы отсутствуют.

С учетом благоприятного промежуточного

прогноза и ожидаемой продолжительностью

Рис. 2. Генеалогическое древо пациента

Примечание: — здоровые мужчины; — здоровые женщины; — здоровые мужчины с герминальными

мутациями; — здоровые женщины с герминальными мутациями; — мужчины со злокачественными новообразованиями

в анамнезе; — женщины со злокачественными новообразованиями в анамнезе; — пробанд

Fig. 2. The patient's family tree

Note: — healthy men; — healthy women; — healthy men with germinal mutations; — healthy women

with germinal mutations; — men with a history of malignant neoplasms; — women with a history of malignant

neoplasms; — proband

Clinical case

63



ВЕСТНИК

жизни, которая составляет около 10 лет, выбрана

тактика активного наблюдения.

На период исследования уровень онкомаркеров

оставался на одном уровне: от августа

2015 года ПСА — 3,10 нг/мл; сентябрь 2015 года

ПСА — 3,10 нг/мл; октябрь 2015 года ПСА —

3,60 нг/мл; ноябрь 2015 года ПСА — 9,81 нг/мл.

Клинически у пациента отмечались дизурические

расстройства в виде частого мочеиспускания

и чувства не полного опорожнения

мочевого пузыря. По данным урофлоуметрии

от 01.12.2015 года максимальный поток 17,8 мл/с.

Пациенту назначена стереотаксическая лучевая

терапия на ЛУЭ «Кибер-нож». С 07.12.2015 г.

по 11.12.2015 г. проведена стереотаксическая

лучевая терапия тормозным излучением в режиме

гипофракционирования на ЛУЭ «Кибер-нож»

в соотствествии с планом. Подведено 5 сеансов

СОД — 36,25 Гр по 84% изодозной линии, покрытие

95%. Пациент после завершения лучевой

терапии в последующем находился на динамическом

наблюдении.

На ПЭТ КТ от 03.07.2017 года (Радиофармпрепарат:

18F-Choline) данных за прогрессию заболевания

нет. Состояние после стереотаксической

лучевой терапии на ЛУЭ «Кибер-нож»

с 07.12.2015 по 11.12.2015 по поводу рака предстательной

железы, предстательная железа незначительно

диффузно накапливает РФП. Данных

за метаболически активных очагов нет.

По данным ПЭТ КТ от 21.05.2018 года (Радиофармпрепарат:

18F-Choline) определяется стабильный

процесс. Данных за прогрессию заболевания

нет.

Том 12, №4. 2021

По данным ПЭТ КТ от 24.10.2019 года (Радиофармпрепарат:

18F-Choline) данных за прогрессию

заболевания нет.

Через 5 лет от манифестации заболевания,

в августе 2020 года у пациента появились

боли в подвздошной кости. Пациенту проведено

обследование, при котором на ПЭТ КТ от

23.08.2020 года (Радиофармпрепарат:

18F-Choline) были выявлены метастатические

очаги в печени, костях: зона в переднем отрезке

5-го ребра справа до 8 мм, SUVmax2,5.

Метаболически активный очаг подвздошной кости

справа до 8 мм, SUVmax4,5. Застарелые переломы

ребер 9, 10, 11 слева. Заключение: метастатические

очаги в 5-м ребре и подвздошной кости

справа (рис. 3а, б).

По результатам лабораторного исследования

уровень ПСА на август 2020 года составлял

8,81 нг/мл.

В связи с прогрессией заболевания пациенту

с августа по ноябрь 2020 года проведено 3 курса

терапии: золедроновая кислота в дозе 4,0 мг

внутривенно 1 раз в 28 дней и энзалутамид в

дозе 160 мг непрерывно ежедневно в комбинации

с препаратом гозерелин в дозе 3,6 мг 1 раз

в 28 дней. На фоне проводимой терапии какиелибо

клинически значимые нежелательные явления,

требующие редукции дозы препаратов

или отмены терапии, не отмечены.

В октябре 2020 года пациент начал отмечать

боли в костях и в правом подреберье. По данным

сцинтиграфии костей скелета от 02.11.2020 года

определяются множественные метастазы в костях.

Имеются патологические очаги высокой и

а

Рис. 3. ПЭТ КТ от 23.08.2020 года. МТС в кости, печень

Fig. 3. PET CT from 23.08.2020. Metastases in bones, liver

б

64


ONCOLOGY

BULLETIN


низкой интенсивности во всех отделах позвоночника,

по ходу ребер, в грудине, во всех тазовых

костях. По данным КТ ОГК, ОБП, ЗП, ОМТ, кости,

мягких тканей от 05.11.2020 года определяются

метастазы в печени, метастазы в 4 ребре справа,

в телах позвонков, в подвздошных костях. По результатам

лабораторного исследования уровень

ПСА на ноябрь 2020 года составлял 25,90 нг/мл.

Блоки микропрепаратов опухолевой ткани направлены

на определение мутаций в одном из

генов гомологичной рекомбинации ДНК (HRRm).

В связи с прогрессией заболевания пациенту с

ноября 2020 года по январь 2021 года проведено

4 курса следующей линии противоопухолевой лекарственной

терапии: доцетаксел в дозе 75 мг/м 2

внутривенно в комбинации с преднизалоном в

дозе 10 мг внутрь, 1 раз в 21 день. Продолжена

терапия золедроновой кислотой в дозе 4,0 мг

внутривенно 1 раз в 28 дней. На фоне проводимой

терапии пациент начал отмечать нарастание

отечности нижних конечностей и прибавку

массы тела на 5 кг. Периферические отеки начинались

с нижних конечностей прибавкой массы

тела, по результатам исследования венозных

сосудов патологии не выявлено. Задержка жидкости

характеризовалась кумулятивным нарастанием

(увеличивалась при повторных курсах

терапии доцетакселом). Задержка жидкости не

сопровождалась острыми эпизодами олигурии

или снижения артериального давления. В январе

2021 года ввиду задержки жидкости и развития

лейкопении 3 степени и нейтропении 3 степени

лечение доцетакселом было отменено. Пациентку

проведен комплекс мероприятий по коррекции

лабораторных показателей.

По результатам лабораторного исследования

уровень ПСА на январь 2021 года составлял

38,14 нг/мл.

На период восстановления общего состояния

и лабораторных показателей пациента пришли

результаты молекулярно-генетического исследования.

Проведение исследований опухолевой

ткани пациента методом секвенирования

«нового поколения» — NGS позволило определить

мутацию с.5266 dupC в гене BRCA1. Определение

в крови мутации с.5266 dupC в гене

BRCA1 позволило подтвердить наследственный

характер злокачественного новообразования.

Наличие герминальной мутации у пациента явилось

показанием для направления кровных родственников

больного на определение мутации

с.5266 dupC в гене BRCA1.

В качестве PARP ингибитора при лечении

BRCA-ассоциированного пациента с января

2021 года по настоящее время применяются таблетки

олапариба в дозе 600 мг. На фоне терапии

олапарибом продолжается терапия золедроновой

кислотой в дозе 4,0 мг внутривенно 1 раз

в 28 дней. На фоне проводимой терапии какиелибо

побочные эффекты, связанные с приемом

препаратов, не отмечены.

По данным контрольного КТ ОГК, ОБП, ЗП,

ОМТ, кости, мягких тканей от 05.11.2020 года

определяются метастазы в печени, метастазы

в 4 ребре справа, в телах позвонков, в подвздошных

костях — стабилизация заболевания

(рис. 4а-г). В настоящее время пациент лечение

продолжает.

Результаты анализа BRCA-ассоцированных

злокачественных новообразований у одной семьи

показали, что скрининг мутаций BRCA ½

может иметь решающее значение для раннего

выявления злокачественных новообразований.

Исходя из выше изложенного, родственникам

пациента было предложено пройти молекулярно-генетическое

тестирование на наличие мутации

с.5266 dupC в гене BRCA1. Среди кровных

родственников пробанда у 3 выявлено носительство

герминальной мутации с.5266 dupC в гене

BRCA1, которым даны рекомендации по профилактике

и скринингу злокачественных новообразований.

По результатам тестирования отмечены несколько

факторов мотивации, которые побуждали

людей проходить генетический скрининг:

забота о своих детях явилась основным мотивом

для прохождения скрининга; опасение по поводу

передачи мутантного гена дочерям; риск развития

рака и его выявления на запущенных стадиях.

