Cancerdynamik - Saunalahti

More documents

Recommendations

Info

cancer.sxw Förstudie 04-01-27 version 1.2 6/16 nekrotiska celler (döda), friska celler eller någon annan typ av celler. Det handlar inte alltså om någon geometrisk modell av tumörer. Sedan faställer man tillgång på näring, hur effektivt de olika cellerna upptar näring (bindning) och hur snabbt de konsumerar den; förekomst av celldöd (apoptos, tillexempel pga näringsbrist då bundet järn faller under en viss tröskelnivå; järn är bla nödvändig för DNA-tillverkning och därmed celldelningen), celldelning (mitos), samt migration/diffusion av celler (som söker sig till ”grönare betesmarker”). Formulering av cellernas ”spelregler” leder till ett system av iterationsekvationer som uppdateras för varje tidssteg (Scalerandi et al. 1999). Tex antalet cancerceller c vid en nod i uppfyller en iterationsekvation av typen (i det enkla fallet med ett enda näringsämne såsom järn) ci ,t1=ci ,t1 – r ci ,tQ D – qi ,tr qi ,t−ci ,tQ M Här betecknar Q Heavisides trappfunktion, q är näringsmängden per cell, QD törskelvärde för näringskoncentrationen under vars nivå cellen dör; överskrider q tröskelvärdet QM så kan cellen däremot dela sig. Talen r och r´ är slumptal mellan 0 och 1 som uppdateras vid varje tidssteg. Tillkommer ett antal andra ekvationer som beskriver diffusion och näringskoncentrationen. Simuleringar av systemet (300 300 gitter) visar att näringstillförseln definierar en kritisk parameter; vid vissa tröskevärden övergår systemet från latent stadium till obegränsad tillväxt. Dylika tröskelvärden påverkas i sin tur av hur effektivt cancercellerna kan binda näringsämnen; en faktor som kan influeras med mediciner som tex antikroppar mot transferrinreceptorer och vars effekt därför kan simuleras mha modellen. Ferreira et al. (2002) presenterar en hybridmodell för prevaskulär tillväxt inte helt olik Sclerandi et aliis (1999) modell, men där diffusionen av näringsämnena beskrivs av differentialekvationer istället för differensekvationer. I Ferreira-modellen har vi tre typer av celler: normala (n), cancerceller (c) och döda celler (d). Medan varje gitterpunkt kan upptas av högst en d- eller n-cell, så finns det inga begränsningar för cceller (sc(x) = 0, 1, 2, ....). Två slags näringsämnen antas vara förhanden, ett essentiellt ämne N som behövs för cancercelldelning (bygga upp DNA-kopior), samt ett ämne M för cellernas basala metabolism. Diffusionsekvationen för N skrivs tex ∂ N x ,t =D ∇ ∂ t 2 N x ,t− N x ,t n x ,t− N N x ,t c x ,t Andra termen i högra ledet beskriver de normala cellernas upptagning av N, medan den sista termen beskriver cancercellernas konsumtion av N, faktorn lN anger hur mycket ”hungrigare” cancercellerna är jämförda med de normala cellerna. Motsvarande ekvation uppställs för M. Sannolikheten för c-celldelning ges av en Gaussisk funktion 2 N P div x=1 – exp− c div Alltså, desto mer N-näring per c-cell desto större sannolikhet för mitos (qdiv är justerbara parameter). Celldelning i en punkt x betyder att c x c x1 F Borg (borgbros@netti.fi) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
cancer.sxw Förstudie 04-01-27 version 1.2 7/16 Motsvarande uttryck uppställs för sannolikhet för celldöd och migration av c-celler till grannpunkter. Vid simulering använde författarna en 500 500 gitter med en kapillär längs y-axeln (x = 0) som genererar näring N och M med konstant hastighet. En c-cell placeras som ett ”frö”på 300-punkters avstånd från kapillären. Periodiska gränsvillkor används för ovan- och underkanten, medan Neumann-gränsvillkor tillämpas (vsiavis N och M) sidledes. Om man vid tiden t har NC(t) stycken c-celler så väljer man för nästa tids-steg värdet Dt = 1/NC(t) samt väljer NC(t) stycken cceller slumpmässigt och genomför mitos/död/migration enligt specifierade sannolikheter, varefter N- och M-värdena uppdateras genom att lösa diffusionsekvationerna (relaxerade) i en 20 20punkters omgivning centrerad på den uppdaterade gitterpunkten. En intressant omständighet är att denna 2D-modell förefaller kunna reproducera Gompertz-tillväxkurvan (se not v). Emellertid verkar modellen inte kunna beskriva cellmigrationen varför författarna modifierade modellen genom att införa en tillväxtfaktor GF (som utsöndras av c-cellerna) vid sidan av näringsämnena N och M. Sannolikheten för en migration x y får i modellen formen N xG xG y−G x P mov x , y=1 – exp mov förutsatt att G(x) G(y); dvs, migration sker i riktningen minskande GF-koncentration. Dylika modeller är självfallet i hög grad schematiska men tanken är att de möjligen kan beskriva en sorts ”effektiv” form av cancerdynamiken som kan härledas genom en mer detaljerad teori; nämligen, dylika modellexempel inger förhoppningar om att sådana detaljerade härledningar faktiskt kan ha utsikter att lyckas. Det finns självfallet en mängd andra typer av diskreta modeller eller hybridvarianter. Tex Turner och Sherratt (2002) använder en variation av Potts-modellen (de bygger vidare på Stott et al. 1999), som är bekant från fysiken, för att modellera en invasion av cancerceller. En Hamilton-funktion beskriver interaktionen mellan gitterpunkter som tillhör olika celler, eller den extracellulära matrisen (ECM), och en Metropolis-typ Monte Carlo (MMC) algoritm används för att nå en minimi-energi-konfiguration för systemet. Hamilton-funktionen skrivs som H =∑∑ i , j k ,l J i , j , k ,l 1 − i , j , k ,l∑ v −V T 2 där sij = skl om gitterpunkterna (i, j) och (k, l) tillhör samma cell och t(sij) = t(skl) ifall gitterpunkterna tillhör celler av samma typ (normal, cancer). Den sista termen beskriver ”elastisk energi” som beror på skillnaden mellan cellens normala ej-deformerade (target area) volym VT och dess deformerade volym (från Stott et al. 1999 som studerade 3D-fallet). För att beskriva cellmigrationen antas området till en början ha en likformig fördelning av extracellulära matris (ECM) proteiner. Vid varje iteration låter man minska ECM-koncentrationen fij i punkten (i, j) enligt f ijt1= f ijte −k ifall punkten gränsar till en cell (k = kn) eller befinner sig i en cell (k = ki > kn > 0) (detta beskriver den proteolytiska nedbrytande aktiviteten hos invaderande celler viii ) och som i annat fall lämnas oförändrad. Ändringen av energin vid iterationen/uppdateringen (i, j) (k, l) får en (haptotaxisk) F Borg (borgbros@netti.fi) Chydenius-Institutet, Karleby Universitetscenter (Långbrogatan 1-3, FIN-67100 Karleby)
Page 1 and 2: cancer.sxw Förstudie 04-01-27 vers
Page 5: cancer.sxw Förstudie 04-01-27 vers
Page 15 and 16: påpekar vidare att vid kloning öv

Cancerdynamik - Saunalahti

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?