Eriksson, M Genetiska avvikelser och... - Webbhotell SLL

Genetiska avvikelser och medicinska
tillstånd hos barn med tidig diagnos
inom autismspektrum
Name Surname
Orsaker till autism
Mats Eriksson
Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset
Vad är Copy Number Variants (CNVs)?
Vad är array-CGH?
Samband autism och epilepsi
Resultat i vår studie
Name Surname
Inledning - bakgrund
Gillberg Psychiatric Centre
Sahlgrenska Academy
Gothenburg
22 May 2012
22 May 2012

Autism spektrum tillstånd (ASD) mycket varierande orsak och
klinisk bild
Det mest ärftliga av neuropsykiatriska tillstånden med en
“heritability” ca (70) - 90%
Ingen enskild genetisk orsak svarar för mer än ca 1-2 % av ASD
Över 100 olika genetiska tillstånd påvisade vid ASD
Genetisk/medicinsk orsak kan påvisas hos ca. 20%
Name Surname
Inledning - bakgrund
Översikt orsaker ASD
Större kromosomavvikelser
Mindre genetiska gendosavvikelser
Monogena sjukdomar ”Single Gene Disorders” (syndrom och
sjukdomstillstånd där en andel också har autism)
Metabola sjukdomar – ovanligt-sällsynt?
Intrauterina infektioner – mycket sällsynt
Intrauterin exponering – läkemedel/alkohol – mycket sällsynt
Extrem underburenhet – ovanligt-sällsynt?
Strukturell hjärnskada – CNS missbildning -ovanligt
Name Surname
22 May 2012
22 May 2012

Name Surname
Genetiska orsaker till autism
Större kromosomavvikelser - > 5 Mb ( 5 . 10 6 baspar) –
Kromosomanalys - avvikelser identifieras hos ca. 2-3% av barn
med ASD
Copy Number Variants - CNVs – små deletioner/duplikationer
– array-CGH identifierar förändringar > 50 kb ( 5 . 10 4 baspar),
avvikelser identifieras hos ca. 7-10%
Monogena sjukdomar - Single Gene Disorders – defekt i
enstaka gen – ca 5% av barn med ASD
Okända – komplexa genetiska faktorer, multipla gener i
samverkan, epigenetik, faktorer i vår miljö
Exempel på större kromosomavvikelser
Trisomi 21, Downs syndrom
45,X Turners syndrom
Duplikation 15 q11.2-q13 (maternell) ( 0.5 -2% av all ASD)
Name Surname
22 May 2012
22 May 2012

Exempel på monogena sjukdomstillstånd och hög
förekomst av ASD – påvisas inte med array-CGH
Fragile X syndrom (ca 1-3 %) – (mutation FMR1)
Tuberös skleros (drygt 1%) ( TSC1 och TSC2)
Rett syndrom (MECP2) – flickor
Neurofibromatos typ 1
Name Surname
Exempel på sällsynta metabola
tillstånd med risk för ASD
Fenylketonuri (PKU)
Adenylosuccinatlyasbrist
Kreatinsyntes/transport defekter
Biotinidasbrist
SSADH-brist
Smith Lemli Opitz syndrom
Mitokondriesjukdomar
22 May 2012

Vad är Copy Number Variants – CNV´s ?
Ett DNA segment längre än 1 kb med ett annat antal kopior än
referens-DNA = 2 kopior ( en från mor/en från far)
Förlust - saknar en kopia (= deletion) gendosavvikelse
En kopia för mycket - tre kopior (= duplikation) gendos
avvikelse
Kan påvisas med microarray based comparative genomic
hybridization = array-CGH (=gendos-array)
Namn Efternamn 2012-05-22 9
TEST
REFERENS
Exempel på en deletion –
förlust av en kopia
1
2
=
0.5