В результате генетического исследования

у 2 здоровых родственников пациента выявлена

мутация с.5266 dupC в гене BRCA1. Здоровым

родственникам даны рекомендации по обследованию

и первичной профилактике развития ЗНО.


Выявление мутаций в гене BRCA позволяет

улучшать результаты раннего выявления злокачественных

новообразований и персонифицировать

подходы к лечению пациентов.

Clinical case

65



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

а

б

в

Рис. 4. КТ от 05.11.2020 года. Отмечена стабилизация заболевания

Fig. 4. CT from 05.11.2020. Stabilization of the disease was noted

г

Скрининговые мероприятия, направленные

на поиск носителей данной мутации у родственников

пациента, а в данном случае детей и других

кровных родственников, могут улучшить выявляемость

злокачественных новообразований

на ранних стадиях.

В лечении больных раком предстательной железы

понятия мутации и PARP-ингибиторы являются

опцией современного метода. Каждый онколог,

заинтересованный в сфере химиотерапии,

при консультировании пациентов обратит внимание

на эти аспекты, зная, что таким образом

сможет в большей степени повлиять на исходы

болезни. В лечении пациента Олапариб показал

себя как препарат с безопасным профилем токсичности.

66


ONCOLOGY

BULLETIN


Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов


1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics,

2017 // CA Cancer J. Clin. — 2017. — 67. — P. 7-30.

[PubMed] [Google Scholar]

2. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., et al. Cancer

incidence and mortality worldwide: sources,

methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 //

Int. J. Cancer. — 2015. — 136. — P. E359-E386.

[PubMed] [Google Scholar]

3. Arnold M., Karim-Kos H.E., Coebergh J.W., et al.

Recent trends in incidence of five common cancers

in 26 European countries since 1988: analysis of the

european cancer observatory // Eur. J. Cancer. — 2015.

— 51. — P. 1164-1187. [PubMed] [Google Scholar]

4. Состояние онкологической помощи населению

России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна,

В.В. Старинского, А.О. Шахазадовой. — М.: МНИОИ

им. П.А. Герцена, 2020. — 239 с.

5. Benafif S., Kote-Jarai Z., Eeles R.A. PRACTICAL

Consortium. A review of prostate cancer genomewide

association studies (GWAS) // Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev. — 2018. — 27. — P. 845-857.

[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

6. Schumacher F.R., Al Olama A.A., Berndt S.I., et al.

Australian Prostate Cancer BioResource (APCB);

IMPACT Study; Canary PASS Investigators; Breast

and Prostate Cancer Cohort Consortium (BPC3);

PRACTICAL (Prostate Cancer Association Group to

Investigate Cancer-Associated Alterations in the

Genome) Consortium; Cancer of the Prostate in

Sweden (CAPS); Prostate Cancer Genome-wide

Association Study of Uncommon Susceptibility Loci

(PEGASUS); Genetic Associations and Mechanisms

in Oncology (GAME-ON)/Elucidating Loci Involved in

Prostate Cancer Susceptibility (ELLIPSE) Consortium.

Association analyses of more than 140,000 men

identify 63 new prostate cancer susceptibility loci //

Nat. Genet. — 2018. — 50. — P. 928-936. [PMC free

article] [PubMed] [Google Scholar]

7. Cancer Genome Atlas Research Network. The

molecular taxonomy of primary prostate cancer //

Cell. — 2015. — 163. — P. 1011-1025. [PMC free

article] [PubMed] [Google Scholar]

8. Kumar A., Coleman I., Morrissey C., et al. Substantial

interindividual and limited intraindividual genomic

diversity among tumors from men with metastatic

prostate cancer // Nat Med. — 2016. — 22. —

P. 369-378. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

9. Sultanbaev A., Menshikov K., Izmailov A., et al. Local

features of penetrant mutations incidence in patients

with prostate cancer in Republic of Bashkortostan //

European Urology Open Science. — Nov. 2021. —

Vol. 33, Suppl. 3. — P. S263. https://doi.org/10.1016/

S2666-1683(21)03123-2

10. Sultanbaev A., Izmailov A., Menshikov K., et al.

Screening for prostate cancer in a healthy population

with hereditary syndrome // European Urology Open

Science. — Nov. 2021. — Vol. 33, Suppl. 2. — P. S157.

https://doi.org/10.1016/S2666-1683(21)02733-6

11. Rong Na, S Lilly Zheng, Misop Han, et al. Germline

Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk

for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are

Associated with Early Age at Death. // Eur. Urol. —

2017 May. — 71 (5). — P. 740-747. doi: 10.1016/j.

eururo.2016.11.033. Epub 2016 Dec 15.

12. Farmer H., Cabe N., Lord C.J. Targeting the DNA

repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic

strategy // Nature. — 2005. — 434. — 7035. — P. 917-921.

DOI: 10.1038/nature 03445.

13. Robson M., Seock-Ah Im, Senkus E. et al. Olaparib for

metastatic breast cancer in patients with a germline

BRCA mutation // N. Engl. J. Med. — 2017. — 377. —

P. 523-533. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450.

14. Turk A.A., Wisinski K.B. PARP inhibitors in breast

cancer: Bringing synthetic lethality to the bedside //

Cancer. — 2018 Jun 15. — 124 (12). — P. 2498-2506.

doi: 10.1002/cncr.31307. Epub 2018 Apr 16.

PMID: 29660759; PMCID: PMC5990439.

15. Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И.,

Мусин Ш.И. Организация скрининга рака предстательной

железы у носителей герминативных мутаций

в генах BRCA 1/2 // Онкоурология. Материалы

XV международного конгресса российского общества

онкоурологов. — 2020. — С. 52-53

Clinical case

67



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

© А.А. Киршин, М.М. Миннуллин, А.Р. Киршина, 2021

УДК 616.36-089.819.843-06

НЕСТАНДАРТНЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПОСЛЕ

ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

А.А. Киршин 1,2 , М.М. Миннуллин 1,2 , А.Р. Киршина 1

1


2

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Институт фундаментальной медицины и

биологии, г. Казань

UNUSUAL SURGICAL COMPLICATIONS AFTER LIVER

TRANSPLANTATION (CLINICAL CASE)

A.A. Kirshin 1,2 , M.M. Minnullin 1,2 , A.R. Kirshina 1

1


2








Kirshin Aleksandr A. — Head of Surgical Department №2 of the Republican Clinical Hospital, Assistant of the Department of

Surgical Diseases of Postgraduate Education of Kazan (Volga Region) Federal University, Institute of Fundamental Medicine and

Biology




Реферат. Трансплантация печени является единственным эффективным и радикальным способом лечения больных

с терминальной стадией различных хронических заболеваний печени. Вместе с тем, данный вид высокотехнологичного

хирургического вмешательства несет в себе потенциальные риски специфических для трансплантации солидных органов

послеоперационных осложнений сосудистого и билиарного характера. В зависимости от типа пересадки (целая трупная

печень либо фрагменты печени от живого донора) частота билиарных осложнений составляет от 10-15 до 40%, сосудистых

осложнений — 9-13% соответственно. Приведенное в статье клиническое наблюдение демонстрирует редкое для пересадки

печени осложнение в виде спонтанного разрыва селезенки, а также более типичное осложнение — несостоятельность

билиарного анастомоза. Понимание причин и механизмов развития патологических состояний, возникающих после

операции, может способствовать их эффективному предотвращению и улучшению непосредственных результатов.

Ключевые слова: трансплантация печени, спонтанный разрыв селезенки, несостоятельность билиарного анастомоза.

Abstract. Liver transplantation is the only effective and radical way to treat end-stage patients with various chronic liver diseases.

At the same time, this type of high-tech surgical intervention carries potential risks of postoperative complications of a vascular

and biliary genesis, specific for solid organ transplantation. Depending on the type of transplant (whole cadaveric liver or liver

fragments from a living donor), the frequency of biliary complications ranges from 10-15 to 40%, vascular complications — 9-13%,

respectively. The clinical observation presented in the article demonstrates a complication rare for liver transplantation in the form

of spontaneous rupture of the spleen, as well as a more typical complication — the failure of the biliary anastomosis. Understanding

the causes and mechanisms of the development of pathological conditions arising after surgery can contribute to their effective

prevention and improvement of immediate results.

Key words: liver transplantation, spontaneous rupture of the spleen, biliary anastomosis failure.

