4 2021 с обл

ONCOLOGY
BULLETIN
OF THE VOLGA REGION Vol. 12, no. 4. 2021
ции с бевацизумабом, пембролизумаб в комбинации
с акситинибом и авелумаб в комбинации
с акситинибом продемонстрировали значительные
преимущества с точки зрения общей выживаемости
(ОВ) и/или выживаемости без прогрессирования
(ВБП) в терапии мПКР по сравнению с
сунитинибом в качестве стандартной первой линии
[9-12]. Более того, результаты недавно опубликованного
исследования KEYNOTE-426 [13]
продемонстрировали достаточно впечатляющие
результаты. В открытом исследовании III фазы
было рандомизировано 861 пациент с ранее нелеченым
прогрессирующим светлоклеточным
почечно-клеточным раком. Пациенты получали
пембролизумаб (200 мг) внутривенно один раз
в 3 недели плюс акситиниб (5 мг) перорально
два раза в день (432 пациента) или сунитиниб
(50 мг) перорально один раз в сутки в течение
первых 4 недель каждого 6-недельного цикла
(429 пациентов). Первичными конечными точками
были общая выживаемость и выживаемость
без прогрессирования в популяции, намеренной
лечиться. Ключевой вторичной конечной точкой
была частота объективных ответов. При медиане
времени наблюдения 12,8 месяцев процент пациентов,
которые были живы через 12 месяцев,
составил 89,9% в группе пембролизумаб-акситиниба
и 78,3% в группе сунитиниба (отношение
рисков смерти 0,53; достоверность 95%). Медиана
ВБП составила 15,1 месяца в группе пембролизумаб-акситиниба
и 11,1 месяца в группе сунитиниба
(отношение рисков прогрессирования
заболевания или смерти 0,69; 95% ДИ 0,57-0,84;
P <0,001). Частота объективного ответа составила
59,3% (95% ДИ от 54,5 до 63,9) в группе пембролизумаб-акситиниба
и 35,7% (95% ДИ от 31,1 до
40,4) в группе сунитиниба (P <0,001). Нежелательные
явления 3 степени и выше по любой причине
наблюдались у 75,8% пациентов в группе
пембролизумаб-акситиниба и у 70,6% пациентов
в группе сунитиниба.
Однако следует отметить, что прямых сравнительных
исследований между этими препаратами
для принятия оптимальных информированных
решений и рекомендаций по лечению не
проводилось. Таким образом, систематический
обзор проводился во всех клинических испытаниях,
оценивающих системную терапию мПКР
первой линии с сунитинибом в качестве контрольной
группы и другими терапевтическими
агентами или их комбинациями. Также были проведены
мета-анализы для косвенного сравнения
эффективности и безопасности вариантов лечения
первой линии мПКР.
Вторая линия терапии мПКР в настоящее время
остается достаточно дискутабельным вопросом.
С 2006 по 2017 гг. стандартом лечения при
мПКР на первом плане была терапия, направленная
на VEGF [14-16]. Во второй и последующих
линиях терапии VEGFR-TKИ, ингибиторы mTOR
и ингибиторы контрольных точек используются
достаточно часто [17, 18]. Во второй линии
терапии все усилия сосредоточены на продолжении
ингибирования VEGF или переключение
на ингибирование мишени рапамицина (mTOR).
К общепринятым препаратам второй линии относятся
акситиниб, ТКИ селективных рецепторов
VEGF (VEGFR) [11, 12] и mTOR ингибитор — эверолимус
[19, 20]. С 2015 года три новых возможности
второй линии для терапии мПКР стали доступны
— ниволумаб, ингибитор контрольных точек
[21, 22]; кабозантиниб, TKИ [23, 24]; и комбинация
ТКИ ленватиниба с эверолимусом [25, 26].
Учитывая расширяющиеся возможности терапии
второй линии, клиницисты могут более легко
индивидуализировать лечение. При выборе
терапии, необходимо учитывать ряд факторов
пациента, включая возраст, сопутствующие заболевания
и предшествующую терапию [27]. Далее
предполагается рассмотреть препараты второй
линии для пациентов со светлоклеточным мПКР,
уделяя особое внимание эверолимусу, акситинибу,
ниволумабу, кабозантинибу и комбинации
ленватиниб-эверолимус.
Поскольку большинству пациентов с прогрессирующим
мПКР потребуется несколько линий
терапии на протяжении лечения, важно понимать
клинические и молекулярные характеристики
каждого препарата. Акситиниб, кабозантиниб
и ленватиниб все таргетные VEGFR 1-3 (рис. 1)
[28, 29, 23-26]. VEGF является мишенью при светлоклеточном
ПКР из-за преобладания мутации
с потерей функции Hippel-Lindau (VHL) [30, 31].
Эти мутации приводят к сверхэкспрессии VEGF
через фактор, индуцируемый промежуточной
гипоксией (HIF), конститутивно активный фактор
транскрипции [32]. Потеря функции VHL из-за
соматической мутации нарушает регуляцию
HIF с последующей активацией VEGF даже при
нормоксических условиях, способствующих ан-
Literature review
41