Tolkning av CNVs påvisade med
array-CGH
Name Surname
CNVs finns hos normala individer
CNVs utgör en del av vår genetiska variation
En mindre andel av CNVs är sällsynta och kan
kopplas till olika sjukdomstillstånd
Databaser med normalvarianter och CNVs
kopplade till sjukdomar
Variants of unclear clinical significance - VOUS
Tolkning av avvikande fynd med
array-CGH
Troligen av betydelse
De novo
Nedärvd från ej frisk förälder
Samma CNV påvisad hos annan
släkting med symtom
Deletion
Stor CNV > 300 kB
CNV i genrikt område
CNV tidigare väl beskriven
22 May 2012
Troligen inte av betydelse
Nedärvd från frisk förälder
Samma CNV påvisad hos frisk
släkting
Duplikation
Liten CNV
•Genfattigt område

Array-CGH och CNVs
Identifierar gendosavvikelser som orsak till autism
Identifierar gendosavvikelser som leder till ökad
sårbarhet för ASD
Identifierar även gendosavvikelser som orsak eller ökad
risk för utvecklingsstörning, epilepsi, ADHD, psykiatriska
sjukdomstillstånd – liksom många andra sjukdomar…
Autism och epilepsi
Prevalens epilepsi hos barn 0.5-0.7 %
Prevalens epilepsi hos normalutvecklade barn: 0.5-0.7 %
Prevalens epilepsi hos barn med ASD : 8-30 %
Prevalens epilepsi om ASD och utvecklingsstörning: 21.4%
Prevalens epilepsi om ASD utan utvecklingsstörning: 8%
Prevalens ASD hos barn med epilepsi och utvecklingsstörning ca
20-30 %
Prevalens ASD hos barn med epilepsi och normal begåvning 2.2%
Mats Eriksson 22 maj 2012 14

Autism och epilepsi
Risk för epilepsi starkt kopplat till grad av kognitiv funktionsnedsättning
– samband ssk kopplat till måttlig o svår utvecklingsstörning
Risk för epilepsi beror på underliggande hjärnfunktionsstörning
Tidig epilepsidebut risk utvecklingsstörning och ASD
Epilepsidebut under första levnadsåret 14 % ASD
Infantil spasm 46% ASD
Strukturell hjärnskada (HIE, CNS-missbildning, Tuberös skleros) 69% ASD
Mats Eriksson 22 maj 2012 15
SMÅBARNSSTUDIEN
Bakgrund och syfte
Identifiera genetiska och medicinska tillstånd hos barn med
tidig diagnos inom autismspektrum
Kartlägga den stora variationen av barnens kliniska
utvecklingsprofiler
Erbjuda genetisk utredning med ny metodik – array-CGH
Name Surname
22 May 2012

SMÅBARNSSTUDIEN
208 barn
Ålder 20-54 månader
176 pojkar och 32 flickor – 5.5:1
Uppföljning efter 2 år
Ålder vid start på AC
Mats Eriksson 22 maj 2012 17
SMÅBARNSSTUDIEN
Autismdiagnos vid
uppföljning
Antal barn
Autistiskt syndrom 105
Atypisk autism 58
Asperger 13
Autistiska drag + annan
diagnos
21
2012-05-22

SMÅBARNSSTUDIEN
Kognitiv nivå vid
uppföljning
Name Surname
Antal barn
Mental retardation 95
Borderline – låg ej MR 50
Normal 51
Resultat - epilepsi
13/208 (6.2%) hade epilepsi vid starten
18/208 (8.6%) vid uppföljningen 4-6.5 år
Flickor 4/32 ( 12.5%)
Pojkar 14/176 (7.9%)
Orsak identifierad 8/18 (44%)
22 May 2012
Ålder vid epilepsidebut
Mats Eriksson 22 maj 2012 20

RESULTAT
1. Single gene disorder
Medicinskt tillstånd Kön Epilepsi
Tuberös skleros Pojke +
Tuberös skleros Pojke +
Tuberös skleros Pojke +
Fragil X Pojke
Rett syndrom Flicka
Rett syndrom Flicka +
Pyridoxin (B6) beroende epilepsi Pojke +
RESULTAT
Övriga prenatala tillstånd
2012-05-22
Kategori Medicinskt tillstånd Kön Epilepsi
Intrauterin exponering Valproat syndrom Pojke
Fetalt alkohol
syndrom
Pojke
Prematuritet Underburen GV 24 Pojke
Underburen GV 28 Flicka +
CNS strukturell avvikelse CNS missbildning Flicka +
CNS missbildning Flicka
CNS missbildning Pojke
Medfödd hydrocefalus Pojke
2012-05-22