68


ONCOLOGY

BULLETIN


Введение

Трансплантация печени на современном этапе

развития гепатологии является единственным

способом продления жизни пациентов в терминальной

стадии хронических заболеваний печени.

За пятидесятилетний период существования

клинической трансплантации печени значительно

расширились показания к пересадке органа,

увеличилось число трансплантаций (ежегодно в

мире выполняется более 39 тысяч операций) [1].

Вместе с тем следует отметить, что исходный статус

пациентов, сложность технического исполнения

операции в совокупности с разнообразием

клинических ситуаций, в которых она выполняется,

обуславливают стабильный процент специфических

— сосудистых (артериальных и венозных)

и билиарных — осложнений. Так, частота

билиарных осложнений составляет от 10-15% [2]

при трансплантации трупной печени до 30% [3]

и даже 40% [4] в случаях пересадки части печени

от живого донора. Аналогичные показатели общей

частоты васкулярных осложнений составляют

9% [5] и 13% [6].

Описание клинического случая

В этой связи приводим клиническое наблюдение

осложненного послеоперационного периода

у пациентки, перенесшей ортотопическую

трансплантацию печени от трупного донора.

Пациентка З., 36 лет, наблюдалась в клинике с

2008 года с диагнозом цирроз печени в исходе

синдрома перекреста: аутоимунного гепатита в

сочетании с первичным билиарным циррозом,

активный, класс С по Чайлд-Пью, MELD 15 баллов.

Синдром портальной гипертензии (спленомегалия

с гиперспленизмом). В марте 2019 года

внесена в лист ожидания на трансплантацию

печени. В связи с наличием совместимого донорского

органа 03.12.2019г. госпитализирована

в хирургическое отделение ГАУЗ РКБ МЗ РТ.

Выполнена 04.12.2019 ортотопическая трансплантация

печени. Из особенностей операции —

два артериальных анастомоза в связи с артериальной

анатомией донора Michels 2. Интраоперационное

ультразвуковое исследование

кровоснабжения печени после сосудистой реконструкции

выявило удовлетворительный

афферентный и эфферентный кровотоки. Иммуносупрессия

по стандартному протоколу

(базиликсимаб 20 мг интраооперационно и

на 4 сутки, такролимус с пролонгированным высвобождением,

микофеноловая кислота, преднизолон).

На первые сутки отмечены ишемически-реперфузионные

повреждения умеренной

степени (АЛТ 1364,9 ед/л, АСТ 664 ед/л) и метаболический

ацидоз, отделяемое по дренажам

сукровичное, до 700 мл за сутки наблюдения, диурез

сохранен. При проведении динамического

ультразвукового исследования в первые сутки и

последующие дни отмечены следующие изменения

(табл. 1).

По данным таблицы отмечается увеличение

диаметра селезеночной вены с увеличением

размеров селезенки. На 4 сутки послеоперационного

периода отмечена клиника внутрибрюшного

кровотечения (с поступлением свежей

крови по дренажу — одномоментно до 300 мл)

с ухудшением гемодинамических показателей,

в связи с чем экстренно оперирована в объеме

релапаротомии, ревизии, спленэктомии, санации

и дренирования брюшной полости. Интраоперационно

выявлен разрыв селезенки по краю

в области верхнего полюса, размерами до 2 см

в диаметре с продолжающимся кровотечением.

Дальнейший послеоперационный период протекал

без особенностей, на 7 сутки переведена

в профильное отделение. На 13 сутки выявлено

нагноение послеоперационной раны, с 14 суток

отмечен жидкий стул и ухудшение общего состояния

— подъем температуры тела до 38,9° С;

Таблица 1. Данные ультразвукового исследования внутренних органов в послеоперационном периоде

Table 1. Data of ultrasound examination of internal organs in the postoperative period

№ Параметр 04/12 05/12 08/12

1. Скорость кровотока по воротной вене, см/сек 43 48 30

2. Диаметр селезеночной вены, мм 6 8 16

3. Скорость кровотока по селезеночной вене, см/сек 23 20 21

4. Размеры селезенки, мм 160х65 166х73 180х75

Clinical case

69



ВЕСТНИК

нарастание лейкоцитоза до 28,1х10 9 /л. В связи с

чем переведена в отделение реанимации и интенсивной

терапии, выполнено диагностическое

ультразвуковое исследование (20.12.2019) — выявлены

патологические скопления жидкости в

проекции ложа селезенки и под левой долей

печени — выполнено дренирование, получено

мутное отделяемое без запаха. Однако дебит

отделяемого прогрессивно нарастал и через

сутки составил 1200 мл, отделяемое приобрело

явный желчный характер. В связи с клиникой несостоятельности

билиарного анастомоза было

принято решение о выполнении эндоскопической

ретроградной панкреатохолангиографии

(ЭРХПГ) с папиллосфинктеротомией (ЭПСТ) и

попыткой стентирования холедоха. При выполнении

ЭРХПГ 21.12.2019 г. отмечено отсутствие

желчи в просвете желудочно-кишечного тракта,

выполнена ЭПСТ, однако провести проводник

за зону несостоятельности не удалось. МРТ

от 23.12.2019 г. выявила обрыв холедоха на уровне

билиарного анастомоза, жидкостное образование

в прегастральной сумке. Под УЗИ-навигацией

была выполнена пункция и дренирование

затека — получена светлая желчь. Ежедневный

дебит желчи по дренажам составлял 500-600 мл с

тенденцией к увеличению до 1 литра. Предпринятые

две повторные попытки ЭРХПГ (27.12.2019 г.

Том 12, №4. 2021

и 30.12.2019 г.) со стентированием холедоха оказались

безуспешны. С учетом улучшения клинико-лабораторной

картины принято решение о

выполнении отсроченной реконструкции желчевыводящих

путей. Пациентка переведена в профильное

отделение 09.01.2020 г., и 21.01.2020 г.,

на 48 сутки после проведенной трансплантации

печени, выписана на амбулаторный этап с рекомендациями.

При фистулографиях, выполненных

после дренирования затеков желчи и при

выписке, отмечена положительная динамика

с появлением сброса контрастного вещества в

двенадцатиперстную кишку (рис. 1 и 2).

При контрольной фистулографии (через 1 месяц)

отмечено свободное поступление контрастного

вещества как в кишку, так и в желчные пути

(рис. 3). Поступление желчи по дренажам к этому

моменту прекратилось.

Дренаж удален, пациентка направлена на

дальнейшее амбулаторное наблюдение. При

контрольном обследовании через 3 месяца ее

состояние расценено как удовлетворительное,

ультразвуковое исследование патологии не выявило.

Кроме того, менее чем через год наступила

незапланированная беременность и 19.03.2021

пациентка путем кесарева сечения родила здоровую

доношенную девочку (первый случай

в РТ).

Рис. 1. Фистулография на 6 сутки после установки

дренажей

Fig. 1. Fistulography on the 6 th day after the installation

of drains

Рис. 2. Фистулография на 21 сутки после установки

дренажей

Fig. 2. Fistulography for 21 days after the installation

of drains

70


ONCOLOGY

BULLETIN


Рис. 3. Фистулография через 1 месяц после выписки

Fig. 3. Fistulography 1 month after discharge

Обсуждение

Повреждения селезенки, сопряженные с выполнением

операций и манипуляций, составляют

до 40% причин выполняемых спленэктомий.

Спленэктомии, выполняемые в практике трансплантации

печени, как правило, сопряжены с необходимостью

модуляции портального кровотока

при синдроме селезеночной артерии [7] или

разрывах предсуществующих аневризм селезеночной

артерии [8]. Единственное описанное в

литературе наблюдение травмы селезенки после

трансплантации печени связано с проведением

ЭРХПГ в отдаленных сроках после операции [9].

В связи с этим остается неясным механизм травмы

селезенки на 4 сутки послеоперационного

периода.

Одним из объясняющих механизм разрыва

капсулы селезенки с последующим кровотечением,

явилось предположение о наличии спонтанного

портосистемного (спленоренального)

Рис. 4. Схематическое изображение возможных

вариантов спонтанных портосистемных шунтов

при циррозе печени с частотой их встречаемости:

A-B — коронарная вена, короткие желудочные сосуды,

С — нижняя брыжеечная вена, D — пупочная вена,

Е — спленоренальный шунт (De Carlis L., Del Favero E.,

Rondinara G. et al.) [10]

Fig. 4. Schematic representation of possible variants

of spontaneous portosystemic shunts in cirrhosis of the

liver with the frequency of their occurrence: A-B — coronary

vein, short gastric vessels, C — inferior mesenteric

vein, D — umbilical vein, E — splenorenal shunt (De Carlis

L., Del Favero E., Rondinara G. et al.) [10]

шунта. Об этом свидетельствовало отсутствие

асцита, отсутствие варикозного расширения вен

пищевода по данным фиброэзофагогастроскопии

от 07.03.2019 г., расширение левой почечной

вены (37 мм) и селезеночной вены (22 мм) по данным

компьютерной томографии органов брюшной

полости от 12.03.2019 г., 03.12.2019 г. Схема

спонтанного портосистемного шунта представлена

на рисунке 4.

При ретроспективном анализе данных компьютерной

томографии от 03.12.2019 г. с учетом

имеющегося предположения действительно

выявлен спонтанный спленоренальный шунт

(20 мм в диаметре), представленный на рисунке 5.

В первые сутки после трансплантации печени

и возникновения «зоны пониженного венозного

давления» в портальной системе кровоток был

перенаправлен в донорскую печень, что создало

предпосылки для закрытия шунта. Ускорение

портального кровотока вследствие наличия ре-

Clinical case

71



ВЕСТНИК

Том 12, №4. 2021

А

Б

Рис. 5. Данные КТ органов брюшной полости с контрастированием (портальная фаза): А — корональная

проекция, Б — аксиальная проекция; ЛПВ — левая почечная вена, СВ — селезеночная вена, стрелка — спленоренальный

шунт

Fig. 5. CT data of abdominal organs with contrast (portal phase): A — coronal projection, B — axial projection;

LRV — left renal vein, SV — splenic vein, arrow — splenorenal shunt

ципрокных механизмов (HABR — hepatic artery

buffer response) связи портального и артериального

печеночного кровообращения приводит к

снижению скорости кровотока по печеночной

артерии — с формированием так называемого

синдрома селезеночной артерии (основная

часть артериальной крови перенаправляется в

селезеночную артерию) [11]. О перегрузке селезенки

объемом протекающей крови свидетельствуют

данные таблицы 1 — расширение селезеночной

вены, увеличение размеров селезенки,

что и привело в дальнейшем к разрыву ее капсулы,

инициированному в первые сутки после

активизации пациентки.

Что касается несостоятельности билиарного

анастомоза, то ее частота после пересадки печени

колеблется в широком диапазоне, составляя

2-25% [12]. Основными патогенетическими

факторами в развитии несостоятельности являются:

недостаточное кровоснабжение, активное

кровотечение с концов анастомозируемых желчных

протоков на этапе анастомоза, избыточная

диссекция перидуктальных тканей на этапе донорского

забора, избыточное натяжение на анастомоз,

использование электрокоагуляции для

контроля кровотечения со среза протока [13].

Билиарная реконструкция по типу холедохохоледохоанастомоза

имеет низкие механические

свойства и риск несостоятельности увеличивается

при выполнении повторных операций, что

и произошло в нашем клиническом наблюдении

на 15 сутки после первичной операции и

на 11 сутки после повторного вмешательства.

Обращает на себя внимание течение данного осложнения,

которое не потребовало отсроченной

билиарной реконструкции и не привело к стенозу

за период 18-месячного наблюдения после

выписки.


Осложнения после трансплантации печени,

как правило, неизбежны, довольно разнообразны

и многочисленны. С приобретением опыта

(технического и клинического) частота осложнений

снижается, и наша основная задача состоит

в том, чтобы учиться их предвидеть. Квалифицированная

оценка имеющихся предоперационных

данных позволяет выявить и стратифицировать

риски тех или иных осложнений, а зачастую

и предотвратить их.

72


ONCOLOGY

BULLETIN



1. Global observatory on Donation and Transplantation.

— 2019.

2. Pascher A., Neuhaus P.J. Biliary complications after

deceased-donor orthotopic liver transplantation //

Hepatobiliary Pancreat Surg. — 2006. — Vol. 13 (6).

— Р. 487-96.

3. Roos F.J.M., Poley J.W., Polak W.G., Metselaar H.J.

Best Biliary complications after liver transplantation;

recent developments in etiology, diagnosis and

endoscopic treatment // Pract. Res. Clin. Gastroenterol.

— 2017. — Vol. 31 (2). — Р. 227-235.

4. Wang S.F., Huang Z.Y., Chen X.P. Biliary complications

after living donor liver transplantation // Liver Transpl.

— 2011. — Vol. 17. — Р. 1127-1136.

5. Sureka B., Bansal K., Rajesh S., et al. Imaging

panorama in postoperative complications after

liver transplantation // Gastroenterol Rep (Oxf). —

2016. — Vol. 4 (2). — Р. 96-106.

6. Khalaf H. Vascular complications after deceased and

living donor liver transplantation: a single-center

experience // Transplant Proc. — 2010. — Vol. 42. —

Р. 865-870.

7. Pinto S., Reddy S.N., Horrow M.M., Ortiz J. Splenic Artery

Syndrome after orthotopic liver transplantation:

a review // Int. J. Surg. — 2014. — Vol. 12 (11). —

Р. 1228-34.

8. Heestand G., Sher L., Lightfoote J., et al. Characteristics

and management of splenic artery aneurysm in liver

transplant candidates and recipients // Am. Surg. —

2003. — Vol. 69 (11). — Р. 933-40.

9. Montenovo M., Javed E., Bakthavatsalam R.,

Reyes J. Splenic Subcapsular Hematoma After

Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography

in a Liver Transplant Recipient: Case Report and

Literature Review // Exp. Clin. Transplant. — 2017. —

Vol. 15 (1). — Р. 103-105.

10. De Carlis L., Del Favero E., Rondinara G., et al.

The role of spontaneous portosystemic shunts in the

course of orthotopic liver transplantation // Transpl.

Int. — 1992. —– Vol. 5 (1). — Р. 9-14.

11. Quintini C., Hirose K., Hashimoto K., , et al. «Splenic

artery steal syndrome» is a misnomer: the cause

is portal hyperperfusion, not arterial siphon //

Liver Transpl. — 2008. — Vol. 14. — Р. 374-9.

12. Kochhar G., Parungao J.M., Hanouneh I.A., Parsi M.A.

Biliary complications following liver transplantation //

World J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 19 (19). —

Р. 2841-6.

13. Thuluvath P.J., Pfau P.R., Kimmey M.B., Ginsberg G.G.

Biliary complications after liver transplantation:

the role of endoscopy // Endoscopy. — 2005. —

Vol. 37. — Р. 857-863.

Clinical case

73


ONCOLOGY


BULLETIN

ВЕСТНИК OF THE VOLGA REGION Vol. Том 12, 12, no. №4. 1. 2021

Правила оформления статей для авторов журнала

«Поволжский онкологический вестник»

1. Общие положения

1.1. Журнал «Поволжский онкологический вестник»

издается на русском языке с ноября 2009 года и выходит

с периодичностью не менее четырех номеров

в год.

1.2. В журнале «Поволжский онкологический вестник»

публикуются материалы оригинальных работ,

клинические наблюдения и обзоры литературы в области

научных и практических исследований по клинической

и экспериментальной онкологии, освещаются

вопросы диагностики и лечения онкологических

заболеваний по различным локализациям.


предназначен для специалистов-онкологов, ученого

и преподавательского состава, практикующих врачей,

студентов медицинских вузов.


включен в Реферативный журнал и базы данных

ВИНИТИ, базы метаданных «Российский индекс научного

цитирования (РИНЦ)».

1.5. Электронная версия журнала на русском и английском

языках регулярно размещается на сайте

www.oncovestnik.ru

1.6. Требования, предъявляемые редакцией к

оформлению рукописей, основаны на требованиях

ВАК, требованиях Международного комитета

редакторов медицинских журналов (International

Committee of Medical Journal Editors (ICMJE); http://

www.icmje.org/recommendations/), рекомендациях

Библиометрической базы научных данных Scopus,

отслеживающей Глобальный индекс научного цитирования

(издательство Elsevier Inc.), и Правилах представления

журналов в Российскую библиометрическую

базу научных данных РИНЦ.

1.7. Публикация статей для автора(ов) бесплатная.

1.8. Рукописи и электронные носители информации

авторам не возвращаются.