RESULTAT
Sammanställning av array-CGH fynd
Array-CGH
Totalt antal array-CGH 162 (81%)
Normala 134
Avvikande 13 ( 8%)
VOUS/riskfaktor? 15 ( 9%)
Avböjer 37
Annan genet.diagnos eller syskon us 9
Totalt i studien 208
Name Surname
RESULTAT
Sammanställning av array-CGH fynd
CNV Kön Nedärvning MR Gen Syndrom
Del. 2p16.3 Pojke mor + NRXN1
Del. 2p16.3 Flicka mor+far + NRXN1
Del.7q35 Pojke far N CNTNAP2
Del.16p11.2 Pojke de novo N
Del.16p11.2 Pojke Okänt +
Del.16p11.2 Pojke far N
Dup.16p11.2 Pojke far N
Dup.17p11.2 Pojke de novo + Potocki-Lupski
Dup.17p13.3 Pojke de novo +
Dup.20p13.3 Pojke de novo +
Del.22q11 Flicka de novo +
Del.22q13.3 Flicka de novo + SHANK3 Phelan-McDermid
Del.22q13.3 Flicka de novo + SHANK3 Phelan-McDermid
22 May 2012

DELETION 2p16.3 NRXN1
Neurexiner, tre gener som kodar för proteiner involverade i
synapsens uppbyggnad och funktion
Neurexinproteiner uttrycks i axoner (presynaptiskt) och har
kontakt med postsynaptiska neuroliginer i dendriter
Name Surname
Deletion 2p16.3 affecting NRXN1
predispose to a wide spectrum of
developmental disorders
Autism
General developmental delay
Schizophrenia
Pitt Hopkins like Syndrome
22 May 2012

Fall 3 : flicka med del22q13.3
SHANK 3 (SH3 and Ankyrin domain containing protein)
Phelan Mc Dermid syndrom
Låg FV, huvudomfång -2 -3 SD
Generellt sen utveckling
Gångdebut 20 månader,tågång
Inget språk
Måttlig-svår utvecklingsstörning
Autistiskt syndrom /mycket repetitiv
Påtaglig hyperaktivitet
Name Surname
Sammanfattning
22 May 2012
Hos små barn med tidig diagnos inom autismspektrum har en hög
andel (39/208) = 19% identifierbara medicinska och genetiska tillstånd
Ca 50% av barn som remitterats till Autism Center för små barn hade
utvecklingstörning (mild, måttlig eller svår) vid 2 års-uppföljningen
Epilepsi förekommer hos en hög andel (8.6%) vid ålder 4-6.5 år
CGH-array påvisar förändringar som har etiologisk betydelse hos ca 8-
10% av barn med ASD
Copy Number Variants identifieras som riskfaktor vid utvecklingsstörning,
epilepsi, psykiatriska och “neuropsykiatriska tillstånd” – i vissa
fall överlappande
Namn Efternamn 22 maj 2012 30

Framtiden
Hel-exom sekvensering
Hel-genom sekvensering
Om 2-3 år kanske genetiska avvikelser
kan identifieras hos upp mot 40 % ASD
Skräddarsydda läkemedel – studier på
Rett syndrom, Fragil X och Tuberös
skleros
Name Surname
Anette Holm
Fritiof Norrelgen
Liselott Kjellmer
Lotta Höglund Carlsson
Martina Barnevik Olsson
Med stöd från:
Stiftelsen Frimurare Barnhuset
Stiftelsen Samariten
Stiftelsen Sunnerdahls Handikappfond
Gillberg Psychiatric Centre
Sahlgrenska Academy
Gothenburg
Britt Marie Anderlid
Anna Bremer
Åsa Hedvall
Christopher Gillberg
Elisabeth Fernell
22 May 2012