2. Общие требования по предоставлению рукописей

2.1. Статьи, представляемые в редакцию журнала

«Поволжский онкологический вестник» для публикации,

должны быть выполнены на современном методическом

и методологическом уровне, отвечать требованиям

актуальности и обладать новизной.

2.2. Статьи должны соответствовать требованиям,

изложенным в Настоящих правилах.

2.3. Статьи и сопроводительные документы присылаются

в редакцию в электронном и печатном виде по электронному

адресу: burma71@mail.ru Бурмистрову М.В.,

oncovestnik@mail.ru и почтовому адресу: 420029,

Казань, Сибирский тракт, 29. Республиканский клинический

онкологический диспансер МЗ РТ, корпус «И»,

каб. 1-08, тел. +7-917-869-53-07.

2.4. Статьи направляются в редакцию с сопроводительным

письмом в виде отдельного документа на

официальном бланке учреждения, в котором была

проведена работа, подписанном руководителем и заверенном

печатью этого учреждения.

Образец сопроводительного письма: «Настоящим

письмом подтверждается, что научная статья

(«НАЗВАНИЕ СТАТЬИ», ФИО авторов) представляется

к публикации в журнале «Поволжский онкологический

вестник» и содержит результаты научной работы,

проведенной на базе нашего учреждения. Данная

статья не нарушает ничьих авторских прав и соответствует

международным этическим нормам проведения

научных исследований. Авторы подтверждают,

что направляемая статья нигде ранее не была опубликована,

не направлялась и не будет направляться для

опубликования в другие научные издания. Авторы гарантируют

наличие у них исключительных авторских

прав на предмет интеллектуальной собственности.

Также удостоверяется, что авторами было выражено

согласие с «Правилами оформления научных статей

«Поволжский онкологический вестник», установленными

редакцией журнала

2.5. Все авторы должны подписать «Лицензионный

договор» в 2-х экземплярах, который необходимо загрузить

с сайта журнала (www.oncovestnik.ru.).


в своей работе придерживается политики о конфликте

интересов, рекомендованной ICMJE. В связи с этим

авторы статей, направляемых в редакцию, должны

предоставить информацию о конфликте интересов/финансировании,

заполнив специальную форму

раскрытия, которую необходимо скачать с сайта

www.oncovestnik.ru.

2.7. Информация, предоставляемая авторами на английском

языке (название статьи, титульный лист, авторский

реферат (abstract) и ключевые слова), необходима

для включения научных работ, публикуемых

в журнале «Поволжский онкологический вестник», в

Библиометрическую базу научных данных Scopus и

отслеживания Глобального индекса научного цитирования.

Предоставляемая на английском языке информация

не должна уступать по качеству оригинальным

англоязычным изданиям. Она должна быть понятна

зарубежному специалисту, не знающему русского

языка, но имеющему возможность по заглавиям, авторским

резюме и ключевым словам составить представление

об основных результатах описываемых в

статье исследований и их уровне.

2.8. Комплект документов, предоставляемых в редакцию:

– сопроводительное письмо;

– лицензионный договор, подписанный всеми авторами

в 2-х экземплярах;

74

Правила оформления статей для авторов журнала «Поволжский онкологический вестник»


67


ONCOLOGY


BULLETIN

ВЕСТНИК

OF THE VOLGA REGION Vol. Том 12, 12, no. №1. 4. 2021

– заполненная форма о конфликте интересов/финансировании;

– статья (полный комплект рукописи) в 2-х экземплярах.

3. Требования к соблюдению этических норм


придерживается принятых международным сообществом

принципов публикационной этики, отраженных,

в частности, в рекомендациях Комитета по этике

научных публикаций (Committee on Publication Ethics

(COPE). Журнал «Поволжский онкологический вестник»

в своей работе руководствуется Хельсинкской

декларацией о соблюдении этических принципов

в медицинском сообществе (http://www.wma.

net/en/30publications/10policies/b3/), разработанной

Всемирной медицинской ассоциацией (WMA

Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical

Research Involving Human Subjects, 2013 год).

3.2. Авторы несут ответственность за сохранение

полной анонимности пациентов, участвующих в исследовании.

Рекомендуется избегать любой информации,

позволяющей читателю идентифицировать

пациента по месту проведения исследования, имени,

физическим характеристикам, фотографиям или медицинским

изображениям.

3.3. Если в учреждении, из которого исходит научная

работа, есть Локальный этический комитет, и проводимое

с участием людей исследование было им одобрено,

то информация об этом должна быть отражена

в тексте работы (в разделе «Материал и методы»). Это

требование распространяется как на проспективные,

так и ретроспективные исследования, которые проводились

с непосредственным участием пациентов

или путем анализа всей или части их медицинской

информации (например, медицинских изображений).

3.4. Если правила локального этического комитета

не требуют одобрения того или иного типа проводимых

исследований, информация об этом также должна

быть отражена в тексте работы.

3.5. Если в учреждении нет этического комитета

(или его не существовало на момент начала исследования),

то этот факт необходимо отразить в разделе

«Материал и методы», подтвердив, что принципы

Хельсинкской декларации при проведении исследования

были соблюдены.

3.6. Если при проведении исследования использовались

лекарственные препараты или медицинские

изделия по назначению, не принятому в качестве

стандартной практики, необходимо в тексте указать,

что пациент(ы) был(и) об этом информирован(ны) и от

него(них) было получено Добровольное письменное

информированное согласие (если это возможно).

3.7. Если публикуемая работа выполнена на животных,

то в тексте рукописи необходимо отразить

информацию о том, что протокол исследования был

одобрен Локальным комитетом по защите животных.

Если в учреждении нет такого комитета, необходимо

указать, что в работе были соблюдены международные

принципы по защите лабораторных животных,

например, «Guide for the care and use of laboratory

animals» Национального института здоровья США

(http://grants.nih.gov/grants/olaw/Guide-for-the-Careand-Use-of-Laboratory-Animals.pdf).

4. Требования к оформлению рукописей

4.1. Рукопись печатается на одной стороне листа

формата А4:

– шрифт основного текста «Times New Roman» в редакторе

Word в формате *.doc. (docx.)

– размер шрифта основного текста 14 пунктов;

– межстрочный интервал – 1,5;

– поля сверху, снизу и справа – 20 мм, слева – 30 мм,

– выравнивание по ширине;

– абзац начинается с отступом первой строки;

– без переносов;

– конец абзаца вводится клавишей «Enter»;

– запрещается любое использование автоматической

нумерации в тексте и при оформлении списка

литературы.

4.2. Статьи принимаются в 2-х печатных экземплярах,

а также в виде идентичного электронного файла,

записанного на любой электронный носитель.

4.3. Статья подается одним файлом. Наименование

файлу присваивается согласно фамилии первого автора

и названию статьи (сокращенному), например:

«Иванов_Анестезия у пожилых».

4.4. Все страницы должны быть пронумерованы

вручную, автонумерация запрещена.

4.5. Если в публикации присутствуют рисунки, фотографии

и таблицы, то они также включаются в общий

файл с текстом статьи. Иллюстрации (рисунки и

фотографии) должны быть представлены в составе

электронного варианта рукописи с приложением

файлов в формате TIFF или JPEG с разрешением не

менее 300 точек на дюйм и размером не менее 6х9 см

в объеме не менее 1 Мб. Ссылка на тот или иной рисунок

(таблицу) должна быть в тексте раньше места

помещения рисунка (таблицы).

4.6. Графики предоставляются отдельными файлами

в программе Excel. В этом случае им присваивается

отдельное имя: «Иванов_график_1».

4.7. Все сопроводительные электронные документы

именуются следующим образом: фамилия первого

автора_краткое описание, например: «Петров_сопроводит.

письмо».

4.8. При первом упоминании терминов, неоднократно

используемых в статье (не в заголовке статьи и

не в реферате, кроме тех, которые обычно употребляются

в сокращении: ДНК, мРНК, рРНК, мтДНК, АТФаза),

необходимо давать их полное наименование и сокращение

в скобках, в последующем применять только

сокращение.

4.9. Текст оригинальной статьи обязательно должен

включать следующие разделы:

– Введение;


75

68



ONCOLOGY


BULLETIN

ВЕСТНИК OF THE VOLGA REGION Vol. Том 12, 12, no. №4. 1. 2021

– Материал и методы;

– Результаты;

– Обсуждение;

– Заключение.

4.10. Обзорная статья должна содержать анализ литературы

по актуальной теме, критически осмысленный

автором, основанный на изучении современных

литературных данных, опубликованных преимущественно

за последние 5 лет.

4.11. Клиническое наблюдение должно быть интересным

с научной и/или практической точки зрения,

хорошо иллюстрированным и содержать обсуждение

вопроса с использованием современных литературных

данных.

4.12. Объем оригинальных статей и клинических

наблюдений, включая текст статьи, список литературы,

иллюстрации и таблицы, не должен превышать

30 страниц рукописи, поданной согласно требованиям

п. 4.1 настоящих правил, что соответствует 11 журнальным

страницам в сверстанном виде, количество

ссылок на источники – не более 35–40. Объем обзорных

статей не должен превышать 40 страниц рукописи,

количество ссылок на источники – не более 60.

4.13. Библиографические ссылки в тексте на работы

других авторов обозначаются порядковой арабской

цифрой в квадратных скобках (например: [10]) и в

списке литературы представляются строго по порядку

упоминания в тексте. Ссылка на несколько источников

при повторном цитировании оформляется перечислением

в порядке возрастания номеров через

запятую (например: [2, 8, 11]).

4.14. Все величины, приведенные в статье, должны

быть выражены в единицах СИ.

5. Требования к составлению рукописей

5.1. Рукопись (статья) должна содержать следующие

разделы:

– титульная страница на русском языке;

– титульная страница на английском языке;

– реферат на русском языке;

– реферат на английском языке (Abstract);

– ключевые слова на русском языке;

– ключевые слова на английском языке (Key words);

– текст статьи на русском языке;

– список литературы для русскоязычной базы данных

РИНЦ (Список литературы);

– список литературы для англоязычной базы данных

Scopus (References);

– иллюстрации (рисунки, фотографии), таблицы,

графики;

– подписи к иллюстрациям, таблицам и графикам на

русском и английском языках;

– перечень сокращений на русском языке.

5.2. Титульная страница на русском и английском

языках должна включать:

- копирайт ©, индекс УДК (см. сайты www.udc.biblio.

uspu.ru., www.kod-udk.narod.ru., www.gyrnal.ru>udk/ru/),

– название статьи;

– фамилии и инициалы всех авторов;

– полное название подразделения(ий) (кафедра,

отдел, отделение и т.д.), название учреждения(ий), из

которого(ых) вышла работа с указанием точного почтового

адреса организации(ий);

– сведения обо всех авторах: полностью фамилия,

имя, отчество, ученая степень, звание каждого автора

с указанием мест их работы, а также SPIN-код(ы)

автора(ов) в РИНЦ;

– информация для корреспонденции: полностью

фамилия, имя, отчество автора, с которым будет вестись

переписка, с указанием точного почтового

адреса (с почтовым индексом), городского и мобильного

телефонов, факса, e-mail;

– подписи всех авторов.

5.3. Реферат на русском и английском языках

(abstract):

Реферат (abstract) оригинальной статьи, клинического

наблюдения, систематического обзора и мета-анализа

должен состоять из 200–250 слов и представлять

собой краткое описание работы, в котором

разъясняется цель ее написания, излагается содержание,

раскрываются наиболее существенные аспекты и

делается заключение. Реферат (abstract) должен быть

четко структурирован и содержать следующие подразделы:

– Цель (Aim);

– Материал и методы (Material and methods);

– Результаты (Results);

– Заключение (Conclusion).

В результатах (results) отражают полученные данные,

обладающие статистической значимостью.

Заключение должно вытекать непосредственно из

полученных результатов.

Основное отличие реферата (abstract) от статьи состоит

в том, что каждому из разделов посвящается 1–2

предложения. Текст составляют в прошедшем времени

с соблюдением единства терминологии без употребления

аббревиатуры. Язык реферата (abstract)

должен быть максимально простым и понятным для

широкого круга специалистов. Необходимо помнить,

что большинство читателей получает информацию

о научной работе только через реферат (abstract).

В связи с этим авторы должны быть уверены, что реферат

(abstract) точно отражает содержание статьи.

Рекомендуется использовать короткие предложения,

содержащие стандартные клише научного языка: в

статье рассмотрены / изучены / обобщены / проанализированы

/ показано, что / получено и т.д.

Реферат обзорной статьи составляется без подразделов

и должен состоять не более чем из 100 слов.

При составлении англоязычной версии реферата

(abstract) использование автоматизированных

электронных систем перевода (например, https://

translate.google.ru/) категорически запрещено. При

возникновении трудностей с качественным переводом

реферата на английский язык, принятый в

международном медицинском сообществе, можно

76



69

ONCOLOGY ПОВОЛЖСКИЙ

BULLETIN ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ

OF ВЕСТНИК THE VOLGA REGION Vol. Том 12, 12, no. №1. 4. 2021

обратиться к сервису, предоставляемому издательством

Elsevier «Elsevier’s Language Services» на странице

http://webshop.elsevier.com/languageservices/

translationservices/ (ресурс платный!), а также в

«American Medical Writers Association» по адресу www.

amwa.org (Products/Services, далее Basic Grammar

and Usage, Punctuation for Clarity and Style, Sentence

Structures and Patterns), «Council of Science Editors»

по адресу www.councilscienceeditors.org (Services,

далее Manuscript Services) или в «Society for Scholarly

Publishing» по адресу www.sspnet.org (Services

Directory, далее Copy Editing).

5.4. Ключевые слова на русском и английском языках

(key words) (5-10 слов) должны быть обязательно

приведены в конце реферата на русском языке, в конце

абстракта на английском языке. Ключевые слова

представляют собой слова или устойчивые словосочетания,

которые помогают поисковым системам

определять тематику печатной работы. Перечень

ключевых слов должен в наибольшей мере отражать

основное содержание статьи и обеспечивать возможность

максимально эффективного информационного

поиска:

Ключевые слова приводятся в именительном падеже

и печатаются прописными буквами в строку через

запятые.

5.5. Разделы оригинальных статей, клинических наблюдений,

систематических обзоров и мета-анализов

данных:

Введение. Представляет собой краткое (примерно

одна страница) изложение современного состояния

существующей проблемы и ее значимость, из которых

вытекает актуальность и целесообразность проведенного

авторами исследования. В разделе приводятся

только ссылки на опубликованные ранее работы и

не допускается включение результатов или выводов

текущего исследования. Раздел должен заканчиваться

кратким указанием целей научной работы.

Материал и методы. В разделе должно быть приведено

четкое описание того, как проводилось данное

исследование и почему оно приводилось именно

таким образом.

Описание методов должно быть настолько подробным,

чтобы другие люди, имеющие доступ к публикуемой

информации, могли полностью воспроизвести

полученные в исследовании результаты. При этом

в раздел включается только та информация, которая

была известна на момент начала исследования.

Вся информация, полученная в ходе научной работы,

должна быть описана в разделе «Результаты».

В разделе необходимо отразить информацию о

том, что исследование было одобрено Локальным/

Национальным этическим комитетом или не нуждалось

в таком одобрении. В случае отсутствия в учреждении

Локального этического комитета необходимо

заявление о том, что исследование было проведено

в соответствии с Принципами Хельсинкской декларации.

В разделе подробно описываются положенный в

основу статьи материал (диагноз, пол, возраст пациентов

и т.д.), применявшиеся методы постановки

эксперимента (использованное оборудование, препараты,

технологии и т.д.). Обязательно необходимо

сообщить о применявшихся методах статистической

обработки данных, с указанием названия программного

пакета и его версии.

Результаты. В логической последовательности

излагаются полученные в работе научные результаты,

которые отражаются в виде текста, таблиц, графиков

и рисунков. Данные, приведенные в тексте,

не должны повторяться в таблицах и графиках. Если

числовые результаты отражаются в качестве производных

(например, процентах), также необходимо

указывать и абсолютные цифры, из которых были

рассчитаны эти производные. При сравнении между

собой групп данных во всех случаях, когда это возможно,

необходимо указывать статистическую значимость

полученных между ними различий.

В этом разделе излагаются только факты, не допускается

субъективная интерпретация полученных

автором(и) данных. В больших исследованиях возможно

использование подзаголовков и подразделов.

Обсуждение. Раздел рекомендуется начинать с

короткого итогового перечисления основных полученных

результатов. Далее желательно привести

возможное, с точки зрения автора(ов), объяснение

этих результатов. При этом допускается высказывать

субъективную точку зрения автора(ов) и интерпретировать

полученные данные. Далее целесообразно

сравнить полученные в текущем исследовании

результаты с результатами научных работ, опубликованных

ранее. Необходимо подчеркнуть новизну

полученных в работе результатов, а также их возможное

влияние на проведение дальнейших исследований

и клиническую практику. Целесообразно

отдельным пунктом обсудить недостатки и ограничения

проведенного авторами исследования. При

необходимости приводятся рекомендации.

Заключение. В заключении рассматриваются наиболее

важные аспекты выполненной работы, из которых

делаются выводы. При этом необходимо связать

полученные в работе выводы с поставленными

в начале исследования целями. Недопустимо при

формулировании выводов опираться на данные, которые

не были представлены в работе, или на незавершенные

исследования.

5.6. Список литературы для русскоязычной научной

базы данных РИНЦ

В списке литературы ссылки на статьи располагаются

не по алфавиту фамилий авторов, а в порядке

их цитирования в тексте.

Пристатейный список литературы для РИНЦ

оформляется в соответствии с требованиями ВАК и

Правилами представления журналов в РИНЦ в соответствии

с ГОСТ Р 7.0.5-2008:

Правила 70 оформления статей для Правила авторов оформления журнала «Поволжский статей для авторов онкологический журнала вестник» «Поволжский онкологический вестник» 77


ONCOLOGY


BULLETIN

ВЕСТНИК OF THE VOLGA REGION Vol. Том 12, no. №4. 1. 2021

1. Для русскоязычных статей: Фамилия И.О. (перечисляются

все авторы через запятую) Название статьи

без сокращений // Название журнала. – Год. – Т. 1,

№ 1. – С. 85–94.

2. Для англоязычных статей: Фамилия И.О. (перечисляются

все авторы через запятую) Название статьи

без сокращений // Название журнала. – Год. – Vol. 1,

№ 1. – P. 85–94.

В библиографическом описании статьи должны

быть приведены все авторы.

Для отечественных журналов недопустимо сокращать

название самого журнала и название опубликованной

в нем статьи.

Пример ссылки на русскоязычную статью:

Иванов И.И., Петров П.П., Сидоров С.С. Важнейшие события

в онкологии в 2000 году // Практическая онкология.

– 2001. – Т. 1, № 1. – С. 85–94.

Ссылки на другие русскоязычные источники составляются

следующим образом:

1. Монография: Фамилия И.О. (перечисляются все авторы

через запятую) Название. – Город: Издательство.

– Год. – Общее количество страниц (234 с.).

2. Глава из книги: Фамилия И.О. (перечисляются все

авторы через запятую) Название главы // Название

книги / под ред. И.И. Иванова. – Город: Издательство.

– Год. – С. 1–5.

3. Статья из сборника: Фамилия И.О. (перечисляются

все авторы через запятую) Название статьи //

Название сборника / под ред. А.Б. Иванова. – Город:

Издательство. – Год. – С. 1–5.

4. Тезисы конференции: Фамилия И.О. (перечисляются

все авторы через запятую) Название тезисов

// Название сборника: материалы юбилейной

конф., посвящ. 35-летию НИИ, 20 мая 2012 г. / под ред.

И.И. Иванова. – Город: Издательство. – Год. – С. 1–5.

5. Автореферат: Фамилия И.О. Название: автореф.

дисс. ... канд. (докт.) мед. наук. – Город. – Год. – 24 с.

6. Диссертация: Фамилия И.О. Название: дисс. ...

канд. (докт.) мед. наук. – Город. – Год. – 100 с.

7. Патент: Пат. 4050234 РФ. Название / Фамилия И.О.

(перечисляются все авторы через запятую) Опубл.

10.09.2012. Бюлл. изобр. № 4.

8. Электронный ресурс: Официальный сайт ЮНЕСКО

(URL:http://www.unesco.org 27.10.2009 (дата последнего

посещения)).

В библиографическом описании ссылок на англоязычные

статьи название англоязычных журналов

следует приводить в соответствие с каталогом названий

базы данных MedLine (http://www.ncbi.nlm.

nih.gov/nlmcatalog/journals/). Если журнал не индексируется

в MedLine, необходимо указывать его полное

название.

Пример ссылки на англоязычную статью:

Przepiorka D., Deisseroth A., Farrell A.T. Acute myeloid

leukemia response measures other than complete

remission // J. Clin. Oncol. –2015. – Vol. 33, № 31. –

P. 3675–3676.

5.7. Список литературы для англоязычной научной

базы данных Scopus (References)

В списке литературы ссылки на статьи располагаются

не по алфавиту фамилий авторов, а в порядке их

цитирования и должны полностью соответствовать

порядку размещения ссылок в списке литературы для

научной базы данных РИНЦ.

В библиографическом описании статьи должны

быть приведены все авторы.

Пристатейный список литературы для базы данных

Scopus оформляется в соответствии с требованиями

Международного комитета редакторов медицинских

журналов в формате Vancouver в версии AMA

(http://www.amamanualofstyle.com): Фамилия И.О.

(перечисляются все авторы через запятую) Название

статьи без сокращений. Название журнала. Год

Месяц Дата; Том (Номер журнала):Страницы (например:

2000 Nov 10;1(1):85-94).

В библиографическом описании ссылок на англоязычные

статьи название англоязычных журналов

следует приводить в соответствие с каталогом названий

базы данных MedLine. Если журнал не индексируется

в MedLine, необходимо указывать его полное

название. Во всех случаях, когда у цитируемого материала

есть цифровой идентификатор (Digital Object

Identifier – DOI), его необходимо указывать в самом

конце библиографической ссылки. Проверить наличие

DOI статьи можно на сайтах http://www.ncbi.nlm.

nih.gov/pubmed/ и https://www.citethisforme.com.

Кроме определения DOI эти сайты автоматически генерируют

правильно оформленное библиографическое

описание статьи на английском языке в формате

Vancouver в версии AMA. Если у статьи имеется PMID

(PubMed Identifier), его также желательно включать

в библиографическое описание ссылки после указания

DOI.

Пример ссылки на англоязычную статью:

Przepiorka D., Deisseroth A., Farrell A.T. Acute myeloid

leukemia response measures other than complete

remission. J. Clin. Oncol. 2015 Nov 11;33(31):3675-6.

doi: 10.1200/JCO.2015.62.0864. PMID: 26282653.

Если статья написана на латинице, но не на английском

языке, (на немецком, финском, датском, итальянском

и т.д.), она должна быть процитирована в оригинальном

виде.

Русскоязычные источники в библиографическом

описании всегда приводятся в квадратных скобках

([…]). В конце библиографического описания в круглые

скобки помещают указание на исходный язык

публикации (in Russ). Если у цитируемого материала

есть цифровой идентификатор DOI, его необходимо

указывать в самом конце библиографической ссылки

(за квадратной скобкой).

Если цитируемая русскоязычная статья имеет абстракт

на английском языке (abstract), то фамилии и

инициалы всех авторов на латинице и название статьи

на английском языке следует приводить так, как

они даны в абстракте. Проще всего можно проверить

наличие официального перевода названия статьи

на английский язык на сайте Научной электронной

библиотеки (http://elibrary.ru/). Если отечественный

78 Правила оформления статей для Правила авторов оформления журнала «Поволжский статей для авторов онкологический журнала «Поволжский вестник» онкологический вестник»71

ONCOLOGY ПОВОЛЖСКИЙ



журнал имеет оригинальную англоязычную версию

своего названия, то в библиографическом описании

необходимо указывать именно ее. При этом если отечественный

журнал индексируется в MedLine, то название

журнала следует приводить в соответствие с

каталогом названий базы данных MedLine.

Пример ссылки на русскоязычную статью с англоязычным

абстрактом в журнале, имеющем английское

название и индексируемом в MedLine: [Ivanov I.I.,

Petrov P.P., Sidorov S.S. The most important events in

oncology in 2000. Russ J. Pract. Oncol. 2001;1(1):85-94.

(In Russ)] doi:10.14941/probl901058497-307.

Если журнал не индексируется в MedLine, необходимо

указывать его полное название.


абстрактом в журнале, имеющем английское

название, но не индексируемом в MedLine:

[Ivanov I.I., Petrov P.P., Sidorov S.S. The most important

events in oncology in 2000. Russian Journal of Practical

Oncology. 2001;1(1):85-94. (In Russ)] doi:10.14941/

probl901058497-107.

Если англоязычной версии названия журнала нет,

необходимо произвести его транслитерацию c использованием

латинского алфавита в стандарте BSI

(автоматически транслитерация в стандарте BSI производится

на странице http://translit.net/).


абстрактом в журнале, не имеющем английского

названия и не индексируемом в MedLine:

[Ivanov I.I., Petrov P.P., Sidorov S.S. The most important

events in oncology in 2000. Prakticheskaja onkologija.

2001;1(1):85-94. (In Russ)].

Если статья написана только на русском языке (не

имеет абстракта на английском языке), необходимо

произвести транслитерацию фамилий и инициалов

всех авторов и названия статьи в стандарте BSI с сохранением

стилевого оформления русскоязычного

источника. Далее следует транслитерированное название

русскоязычного журнала в стандарте BSI, после

чего – выходные данные в формате Vancouver в

версии AMA. В самом конце библиографического описания

в круглые скобки также помещают указание на

исходный язык публикации (in Russ). В конце библиографического

описания (за квадратной скобкой) помещают

DOI статьи, если таковой имеется.

Пример ссылки на русскоязычную статью без англоязычного

абстракта: [Ivanov I.I., Petrov P.P., Sidorov S.S.

Vazhnejshie sobytija v onkologii v 2000 godu.

Prakticheskaja onkologija. 2001;1(1):85-94. (In Russ)].

В списке литературы ссылки на неопубликованные

или находящиеся в печати работы не допускаются.

Автор несет полную ответственность за точность данных,

приведенных в пристатейном списке литературы.

Без правильно оформленного «Списка литературы»

и «References» статьи в печать не принимаются.

5.8. Иллюстрации и таблицы

Рисунки и фотографии должны быть представлены

в составе электронного варианта рукописи с приложением

файлов в формате TIFF или JPEG с разрешением

не менее 300 точек на дюйм и размером не менее

6х9 см в объеме не менее 1 Мб. Ссылка на тот или

иной рисунок (таблицу) должна быть в тексте раньше

места помещения рисунка (таблицы).

Подписи к рисункам и фотографиям располагаются

сразу под ними. Сначала дается общая подпись к

рисунку, а затем объясняются все цифровые и буквенные

обозначения. Таблицы предоставляются в редакторе

Word в формате *.doc. (docx.) Сверху справа

необходимо обозначить номер таблицы, ниже дается

ее название (курсивом). Таблицы не должны дублировать

данные, приведенные в тексте. Графики предоставляются

отдельными файлами в программе Exсel.

В подписях к графикам указываются обозначения по

осям абсцисс и ординат и единицы измерения, приводятся

пояснения по каждой кривой. Не допускается

представление одних и тех же материалов в табличной

и графической формах.

5.9. Благодарности (при необходимости).

6. Порядок рецензирования и редактирования

статей

6.1 В редакцию высылаются один тщательно вычитанный

и подписанный автором (соавторами) экземпляр

статьи, справка об авторе/ах, аннотация на

русском и английском языках, ключевые слова на

русском и английском языках и электронный вариант

всех документов на диске.

6.2 Статья принимается к рассмотрению только

при условии, что она соответствует требованиям к

авторским оригиналам статей «Поволжского онкологического

вестника», размещенным на сайте журнала

www.oncovestnik.ru и в каждом номере журнала.

Рукописи, оформленные не по правилам, не рассматриваются.

6.3 Статья регистрируется ответственным секретарем

в электронную базу данных регистрации статей

с указанием даты поступления, названия, Ф.И.О. автора/ов,

места работы автора/ов. Статье присваивается

индивидуальный регистрационный номер.

6.4. Главный редактор или заместитель главного редактора

по рецензионной работе направляет статью

на рецензирование члену редакционной коллегии —

признанному специалисту, имеющему близкую к теме

статьи научную специализацию. При отсутствии члена

редколлегии или поступлении статьи от члена редакционной

коллегии главный редактор направляет

статью для рецензирования внешним рецензентам

(см. п. 12).

6.5. Рецензент должен рассмотреть направленную

статью в течение 1 месяца с момента получения и направить

заместителю главного редактора по рецензионной

работе или в редакцию (по e-mail, почте) мотивированный

отказ от рецензирования или готовую

рецензию.

6.6. Рецензирование проводится конфиденциально

в форме экспертной анкеты, утвержденной редакционной

коллегией. Рецензент может рекомендовать

статью к опубликованию; рекомендовать к опубли-

Правила 72 оформления статей для Правила авторов оформления журнала «Поволжский статей для авторов онкологический журнала вестник» «Поволжский онкологический вестник» 79

ONCOLOGY




кованию после доработки с учетом замечаний; не

рекомендовать статью к опубликованию. Если рецензент

рекомендует статью к опубликованию после доработки

с учетом замечаний, то в рецензии подробно

и обосновано должны быть указаны причины такого

решения. Если статья не рекомендуется рецензентом

к опубликованию в журнале, то автору выдается письменный

и мотивированный отказ редакции.

6.7. Наличие существенной доли критических замечаний

рецензента при общей положительной рекомендации

позволяет отнести материал к разряду

полемичных и печатать его в порядке научной дискуссии.

6.8. Рецензенты уведомляются о том, что присланные

им рукописи являются частной собственностью

авторов и относятся к сведениям, не подлежащим

разглашению. Рецензентам не разрешается делать копии

статей для своих нужд.

6.9. После получения рецензий на очередном заседании

редакционной коллегии рассматривается

вопрос о поступивших статьях и принимается окончательное

решение об опубликовании или отказе в

опубликовании статей. На основе принятого решения

автору/ам направляется письмо (по e-mail, почте) от

имени ответственного секретаря редакции. В письме

дается общая оценка статьи, если статья может быть

опубликована после доработки /с учетом замечаний

– даются рекомендации по доработке /снятию замечаний,

если статья не принимается к опубликованию

– указываются причины такого решения.

6.10. Автору рецензируемой работы предоставляется

копия рецензии без подписи и указания фамилии,

должности, места работы рецензента. Оригиналы

рецензий хранятся в редакции журнала в течение

5 (пяти) лет и предоставляются по запросам экспертных

советов ВАК.

6.11. Статья, направленная автором в редакцию после

устранения замечаний, рассматривается в общем

порядке (п.п. 4-6, 9). В регистрационном журнале делается

отметка о дате поступления новой редакции

статьи. Статья, требующая доработки после рецензирования

снимается с рассмотрения, если она не возвращается

авторами более 6 месяцев.

6.12. Привлечение внешних рецензентов возможно

в том случае, когда отсутствует член редколлегии —

признанный специалист, имеющий близкую к теме

статьи научную специализацию; член редакционной

коллегии отказывается подготовить рецензию; редакционная

коллегия не соглашается с высказанным

мнением в рецензии члена редколлегии; поступает

статья от члена редакционной коллегии. На очередном

заседании редакционной коллегии принимается

решение об обращении с просьбой о рецензировании

к ученому (доктор медицинских наук, профессор),

имеющему научные работы по проблематике, заявленной

в статье. От имени редакционной коллегии

такому ученому направляется письмо с просьбой о

рецензировании. К письму прилагаются статья, краткая

информация об авторе, рекомендуемая форма

рецензии.

6.13. Редакция оставляет за собой право внесения

редакторских изменений в текст статьи, не искажающих

её смысла (литературная и технологическая

правка). Окончательный текст согласовывается с автором

при ознакомлении с корректурой.

6.14. Авторский гонорар не выплачивается.

6.15. Рукописи и диски авторам не возвращаются.

Материалы просим направлять в редакцию журнала по адресу и дублировать по электронной

почте:

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29

Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ,

корпус «И», каб. 1-08

Редакция журнала «Поволжский онкологический вестник»

Бурмистрову Михаилу Владимировичу

Тел. +7-917-869-53-07

e-mail: burma71@mail.ru Бурмистрову М.В., oncovestnik@mail.ru

Уважаемые коллеги!

В связи с уточнением требований к оформлению публикуемых материалов, а также в целях увеличения

Ваших показателей цитируемости и видимости в международном научном сообществе просим Вас зарегистрироваться

на сайте https://orcid.org и указать в статье идентификационный код (ORCID ID).

Правила 80 оформления статей для Правила авторов оформления журнала «Поволжский статей для авторов онкологический журнала вестник»

«Поволжский онкологический вестник» 73

4 2021 с обл

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?